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一種化合物在制備抑制激肽釋放酶KLK7的藥物上的應用及其合成方法與流程

文檔序號:12452659閱讀(du):來源:國知局

技術特征:

1.一(yi)種化合物在制備抑制激肽釋放酶KLK7的(de)藥物上的(de)應用,其特征在于(yu),該化合物的(de)結構(gou)式為:

2.合(he)成權利要求1所述的化合(he)物的方(fang)法(fa),其(qi)特征在于,所述合(he)成路線如下(xia):

其中:

物質十二的合成:將物質十、物質十一、POCl3加入裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中,將圓底燒瓶放置于超聲清洗儀中反應,減壓蒸出剩余的POCl3,殘余物傾倒于碎冰中,碎冰質量為殘余物的(de)20~50倍(bei),析出沉淀,抽濾,固體用1%~5%的(de)NaOH溶液洗(xi)滌,水洗(xi)至(zhi)中性,得(de)物質十(shi)二;

物質(zhi)十三的(de)(de)合成:反(fan)應(ying)瓶中(zhong)加入(ru)二(er)氯甲(jia)(jia)烷和物質(zhi)十二(er),鹽冰(bing)(bing)浴冷卻至-15℃,避(bi)光,氮氣保(bao)護下,逐滴加入(ru)20wt%三溴化(hua)硼(peng)的(de)(de)無水二(er)氯甲(jia)(jia)烷溶液,滴加完(wan)后(hou),升溫反(fan)應(ying),反(fan)應(ying)結(jie)束后(hou)將反(fan)應(ying)液倒入(ru)冰(bing)(bing)水中(zhong),冰(bing)(bing)水的(de)(de)質(zhi)量為反(fan)應(ying)液的(de)(de)5-15倍(bei),分(fen)出有(you)(you)機(ji)(ji)相(xiang),水相(xiang)用乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯萃取(qu)三次,每次乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯的(de)(de)體積為水相(xiang)的(de)(de)0.5~5倍(bei),合并有(you)(you)機(ji)(ji)相(xiang),有(you)(you)機(ji)(ji)相(xiang)用硫酸(suan)鈉干燥,蒸出溶劑,得(de)物質(zhi)十三;

物質十(shi)四的合(he)成:將氯(lv)乙酸與5~20wt%氫氧化(hua)鈉(na)水溶(rong)液混合(he)得(de)溶(rong)液A,將物質十(shi)三與5~20wt%氫氧化(hua)鈉(na)水溶(rong)液混合(he)得(de)溶(rong)液B,將溶(rong)液A加(jia)入(ru)到(dao)反應瓶中,再滴(di)加(jia)溶(rong)液B,滴(di)加(jia)完畢,升溫反應,冷卻(que),加(jia)5~20wt%鹽酸酸化(hua)至(zhi)pH=1~2,過(guo)濾、洗(xi)滌、干燥得(de)物質十(shi)四;

物(wu)(wu)質十(shi)(shi)(shi)五的(de)合成:在反(fan)應瓶中裝有攪拌棒、溫(wen)度計,回流冷凝(ning)管,其回流冷凝(ning)管連接氯化氫(qing)吸收裝置,依次加入氯化亞砜和物(wu)(wu)質十(shi)(shi)(shi)四,攪拌升溫(wen)反(fan)應,減(jian)壓蒸出低沸物(wu)(wu),瓶內(nei)殘余物(wu)(wu)即為物(wu)(wu)質十(shi)(shi)(shi)五,不經(jing)分離直(zhi)接用于下步反(fan)應;

化(hua)合(he)(he)物(wu)II的(de)合(he)(he)成:在(zai)反(fan)應瓶中加(jia)入上步制得的(de)物(wu)質(zhi)(zhi)十五,再(zai)加(jia)入三乙胺、二氯甲(jia)烷和物(wu)質(zhi)(zhi)十六(liu),攪拌反(fan)應,減壓(ya)蒸出(chu)溶劑,冷卻,過濾,水(shui)洗,丙酮洗得化(hua)合(he)(he)物(wu)II。

3.根據權利要求2所述的方法,其特征在于:所述物質十、物質十一、POCl3的質(zhi)量比為1.0:1.0~1.5:30~50,超(chao)聲清洗儀中反應(ying)溫(wen)度為50~70℃,功率為350W,超(chao)聲作(zuo)用60~120分鐘(zhong)。

4.根據權利要(yao)求2所(suo)述(shu)的方法,其特征在(zai)于:所(suo)述(shu)二(er)(er)氯(lv)甲(jia)烷(wan)、物質十二(er)(er)、20wt%三溴(xiu)化硼的二(er)(er)氯(lv)甲(jia)烷(wan)溶液的質量比為20~40:1:6~15,升溫(wen)至25℃,25℃反應2~4小時(shi)。

5.根據權利要求2所(suo)述(shu)的方法,其(qi)特(te)征在于:所(suo)述(shu)溶(rong)液(ye)A中氯乙酸與氫氧化(hua)鈉的摩爾比為1:1.0~2.0,所(suo)述(shu)溶(rong)液(ye)B中物質(zhi)十三與氫氧化(hua)鈉的摩爾比為1:1.0~2.0,將溶(rong)液(ye)A加(jia)入(ru)到反(fan)應瓶(ping)(ping)中,再滴加(jia)溶(rong)液(ye)B,加(jia)入(ru)到反(fan)應瓶(ping)(ping)中的物質(zhi)十三與氯乙酸的摩爾比為1:1.0~2.0,升溫反(fan)應,冷卻(que)。

6.根據權(quan)利要求5所述的方法,其特征在于:升溫(wen)至(zhi)60~90℃反應1~6小時,冷卻(que)至(zhi)25℃。

7.根據權利要(yao)求2所述的(de)方法(fa),其特征在于:所述物(wu)質十四與氯化亞砜的(de)摩爾(er)比為1:1.0~4.0,攪(jiao)拌升(sheng)溫至60~78℃,在60~78℃下反應(ying)5~10小時。

8.根(gen)據權(quan)利要求(qiu)2所述的方法(fa),其特征在于:所述物質十(shi)(shi)五、物質十(shi)(shi)六(liu)、三乙胺和二(er)氯甲烷的摩爾(er)比1.0:1:0~2.0:1.0~3.0:5.0~30,在0~25℃攪拌2小時。

9.權利要求1所(suo)(suo)述化合(he)物或權利要2-8任意一項所(suo)(suo)述方法在(zai)制備抑制激(ji)肽釋放酶KLK7的(de)(de)藥物上的(de)(de)應用,其特征在(zai)于,所(suo)(suo)述制備抑制激(ji)肽釋放酶KLK7的(de)(de)藥物上的(de)(de)應用的(de)(de)藥物包括:

中的一種(zhong)或幾種(zhong)的混合物。

10.根據權利(li)要(yao)求(qiu)9所述的(de)應用(yong),其特征(zheng)在于,所述制備抑制激(ji)肽釋(shi)放(fang)酶KLK7的(de)藥(yao)物(wu)上的(de)應用(yong)的(de)藥(yao)物(wu)包括:化合(he)物(wu)I、化合(he)物(wu)II、化合(he)物(wu)III、化合(he)物(wu)IV和化合(he)物(wu)V的(de)摩爾比為1:1~4:1~5:1~3:1~2。

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