Lcz696關鍵中間體的制備
【技術領域】
[00011本發明屬醫藥化學領域，涉及LCZ696關鍵中間體（4S，2R)-5-([l，r-聯苯]-4-基)-4_氨基-2-甲基戊酸酯鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002] LCZ696是一種血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑，英文名為Entresto， 2015年Π)Α基于其優異的臨床試驗結果批準該藥作為血管緊張素Π受體阻斷劑，以減少風 險心力衰竭患者的心血管死亡及住院治療慢性心力衰竭(NYHAII-IV級）和射血分數降低 Lczegeiczege是目前已經失去專利保護的抗高血壓藥物纈沙坦和一種新型抗高血壓藥物 Sacubitril(-腦啡肽酶抑制劑)的組合藥品，其結構式如下：
LCZ696的制備工藝中涉及到關鍵中間體(2R，4S)-5-([l，r-聯苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯的合成。專利W02014/032627和專利EP1903027公開了（2R，4S)-5-([l，r-聯 苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸衍生物的制備方法。該方法以4-溴聯苯作為起始物料，在 制備格氏試劑后和手性(S)-環氧氯丙烷或（S)-環氧-叔丁基醚反應，得到相應的羥基化合 物;隨后羥基化合物和琥珀酰亞胺在偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦作用下發生Mitsunobu反 應得到構型反轉的吡咯烷-2,5-二酮中間體;后者使用濃鹽酸脫除保護基和在堿性條件下 發生親核取代反應后得到相應的（R)-3-([l，l'_聯苯]-4-基)2_氨基丙-1-醇鹽酸鹽;該鹽 的氨基使用Boc保護后的產物在NaClO/TEMPO條件下氧化伯羥基為相應的醛產物，隨后發生 Wittig反應和使用LiOH水解乙酯后得到(R)-5-聯苯-4-基-4-Boc氨基-2-甲基戊-2-烯酸； 后者在金屬催化劑[Rul2(p -cymene) ]2和手性配體mandyphos SL-M004-1的作用下發生不對 稱加氫還原，得到（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-Boc氨基-2-甲基戊酸;隨后該酸進行乙酯化完 成（2R，4S)-5-聯苯基-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯的制備。該路線不僅合成步驟多，而且過程 中使用到了非常昂貴且商業化不易大量采購的金屬催化劑[Rul 2(p-Cymene)]2和手性配體 mandyphos SL-M004-1，因此工業化生產受到限制。專利W02014/032627和專利EP1903027合 成路線如下：


【發明內容】

[0003]經過大量的研發實驗，本發明開發出制備(21?，45)-5-([1，1'-聯苯]-4-基)-4-氨 基-2-甲基戊酸酯的新路線，其反應方程式如下：
[0004]本發明的技術特征如下： 1、起始原料4-溴聯苯(式I)在正丁基鋰的作用下生成4-聯苯基鋰(式II)的THF溶液，該 溶液隨后直接和手性(S)-環氧鹵代丙烷(式III)反應，生成(S)-1-([l，l'_聯苯]-4-基)-3-鹵代-丙-2-醇(式IV); 其中式III、IV中X是鹵素，優選氯。
[0005] 2、（S)-1-([1，1 -聯苯]-4-基)-3-鹵代-丙-2-醇（式III)的羥基使用硅保護基進 行保護，制備(S)-1-([l，l -聯苯]-4-基)-3-鹵代-2-硅氧基丙烷（式V); 其中該步反應所使用的硅試劑為叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷； 式V中R1是TBS或TBDPS保護基。
[0006] 3、（s)-1-([l，l'-聯苯]-4-基)-3-鹵代-2-硅氧基丙烷（式V)在THF做溶劑的條件 下，加入金屬儀制備格氏試劑(S)_l_( [ 1，1 ' -聯苯]_4_基)一2-娃氧基丙烷_3_鹵化儀(式 VI)的THF溶液，然后和(R)-2-三氟甲磺酰氧丙酸叔丁酯（式VII)反應，實現(2R，4R)-5-(l， Γ-聯苯基)-4-硅氧基-2-甲基戊酸叔丁酯(式VIII)的制備； 其中式VII中R2是三氟甲磺酰基(CF3S〇2-)基團； 其中式￥、￥1、￥111中妒是了83或了80?3保護基。
[0007] 4、（2R，4R)-5-([l，l'-聯苯]-4-基）-4-硅氧基-2-甲基戊酸叔丁酯（式 VIII)在 TBAF作用下進行脫除硅保護基反應實現(2R，4R)-5-([l，r-聯苯]-4-基)-4-羥基-2-甲基 戊酸叔丁酯(式IX)的制備； 其中該步反應使用的溶劑選自于THF、EtOAc、Dioxane、CH3CN; 其中式VIII中R1是TBS或TBDPS保護基。
[0008] 5、（2R，4R)-5-([l，r-聯苯]-4-基)-4-羥基-2-甲基戊酸叔丁酯（式IX)和琥珀酰 亞胺(式X)或鄰苯二甲酰亞胺(式XI)發生Mitsunobu反應實現(2R，4S)-(5-([l，r-聯苯]- 4-基)-2-甲基戊酸叔丁酯-4-基)-吡咯烷-2,5-二酮(式XII)或（2R，4S)-5-([l，Γ-聯苯]-4-基 )-2-甲基-4-鄰苯二甲酰亞氨基-戊酸叔丁酯(式 XII)的制備 其中Mitsunobu反應使用的膦試劑選自于三苯基膦或三正丁基膦;所使用的偶聯試劑 選自于偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸異丙酯(DIAD)。
[0009] 6、（21?，43)-(5-([1，1'-聯苯]-4-基)-2-甲基戊酸叔丁酯-4-基)-吡咯烷-2,5-二 酮(式XII)或（2R，4S)-5-([l，l'_聯苯]-4-基)-2-甲基-4-鄰苯二甲酰亞氨基-戊酸叔丁酯 (式XII)在烷基醇做溶劑的條件下用HC1脫除琥珀酰亞胺或鄰苯二甲酰亞胺保護基以及叔 丁基保護基，同時進行酯化反應，得到（2R，4S)-5-([l，r-聯苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊 酸酯鹽酸鹽； 其中反應使用的烷基醇選自于甲醇、乙醇。
[0010]使用本發明的工藝合成（21?，45)-5-([1，1'-聯苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯 鹽酸鹽的步驟較短，產物中的兩個手性中心都是使用手性片段引入，避免了使用昂貴的且 商業化不易大量采購的手性金屬催化劑和手性配體試劑，容易實現商業化大生產。
【具體實施方式】
[0011]通過下面的實施例可以更具體的理解本發明，但其是舉例說明而不是限制本發明 的范圍。
[0012] 實施例1: 聯苯]-4-基)-3-氯代-丙-2-醇(式IV，X = Cl)的制備 500ml三口瓶中，加入4-溴聯苯5克和無水THF (80ml)，體系攪拌均勻后冷卻至-78°C， 然后氮氣保護下向反應液中緩慢加入n-BuLi的正己燒溶液(1.6M in n-hexane, 15ml)。滴 加完畢后體系保持_78°C左右攪拌30分鐘，隨后緩慢升溫至-10 °C左右攪拌2小時。向反應體 系中緩慢加入(S)-環氧氯丙烷(式III，X = C1)的THF溶液(3克，40ml THF)。滴加完畢后反 應體系自然升溫至室溫反應5小時，隨后向反應體系中緩慢加入100ml飽和氯化銨水溶液淬 滅反應。體系加入CH 2C12萃取(3X50ml)，合并有機相，無水硫酸鈉對有機相進行干燥，過 濾，減壓脫除溶劑，殘余物使用柱層析進行純化，得(S)-1-([l，l'_聯苯]-4-基)-3-氯代_ 丙-2-醇4.5克淺黃色固體(85%)。
[0013] 實施例2: (S)-1-([l，l'_聯苯]-4-基)-3_氯代-丙-2-醇(式IV，X = C1)的制備 10L玻璃四口瓶中，加入4-溴聯苯200克和無水THF (3.2L)，體系攪拌均勻后冷卻至-78 °C (干冰丙酮浴），然后氮氣保護下通過滴液漏斗向反應液中緩慢加入n-BuLi的正己燒溶液 (1.6M in n-hexane，600mL)。滴加完畢后體系保持-78°C左右攪拌1小時，隨后緩慢升溫 至-10°C左右攪拌4小時。向反應體系中緩慢加入(S)-環氧氯丙烷(式III，X = C1)的THF溶 液（120克，2L THF)。滴加完畢后反應體系自然升溫至室溫反應7小時，隨后向反應體系中緩 慢加入2L飽和氯化銨水溶液淬滅反應。體系加入CH 2C12萃取(3 X 2L)，合并有機相，無水硫 酸鈉對有機相進行干燥，過濾除去硫酸鈉固體，減壓脫除溶劑，殘余物使用柱層析進行純 化，得(S)-1-([l，l'_聯苯]-4-基)-3-氯代-丙-2-醇172克黃色固體(81%)。
[0014] 實施例3: (S)-1-([l，l'_聯苯]-4-基)-3-氯代-丙-2-叔丁基二甲基硅氧基-丙烷 (式V，R1 = TBS)的制備 250mL三口圓底燒瓶中，配備溫度計和磁力攪拌，加入(S)-1-([ 1，Γ-聯苯]-4-基)-3-氯代-丙-2_醇(式1￥，乂 = (：1)8.2克，然后加入無水012(：12(8〇1^)和01^(21^)。反應液攪 拌均勻后加入DMAP (50mg),體系冰水浴降溫至0°C左右。然后通過滴液漏斗向反應體系中 緩慢加入TBSC1的CH2C1 2溶液(6克，20mL CH2C12)，滴加過程保持反應體系溫度低于5°C。滴 加完畢后體系自然升溫至室溫攪拌反應6小時。TLC點板跟蹤反應完畢后減壓除去溶劑，殘 余物柱層析純化得到(S)-1-([l，l'_聯苯]-4-基)-3-氯代-丙-2-叔丁基二甲基硅氧基-丙 烷(淺黃色泡沫狀固體，10.7克，89%)。
[0015] 實施例4: (s)-1-([l，Γ-聯苯]-4-基)-3-氯代-丙-2-叔丁基二苯基硅氧基-丙烷 (式V，R1 = TBDPS)的制備 3L四口圓底燒瓶中，配備溫度計和機械攪拌，加入(S)_l_([l，1 聯苯]-4-基)_3_氯 代-丙-2-醇(式IV，X = C1) 89克，然后加入無水CH2C12(1L)和DMF (20mL)。反應液攪拌均 勻后加入DMAP (600mg),體系冰水浴降溫至0°C左右。然后通過滴液漏斗向反應體系中緩 慢加入TBDPSC1的CH2C1 2溶液（150克，100mL CH2C12)，滴加過程保持反應體系溫度低于5°C。 滴加完畢后體系自然升溫至室溫攪拌反應18小時。TLC點板跟蹤反應完畢后減壓除去溶劑， 殘余物柱層析純化得到（S)-1-([l，l'_聯苯]-4-基)-3-氯代-丙-2-叔丁基二苯基硅氧基-丙烷(淺黃色固體，144克，82%)。
[0016] 實施例5: (R)-2_三氟甲磺酰氧丙酸叔丁酯(式VII)的制備 3L三口圓底燒瓶，配備溫度計和磁力攪拌，加入50克D-乳酸叔丁酯（ee >99%)和無水 CH2C12(1 · 2L)，體系攪拌均勻后冰水浴降溫至0°C左右。向反應體系中加入2，6-二甲基吡啶 (50mL)后，通過滴液漏斗緩慢滴加三氟甲磺酸酐（70mL)，滴加過程保持反應體系溫度不高 于5°C。滴加完畢后反應體系在0_5°C之間攪拌2小時。然后向反應體系中緩慢加入飽和的氯 化銨水溶液（500mL)對反應進行淬滅。分出CH 2C12有機相，水相用CH2C12萃取（3X800mL)， 合并有機相，0.5 N稀鹽酸(500mL)洗滌一次，然后再用飽和食鹽水（1L)洗滌一次，無水硫酸 鎂對有機相進行干燥，過濾除去硫酸鎂固體，減壓脫除