交叉引用本申請要求于2014年9月24日提交的第62/054,842號美國申請的優先權，該申請通過引用全文并入本文。
背景技術：
：人轉錄因子蛋白質p53響應于dna損傷和細胞應激而誘導細胞周期停滯和凋亡，從而在保護細胞免于惡性轉化方面發揮關鍵作用。e3遍在蛋白連接酶mdm2(也稱為hdm2或人雙微體2)通過中和p53反式激活活性的直接結合相互作用而負調節p53的功能，導致p53蛋白質從核輸出，并經由遍在蛋白化-蛋白酶體途徑靶向p53使其降解。由缺失、突變或mdm2過表達而引起的p53活性喪失是人類癌癥中的最常見缺陷。表達野生型p53的腫瘤易受到穩定或提高活性p53濃度的藥劑的攻擊。在此背景下，對mdm2活性的抑制，已經呈現為經過驗證的、用于在體外和體內恢復p53活性并使癌細胞再次對凋亡敏感的方法。mdmx(也稱為mdm4、hdm4或人雙微體4)最近已被鑒定為類似的p53負調節劑，并且研究顯示在mdm2和mdmx的p53結合界面之間具有顯著的結構同源性。也已觀察到mdmx在人類腫瘤中過表達。p53-mdm2和p53-mdmx的蛋白質-蛋白質相互作用由p53的同一個15個殘基的α螺旋反式激活域介導，所述α螺旋反式激活域插入mdm2和mdmx的表面上的疏水性裂隙內。野生型p53的這個域內的三個殘基(f19、w23和l26)對與mdm2和mdmx的結合至關重要。對于能夠與p53、mdm2和/或mdmx結合并調節其活性的化合物存在相當大的需求。本文提供了包含能調節p53活性的基于p53的擬肽大環化合物的水性藥物制劑。本文還提供了包含能抑制p53、mdm2和/或mdmx蛋白之間相互作用的基于p53的擬肽大環化合物的水性藥物制劑。此外，本文提供了能夠用于治療包括但不限于癌癥和其他高增生性疾病的疾病的包含基于p53的擬肽大環化合物的水性藥物制劑。技術實現要素：在一方面，本發明提供了包含與mdm2和/或mdmx蛋白結合的擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽、緩沖劑、張度劑和穩定劑的水性藥物制劑，其中該水性藥物制劑中的該擬肽大環化合物的量等于或大于15mg/ml，并且其中該水性藥物制劑包含低于2％w/v的任何膠束形成劑。該膠束形成劑可以是solutol-hs-15。在一些實例中，該擬肽大環化合物在不存在表面活性劑的情況下形成膠束。在另一方面，本
發明內容提供了一種水性藥物制劑，其包含(i)擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該水性藥物制劑中的該擬肽大環化合物的量等于或大于15mg/ml；(ii)緩沖劑；(iii)穩定劑；和(iv)張度劑，其中所述擬肽大環化合物與所述緩沖劑的摩爾比在0.01-2.5的范圍內。在另一方面，本發明提供了一種水性藥物制劑，其包含以1x10-7m或更低的kd值與靶蛋白結合的擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽、緩沖劑、張度劑和穩定劑，其中該水性藥物制劑中的該擬肽大環化合物的量等于或大于15mg/ml，并且其中該水性藥物制劑包含低于2％w/v的任何膠束形成劑，其中該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有：(a)10至24個氨基酸的長度值，(b)2至10的vonheijne值，(c)-4至+2的凈電荷，(d)15％至50％的丙氨酸含量百分比，(e)或(a)-(d)的任意組合。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽在所述制劑中不沉淀。在一些實施方案中，通過評估包含所述擬肽大環化合物的溶液的濁度來確定該擬肽大環化合物的水溶性。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有落入對于細胞透性而言為最佳的范圍內的兩親性。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有14至20個氨基酸的長度值。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有2至9的vonheijne值。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有3至8的vonheijne值。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有4至7的vonheijne值。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有-2至0的凈電荷。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有15％至40％的丙氨酸含量百分比。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有20％至40％的丙氨酸含量百分比。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有25％至40％的丙氨酸含量百分比。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有14至20個氨基酸的長度值，4至7的vonheijne值，-2至0的凈電荷，以及25％至40％的丙氨酸含量百分比。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽是可溶的，不具有脫靶效應，或其組合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽包含疏水性的第一c-末端氨基酸。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽包含疏水性的第二c-末端氨基酸。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽包含疏水性的第三c-末端氨基酸。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽包含疏水性的第四c-末端氨基酸。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽包含疏水性的第五c-末端氨基酸。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽包含疏水性的第六c-末端氨基酸。在一些實施方案中，與交聯體連接的第一氨基酸是在與該交聯體連接的第二氨基酸的n-末端側，并且其中所述擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽包含在與該交聯體連接的第二氨基酸的c-末端側的1、2、3、4、5、6、7或8個氨基酸。在一些實施方案中，與交聯體連接的第一氨基酸在與該交聯體連接的第二氨基酸的n-末端側，并且其中所述擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽包含在與該交聯體連接的第二氨基酸的c-末端側的1、2、3、4、5或6個疏水性氨基酸。在一些實施方案中，與交聯體連接的第一氨基酸在與該交聯體連接的第二氨基酸的n-末端側，并且其中所述擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽包含在與該交聯體連接的第二氨基酸的c-末端側的1、2或3個谷氨酰胺。在一些實施方案中，所述疏水性的氨基酸是小的疏水性氨基酸。在一些實施方案中，所述疏水性的氨基酸是丙氨酸、d-丙氨酸或aib。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽是螺旋多肽。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽包含α-螺旋。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽包含兩親性α-螺旋。在一些實施方案中，與交聯體連接的第一氨基酸或與該交聯體連接的第二氨基酸是α,α-二取代的氨基酸。在一些實施方案中，與交聯體連接的第一氨基酸和與該交聯體連接的第二氨基酸是α,α-二取代的氨基酸。在一些實施方案中，與交聯體連接的第一氨基酸和與該交聯體連接的第二氨基酸被兩個氨基酸隔開。在一些實施方案中，與交聯體連接的第一氨基酸和與該交聯體連接的第二氨基酸被三個氨基酸隔開。在一些實施方案中，與交聯體連接的第一氨基酸和與該交聯體連接的第二氨基酸被六個氨基酸隔開。在一些實施方案中，該交聯體跨越所述擬肽大環化合物的α-螺旋的1圈。在一些實施方案中，該交聯體跨越所述擬肽大環化合物的α-螺旋的2圈。在一些實施方案中，該交聯體的長度為每圈擬肽大環化合物的α-螺旋約至約在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽提供療效。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽通過依賴于能量的過程穿透細胞膜的能力相對于相應的未交聯的擬肽大環化合物得到改善。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽通過不依賴于能量的過程穿透細胞膜的能力相對于相應的未交聯的擬肽大環化合物得到改善。在一些實施方案中，該依賴于能量的過程是原發性主動轉運、繼發性轉運、胞吞或其組合。在一些實施方案中，該依賴于能量的過程是主動轉運。在一些實施方案中，該不依賴于能量的過程是被動擴散、易化擴散、過濾或其組合。在一些實施方案中，該不依賴于能量的過程是被動轉運。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽以1x10-7m或更低的kd值與mdm2結合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽以1x10-7m或更低的kd值與hdm2或hdm4結合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽以1x10-7m或更低的kd值與hdm4結合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽以1x10-7m或更低的kd值與pa蛋白的pb1肽結合位點結合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽以1x10-7m或更低的kd值與pb1蛋白的pb2肽結合位點結合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽以1x10-7m或更低的kd值與病毒聚合酶例如rna依賴性rna聚合酶結合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽抑制流感rna依賴性rna聚合酶。在一些實施方案中，該病毒是流感病毒。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物能夠競爭序列mdvnptllflkvpaq或merikelrnlm的肽與病毒rna依賴性rna聚合酶的結合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽以1x10-7m或更低的kd值與mcl-1、bcl-xl、bcl-2或其組合結合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽以1x10-7m或更低的kd值與mcl-1結合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽以1x10-7m或更低的kd值與bcl-xl結合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽以1x10-7m或更低的kd值與bcl-2結合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽對靶蛋白具有100nm或更低的ic50值。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有100μm或更低的ec50值。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽對靶蛋白具有10nm或更低的ic50值。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有10μm或更低的ec50值。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽對靶蛋白具有1nm或更低的ic50值。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有1μm或更低的ec50值。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有100或更低的穿透效率值。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有10或更低的穿透效率值。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽具有1或更低的穿透效率值。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物通過依賴于能量的過程穿透細胞膜并以1x10-7m或更低的kd值與細胞內靶標結合。在一些實施方案中，該依賴于能量的過程包括原發性主動轉運、繼發性轉運或胞吞。在一些實施方案中，該依賴于能量的過程包括主動轉運。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物通過不依賴于能量的過程穿透細胞膜并以1x10-7m或更低的kd值與細胞內靶標結合。在一些實施方案中，該不依賴于能量的過程包括被動擴散、易化擴散或過濾。在一些實施方案中，該不依賴于能量的過程包括被動轉運。在一些實施方案中，本發明的水性藥物制劑中緩沖劑的量為0.001-10％w/v，本發明的水性藥物制劑中穩定劑的量為0.001-10％w/v，并且本發明的水性藥物制劑中張度劑的量為1.0-10％w/v。所述擬肽大環化合物的藥學上可接受的鹽可以是鈉鹽。在一些實例中，該擬肽大環化合物的藥學上可接受的鹽可以是鉀、鋰、鈣、鋅或鎂鹽。在本發明的水性藥物制劑中可使用任何適量的所述擬肽大環化合物。在一些實例中，該水性藥物制劑中存在的該擬肽大環化合物的量可以為約0.1-10％w/v。例如，該水性藥物制劑中存在的該擬肽大環化合物的量可以為約1％w/v、1.5％w/v或2％w/v。在一些實例中，該水性藥物制劑中存在的該擬肽大環化合物的濃度為約15-100mg/ml。在一些實例中，該水性藥物制劑中存在的該擬肽大環化合物的濃度為約15-50mg/ml。在一些實例中，該水性藥物制劑中存在的該擬肽大環化合物的濃度為約15、20、25或50mg/ml。在本文所述的水性藥物制劑中可使用任何合適的緩沖劑。在一些實例中，該緩沖劑選自氨溶液、碳酸鈣、磷酸三鈣、檸檬酸二水合物、檸檬酸一水合物、磷酸氫二鈉、二乙醇胺、蘋果酸、磷酸二氫鈉、單乙醇胺、谷氨酸一鈉、磷酸、磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液(磷酸氫二鈉和檸檬酸)、檸檬酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、硼酸鈉、脫水檸檬酸鈉、氫氧化鈉、乳酸鈉、碳酸鈉和三乙醇胺(三(羥甲基)氨基甲烷)。在一些實例中，該緩沖劑為磷酸鹽緩沖液。在一些實例中，該緩沖劑選自磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉或其混合物。在一些實例中，該緩沖劑為20mm磷酸鹽緩沖液。本發明的水性藥物制劑中緩沖劑的量可以為約0.001-10％w/v。在一些實例中，本發明的水性藥物制劑中緩沖劑的量為約0.01-10％w/v。在一些實例中，本發明的水性藥物制劑中緩沖劑的量為約0.01-5％w/v。在一些實例中，本發明的水性藥物制劑中緩沖劑的量為約0.01-1％w/v。在一些實例中，本發明的水性藥物制劑中存在的緩沖劑的量為約0.2％w/v。本發明的水性藥物制劑中的穩定劑可以為非離子型穩定劑。在一些實例中，該穩定劑為脂肪酸酯。在一些實例中，該穩定劑可以為表面活性劑。在一些實例中，該穩定劑為非離子型表面活性劑。在一些實例中，該穩定劑為抗氧化劑。在一些實例中，該穩定劑可選自聚氧乙烯二醇烷基醚、聚氧丙烯二醇烷基醚、葡萄糖苷烷基醚、聚氧乙烯二醇辛基酚醚、聚氧乙烯二醇烷基酚醚、甘油烷基酯、聚氧乙烯二醇失水山梨醇烷基酯、失水山梨醇烷基酯、椰油酰胺mea、椰油酰胺dea、十二烷基二甲基氧化胺、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物以及聚乙氧基化牛脂胺。在一些實例中，該穩定劑可以為聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。在一些實例中，穩定劑可以為聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85或聚山梨酯120。在一些實例中，該穩定劑可以為聚山梨酯20。所述水性藥物制劑中存在的穩定劑的量為約0.001-10％w/v，例如約0.01-0.05％w/v。在一些實例中，該水性藥物制劑中存在的穩定劑的量為約0.03％w/v。在一些實例中，該水性藥物制劑包含250-350ppm聚山梨酯20。本發明的水性藥物制劑可以為溶液。在一些實例中，該水性藥物制劑可以是無菌的。在一些實例中，該水性藥物制劑可以是無色的。在一些實例中，該水性藥物制劑可以是冷凍的溶液。在一些實例中，該水性藥物制劑可以是冷藏的溶液。在一些實例中，該水性藥物制劑可以是無微粒的。在一些實例中，該水性藥物制劑在約5ml的水性制劑中包含少于約6,000個大小≥10μm的粒子。在一些實例中，該水性藥物制劑在約5ml的水性制劑中包含少于約600個大小≥25μm的粒子。在一些實例中，該水性藥物制劑在施用于受試者之前溶解于稀釋劑中。該稀釋劑可以為注射用水。在一些實例中，該稀釋劑可以為右旋糖水溶液。該稀釋劑的量可以為約50-99％w/v。在一些實例中，該稀釋劑的量可以為約90％w/v。在一些實例中，本發明的水性藥物制劑中的張度劑可以為非離子型張度劑。在一些實例中，該張度劑可以為糖或糖醇。在一些實例中，該張度劑可以為單糖或二糖。在一些情況下，該張度劑可選自葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖及其混合物。在一些實例中，該張度劑可以為甘露醇、甘油或其組合。在一些實例中，該張度劑可以為d-海藻糖。該水性藥物制劑中存在的張度劑的量可以為約1-15％w/v。在一些實例中，該水性藥物制劑中存在的張度劑的量可以為約8％w/v。該張度劑的濃度可以為約200-300mm。在一些實例中，該張度劑的濃度為240mm。本發明的水性藥物制劑的ph可以為約4.0-9.0。在一些實例中，本發明的水性藥物制劑的ph為約4.5-8.5。在一些實例中，本發明的水性藥物制劑的ph為約5.0-8.0。在一些實例中，本發明的水性藥物制劑的ph為約5.5-7.5。在一些實例中，本發明的水性藥物制劑的ph為約7.0-7.5。本發明的水性藥物制劑可以在約-20℃-25℃的溫度下穩定至少兩年。在一些實例中，該水性藥物制劑可以在約-20℃-25℃的溫度下穩定至少一年。在一些實例中，該水性藥物制劑可以在約-20℃-25℃的溫度下穩定至少6個月。在一些實例中，該水性藥物制劑可以在約-20℃-25℃的溫度下穩定至少3個月。在一些實例中，該水性藥物制劑可以在約45℃的溫度下穩定至少3個月。在一些實例中，該水性藥物制劑可以在約45℃的溫度下穩定至少6個月。在一些實例中，該水性藥物制劑可以在約75℃的溫度下穩定至少3周。在一些實例中，該水性藥物制劑可以在約75℃的溫度下穩定至少1.5周。在一些實例中，該水性藥物制劑在約2℃-8℃下儲存24個月時可包含所述擬肽大環化合物的起始量的至少95％。在一些實例中，該水性藥物制劑在約2℃-8℃下儲存12個月時可包含所述擬肽大環化合物的起始量的至少95％。在一些實例中，該水性藥物制劑在約2℃-8℃下儲存6個月時可包含所述擬肽大環化合物的起始量的至少95％。在一些情況下，該水性藥物制劑在約2℃-8℃下儲存3個月時可包含所述擬肽大環化合物的起始量的至少95％。本發明的水性藥物制劑的重量摩爾滲透壓濃度(osmolality)可以為約100-600毫滲摩/千克(milliosmolesperkilogram)，例如約220-400毫滲摩/千克。本發明的水性藥物制劑的內毒素水平可以為至多2.0、4.0、6.0、8.0或10eu/ml2。在一些實例中，該水性藥物制劑的內毒素水平可以為至多4.5eu/ml2。本發明的水性藥物制劑可以包含在容器中。該容器可以是一次性使用的容器或多次使用的容器。在一些實例中，該容器可以是玻璃小瓶。在一些實例中，該容器是單獨使用的或在注射裝置中使用的預填充注射器。在一些實例中，該容器是用于筆式注射系統的筒匣，或玻璃安瓿。在一些實例中，該容器是20ml、10ml或5ml玻璃血清小瓶。該玻璃小瓶可包含硼硅酸鹽玻璃或聚碳酸酯。該容器可包括塞子和/或蓋子。該塞子可以是橡膠塞。該容器可包括密封，例如鋁密封。本發明的水性藥物制劑可通過將所述擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽添加至水或水溶液中來制備，其中所述擬肽大環化合物能夠與mdm2和/或mdmx蛋白結合。該藥學上可接受的鹽可以是鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。在一些實例中，該水性藥物制劑可以通過將所述擬肽大環化合物的鈉鹽溶解在水中來制備。該方法可進一步包括添加緩沖劑和穩定劑。本發明的水性藥物制劑可適合于在沒有重建或稀釋的情況下施用于受試者。在一些實例中，該水性藥物制劑在施用于受試者之前可能需要重建。重建可包括用水溶液，例如用右旋糖水溶液稀釋。在一些實施方案中，所述膠束形成劑為solutol-hs-15。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物在不存在表面活性劑的情況下形成膠束。在一些實施方案中，所述水性藥物制劑不形成膠束。本發明的水性藥物制劑可進一步包含防腐劑。該防腐劑可選自苯扎氯銨、edta及其組合。在一些實例中，該防腐劑可選自苯酚、間甲酚及其組合。本發明的水性藥物制劑可進一步包含共溶劑。該共溶劑可選自二甲基亞砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)及其組合。所述擬肽大環化合物的分子量可在1800-2000d的范圍內。在一些實例中，所述擬肽大環化合物具有900-1000d范圍內的觀測質量(m/e)。在另一方面，本發明提供包含與mdm2和/或mdmx蛋白結合的擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽、磷酸鹽緩沖劑、d-海藻糖和聚山梨酯20的水性藥物制劑，其中所述擬肽大環化合物包含與表1、表1a、表1b和表1c任一個中的氨基酸序列具有至少約60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％同一性的氨基酸序列。在一些實例中，該水性藥物制劑中的該擬肽大環化合物的量可以等于或大于15mg/ml。在一些實例中，該水性藥物制劑中存在的d-海藻糖的量可以為約8％w/v。該水性藥物制劑中的聚山梨酯20的量可以為約0.03％w/v。在一些實例中，該水性藥物制劑包含低于2％w/v的任何膠束形成劑。所述水性藥物制劑中的擬肽大環化合物可包含與表1、表1a、表1b和表1c任一個中的氨基酸序列具有至少約60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％同一性的氨基酸序列，并且其中所述擬肽大環化合物具有下式：其中：每個a、c和d獨立地為氨基酸；每個b獨立地為氨基酸、[–nh–l3–co–]、[–nh–l3–so2–]或[–nh–l3–]；每個e獨立地為選自ala(丙氨酸)、d–ala(d–丙氨酸)、aib(α–氨基異丁酸)、sar(n–甲基甘氨酸)和ser(絲氨酸)的氨基酸；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素取代；或者形成連接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大環形成連接體l’；每個r3獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代；每個l和l’獨立地為大環形成連接體；每個l3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、亞雜環芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個r5獨立地為鹵素、烷基、–or6、–n(r6)2、–sr6、–sor6、–so2r6、–co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；每個v獨立地為1–1000的整數；每個w獨立地為3–1000的整數；u為1-10的整數；每個x、y和z獨立地為0-10的整數；且每個n獨立地為1-5的整數。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物具有下式：其中：xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的每一個單獨地為氨基酸，其中xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三個是與序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12或phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸，其中每個x為氨基酸；每個d和e獨立地為氨基酸；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代；或者r1和r2中的至少一個形成連接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大環形成連接體l’；每個l或l’獨立地為大環形成連接體；每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；r7為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；r8為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；v為1-1000的整數；且w為0-1000的整數。在一些實例中，本文提供的通式大環形成連接體中的至少一個具有式–l1–l2–，其中l1和l2獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、亞雜環芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2和conr3；且每個r3獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代；每個n獨立地為1-5的整數。在一些實施方案中，w為3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整數。在一些實例中，xaa5為glu或其氨基酸類似物。在一些實例中，每個e獨立地為選自ala(丙氨酸)、d-ala(d-丙氨酸)、aib(α–氨基異丁酸)、sar(n-甲基甘氨酸)和ser(絲氨酸)的氨基酸。在一些實例中，[d]v為–leu1-thr2。在一些實例中，w為3-6。在一些實例中，w為6-10。在一些實例中，w為6。在一些實例中，v為1-10。在一些實例中，v為2-10。在一些實例中，v為2-5。在一些實例中，v為2。在一些實例中，上式中的l1和l2獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基或亞雜環芳基，它們各自任選地被r5取代。在一些實例中，l1和l2獨立地為亞烷基或亞烯基。在一些實例中，l為亞烷基、亞烯基或亞炔基。在一些實例中，l為亞烷基。在一些實例中，l為c3-c16亞烷基。在一些實例中，l為c10-c14亞烷基。在一些實例中，上式中的r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代。在一些實例中，r1和r2為h。在一些實例中，r1和r2獨立地為烷基。在一些實例中，r1和r2為甲基。在一些實例中，此處通式中的x+y+z為6。在一些實例中，在此處通式中，u為1。在一些實例中，每個e為ser或ala或其類似物。在一些實例中，所述水性藥物制劑包含至少一個為氨基酸類似物的氨基酸。在一些實例中，所述水性藥物制劑中的擬肽大環化合物為表1c所示的擬肽大環化合物。在另一方面，本發明提供一種治療受試者的癌癥的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的本發明的水性藥物制劑。在另一方面，本發明提供一種治療受試者的癌癥的方法，其包括向該受試者施用包含能夠與mdm2和/或mdmx蛋白結合的擬肽大環化合物的水性藥物制劑，并且其中該水性藥物制劑中的該擬肽大環化合物的量大于15mg/ml，并且其中該水性藥物制劑含有低于2％w/v的任何膠束形成劑。該水性藥物制劑可進一步包含緩沖劑、穩定劑和/或張度劑。所述癌癥可選自頭頸癌、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌和膠質瘤。在一些實例中，該癌癥選自膀胱癌、骨癌、乳腺癌、宮頸癌、cns癌、結腸癌、眼腫瘤、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、絨膜癌(胎盤的腫瘤)、前列腺癌、肉瘤、皮膚癌、軟組織癌、胃癌、膽囊癌、膽管癌、腎癌、成神經細胞瘤或神經內分泌癌。在另一方面，本發明提供一種調節受試者中的p53和/或mdm2和/或mdmx活性的方法，其包括向該受試者施用包含能夠與mdm2和/或mdmx蛋白結合的擬肽大環化合物的水性藥物制劑，其中該水性藥物制劑中的該擬肽大環化合物的量大于15mg/ml，并且其中該水性藥物制劑含有低于2％w/v的任何膠束形成劑。該水性藥物制劑可進一步包含緩沖劑、張度劑和/或穩定劑。在另一方面，本發明提供一種拮抗受試者中的p53與mdm2之間和/或p53與mdmx蛋白之間相互作用的方法，該方法包括向該受試者施用包含能夠與mdm2和/或mdmx蛋白結合的擬肽大環化合物的水性藥物制劑，其中該水性藥物制劑中的該擬肽大環化合物的量大于15mg/ml，并且其中該水性藥物制劑含有低于2％w/v的任何膠束形成劑。該水性藥物制劑可進一步包含緩沖劑、穩定劑和/或張度劑。在另一方面，本發明提供一種制備水性藥物制劑的方法，其包括將大于15mg/ml的擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽添加至水或水溶液中，其中該擬肽大環化合物能夠與mdm2和/或mdmx蛋白結合，并且其中該水性藥物制劑包含低于2％w/v的任何膠束形成劑。在一些實例中，該方法包括將該擬肽大環化合物的鈉鹽添加至水或水溶液中。該水溶液可包含緩沖劑。該水溶液可包含張度劑。該水溶液可進一步包含穩定劑。所述方法可進一步包括在添加擬肽大環化合物的過程中調節包含緩沖劑和穩定劑的溶液的ph。可通過添加ph調節劑來調節ph。在一些實例中，將ph調節至約6.0-8.0的范圍內。添加的ph調節劑的量可以為約0.01-10％w/v，例如約0.09％w/v。該ph調節劑可包括酸或堿。在一些實例中，該ph調節劑包括磷酸。在一些實例中，該ph調節劑包括氫氧化鈉，例如0.1nnaoh。所述方法可進一步包括在將擬肽大環化合物添加至水溶液之后得到的水性藥物制劑的過濾。該過濾在真空或壓力下進行。該過濾可包括除菌過濾。在一些實例中，該過濾包括使用膜濾器。在一些實例中，該膜濾器包含纖維素或纖維素衍生物、纖維素酯(mce)，包含聚四氟乙烯(ptfe)、聚偏二取代乙烯(polyvinylidene)、聚偏二氯乙烯或聚偏二氟乙烯。該膜濾器可具有約10nm–10μm范圍內的孔徑，例如0.2μm。該過濾可導致所述水性制劑澄清。該過濾可包括使所述水性藥物制劑通過一個或多個膜濾器。在另一方面，本發明提供一種在合適的容器裝置中包含含有擬肽大環化合物的水性藥物制劑和關于向人類受試者施用該水性藥物制劑的說明書的試劑盒，其中所述擬肽大環化合物能夠與mdm2和/或mdmx蛋白結合，并且其中所述水性藥物制劑中的所述擬肽大環化合物的量大于15mg/ml，且所述水性藥物制劑包含低于2％w/v的任何膠束形成劑。該說明書可以是關于該水性制劑的靜脈內給藥。在一些實施方案中，所制備的水性藥物制劑的量為約1升至約100升。在一些實施方案中，所制備的水性藥物制劑的量為約10升至約100升。在一些實施方案中，所制備的水性藥物制劑的量為約10升至約50升。一種用于配制在合適的容器裝置中包含能夠與mdm2和/或mdmx蛋白結合的擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽的水性藥物制劑的試劑盒，其中所述水性藥物制劑中的所述擬肽大環化合物的量大于15mg/ml，并且所述水性藥物制劑包含低于2％w/v的任何膠束形成劑。援引并入本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請均通過引用并入本文，其程度如同明確地且分別地指出每個單獨的出版物、專利或專利申請通過引用而并入。附圖說明在所附的權利要求書中詳細地闡述了本發明的新特征。通過參考以下對利用本發明原理的說明性實施方案加以闡述的詳細說明和附圖，將會獲得對本發明的特征和優點的更好的理解，在這些附圖中：圖1顯示了本發明的示例性水性藥物制劑的制備過程的流程圖。圖2顯示了實施例5的觀察圖。圖3顯示了在將細胞與肽在10％血清中一起溫育72hr之后，活sjsa-1細胞(％)相對于所示肽的對數濃度(μm)的圖。圖4顯示了aileron肽-1的12個月穩定性結果。該數據支持在-20–5℃下大于2年的保質期。具體實施方式雖然在本文中已經示出和描述了本發明的優選實施方案，但是對于本領域技術人員顯而易見的是，這些實施方案僅以示例的方式提供。在不脫離本公開內容的情況下，本領域技術人員將會想到許多變化、改變和替換。應當理解，本文所述公開內容的實施方案的各種替代方案可用于實施本發明。旨在由以下權利要求限定本發明的范圍，并且由此涵蓋這些權利要求的范圍內的方法和結構及其等同物。定義如本文所用的，術語“大環化合物”是指這樣的分子：其具有包括由至少9個共價鍵合的原子形成的環或環形的化學結構。如本文所用的，術語“擬肽大環化合物”或“交聯的多肽”是指包含通過多個肽鍵連接的多個氨基酸殘基和至少一個大環形成連接體的化合物，所述大環形成連接體在第一天然存在的或非天然存在的氨基酸殘基(或類似物)與同一分子內的第二天然存在的或非天然存在的氨基酸殘基(或類似物)之間形成大環。擬肽大環化合物包括其中大環形成連接體將第一氨基酸殘基(或類似物)的α碳連接至第二氨基酸殘基(或類似物)的α碳的實施方案。擬肽大環化合物任選地包含處于一個或多個氨基酸殘基和/或氨基酸類似物殘基之間的一個或多個非肽鍵，且除了形成大環化合物的任意殘基外，任選地還包含一個或多個非天然存在的氨基酸殘基或氨基酸類似物殘基。當在擬肽大環化合物的背景下提及時，“相應的非交聯多肽”被理解為涉及與該大環化合物長度相同并且包含對應于該大環化合物的野生型序列的等同天然氨基酸的多肽。如本文所用的，術語“藥學上可接受的鹽”是指適合于制藥用途，優選用于人類和低等動物而沒有過度刺激、變態反應等的那些鹽。胺、羧酸和其他類型化合物的藥學上可接受的鹽是本領域公知的。例如，s.m.berge等人在jpharmaceuticalsciences,66:1-19(1977)中詳細描述了藥學上可接受的鹽，其通過引用并入本文。如以下大體描述的，所述鹽可在本發明擬肽大環化合物的最終分離和純化過程中原位制備，或通過使游離堿或游離酸官能團與合適的試劑反應來單獨制備。例如，游離堿官能團可與合適的酸反應。合適的藥學上可接受的鹽可包括金屬鹽，如堿金屬鹽，例如鈉、鉀和鋰鹽；以及堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽。藥學上可接受的、無毒酸加成鹽的實例是氨基與諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸和高氯酸等無機酸形成的或與諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸等有機酸形成的鹽，或通過使用本領域中使用的其他方法如離子交換而形成的鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。如本文所用的，術語“穩定性”可指化學穩定性和/或物理穩定性。如本文所用的，用語化學穩定性意指化合物隨時間保持其化學特性的能力。因此，穩定性暗示化學物質抵抗例如氧化或其他降解的能力。如本文所用的，用語物理穩定性意指組合物隨時間維持一致的物理性質的能力。組合物隨時間維持一致的崩解時間的能力是物理穩定性的一個示例。在一些實施方案中，穩定性也可以指如通過圓二色性、nmr或另一種生物物理測量法測量的，擬肽大環化合物在溶液中維持確定的二級結構，或在體外或體內對蛋白水解降解的抗性。本文涉及的二級結構的非限制性實例是α-螺旋、310螺旋、β-轉角和β-折疊。術語“氨基酸”是指同時含有氨基和羧基的分子。合適的氨基酸包括但不限于天然存在的氨基酸的d-和l-異構體，以及通過有機合成或其他代謝途徑制備的非天然存在的氨基酸。本文所用的術語氨基酸包括但不限于α-氨基酸、天然氨基酸、非天然氨基酸和氨基酸類似物。術語“α-氨基酸”是指含有都結合到被指定為α-碳的碳上的氨基和羧基的分子。術語“β-氨基酸”是指以β構型含有氨基和羧基二者的分子。術語“天然存在的氨基酸”是指在自然界合成的肽中通常發現的20種氨基酸中的任一種，已知其單字母縮寫為a、r、n、c、d、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w、y和v。下表示出了天然氨基酸的性質一覽：“疏水性氨基酸”包括小疏水性氨基酸和大疏水性氨基酸。“小疏水性氨基酸”為甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸及其類似物。“大疏水性氨基酸”為纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸及其類似物。“極性氨基酸”為絲氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、酪氨酸及其類似物。“帶電荷氨基酸”為賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬氨酸、谷氨酸及其類似物。術語“氨基酸類似物”是指在結構上類似于氨基酸并且在擬肽大環化合物的形成中可代替氨基酸的分子。氨基酸類似物包括但不限于β-氨基酸和其中氨基或羧基被相似反應性基團取代(例如，用仲胺或叔胺取代伯胺，或用酯取代羧基)的氨基酸。術語“非天然氨基酸”是指并非在自然界合成的肽中通常發現的二十種氨基酸(已知其單字母縮寫為a、r、n、c、d、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w、y和v)之一的氨基酸。非天然氨基酸或氨基酸類似物包括但不限于根據以下的結構：氨基酸類似物包括β-氨基酸類似物。β-氨基酸類似物的實例包括但不限以下：環狀β-氨基酸類似物；β-丙氨酸；(r)-β-苯丙氨酸；(r)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-3-乙酸；(r)-3-氨基-4-(1-萘基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2,4-二氯苯基)丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-氯苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-氰基苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-氟苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-呋喃基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-萘基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-噻吩基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-三氟甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3,4-二氯苯基)丁酸；(r)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-苯并噻吩基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-氯苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-氰基苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-氟苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-吡啶基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-噻吩基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-三氟甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-溴苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-氯苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-氰基苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-氟苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-碘苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-硝基苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-吡啶基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-三氟甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-五氟-苯基丁酸；(r)-3-氨基-5-己烯酸；(r)-3-氨基-5-己炔酸；(r)-3-氨基-5-苯基戊酸；(r)-3-氨基-6-苯基-5-己烯酸；(s)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-3-乙酸；(s)-3-氨基-4-(1-萘基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2,4-二氯苯基)丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-氯苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-氰基苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-氟苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-呋喃基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-萘基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-噻吩基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-三氟甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3,4-二氯苯基)丁酸；(s)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-苯并噻吩基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-氯苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-氰基苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-氟苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-吡啶基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-噻吩基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-三氟甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-溴苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-氯苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-氰基苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-氟苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-碘苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-硝基苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-吡啶基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-三氟甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-五氟-苯基丁酸；(s)-3-氨基-5-己烯酸；(s)-3-氨基-5-己炔酸；(s)-3-氨基-5-苯基戊酸；(s)-3-氨基-6-苯基-5-己烯酸；1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酸；1,2,5,6-四氫吡啶-4-甲酸；3-氨基-3-(2-氯苯基)-丙酸；3-氨基-3-(2-噻吩基)-丙酸；3-氨基-3-(3-溴苯基)-丙酸；3-氨基-3-(4-氯苯基)-丙酸；3-氨基-3-(4-甲氧苯基)-丙酸；3-氨基-4,4,4-三氟-丁酸；3-氨基己二酸；d-β-苯丙氨酸；β-亮氨酸；l-β-高丙氨酸；l-β-高天冬氨酸γ-芐酯；l-β-高谷氨酸δ-芐酯；l-β-高異亮氨酸；l-β-高亮氨酸；l-β-高甲硫氨酸；l-β-高苯丙氨酸；l-β-高脯氨酸；l-β-高色氨酸；l-β-高纈氨酸；l-nω-芐氧羰基-β-高賴氨酸；nω-l-β-高精氨酸；o-芐基-l-β-高羥脯氨酸；o-芐基-l-β-高絲氨酸；o-芐基-l-β-高蘇氨酸；o-芐基-l-β-高酪氨酸；γ-三苯甲基-l-β-高天冬酰胺；(r)-β-苯丙氨酸；l-β-高天冬氨酸γ-叔丁酯；l-β-高谷氨酸δ-叔丁酯；l-nω-β-高賴氨酸；nδ-三苯甲基-l-β-高谷氨酰胺；nω-2,2,4,6,7-五甲基-二氫苯并呋喃-5-磺酰基-l-β-高精氨酸；o-叔丁基-l-β-高羥基-脯氨酸；o-叔丁基-l-β-高絲氨酸；o-叔丁基-l-β-高蘇氨酸；o-叔丁基-l-β-高酪氨酸；2-氨基環戊烷羧酸；和2-氨基環己烷羧酸。氨基酸類似物包括丙氨酸、纈氨酸、甘氨酸或亮氨酸的類似物。丙氨酸、纈氨酸、甘氨酸或亮氨酸的氨基酸類似物的實例包括但不限于以下：α-甲氧基甘氨酸；α-烯丙基-l-丙氨酸；α-氨基異丁酸；α-甲基-亮氨酸；β-(1-萘基)-d-丙氨酸；β-(1-萘基)-l-丙氨酸；β-(2-萘基)-d-丙氨酸；β-(2-萘基)-l-丙氨酸；β-(2-吡啶基)-d-丙氨酸；β-(2-吡啶基)-l-丙氨酸；β-(2-噻吩基)-d-丙氨酸；β-(2-噻吩基)-l-丙氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-d-丙氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-l-丙氨酸；β-(3-吡啶基)-d-丙氨酸；β-(3-吡啶基)-l-丙氨酸；β-(4-吡啶基)-d-丙氨酸；β-(4-吡啶基)-l-丙氨酸；β-氯-l-丙氨酸；β-氰基-l-丙氨酸；β-環己基-d-丙氨酸；β-環己基-l-丙氨酸；β-環戊烯-1-基-丙氨酸；β-環戊基-丙氨酸；β-環丙基-l-ala-oh·二環己基銨鹽；β-叔丁基-d-丙氨酸；β-叔丁基-l-丙氨酸；γ-氨基丁酸；l-α,β-二氨基丙酸；2,4-二硝基-苯基甘氨酸；2,5-二氫-d-苯基甘氨酸；2-氨基-4,4,4-三氟丁酸；2-氟-苯基甘氨酸；3-氨基-4,4,4-三氟-丁酸；3-氟-纈氨酸；4,4,4-三氟-纈氨酸；4,5-脫氫-l-leu-oh·二環己基銨鹽；4-氟-d-苯基甘氨酸；4-氟-l-苯基甘氨酸；4-羥基-d-苯基甘氨酸；5,5,5-三氟-亮氨酸；6-氨基己酸；環戊基-d-gly-oh·二環己基銨鹽；環戊基-gly-oh·二環己基銨鹽；d-α,β-二氨基丙酸；d-α-氨基丁酸；d-α-叔丁基甘氨酸；d-(2-噻吩基)甘氨酸；d-(3-噻吩基)甘氨酸；d-2-氨基己酸；d-2-茚滿基甘氨酸；d-烯丙基甘氨酸·二環己基銨鹽；d-環己基甘氨酸；d-正纈氨酸；d-苯基甘氨酸；β-氨基丁酸；β-氨基異丁酸；(2-溴苯基)甘氨酸；(2-甲氧基苯基)甘氨酸；(2-甲苯基)甘氨酸；(2-噻唑基)甘氨酸；(2-噻吩基)甘氨酸；2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸；l-α,β-二氨基丙酸；l-α-氨基丁酸；l-α-叔丁基甘氨酸；l-(3-噻吩基)甘氨酸；l-2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸；l-2-氨基己酸二環己基-銨鹽；l-2-茚滿基甘氨酸；l-烯丙基甘氨酸·二環己基銨鹽；l-環己基甘氨酸；l-苯基甘氨酸；l-炔丙基甘氨酸；l-正纈氨酸；n-α-氨基甲基-l-丙氨酸；d-α,γ-二氨基丁酸；l-α,γ-二氨基丁酸；β-環丙基-l-丙氨酸；(n-β-(2,4-二硝基苯基))-l-α,β-二氨基丙酸；(n-β-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧環己-1-亞基)乙基)-d-α,β-二氨基丙酸；(n-β-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧環己-1-亞基)乙基)-l-α,β-二氨基丙酸；(n-β-4-甲基三苯甲基)-l-α,β-二氨基丙酸；(n-β-烯丙氧羰基)-l-α,β-二氨基丙酸；(n-γ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環己-1-亞基)乙基)-d-α,γ-二氨基丁酸；(n-γ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環己-1-亞基)乙基)-l-α,γ-二氨基丁酸；(n-γ-4-甲基三苯甲基)-d-α,γ-二氨基丁酸；(n-γ-4-甲基三苯甲基)-l-α,γ-二氨基丁酸；(n-γ-烯丙氧羰基)-l-α,γ-二氨基丁酸；d-α,γ-二氨基丁酸；4,5-脫氫-l-亮氨酸；環戊基-d-gly-oh；環戊基-gly-oh；d-烯丙基甘氨酸；d-環己基高丙氨酸；l-1-芘基丙氨酸；l-2-氨基己酸；l-烯丙基甘氨酸；l-環己基高丙氨酸；和n-(2-羥基-4-甲氧基-bzl)-gly-oh。氨基酸類似物包括精氨酸或賴氨酸的類似物。精氨酸和賴氨酸的氨基酸類似物的實例包括但不限于以下：瓜氨酸；l-2-氨基-3-胍基丙酸；l-2-氨基-3-脲基丙酸；l-瓜氨酸；lys(me)2-oh；lys(n3)-oh；nδ-芐氧羰基-l-鳥氨酸；nω-硝基-d-精氨酸；nω-硝基-l-精氨酸；α-甲基-鳥氨酸；2,6-二氨基庚二酸；l-鳥氨酸；(nδ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-環己-1-亞基)乙基)-d-鳥氨酸；(nδ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧-環己-1-亞基)乙基)-l-鳥氨酸；(nδ-4-甲基三苯甲基)-d-鳥氨酸；(nδ-4-甲基三苯甲基)-l-鳥氨酸；d-鳥氨酸；l-鳥氨酸；arg(me)(pbf)-oh；arg(me)2-oh(不對稱的)；arg(me)2-oh(對稱的)；lys(ivdde)-oh；lys(me)2-oh·hcl；lys(me)3-oh氯化物；nω-硝基-d-精氨酸；和nω-硝基-l-精氨酸。氨基酸類似物包括天冬氨酸或谷氨酸的類似物。天冬氨酸和谷氨酸的氨基酸類似物的實例包括但不限于以下：α-甲基-d-天冬氨酸；α-甲基-谷氨酸；α-甲基-l-天冬氨酸；γ-亞甲基-谷氨酸；(n-γ-乙基)-l-谷氨酰胺；[n-α-(4-氨基苯甲酰基)]-l-谷氨酸；2,6-二氨基庚二酸；l-α-氨基辛二酸；d-2-氨基己二酸；d-α-氨基辛二酸；α-氨基庚二酸；亞氨基二乙酸；l-2-氨基己二酸；蘇-β-甲基-天冬氨酸；γ-羧基-d-谷氨酸γ,γ-二-叔丁酯；γ-羧基-l-谷氨酸γ,γ-二-叔丁酯；glu(oall)-oh；l-asu(otbu)-oh；和焦谷氨酸。氨基酸類似物包括半胱氨酸和甲硫氨酸的類似物。半胱氨酸和甲硫氨酸的氨基酸類似物的實例包括但不限于cys(法呢基)-oh、cys(法呢基)-ome、α-甲基-甲硫氨酸、cys(2-羥乙基)-oh、cys(3-氨丙基)-oh、2-氨基-4-(乙硫基)丁酸、丁硫氨酸、丁硫氨酸亞砜胺、乙硫氨酸、甲硫氨酸甲基锍氯化物、硒代甲硫氨酸、磺丙氨酸、[2-(4-吡啶基)乙基]-dl-青霉胺、[2-(4-吡啶基)乙基]-l-半胱氨酸、4-甲氧芐基-d-青霉胺、4-甲氧芐基-l-青霉胺、4-甲基芐基-d-青霉胺、4-甲基芐基-l-青霉胺、芐基-d-半胱氨酸、芐基-l-半胱氨酸、芐基-dl-高半胱氨酸、氨甲酰基-l-半胱氨酸、羧乙基-l-半胱氨酸、羧甲基-l-半胱氨酸、二苯基甲基-l-半胱氨酸、乙基-l-半胱氨酸、甲基-l-半胱氨酸、叔丁基-d-半胱氨酸、三苯甲基-l-高半胱氨酸、三苯甲基-d-青霉胺、胱硫醚、高胱氨酸、l-高胱氨酸、(2-氨基乙基)-l-半胱氨酸、硒代-l-胱氨酸、胱硫醚、cys(stbu)-oh和乙酰氨甲基-d-青霉胺。氨基酸類似物包括苯丙氨酸和酪氨酸的類似物。苯丙氨酸和酪氨酸的氨基酸類似物的實例包括β-甲基-苯丙氨酸、β-羥基苯丙氨酸、α-甲基-3-甲氧基-dl-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、2,4-二氯-苯丙氨酸、2-(三氟甲基)-d-苯丙氨酸、2-(三氟甲基)-l-苯丙氨酸、2-溴-d-苯丙氨酸、2-溴-l-苯丙氨酸、2-氯-d-苯丙氨酸、2-氯-l-苯丙氨酸、2-氰基-d-苯丙氨酸、2-氰基-l-苯丙氨酸、2-氟-d-苯丙氨酸、2-氟-l-苯丙氨酸、2-甲基-d-苯丙氨酸、2-甲基-l-苯丙氨酸、2-硝基-d-苯丙氨酸、2-硝基-l-苯丙氨酸、2,4,5-三羥基-苯丙氨酸、3,4,5-三氟-d-苯丙氨酸、3,4,5-三氟-l-苯丙氨酸、3,4-二氯-d-苯丙氨酸、3,4-二氯-l-苯丙氨酸、3,4-二氟-d-苯丙氨酸、3,4-二氟-l-苯丙氨酸、3,4-二羥基-l-苯丙氨酸、3,4-二甲氧基-l-苯丙氨酸、3,5,3’-三碘-l-甲狀腺原氨酸、3,5-二碘-d-酪氨酸、3,5-二碘-l-酪氨酸、3,5-二碘-l-甲狀腺原氨酸、3-(三氟甲基)-d-苯丙氨酸、3-(三氟甲基)-l-苯丙氨酸、3-氨基-l-酪氨酸、3-溴-d-苯丙氨酸、3-溴-l-苯丙氨酸、3-氯-d-苯丙氨酸、3-氯-l-苯丙氨酸、3-氯-l-酪氨酸、3-氰基-d-苯丙氨酸、3-氰基-l-苯丙氨酸、3-氟-d-苯丙氨酸、3-氟-l-苯丙氨酸、3-氟-酪氨酸、3-碘-d-苯丙氨酸、3-碘-l-苯丙氨酸、3-碘-l-酪氨酸、3-甲氧基-l-酪氨酸、3-甲基-d-苯丙氨酸、3-甲基-l-苯丙氨酸、3-硝基-d-苯丙氨酸、3-硝基-l-苯丙氨酸、3-硝基-l-酪氨酸、4-(三氟甲基)-d-苯丙氨酸、4-(三氟甲基)-l-苯丙氨酸、4-氨基-d-苯丙氨酸、4-氨基-l-苯丙氨酸、4-苯甲酰基-d-苯丙氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、4-雙(2-氯乙基)氨基-l-苯丙氨酸、4-溴-d-苯丙氨酸、4-溴-l-苯丙氨酸、4-氯-d-苯丙氨酸、4-氯-l-苯丙氨酸、4-氰基-d-苯丙氨酸、4-氰基-l-苯丙氨酸、4-氟-d-苯丙氨酸、4-氟-l-苯丙氨酸、4-碘-d-苯丙氨酸、4-碘-l-苯丙氨酸、高苯丙氨酸、甲狀腺氨酸、3,3-二苯丙氨酸、甲狀腺原氨酸、乙基-酪氨酸和甲基-酪氨酸。氨基酸類似物包括脯氨酸的類似物。脯氨酸的氨基酸類似物的實例包括但不限于3,4-脫氫-脯氨酸、4-氟-脯氨酸、順-4-羥基-脯氨酸、噻唑烷-2-甲酸和反-4-氟-脯氨酸。氨基酸類似物包括絲氨酸和蘇氨酸的類似物。絲氨酸和蘇氨酸的氨基酸類似物的實例包括但不限于3-氨基-2-羥基-5-甲基己酸、2-氨基-3-羥基-4-甲基戊酸、2-氨基-3-乙氧丁酸、2-氨基-3-甲氧丁酸、4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸、2-氨基-3-芐氧丙酸、2-氨基-3-芐氧丙酸、2-氨基-3-乙氧丙酸、4-氨基-3-羥基丁酸和α-甲基絲氨酸。氨基酸類似物包括色氨酸的類似物。色氨酸的氨基酸類似物的實例包括但不限于以下：α-甲基-色氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-d-丙氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-l-丙氨酸；1-甲基-色氨酸；4-甲基-色氨酸；5-芐氧基-色氨酸；5-溴-色氨酸；5-氯-色氨酸；5-氟-色氨酸；5-羥基-色氨酸；5-羥基-l-色氨酸；5-甲氧基-色氨酸；5-甲氧基-l-色氨酸；5-甲基-色氨酸；6-溴-色氨酸；6-氯-d-色氨酸；6-氯-色氨酸；6-氟-色氨酸；6-甲基-色氨酸；7-芐氧基-色氨酸；7-溴-色氨酸；7-甲基-色氨酸；d-1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿-3-甲酸(d-1,2,3,4-tetrahydro-norharman-3-carboxylicacid)；6-甲氧基-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿-1-甲酸(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronorharman-1-carboxylicacid)；7-氮雜色氨酸；l-1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿-3-甲酸(l-1,2,3,4-tetrahydro-norharman-3-carboxylicacid)；5-甲氧基-2-甲基-色氨酸；和6-氯-l-色氨酸。在一些實施方案中，氨基酸類似物是外消旋的。在一些實施方案中，使用氨基酸類似物的d型異構體。在一些實施方案中，使用氨基酸類似物的l型異構體。在其他實施方案中，氨基酸類似物包含為r或s構型的手性中心。在又一些其他實施方案中，β-氨基酸類似物的氨基基團被諸如叔丁氧羰基(boc基團)、9-芴甲氧羰基(fmoc)、甲苯磺酰基等保護基團取代。在一些其他實施方案中，β-氨基酸類似物的羧酸官能團例如作為其酯衍生物被保護。在一些實施方案中，使用氨基酸類似物的鹽。“非必需”氨基酸殘基是相對于多肽的野生型序列可能發生改變而不消除或基本不改變其基本生物學或生物化學活性(例如，受體結合或激活)的殘基。“必需”氨基酸殘基是當相對于多肽的野生型序列發生改變時導致多肽的基本生物學或生物化學活性消除或基本消除的殘基。“保守氨基酸置換”是其中氨基酸殘基被具有相似側鏈的氨基酸殘基所替代的氨基酸置換。本領域中已定義了具有相似側鏈的氨基酸殘基的家族。這些家族包括具有堿性側鏈的氨基酸(例如，k、r、h)、具有酸性側鏈的氨基酸(例如，d、e)、具有不帶電荷的極性側鏈的氨基酸(例如，g、n、q、s、t、y、c)、具有非極性側鏈的氨基酸(例如，a、v、l、i、p、f、m、w)、具有β分支的側鏈的氨基酸(例如，t、v、i)和具有芳香族側鏈的氨基酸(例如，y、f、w、h)。因此，多肽中預測的非必需氨基酸殘基例如被來自同一側鏈家族的另一種氨基酸殘基所替代。可接受的置換的其他例子是基于電子等排考慮(例如，正亮氨酸取代甲硫氨酸)或其他性質(如2-噻吩丙氨酸取代苯丙氨酸，或6-cl-色氨酸取代色氨酸)的置換。術語“封端基團”是指出現在本發明擬肽大環化合物的多肽鏈的羧基末端或氨基末端的化學部分。羧基末端的封端基團包括未修飾的羧酸(即-cooh)或具有取代基的羧酸。例如，羧基末端可被氨基取代，從而在c末端產生羧酰胺。各種取代基包括但不限于伯胺和仲胺，仲胺包括聚乙二醇化的仲胺。用于c末端的代表性的仲胺封端基團包括：氨基末端的封端基團包括未修飾的胺(即-nh2)或具有取代基的胺。例如，氨基末端可被酰基取代，從而在n-末端生成羧酰胺。各種取代基包括但不限于取代的酰基，包括c1-c6羰基、c7-c30羰基和聚乙二醇化的氨基甲酸酯。用于n-末端的代表性封端基團包括但不限于4-fbzl(4-氟-芐基)及以下：在本文中與大環化合物或大環形成連接體一起使用的術語“元”是指形成或可以形成大環的原子，并且不包括取代基或側鏈原子。以此類推，環癸烷、1,2-二氟-癸烷和1,3-二甲基環癸烷都被認為是十元大環化合物，因為氫或氟取代基或甲基側鏈都沒有參與形成大環。當用作分子結構的一部分時，符號是指單鍵或者反式或順式雙鍵。術語“氨基酸側鏈”是指連接到氨基酸中的α-碳(或另一個骨架原子)上的部分。例如，丙氨酸的氨基酸側鏈是甲基，苯丙氨酸的氨基酸側鏈是苯甲基，半胱氨酸的氨基酸側鏈是硫甲基，天冬氨酸的氨基酸側鏈是羧甲基，酪氨酸的氨基酸側鏈是4-羥基苯甲基，等等。也包括其他非天然存在的氨基酸側鏈，例如，自然產生的氨基酸側鏈(例如，氨基酸代謝物)或合成制備的氨基酸側鏈(例如，α,α-二取代的氨基酸)。術語“α,α-二取代的氨基酸”是指包含都結合到碳(α-碳)上的氨基和羧基而該碳(α-碳)連接到兩個天然或非天然氨基酸側鏈上的分子或部分。術語“多肽”包括通過共價鍵(例如，酰胺鍵)連接的兩個或更多個天然或非天然存在的氨基酸。本文所述的多肽包括全長蛋白質(例如，完全加工的蛋白質)以及較短的氨基酸序列(例如，天然存在的蛋白質的片段或合成的多肽片段)。術語“第一c-末端氨基酸”是指最靠近c-末端的氨基酸。術語“第二c-末端氨基酸”是指連接在第一c-末端氨基酸的n末端處的氨基酸。本文所用的術語“大環化試劑”或“大環形成試劑”是指任何可以用來通過介導兩個反應性基團之間的反應而制備擬肽大環化合物的試劑。該反應性基團可以是，例如，疊氮和炔，在這種情況下，大環化試劑包括但不限于cu試劑，如提供反應性cu(i)物質的試劑，如cubr、cui或cuotf，以及通過加入諸如抗壞血酸或抗壞血酸鈉的還原劑可以原位轉化為活性cu(i)試劑的cu(ii)鹽，如cu(co2ch3)2、cuso4和cucl2。大環化試劑另外還可以包括，例如，本領域已知的ru試劑，如cp*rucl(pph3)2、[cp*rucl]4，或其他可以提供反應性ru(ii)物質的ru試劑。在其他情況下，反應性基團為末端烯烴。在這樣的實施方案中，大環化試劑或大環形成試劑為復分解催化劑，包括但不限于穩定的后過渡金屬卡賓絡合物催化劑，如viii族過渡金屬卡賓催化劑。例如，這樣的催化劑為具有+2氧化態、電子計數為16且五配位的ru和os金屬中心。在其他實例中，催化劑具有w或mo中心。各種催化劑在grubbs等人,"ringclosingmetathesisandrelatedprocessesinorganicsynthesis"acc.chem.res.1995,28,446-452，美國專利號5,811,515；美國專利號7,932,397；美國申請號2011/0065915；美國申請號2011/0245477；yu等人，"synthesisofmacrocyclicnaturalproductsbycatalyst-controlledstereoselectivering-closingmetathesis,"nature2011,479,88；和peryshkov等人，"z-selectiveolefinmetathesisreactionspromotedbytungstenoxoalkylidenecomplexes,"j.am.chem.soc.2011,133,20754中公開。在另外其他的情況下，反應性基團為巰基。在這樣的實施方案中，大環化試劑為，例如，用兩個巰基反應性基團如鹵素基團官能化的連接體。在一些實例中，大環化試劑包括鈀試劑，例如pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pd(dppe)cl、pd(dppp)cl2和pd(dppf)cl2。術語“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘或其基團。術語“烷基”是指含有指定數目的碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。例如，c1-c10表示該基團中具有1-10(含端值)個碳原子。在沒有指定任何數值時，“烷基”是其中具有1-20(含端值)個碳原子的鏈(直鏈或支鏈)。術語“亞烷基”是指二價烷基(即，-r-)。術語“烯基”是指具有一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。烯基部分含有指定數目的碳原子。例如，c2-c10表示該基團中具有2-10(含端值)個碳原子。術語“低級烯基”是指c2-c6烯基鏈。在沒有指定任何數值時，“烯基”是其中具有2-20(含端值)個碳原子的鏈(直鏈或支鏈)。術語“炔基”是指具有一個或多個碳-碳叁鍵的直鏈或支鏈烴鏈。炔基部分含有指定數目的碳原子。例如，c2-c10表示該基團中具有2-10(含端值)個碳原子。術語“低級炔基”是指c2-c6炔基鏈。在沒有指定任何數值時，“炔基”是其中具有2-20(含端值)個碳原子的鏈(直鏈或支鏈)。術語“芳基”是指6碳單環或10碳雙環的芳香環系，其中各環的0、1、2、3或4個原子被取代基取代。芳基的例子包括苯基、萘基等。術語“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基。“芳基烷基(arylalkyl)”是指其中芳基的氫原子中的一個被如上定義的c1-c5烷基取代的如上定義的芳基。芳基烷基的代表性例子包括但不限于：2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、2-丁基苯基、3-丁基苯基、4-丁基苯基、2-戊基苯基、3-戊基苯基、4-戊基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基、4-異丙基苯基、2-異丁基苯基、3-異丁基苯基、4-異丁基苯基、2-仲丁基苯基、3-仲丁基苯基、4-仲丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基和4-叔丁基苯基。“芳基酰胺基(arylamido)”是指其中芳基的氫原子中的一個被一個或多個-c(o)nh2基團取代的如上定義的芳基。芳基酰胺基的代表性例子包括：2-c(o)nh2-苯基、3-c(o)nh2-苯基、4-c(o)nh2-苯基、2-c(o)nh2-吡啶基、3-c(o)nh2-吡啶基和4-c(o)nh2-吡啶基。“烷基雜環基(alkylheterocycle)”是指其中c1-c5烷基的氫原子中的一個被雜環取代的如上定義的c1-c5烷基。烷基雜環基的代表性例子包括但不限于：-ch2ch2-嗎啉、-ch2ch2-哌啶、-ch2ch2ch2-嗎啉和-ch2ch2ch2-咪唑。“烷基酰胺基(alkylamido)”是指其中c1-c5烷基的氫原子中的一個被-c(o)nh2基團取代的如上定義的c1-c5烷基。烷基酰胺基的代表性例子包括但不限于：-ch2-c(o)nh2、-ch2ch2-c(o)nh2、-ch2ch2ch2c(o)nh2、-ch2ch2ch2ch2c(o)nh2、-ch2ch2ch2ch2ch2c(o)nh2、-ch2ch(c(o)nh2)ch3、-ch2ch(c(o)nh2)ch2ch3、-ch(c(o)nh2)ch2ch3、-c(ch3)2ch2c(o)nh2、-ch2-ch2-nh-c(o)-ch3、-ch2-ch2-nh-c(o)-ch3-ch3和-ch2-ch2–nh-c(o)-ch＝ch2。“羥烷基(alkanol)”是指其中c1-c5烷基的氫原子中的一個被羥基取代的如上定義的c1-c5烷基。羥烷基的代表性例子包括但不限于：-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch2ch2ch2ch2oh、-ch2ch2ch2ch2ch2oh、-ch2ch(oh)ch3、-ch2ch(oh)ch2ch3、-ch(oh)ch3和-c(ch3)2ch2oh。“烷基羧基(alkylcarboxy)”是指其中c1-c5烷基的氫原子中的一個被-cooh基團取代的如上定義的c1-c5烷基。烷基羧基的代表性例子包括但不限于：-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh、-ch2ch(cooh)ch3、-ch2ch2ch2ch2ch2cooh、-ch2ch(cooh)ch2ch3、-ch(cooh)ch2ch3和-c(ch3)2ch2cooh。本文使用的術語“環烷基”包括具有3-12個碳、優選3-8個碳、更優選3-6個碳的飽和的和部分不飽和的環烴基團，其中環烷基另外任選地被取代。一些環烷基包括但不限于：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基和環辛基。術語“雜芳基”是指芳香族的5-8元單環、8-12元雙環或11-14元三環的環系，其如果是單環則具有1-3個雜原子，如果是雙環則具有1-6個雜原子，或者如果是三環則具有1-9個雜原子，所述雜原子選自o、n或s(例如，如果是單環、雙環或三環，分別為碳原子和1-3、1-6或1-9個o、n或s雜原子)，其中各個環的0、1、2、3或4個原子被取代基取代。雜芳基的例子包括吡啶基、呋喃基(furyl或furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl或thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基、噻唑基等。術語“雜芳基烷基”或術語“雜芳烷基”是指被雜芳基取代的烷基。術語“雜芳基烷氧基”是指被雜芳基取代的烷氧基。術語“雜芳基烷基”或術語“雜芳烷基”是指被雜芳基取代的烷基。術語“雜芳基烷氧基”是指被雜芳基取代的烷氧基。術語“雜環基”是指非芳香族的5-8元單環、8-12元雙環或11-14元三環的環系，其如果是單環則具有1-3個雜原子，如果是雙環則具有1-6個雜原子，或者如果是三環則具有1-9個雜原子，所述雜原子選自o、n或s(例如，如果是單環、雙環或三環，分別為碳原子和1-3、1-6或1-9個o、n或s雜原子)，其中各個環的0、1、2或3個原子被取代基取代。雜環基的例子包括哌嗪基、吡咯烷基、二氧雜環己基、嗎啉基、四氫呋喃基等。術語“取代基”是指取代任何分子、化合物或部分上的第二原子或基團如氫原子的基團。合適的取代基包括但不限于鹵素、羥基、巰基、氧代、硝基、鹵代烷基、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、烷氧基、硫代烷氧基、芳氧基、氨基、烷氧羰基、酰胺基、羧基、烷磺酰基(alkanesulfonyl)、烷基羰基和氰基。在一些實施方案中，本文公開的化合物包含一個或多個不對稱中心，因而作為外消旋體或外消旋混合物、單一對映異構體、單獨的非對映異構體和非對映體混合物存在。除非另外明確地指出，所述化合物包括這些化合物的所有這樣的異構體形式。在一些實施方案中，本文公開的化合物也呈現為多種互變異構形式，在這些情況下，所述化合物包括本文所述化合物的所有互變異構形式(例如，如果環系的烷基化作用導致在多個位置發生烷基化，那么本發明包括所有這些反應產物)。除非另外明確地指出，所述化合物包括這些化合物的所有這些異構體形式。除非另外明確地指出，所述化合物包括本文所述化合物的所有晶形。如本文所用的，術語“增加”和“減少”分別意味著導致至少5％的統計學顯著的(即，p<0.1)增加或減少。如本文所用的，提及變量的數值范圍旨在表示變量等于該范圍內的任意值。因此，對于本身不連續的變量，該變量等于該數值范圍內的任意整數值，包括該范圍的端點。類似地，對于本身連續的變量，該變量等于該數值范圍內的任意實值，包括該范圍的端點。作為例子，而不是限制，如果變量本身是不連續的，描述為具有0-2之間的值的變量取0、1或2的值；而如果變量本身是連續的，則取0.0、0.1、0.01、0.001的值或≥0且≤2的其他任何實值。如本文所用的，除非另外特別指出，單詞“或”以“和/或”的包含性含義使用，而非“任一/或”的排它性的含義。術語“平均”表示對于每個數據點通過進行至少3次獨立的重復而獲得的平均值。術語“生物活性”包括大環化合物的結構和功能性質。生物活性是，例如，結構穩定性、α-螺旋性、對靶標的親和性、對蛋白水解降解的抗性、細胞透性、細胞內穩定性、體內穩定性或其任意組合。術語“結合親和力”是指結合相互作用的強度，例如擬肽大環化合物與靶標之間的結合相互作用的強度。結合親和力可以表示為，例如，平衡解離常數(“kd”)，其表示單位為濃度的量度(例如m、mm、μm、nm等)。在數字上，結合親和力和kd值相反地變化，從而使得較低的結合親和力對應于較高的kd值，而較高的結合親和力對應于較低的kd值。在需要高結合親和力的情況下，“改善的”結合親和力是指較高的結合親和力，因此指較低的kd值。術語“體外效力”是指測試化合物如擬肽大環化合物在體外測試系統或試驗中產生有益結果的程度。例如，體外效力可以測量為“ic50”或“ec50”值，其表示測試化合物在測試系統中產生50％的最大效應的濃度。術語“體外效力之比”或“體外效力比”是指來自第一試驗(分子)與來自第二試驗(分母)的ic50或ec50值的比值。因此，針對試驗1相比于試驗2的改善的體外效力比是指較低的表示為ic50(試驗1)/ic50(試驗2)或ec50(試驗1)/ec50(試驗2)的比值。此概念也可表征為在試驗1中相比于在試驗2中的“改善的選擇性”，這可能是由于針對靶標1的ic50或ec50值的降低，也可能是由于針對靶標2的ic50或ec50值的升高。如本文使用的“膠束形成劑”可以是兩親性化合物，意思是既含有疏水基團(尾)又含有親水基團(頭)的化合物。膠束形成劑包括表面活性劑，例如離子型、非離子型和兼性離子表面活性劑。在下面的附圖和描述中闡述了本發明的一個或多個具體實施方案的細節。從說明書、附圖和權利要求書可以明顯看出本發明的其他特征、目的和優勢。術語“xaa”在本文描述的通式中用來指任意氨基酸。該術語有時可后接數字下標，例如“xaa6”。在這些情況下，該數字下標可指或者可以不指序列中氨基酸“xaa”的位置。例如，在有些情況下而不是在所有情況下，xaa6可表示氨基酸“xaa”存在于序列的第六位。綜述在一方面，本發明提供用于腸胃外給藥的、包含擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽的水性藥物制劑，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。本文提供的水性藥物制劑是準備用于注射(例如靜脈內注射)的水溶液或準備用于稀釋并注射的水性濃縮物。在一些實施方案中，本文公開的水性藥物制劑不含有膠束或基本上不含膠束。在多個實施方案中，本文公開的水性藥物制劑包含低于2％w/v的膠束形成劑。在一些實例中，本文公開的水性藥物制劑包含低于2％、1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、08％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％或0.05％w/v的膠束形成劑。在一些實施方案中，該膠束形成劑為山梨醇。在一些實施方案中，該膠束形成劑為聚乙二醇-聚(乳酸)。在一些實施方案中，該膠束形成劑為1,2-二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺-甲基-聚乙二醇綴合物。在一些實施方案中，不使用膠束形成劑，但該分子具有膠束形成性質。所述水性藥物制劑包含水性稀釋劑。在一些實例中，該稀釋劑為水、純化水、注射用水、注射用抑菌水、注射用無菌水、腸胃外用水、pbs和/或沖洗用無菌水。在一些實施方案中，該稀釋劑為注射用水。在一些實施方案中，該稀釋劑為pbs。在一些實施方案中，該稀釋劑為右旋糖水溶液，例如5％右旋糖水溶液。在多個實施方案中，所述擬肽大環化合物為包含至少一個大環形成連接體的交聯的肽，該大環形成連接體在第一氨基酸殘基(或類似物)與第二氨基酸殘基之間形成大環。在一些實施方案中，擬肽大環化合物具有式(i)：其中：每個a、c和d獨立地為氨基酸；每個b獨立地為氨基酸、[–nh–l3–co–]、[–nh–l3–so2–]或[–nh–l3–]；每個e獨立地為選自ala(丙氨酸)、d–ala(d–丙氨酸)、aib(α–氨基異丁酸)、sar(n–甲基甘氨酸)和ser(絲氨酸)的氨基酸；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素取代；或者形成連接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大環形成連接體l’；每個r3獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代；每個l和l’獨立地為大環形成連接體；每個l3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、亞雜環芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個r5獨立地為鹵素、烷基、–or6、–n(r6)2、–sr6、–sor6、–so2r6、–co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；每個v獨立地為1–1000的整數；每個w獨立地為3–1000的整數；u為1-10的整數；每個x、y和z獨立地為0-10的整數；且每個n獨立地為1-5的整數。在一些實施方案中，所述大環形成連接體(l或l’)具有式–l1–l2–，其中l1和l2獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、亞雜環芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；且每個r3獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代；每個n為1-5的整數。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物是能夠與p53、mdm2和/或mdmx結合并調節其活性的基于p53的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物是抑制p53、mdm2和/或mdmx蛋白之間相互作用的基于p53的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物是可用于治療包括但不限于癌癥和其他高增生性疾病的疾病的基于p53的擬肽大環化合物。在一些實例中，該擬肽大環化合物具有式i，且包含與表1、表1a、表1b和表1c任一個中的氨基酸序列至少約60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更高同一性的氨基酸序列。在一些實例中，該擬肽大環化合物是來自表1、表1a、表1b和表1c任一個中的擬肽大環化合物。可將任何適當劑量的擬肽大環化合物配制在本發明的水性藥物制劑中。通常，該擬肽大環化合物(或，在包含兩種或更多種擬肽大環化合物的實施方案中，所述擬肽大環化合物中的每一種)以大于或等于1mg/ml的量存在于該水性藥物制劑中。例如，大于或等于5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml和50mg/ml。在一些實例中，該擬肽大環化合物以約15mg/ml至約100mg/ml范圍內的量存在于該水性藥物制劑中。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物以約15mg/ml至約60mg/ml范圍內的量存在于該水性藥物制劑中。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物以約20mg/ml至約50mg/ml范圍內的量存在于該水性藥物制劑中。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物以約50mg/ml至約100mg/ml范圍內的量存在于該水性藥物制劑中。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物以約15mg/ml至約20mg/ml范圍內的量存在于該水性藥物制劑中。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物以約15mg/ml至約30mg/ml范圍內的量存在于該水性藥物制劑中。技術人員將容易明白，該擬肽大環化合物劑量可根據包括所用的擬肽大環化合物、待治療的受試者以及待治療的疾病、病癥或病況在內的若干條件而變化。本文公開的水性藥物制劑可另外包含緩沖劑。該緩沖劑可以是能夠將該水性制劑的ph維持在4.0-9.0范圍內的任何試劑。例如，該緩沖劑選自氨溶液、碳酸鈣、磷酸三鈣、檸檬酸一水合物、磷酸氫二鈉、二乙醇胺、蘋果酸、磷酸二氫鈉、單乙醇胺、谷氨酸一鈉、磷酸、檸檬酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、硼酸鈉、脫水檸檬酸鈉、氫氧化鈉、乳酸鈉和三乙醇胺。在一些實施方案中，該緩沖劑可以是磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或其混合物。該制劑的ph可以在4.0-9.0的范圍內。例如，該ph可以在約4.5-8.5、約5.0-8.0、約5.5-7.5、約7.0-7.5、約7.0-8.0、約7.0-9.0或約8.0-9.0的范圍內。在一些實施方案中，該制劑的ph為約7.0。在一些實施方案中，該制劑的ph為約7.5。在一些實施方案中，該制劑的ph為約8.0。本文公開的水性藥物制劑可包含穩定劑。該穩定劑可以是任何藥學上可接受的穩定劑。這樣的穩定劑可包括例如抗氧化劑和/或表面活性劑。在一些實施方案中，該穩定劑為非離子型穩定劑，例如非離子型表面活性劑。在一些實施方案中，該穩定劑為脂肪酸酯。該穩定劑可選自聚氧乙烯二醇烷基醚、聚氧丙烯二醇烷基醚、葡萄糖苷烷基醚、聚氧乙烯二醇辛基酚醚、聚氧乙烯二醇烷基酚醚、甘油烷基酯、聚氧乙烯二醇失水山梨醇烷基酯、失水山梨醇烷基酯、椰油酰胺mea、椰油酰胺dea、十二烷基二甲基氧化胺、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物以及聚乙氧基化牛脂胺。在一些實例中，該穩定劑為聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，例如聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85或聚山梨酯120。在一些實施方案中，可以調節本發明水性藥物制劑的張度，例如該制劑的張度可使得該制劑與生理流體等滲。此類制劑可進一步包含一種或多種張度調節劑(張度劑)以調節該制劑的張度。可以使用任何藥學上可接受的張度劑。在一些實例中，該張度劑選自電解質、單糖、二糖、多糖和水溶性葡聚糖。在一些實例中，該張度劑為nacl或kcl。在一些實例中，該張度劑選自果糖、葡萄糖、甘露糖、甘露醇、山梨糖、木糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、支鏈淀粉、糊精、環糊精、可溶性淀粉、羥乙基淀粉和羧甲基纖維素。在一些實施方案中，該張度劑為海藻糖。在一些實例中，本發明的制劑進一步包含一種或多種額外的賦形劑。例如防腐劑或共溶劑。本文還提供了制備本文公開的水性藥物制劑的方法。該方法包括將擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽添加至水溶液中。該水溶液可包含緩沖劑、穩定劑和張度劑中的一種或多種。該方法可進一步包括添加ph調節劑以將該混合物的ph維持在指定水平。在一些實施方案中，該方法包括將所需量的該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽(例如鈉、鉀或鋰鹽)添加至水中。在一些實施方案中，該方法包括將所需量的該擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽添加至包含緩沖劑、穩定劑和張度劑的水溶液中。本文還提供了一種治療可通過向受試者施用如本文所述的水性藥物制劑而得到治療、減輕或預防的疾病、病況或病癥的方法。該方法包括向該受試者施用對于治療、減輕或預防所述疾病、病況或病癥有效的量的該水性藥物制劑。在一些實施方案中，該疾病、病況或病癥為p53介導的疾病、病況或病癥。在一些實施方案中，該疾病、病況或病癥為mdm2和/或mdmx介導的疾病、病況或病癥。在一些實施方案中，該疾病、病況或病癥為高增生性疾病和/或炎性病癥。在一些實施方案中，該疾病、病況或病癥為癌癥和腫瘤病況。在一些實例中，該癌癥選自胰腺癌、膀胱癌、結腸癌、肝癌、結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、cns癌、腦瘤、骨癌、皮膚癌、眼腫瘤、直腸癌、絨膜癌(胎盤的腫瘤)、肉瘤和軟組織癌、睪丸癌、膽囊癌和膽道癌。在一些實例中，該癌癥選自膀胱癌、骨癌、乳腺癌、宮頸癌、cns癌、結腸癌、眼腫瘤、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、絨膜癌(胎盤的腫瘤)、前列腺癌、肉瘤、皮膚癌、軟組織癌、胃癌、膽囊癌、膽管癌、腎癌、成神經細胞瘤或神經內分泌癌。眼腫瘤的非限制性實例包括脈絡膜痣、脈絡膜黑色素瘤、脈絡膜轉移、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、虹膜黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、黑素細胞瘤、轉移性視網膜毛細胞血管瘤、rpe先天性肥大、rpe腺瘤或視網膜母細胞瘤。在一些情況下，該癌癥選自非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、cns癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌和乳腺癌。在一些實例中，該癌癥為乳腺癌。在一些實例中，該癌癥為膽囊癌。在一些實例中，該癌癥為膽管癌。在一些實例中，該癌癥為神經內分泌癌。在一些實例中，該癌癥為骨癌。在一些實例中，該癌癥為骨癌，為骨肉瘤。在一些實例中，該癌癥為皮膚癌。在一些實例中，該癌癥為黑色素瘤。在另一方面，本發明提供用于治療疾病、病況或病癥的試劑盒，其中該試劑盒包含本文公開的水性藥物制劑。可將該制劑包裝在任何合適的容器，例如瓶子或小瓶中。在一些實例中，可將該制劑包裝在玻璃血清小瓶中。在一些實例中，可將該制劑包裝在由硼硅玻璃構成的血清小瓶中。在一些實例中，將該制劑包裝在1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、10ml、20ml、30ml或50ml玻璃小瓶中。所述瓶子和/或小瓶可以配備有塞子和/或密封。例如，可將該制劑包裝在配備有特氟龍(teflon)塞子和/或可翻蓋(flip-offcap)的玻璃小瓶中。該翻蓋可以是塑料蓋。該玻璃容器可以是安瓿。該制劑可以以多劑量形式或單劑量形式進行包裝。在一些情況下，該制劑以多劑量形式進行包裝。在一些實施方案中，將該制劑包裝為單劑量單位。在一些實施方案中，該試劑盒進一步包含說明書，其中所述說明書指導施用該制劑以治療有需要的受試者。該試劑盒還包含用于施用該制劑的裝置。用于腸胃外給藥的擬肽大環化合物的水性藥物制劑在一方面，本發明提供了用于腸胃外給藥的、包含如本文所述的擬肽大環化合物和水性稀釋劑的水性藥物制劑。本文提供的水性藥物制劑可適合于靜脈內、動脈內、鞘內或皮下給藥。在一些實施方案中，該水性藥物制劑適合于靜脈內給藥。本文所述的水性藥物制劑可提供改善的該擬肽大環化合物的溶解度和/或穩定性。在特定的實施方案中，與在單獨水中的該擬肽大環化合物肽的溶解度相比，該水性藥物制劑提供增加的該擬肽大環化合物的溶解度。在一些實例中，所述水性稀釋劑為水、純化水、注射用水、注射用抑菌水、注射用無菌水、腸胃外用水、沖洗用無菌水、電解質和或右旋糖的各種無菌溶液。在一些實施方案中，該稀釋劑為ph緩沖溶液(例如磷酸鹽緩沖鹽水)、無菌鹽溶液、林格溶液或右旋糖溶液。在一些實施方案中，該稀釋劑為注射用水。在一些實施方案中，該稀釋劑為右旋糖水溶液，例如5％右旋糖水溶液。所述水性藥物制劑可進一步包含共溶劑。共溶劑是促進/提高擬肽大環化合物(或一種或多種賦形劑)在水性稀釋劑中的溶解度的任何溶劑。該共溶劑優選是水混溶性的。在一些實施方案中，該共溶劑為乙醇、甘油、聚乙二醇或丙二醇。在一些實施方案中，該共溶劑為二甲基亞砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)或其組合。本文提供的水性藥物制劑是準備用于注射(例如靜脈內注射)的水溶液或準備用于稀釋并注射的水性濃縮物。在一些實施方案中，本文公開的水性藥物制劑不含有膠束或基本上不含膠束。在多個實施方案中，本文公開的水性藥物制劑包含低于2％w/v的膠束形成劑。在一些實例中，本文公開的水性藥物制劑包含低于2％、1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、08％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％或0.05％w/v的膠束形成劑。在一些實例中，本文公開的水性藥物制劑包含0.0001％-2％、0.0005％-2％、0.001％-2％、0.005％-2％、0.01％-2％、0.05％-2％、0.1％-2％、0.2％-2％、0.3％-2％、0.4％-2％、0.5％-2％、0.6％-2％、0.7％-2％、0.8％-2％、0.9％-2％、1.0％-2％、1.1％-2％、1.2％-2％、1.3％-2％、1.4％-2％、1.5％-2％、1.6％-2％、1.7％-2％、1.8％-2％、1.9％-2％、0.0001％-1.8％、0.0005％-1.8％、0.001％-1.8％、0.005％-1.8％、0.01％-1.8％、0.05％-1.8％、0.1％-1.8％、0.2％-1.8％、0.3％-1.8％、0.4％-1.8％、0.5％-1.8％、0.6％-1.8％、0.7％-1.8％、0.8％-1.8％、0.9％-1.8％、1.0％-1.8％、1.1％-1.8％、1.2％-1.8％、1.3％-1.8％、1.4％-1.8％、1.5％-1.8％、1.6％-1.8％、0.0001％-1.6％、0.0005％-1.6％、0.001％-1.6％、0.005％-1.6％、0.01％-1.6％、0.05％-1.6％、0.1％-1.6％、0.2％-1.6％、0.3％-1.6％、0.4％-1.6％、0.5％-1.6％、0.6％-1.6％、0.7％-1.6％、0.8％-1.6％、0.9％-1.6％、1.0％-1.6％、1.1％-1.6％、1.2％-1.6％、1.3％-1.6％、1.4％-1.6％、1.5％-1.6％、0.0001％-1.4％、0.0005％-1.4％、0.001％-1.4％、0.005％-1.4％、0.01％-1.4％、0.05％-1.4％、0.1％-1.4％、0.2％-1.4％、0.3％-1.4％、0.4％-1.4％、0.5％-1.4％、0.6％-1.4％、0.7％-1.4％、0.8％-1.4％、0.9％-1.4％、1.0％-1.4％、1.1％-1.4％、1.2％-1.4％、1.3％-1.4％、0.0001％-1.2％、0.0005％-1.2％、0.001％-1.2％、0.005％-1.2％、0.01％-1.2％、0.05％-1.2％、0.1％-1.2％、0.2％-1.2％、0.3％-1.2％、0.4％-1.2％、0.5％-1.2％、0.6％-1.2％、0.7％-1.2％、0.8％-1.2％、0.9％-1.2％、1.0％-1.2％、1.1％-1.2％、0.0001％-1％、0.0005％-1％、0.001％-1％、0.005％-1％、0.01％-1％、0.05％-1％、0.1％-1％、0.2％-1％、0.3％-1％、0.4％-1％、0.5％-1％、0.6％-1％、0.7％-1％、0.0001％-0.8％、0.0005％-0.8％、0.001％-0.8％、0.005％-0.8％、0.01％-0.8％、0.05％-0.8％、0.1％-0.8％、0.2％-0.8％、0.3％-0.8％、0.4％-0.8％、0.5％-0.8％、0.6％-0.8％、0.7％-0.8％、0.0001％-0.6％、0.0005％-0.6％、0.001％-0.6％、0.005％-0.6％、0.01％-0.6％、0.05％-0.6％、0.1％-0.6％、0.2％-0.6％、0.3％-0.6％、0.4％-0.6％、0.5％-0.6％、0.0001％-0.4％、0.0005％-0.4％、0.001％-0.4％、0.005％-0.4％、0.01％-0.4％、0.05％-0.4％、0.1％-0.4％、0.2％-0.4％、0.3％-0.4％、0.0001％-0.2％、0.0005％-0.2％、0.001％-0.2％、0.005％-0.2％、0.01％-0.2％、0.05％-0.2％、0.1％-0.2％、0.0001％-0.1％、0.0005％-0.1％、0.001％-0.1％、0.005％-0.1％、0.01％-0.1％、0.05％-0.1、0.0001％-0.05％、0.0005％-0.05％、0.001％-0.05％、0.005％-0.05％、0.01％-0.05％、0.0001％-0.01％、0.0005％-0.01％、0.001％-0.01％、0.005％-0.01％、0.0001％-0.005％、0.0005％-0.005％、0.001％-0.005％、0.0001％-0.001％、0.0005％-0.001％或0.0001％-0.0005％w/v的膠束形成劑。在一些實施方案中，該膠束形成劑為山梨醇。在一些實施方案中，該膠束形成劑為聚乙二醇-聚(乳酸)。在一些實施方案中，該膠束形成劑為1,2-二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺-甲基-聚乙二醇綴合物。在一些實施方案中，在該制劑中不添加膠束形成劑，但該分子具有膠束形成性質。本文公開的水性藥物制劑可另外包含適合于水性藥物制劑的一種或多種賦形劑。以下描述了可存在于本文所述的水性藥物制劑中的示例性賦形劑。緩沖劑本發明的水性藥物制劑可包含一種或多種緩沖劑，例如藥學上可接受的緩沖劑。可使用緩沖劑控制該制劑的ph和/或維持擬肽大環化合物的穩定性。該水性藥物制劑的ph范圍可以為ph2至ph12、ph4至ph9、ph5至ph9或ph6至ph8。在一些實施方案中，將該水溶液緩沖至ph約5.0-9.0。在一些實施方案中，將該水性藥物制劑緩沖至ph約6.0-8.0。在一些實施方案中，該水性藥物制劑的ph在約6.5-8.0、約7.0-8.0、約7.5-8.0、約6.0-7.5、約6.5-7.5、約7.0-7.5、6.0-7.0、約6.5-7.0、約7.0-7.5或約7.5-8.0的范圍內。在一些實施方案中，將該水溶液緩沖至ph約6.0、約6.5、約7.0、約7.5、約8.0或約8.5。在一些實施方案中，將該水性藥物制劑緩沖至ph約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9或約8.0。在一些實施方案中，將該水性藥物制劑緩沖至ph約7.3-7.5。在本發明的藥物制劑中可使用對于注射到哺乳動物組織、特別是注射到人體中來說安全的任何緩沖劑。緩沖劑可以是能夠使酸性或堿性溶液達到某一ph狀態，且隨后防止從該狀態變化的任何試劑。可在本發明水性藥物制劑中使用的緩沖劑包括檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、琥珀酸鹽或谷氨酸鹽緩沖液。在一些實例中，該緩沖劑是乳酸鋰、乳酸鎂、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣、聚磷酸鈉、聚磷酸鉀、焦磷酸鉀、焦磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、偏磷酸鉀、馬來酸鋰、馬來酸鈉、馬來酸鉀、馬來酸鈣、酒石酸鋰、酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈣、琥珀酸鋰、琥珀酸鈉、琥珀酸鉀、琥珀酸鈣、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鎂、葡糖酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉淀物、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、碳酸鈉、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、硅酸鎂、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣或其混合物。在一些實例中，該緩沖劑為檸檬酸鹽緩沖液。合適的檸檬酸鹽緩沖液的非限制性實例包括檸檬酸鋰一水合物、檸檬酸鈉一水合物、檸檬酸鉀一水合物、檸檬酸鈣一水合物、檸檬酸鋰二水合物、檸檬酸鈉二水合物、檸檬酸鉀二水合物、檸檬酸鈣二水合物、檸檬酸鋰三水合物、檸檬酸鈉三水合物、檸檬酸鉀三水合物、檸檬酸鈣三水合物、檸檬酸鋰四水合物、檸檬酸鈉四水合物、檸檬酸鉀四水合物、檸檬酸鈣四水合物、檸檬酸鋰五水合物、檸檬酸鈉五水合物、檸檬酸鉀五水合物、檸檬酸鈣五水合物、檸檬酸鋰六水合物、檸檬酸鈉六水合物、檸檬酸鉀六水合物、檸檬酸鈣六水合物、檸檬酸鋰七水合物、檸檬酸鈉七水合物、檸檬酸鉀七水合物或檸檬酸鈣七水合物。在一些實例中，該緩沖劑為磷酸鹽緩沖液。可在本發明的制劑中使用的合適的磷酸鹽緩沖劑的非限制性實例包括而不限于磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、焦磷酸鈉、焦磷酸鉀、二堿價磷酸鈉、二堿價磷酸鉀、偏磷酸鉀、三堿價磷酸鈣、無水二堿價磷酸鈣、二堿價磷酸鈣水合物。在一個實施方案中，該緩沖劑為磷酸鹽緩沖液。在一個實施方案中，緩沖劑為nah2po4。在一個實施方案中，該緩沖劑為na2hpo4。在一個實施方案中，該緩沖劑為nah2po4和na2hpo4的混合物。在一個實施方案中，緩沖劑為kh2po4。在一個實施方案中，該緩沖劑為k2hpo4。在一個實施方案中，該緩沖劑為kh2po4和k2hpo4的混合物。張度調節劑本文公開的水性藥物制劑可包含一種或多種張度調節劑，以便調節該制劑的張度/容量摩爾滲透壓濃度(osmolarity)。例如，可將該水性藥物制劑的張度/容量摩爾滲透壓濃度調節為與人血漿等滲。這可以幫助避免對組織的傷害。在多個實施方案中，本文公開的水性藥物制劑的容量摩爾滲透壓濃度可以在250至1000mosm的范圍內。例如，該制劑的容量摩爾滲透壓濃度可以為約250-300mosm、250-350mosm、250-400mosm、250-450mosm、250-500mosm、250-550mosm、250-600mosm、250-650mosm、250-700mosm、250-750mosm、250-800mosm、250-850mosm、250-900mosm、250-950mosm、300-350mosm、300-400mosm、300-450mosm、300-500mosm、300-550mosm、300-600mosm、300-650mosm、300-700mosm、300-750mosm、300-800mosm、300-850mosm、300-900mosm、300-950mosm、300-1000mosm、350-400mosm、350-450mosm、350-500mosm、350-550mosm、350-600mosm、350-650mosm、350-700mosm、350-750mosm、350-800mosm、350-850mosm、350-900mosm、350-950mosm、350-1000mosm、400-450mosm、400-500mosm、400-550mosm、400-600mosm、400-650mosm、400-700mosm、400-750mosm、400-800mosm、400-850mosm、400-900mosm、400-950mosm、400-1000mosm、450-500mosm、450-550mosm、450-600mosm、450-650mosm、450-700mosm、450-750mosm、450-800mosm、450-850mosm、450-900mosm、450-950mosm、450-1000mosm、500-550mosm、500-600mosm、500-650mosm、500-700mosm、500-750mosm、500-800mosm、500-850mosm、500-900mosm、500-950mosm、500-1000mosm、550-600mosm、550-650mosm、550-700mosm、550-750mosm、550-800mosm、550-850mosm、550-900mosm、550-950mosm、550-1000mosm、600-650mosm、600-700mosm、600-750mosm、600-800mosm、600-850mosm、600-900mosm、600-950mosm、600-1000mosm、650-700mosm、650-750mosm、650-800mosm、650-850mosm、650-900mosm、650-950mosm、650-1000mosm、700-750mosm、700-800mosm、700-850mosm、700-900mosm、700-950mosm、700-1000mosm、750-800mosm、750-850mosm、750-900mosm、750-950mosm、750-1000mosm、800-850mosm、800-900mosm、800-950mosm、800-1000mosm、850-900mosm、850-950mosm、850-1000mosm、900-950mosm、900-1000mosm或950-1000mosm。在一些實施方案中，該制劑的容量摩爾滲透壓濃度在250至450mosm的范圍內。例如，該制劑的容量摩爾滲透壓濃度可以為約250mosm、約300mosm、約350mosm、約400mosm或約450mosm。在一些實施方案中，該制劑與生物流體等滲，即，容量摩爾滲透壓濃度為約300mosm。所述張度調節劑可以是離子型張度調節劑或非離子型張度調節劑。在一些實施方案中，所述等滲劑為離子型等滲劑。在一些實施方案中，該等滲劑為非離子型等滲劑。在一些實施方案中，該等滲劑為一種或多種離子型和/或非離子型等滲劑的混合物。在本發明的一些實施方案中，該等滲劑選自鹽(例如氯化鈉、硼酸、硝酸鈉、硝酸鉀)、糖或糖醇、氨基酸(例如l-甘氨酸、l-組氨酸、精氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸，蘇氨酸)、糖醇(例如甘油(丙三醇))、1,2-丙二醇(丙二醇)、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇(例如peg400)或其混合物。可以使用任何糖，如單糖、二糖或多糖，或水溶性葡聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、支鏈淀粉、糊精、環糊精、可溶性淀粉、羥乙基淀粉和羧甲基纖維素鈉。在一些實例中，所述張度調節劑選自右旋糖、甘油、甘露醇、海藻糖、氯化鉀和氯化鈉。在一些實例中，該張度調節劑為海藻糖，例如d-海藻糖。在一些實例中，該張度調節劑為氯化鈉。在一些實例中，該張度調節劑為氯化鉀。張度調節劑在水性藥物制劑中的使用是技術人員公知的。為了方面起見，參考remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第19版,1995。穩定劑本文所述的水性藥物制劑包含穩定劑。可使用的穩定劑的非限制性實例包括阿拉伯膠、瓊脂、白蛋白、藻酸、硬脂酸鋁、藻酸銨、阿拉伯糖、鹽酸精氨酸、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、膨潤土、丁羥甲苯、藻酸鈣、硬脂酸鈣、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、纖維二糖、纖維素角豆膠、膠體二氧化硅、環糊精、二乙醇胺、葡聚糖、edentates、乙基纖維素、棕櫚酰硬脂酸乙二醇酯、果糖、龍膽二糖、葡萄糖、葡糖胺、甘氨酸、單硬脂酸甘油酯、羥丙基纖維素、羥乙基淀粉、羥丙甲纖維素、透明質酸、轉化糖、異麥芽糖、乳糖、卵磷脂、硅酸鎂鋁、甘露糖、甘露醇、麥芽糖、礦物油和羊毛脂醇、單乙醇胺、n-甲基吡咯烷酮、果膠、波拉克林鉀、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙烯醇、藻酸鉀、氯化鉀、聚維酮(例如聚維酮k-12、聚維酮k-15、聚維酮k-17、聚維酮k-25、聚維酮k-20、聚維酮k-60、聚維酮k-90或聚維酮k-120)、沒食子酸丙酯、丙二醇、藻酸丙二醇酯、棉子糖、乙酸鈉、藻酸鈉、硼酸鈉、氯化鈉、硬脂基富馬酸鈉、山梨醇、硬脂醇、蔗糖、磺丁基醚β-環糊精、淀粉、海藻糖、白蠟、黃原膠、木糖醇、黃蠟和乙酸鋅。在一些實施方案中，所述穩定劑為聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，例如聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85或聚山梨酯120。在一些實施方案中，該穩定劑為聚山梨酯20。在一些實施方案中，該穩定劑為聚山梨酯21。在一些實施方案中，該穩定劑為聚山梨酯40。在一些實施方案中，該穩定劑為聚山梨酯60。在一些實施方案中，該穩定劑為聚山梨酯61。在一些實施方案中，該穩定劑為聚山梨酯65。在一些實施方案中，該穩定劑為聚山梨酯80。在一些實施方案中，該穩定劑為聚山梨酯81。在一些實施方案中，該穩定劑為聚山梨酯85。在一些實施方案中，該穩定劑為聚山梨酯120。防腐劑-抗氧化劑、抗微生物劑和螯合劑本文公開的水性藥物制劑可包含一種或多種抗氧化劑，以便防止/最小化該制劑中存在的擬肽大環化合物和/或賦形劑的氧化。該抗氧化劑還可以用作穩定劑。可用來形成本發明的水性藥物制劑的抗氧化劑包括但不限于沒食子酸的丙酯、辛酯和十二烷基酯，丁羥茴醚(bha，通常作為鄰位和間位異構體的混合物購得)，綠茶提取物，尿酸，半胱氨酸，丙酮酸鹽，去甲二氫愈創木酸，抗壞血酸，抗壞血酸的鹽如抗壞血酸棕櫚酸酯和抗壞血酸鈉，抗壞血酸基葡糖胺，維生素e(即，生育酚，如a-生育酚)，維生素e的衍生物(例如，生育酚乙酸酯)，類視黃醇如視黃酸、視黃醇、反式視黃醇、順式視黃醇、反式視黃醇和順式視黃醇的混合物、3-去氫視黃醇，和維生素a的衍生物(例如，乙酸視黃酯、視黃醛和棕櫚酸視黃酯，也稱為tetinylpalmitate)，檸檬酸鈉，亞硫酸鈉，硫代硫酸鈉，硫酸氫鈉，番茄紅素，花青素(anthocyanids)，生物類黃酮(如橙皮素、柚皮苷、蘆丁和槲皮素)，超氧化物歧化酶，谷胱甘肽過氧化物酶，丁羥甲苯(bht)，吲哚-3-甲醇，碧蘿芷，褪黑激素，蘿卜硫素，孕烯醇酮，硫辛酸和4-羥基-5-甲基-3[2h]-呋喃酮。在多個實施方案中，排除一種或多種上述抗氧化劑，或其以低于有效量存在。在一些實施方案中，所述抗氧化劑為抗壞血酸、檸檬酸、乙酰半胱氨酸、亞硫酸鹽(如亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽)和一硫代甘油。所述水性藥物制劑可包含一種或多種抗微生物劑。可使用的合適的抗微生物劑包括醇、苯扎氯銨、苯甲醇、硼酸、溴硝醇(bronopol)、丁羥茴醚、對羥基苯甲酸丁酯、二氧化碳、膨潤土、溴棕三甲銨、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚(間甲酚)、二甲醚、對羥基苯甲酸乙酯、甘油、海克替啶、咪脲、通過三硅酸鎂滅活、異丙醇、乳酸、對羥基苯甲酸甲酯、一硫代甘油、對羥基苯甲酸酯(甲酯、丙酯、丁酯)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、苯汞鹽(乙酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽)、硼酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸鉀、偏亞硫酸氫鉀、山梨酸鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、丙二醇、對羥基苯甲酸丙酯、乙酸鈉、苯甲酸鈉、硼酸鈉、乳酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、丙酸鈉、亞硫酸鈉、山梨酸、增效劑、依地酸、硫柳汞、木糖醇或本領域技術人員已知的其他試劑。在一些實施方案中，使用的抗微生物劑為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯或其組合。在一些實施方案中，使用的抗微生物劑為苯扎氯銨。本文公開的水性藥物制劑可包含一種或多種螯合劑。可用來形成本發明的水性藥物制劑的螯合劑的非限制性實例包括但不限于乙二胺四乙酸(edta)、edta二鈉、依地酸鈣二鈉、edta三鈉、白蛋白、運鐵蛋白、去鐵胺、除鐵靈、甲磺酸去鐵胺、edta四鈉和edta二鉀、偏硅酸鈉、檸檬酸一水合物、富馬酸、蘋果酸、麥芽酚或任何這些的組合。在一些實施方案中，本發明的制劑不含或基本上不含螯合劑。在一些進一步的實施方案中，該制劑是不含螯合劑的溶液。在一些實施方案中，本發明的水性藥物制劑不包含或基本上不包含防腐劑。在一些進一步的實施方案中，該水性藥物制劑是不含防腐劑的溶液。表面活性劑可通過所述組合物中的表面活性劑或其他合適的共溶劑來提高本發明制劑的組分的溶解度。此類共溶劑包括聚山梨酯20、60和80，f68、f-84和p-103，環糊精，或本領域技術人員已知的其他試劑。此類共溶劑可在約0.01重量％至2重量％的水平下使用。此外，可使用表面活性劑來防止化合物的聚集。可用來形成水性藥物制劑的表面活性劑包括但不限于親水性表面活性劑、親脂性表面活性劑及其混合物。也就是說，可以采用親水性表面活性劑的混合物，可以采用親脂性表面活性劑的混合物，或可以采用至少一種親水性表面活性劑和至少一種親脂性表面活性劑的混合物。在本發明的一些實施方案中，該表面活性劑可以是化合物的鈉鹽形式，其可以包括一鈉鹽形式。合適的鈉鹽表面活性劑可根據期望的性能來選擇，其包括高速聚合、適合于遞送的小的所得粒子大小、良好的聚合產率、穩定性，包括凍融和貯存穩定性，改善的表面張力性質，以及潤滑性能。所述表面活性劑可以是不與藥物反應且大大減小藥物、賦形劑與給藥部位之間的表面張力的任何合適的無毒化合物。一些有用的表面活性劑是：以商品名mednique6322和emersol6321可購得的油酸(來自cogniscorp.,cincinnati,ohio)；氯化十六烷基吡啶(來自arrowchemical,inc.westwood,n.j.)；以商品名epikuron200可購得的大豆卵磷脂(來自lucasmeyerdecatur,ill.)；以商品名吐溫20可購得的聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯(來自icispecialtychemicals,wilmington,del.)；以商品名吐溫60可購得的聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸酯(來自ici)；以商品名吐溫80可購得的聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯(來自ici)；以商品名brij76可購得的聚氧乙烯(10)硬脂基醚(來自ici)；以商品名brij92可購得的聚氧乙烯(2)油基醚(來自ici)；以商品名tetronic150r1可購得的聚氧乙烯-聚氧丙烯-乙二胺嵌段共聚物(來自basf)；以商品名pluronicl-92、pluronicl-121和pluronicf68可購得的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(來自basf)；以商品名alkasurfco-40可購得的蓖麻油乙氧基化物(來自rhone-poulencmississaugaontario,canada)；及其混合物。合適的親水性表面活性劑通常可具有至少10的hlb值，而合適的親脂性表面活性劑通常可具有約10或低于約10的hlb值。用來表征非離子型兩親性化合物的相對親水性和疏水性的經驗參數是親水-親油平衡值(“hlb”值)。具有較低hlb值的表面活性劑更具親脂性或疏水性，并且在油中具有更大的溶解度，而具有較高hlb值的表面活性劑更具親水性，并且在水溶液中具有更大的溶解度。親水性表面活性劑通常被認為是hlb值大于約10的那些化合物，以及hlb指標一般不適用的陰離子型、陽離子型或兼性離子化合物。類似地，親脂性(即，疏水性)表面活性劑是hlb值等于或低于約10的化合物。然而，表面活性劑的hlb值僅僅是通常用來實現產品、藥物和化妝品乳液的配制的粗略指導。親水性表面活性劑可以是離子型或非離子型的。合適的離子型表面活性劑包括但不限于烷基銨鹽；夫西地酸鹽；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氫化卵磷脂；溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉堿脂肪酸酯鹽；烷基硫酸鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；酰基乳酸鹽；甘油單酯和甘油二酯的單乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的甘油單酯和甘油二酯；甘油單酯和甘油二酯的檸檬酸酯；及其混合物。在前述組內，一些離子型表面活性劑包括，例如：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉堿脂肪酸酯鹽；烷基硫酸鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；酰基乳酸鹽；甘油單酯和甘油二酯的單乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的甘油單酯和甘油二酯；甘油單酯和甘油二酯的檸檬酸酯；及其混合物。離子表面活性劑可以是卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰絲氨酸、peg-磷脂酰乙醇胺、pvp-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化甘油單酯、甘油單酯/甘油二酯的單/二乙酰化酒石酸酯、甘油單酯/甘油二酯的檸檬酸酯、膽酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻醇酸酯、亞油酸酯、亞麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基硫酸酯(teracecylsulfate)、多庫酯、月桂酰肉堿、棕櫚酰肉堿、肉豆蔻酰肉堿及其鹽和混合物的離子化形式。親水性非離子型表面活性劑可包括但不限于烷基糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯如聚乙二醇脂肪酸單酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯失水山梨醇脂肪酸酯如聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯；多元醇與由甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸和甾醇組成的組中至少一個成員的親水性酯交換反應產物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和類似物；聚氧乙基化維生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯以及多元醇與由甘油三酯、植物油和氫化植物油組成的組中至少一個成員的親水性酯交換反應產物。該多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖。其他親水性非離子表面活性劑包括但不限于peg-10月桂酸酯、peg-12月桂酸酯、peg-20月桂酸酯、peg-32月桂酸酯、peg-32二月桂酸酯、peg-12油酸酯、peg-15油酸酯、peg-20油酸酯、peg-20二油酸酯、peg-32油酸酯、peg-200油酸酯、peg-400油酸酯、peg-15硬脂酸酯、peg-32二硬脂酸酯、peg-40硬脂酸酯、peg-100硬脂酸酯、peg-20二月桂酸酯、peg-25甘油三油酸酯、peg-32二油酸酯、peg-20月桂酸甘油酯、peg-30月桂酸甘油酯、peg-20硬脂酸甘油酯、peg-20油酸甘油酯、peg-30油酸甘油酯、peg-30月桂酸甘油酯、peg-40月桂酸甘油酯、peg-40棕櫚仁油、peg-50氫化蓖麻油、peg-40蓖麻油、peg-35蓖麻油、peg-60蓖麻油、peg-40氫化蓖麻油peg-60氫化蓖麻油、peg-60玉米油、peg-6癸酸/辛酸甘油酯、peg-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10-月桂酸酯、peg-30膽固醇、peg-25植物甾醇、peg-30大豆甾醇、peg-20三油酸酯、peg-40失水山梨醇油酸酯、peg-80失水山梨醇月桂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、poe-9月桂基醚、poe-20月桂基醚、poe-10油基醚、poe-20油基醚、poe-20硬脂基醚、生育酚peg-100琥珀酸酯、peg-24膽固醇、聚甘油-10-油酸酯、吐溫40、吐溫60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、peg10-100壬基苯酚系列、peg15-100辛基苯酚系列和泊洛沙姆。僅舉例而言，合適的親脂性表面活性劑包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低級醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；失水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙基化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；甘油單酯和甘油二酯的乳酸衍生物；多元醇與由甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸和甾醇組成的組中至少一個成員的疏水性酯交換反應產物；油溶性維生素/維生素衍生物；及其混合物。在該組內，一些親脂性表面活性劑包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或者是多元醇與由植物油、氫化植物油和甘油三酯組成的組中至少一個成員的疏水性酯交換反應產物。在一些實施方案中，本發明的制劑不含有表面活性劑。在一些實施方案中，本發明的制劑是不含有表面活性劑的靜脈內制劑。在一些進一步的實施方案中，該制劑基本上不含表面活性劑，即含有低于約0.0001重量％的表面活性劑。在一些實施方案中，該制劑基本上不含表面活性劑。然而，必要時，該制劑可含有常規使用的表面活化劑，如油酸、卵磷脂、失水山梨醇三油酸酯、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯銨、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯、聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物、聚氧丙烯/聚氧乙烯/乙二胺嵌段共聚物、乙氧基化蓖麻油等，其中表面活化劑(如果存在)的比例可以為基于總制劑的約0.0001重量％至1重量％，或約0.001重量％至0.1重量％。其他合適的表面活性劑/乳化劑對于本領域技術人員是已知的，并且在ctfainternationalcosmeticingredientdictionaryandhandbook,vol.2,第7版(1997)中列出。本發明的水性藥物制劑可進一步包含其他藥理活性成分，只要它們不與本發明的目的相抵觸即可。例如，該水性藥物制劑可以包含增溶劑、填充劑、溶解增強劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、抗菌劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及其組合。一些賦形劑或添加劑可根據它們的性能和該制劑的性質而具有多于一種可能的功能或用途。在多種活性成分的組合中，它們各自的含量可鑒于它們的作用和安全性而適當增加或減少。擬肽大環化合物在一些實施方案中，擬肽大環化合物具有式(i)：其中：每個a、c和d獨立地為氨基酸；每個b獨立地為氨基酸、[–nh–l3–co–]、[–nh–l3–so2–]、或[–nh–l3–]；每個e獨立地為選自ala(丙氨酸)、d–ala(d–丙氨酸)、aib(α–氨基異丁酸)、sar(n–甲基甘氨酸)和ser(絲氨酸)的氨基酸；每個r3獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代；或者形成連接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大環形成連接體l’；每個l和l’獨立地為大環形成連接體；每個l3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、亞雜環芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個r5獨立地為鹵素、烷基、–or6、–n(r6)2、–sr6、–sor6、–so2r6、–co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；每個v獨立地為整數；每個w獨立地為3–1000的整數；u為1-10的整數；每個x、y和z獨立地為0-10的整數；且每個n獨立地為1-5的整數。在一些實施方案中，每個v和w獨立地為1-30的整數。在一些實施方案中，w為3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整數。在一些實施方案中，x+y+z之和為3或6。在一些實施方案中，x+y+z之和為3。在其他實施方案中，x+y+z之和為6。在一些實施方案中，還提供了下式的擬肽大環化合物：其中：xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的每一個單獨地為氨基酸，其中xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三個是與序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸，其中每個x為氨基酸；每個d和e獨立地為氨基酸；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代；或者r1和r2中的至少一個形成連接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大環形成連接體l’；每個l或l’獨立地為大環形成連接體；每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；v為1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20或1-10的整數；且w為3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整數。在一些實施方案中，每個v和w獨立地為1-30的整數。在一些實施方案中，w為3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整數。在一些實施方案中，x+y+z之和為3或6。在一些實施方案中，x+y+z之和為3。在其他實施方案中，x+y+z之和為6。在本文所述任何通式的一些實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三個是與序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少四個是與序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少五個是與序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少六個是與序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少七個是與序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在一些實施方案中，擬肽大環化合物具有下式：其中：xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的每一個單獨地為氨基酸，其中xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三個是與序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸，其中每個x為氨基酸；每個d獨立地為氨基酸；每個e獨立地為氨基酸，例如選自ala(丙氨酸)、d-ala(d-丙氨酸)、aib(α-氨基異丁酸)、sar(n-甲基甘氨酸)和ser(絲氨酸)的氨基酸；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們是未取代的或被鹵素–取代的；或者r1和r2中的至少一個形成連接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大環形成連接體l’；每個l或l’獨立地為大環形成連接體；每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；v為1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20或1-10的整數；w為3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整數；且。在上述通式的一些實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三個是與序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在上述通式的其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少四個是與序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在上述通式的其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少五個是與序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在上述通式的其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少六個是與序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在上述通式的其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少七個是與序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在一些實施方案中，w為3-10，例如3-6、3-8、6-8或6-10的整數。在一些實施方案中，w為3。在其他實施方案中，w為6。在一些實施方案中，v為1-10，例如2-5的整數。在一些實施方案中，v為2。在一個實施方案中，式(i)擬肽大環化合物為式(ia)：或其藥學上可接受的鹽，其中：xaa6、xaa7、xaa8、xaa10、xaa11、xaa12和xaa13中的每一個獨立地為氨基酸，其中xaa6、xaa7、xaa8、xaa10、xaa11、xaa12中的至少三個、四個、五個或每一個是與序列x5–thr6–leu7–leu8–x9–leu10–lys11/ala11–val12/ala12的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸，其中x5和x9中的每一個獨立地為氨基酸。在一些實施方案中，式(ia)擬肽大環化合物為式(ia-1)：或其藥學上可接受的鹽，其中每個xaa14獨立地為氨基酸。在一些實施方案中，式(ia)擬肽大環化合物為式(ia-2)：或其藥學上可接受的鹽，其中每個xaa14和xaa15獨立地為氨基酸。在一個實施方案中，式(i)擬肽大環化合物為式(ib)：或其藥學上可接受的鹽,其中：xaa6、xaa7、xaa8、xaa9、xaa10、xaa11和xaa13中的每一個獨立地為氨基酸，其中xaa6、xaa7、xaa8、xaa9、xaa10和xaa11中的至少三個、四個、五個或每一個是與序列x5-thr6–leu7–leu8–phe9–leu10–lys11/ala11–x12的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸，其中x5和x12中的每一個獨立地為氨基酸。在一些實施方案中，式(ib)擬肽大環化合物為式(ib-1)：或其藥學上可接受的鹽，其中每個xaa14獨立地為氨基酸.。在一些實施方案中，式(ib)擬肽大環化合物為式(ib-2)：或其藥學上可接受的鹽，其中每個xaa14和xaa15獨立地為氨基酸。在一些實施方案中，本發明提供式(ix)的擬肽大環化合物，或其藥學上可接受的鹽：其中該擬肽大環化合物相對于具有bh3結構域的另一種蛋白質選擇性地結合mcl-1，其中：每個a、c、d和e獨立地為天然或非天然氨基酸；每個b獨立地為天然或非天然氨基酸、氨基酸類似物、[-nh-l3-co-]、[-nh-l3-so2-]或[-nh-l3-]；每個l獨立地為大環形成連接體；每個l′獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基，它們各自任選地被r5取代，或者是鍵，或者與r1以及結合至r1和l′兩者的原子一起形成環；每個l″獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基，它們各自任選地被r5取代，或者是鍵，或者與r2以及結合至r2和l″兩者的原子一起形成環；每個r1獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代，或者與l′以及結合至r1和l′兩者的原子一起形成環；每個r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代，或者與l″以及結合至r1和l″兩者的原子一起形成環；每個r3獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、芳基或雜芳基，它們任選地被r5取代；每個l3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基、亞雜芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個n獨立地為1-5的整數；每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；每個v和w獨立地為1-1000的整數；u為1-10的整數；且每個x、y和z獨立地為0-10的整數。在一些實施方案中，本發明提供具有下式的擬肽大環化合物，或其藥學上可接受的鹽：其中：每個d和e獨立地為氨基酸殘基；每個r1和r2獨立地為烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們各自任選地被鹵素-取代；–h，或者r1和r2中的至少一個形成連接至所述d或e氨基酸殘基之一的α位置的大環形成連接體l’；每個l為式–l1–l2–或–l1–l2–l3–的大環形成連接體；每個l1、l2和l3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基、亞雜芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r3獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們各自任選地被r5取代；每個r4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基，它們各自任選地被r5取代；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；r7為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們各自任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；r8為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們各自任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；xaa1和xaa2中的每一個獨立地為氨基酸殘基或不存在；xaa3為ala、aib、asp、asn、cys、glu、gln、his、ile、lys、leu、met、arg、ser、thr、val、trp、tyr或前述任一種的類似物；v為1-1000的整數；w為0-1000的整數；且n為1-5的整數。在一些實施方案中，本發明提供下式的擬肽大環化合物，或其藥學上可接受的鹽：其中：每個d和e獨立地為氨基酸殘基；r1和r2獨立地為烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們各自任選地被鹵素-取代；–h，或者r1和r2中的至少一個形成連接至所述d或e氨基酸殘基之一的α位置的大環形成連接體l’；每個l或l′獨立地為式–l1–l2–或–l1–l2–l3–的大環形成連接體；l1、l2和l3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基、亞雜芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r3獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們各自任選地被r5取代；每個r4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基，它們各自任選地被r5取代；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；r7為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們各自任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；r8為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們各自任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；xaa1和xaa2中的每一個獨立地為氨基酸殘基或不存在；v為1-1000的整數；w為0-1000的整數；且n為1-5的整數。在一些實施方案中，本發明提供包含下式氨基酸序列的擬肽大環化合物，或其藥學上可接受的鹽：x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20-x21其中：x1為ile、arg、ala、lys、pro、leu、asp、glu、his、ser、gln、phe、其類似物或不存在；x2為trp、arg、ala、asn、phe、pro、leu、ser、lys、tyr、his、cou、cou2、cou4、cou7、其類似物、交聯的氨基酸或不存在；x3為ile、ala、leu、phe、tyr、val、asp、trp、pro、gln、chg、ac5c、ac6c、tba、bip、cha、adm、hcha、其類似物或不存在；x4為ala、gln、asp、val、gly、ser、leu、phe、cha、a4、其類似物、交聯的氨基酸或不存在；x5為gln、ala、leu、phe、tyr、gly、ile、val、arg、glu、pro、asp、mo、mo2、其類似物、交聯的氨基酸或不存在；x6為glu、gln、his、ala、ser、arg、ile、leu、thr、phe、val、tyr、gly、nle、st、其類似物或不存在；x7為ala、leu、phe、ile、2nal、1nal、3cf、chg、cha、adm、hcha、igl、bip、其類似物或不存在；x8為arg、ala、asp、glu、thr、his、gln、gly、asn、phe、cit、st、其類似物、交聯的氨基酸或不存在；x9為arg、ala、asp、lys、asn、gly、ser、gln、cys、nle、st、其類似物或交聯的氨基酸；x10為ile、val、ala、asp、asn、phe、tba、hl、hhl、nle、chg、cha、其類似物或交聯的氨基酸；x11為gly、val、ala、leu、ile、asp、glu、cha、aib、abu、其類似物或交聯的氨基酸；x12為asp、ala、asn、gly、arg、glu、lys、leu、nle、其類似物或交聯的氨基酸；x13為ala、glu、gln、leu、lys、asp、tyr、ile、ser、cys、st、sta5、aib、nle、其類似物或交聯的氨基酸；x14為phe、ala、leu、val、tyr、glu、his、ile、nle、1nal、2nal、chg、cha、bip、其類似物或交聯的氨基酸；x15為asn、gln、ser、his、glu、asp、ala、leu、ile、st、nle、aib、其類似物、交聯的氨基酸或不存在；x16為ala、glu、asp、arg、lys、phe、gly、gln、aib、cha、st、其類似物、交聯的氨基酸或不存在；x17為phe、tyr、ala、leu、asn、ser、gln、arg、his、thr、cou2、cou3、cou7、dpr、amf、damf、amye、其類似物、交聯的氨基酸或不存在；x18為tyr、ala、ile、phe、his、arg、lys、trp、orn、amf、amye、cha、2nal、其類似物或不存在；x19為ala、lys、arg、his、ser、gln、glu、asp、thr、aib、cha、其類似物、交聯的氨基酸或不存在；且x20為arg、his、ala、thr、lys、amr、其類似物、交聯的氨基酸或不存在；且x21為arg、his、ala、amr、其類似物或不存在，其中該氨基酸序列的至少兩個氨基酸為交聯的氨基酸。在一些實施方案中，本發明提供包含c-末端氨基酸殘基為–his-his的氨基酸序列的擬肽大環化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中該擬肽大環化合物包含連接至少兩個氨基酸殘基的交聯。在本文所述任何通式的實施方案中，大環形成連接體(l或l’)具有式–l1–l2–，其中l1和l2獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、亞雜環芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個r3獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代；且n為1-5的整數。在一些實施方案中，l(或l’)為下式的大環形成連接體：以下示出這類大環形成連接體l的示例性實施方案。在本文所述任何通式的實施方案中，l1和l2單獨地或組合地形成三唑或硫醚。在本文所述任何通式的實施方案中，l1和l2單獨地或組合地不形成三唑或硫醚。在一個實例中，r1和r2中的至少一個是未取代的或被鹵素–取代的烷基。在另一個實例中，r1和r2均獨立地為未取代的或被鹵素–取代的烷基。在一些實施方案中，r1和r2中的至少一個為甲基。在其他實施方案中，r1和r2為甲基。在一些實施方案中，x+y+z至少為3。在其他實施方案中，x+y+z為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施方案中，x+y+z之和為3或6。在一些實施方案中，x+y+z之和為3。在其他實施方案中，x+y+z之和為6。大環化合物或大環化合物前體中每次出現的a、b、c、d或e是獨立地選擇的。例如，由式[a]x表示的序列，當x為3時，包括其中氨基酸不相同的實施方案，例如gln–asp–ala，以及其中氨基酸相同的實施方案，例如gln–gln–gln。這適用于x、y或z在指定范圍內的任意值。類似地，當u大于1時，各個化合物可包含相同或不同的擬肽大環化合物。例如，化合物可以包含含有不同連接體長度或化學組成的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，擬肽大環化合物包含為α-螺旋的二級結構且r8為–h，從而允許螺旋內氫鍵鍵合。在一些實施方案中，a、b、c、d或e中的至少一個為α,α-二取代的氨基酸。在一個實例中，b為α,α-二取代的氨基酸。例如，a、b、c、d或e中的至少一個為2-氨基異丁酸。在其他實施方案中，a、b、c、d或e中的至少一個為在其他實施方案中，選擇從第一cα到第二cα測量的大環形成連接體l的長度，以穩定希望的二級肽結構，例如由擬肽大環化合物的殘基(包括但不是必須限于第一cα到第二cα之間的殘基)形成的α-螺旋。在一些實施方案中，式(i)擬肽大環化合物具有下式：其中：每個a、c、d和e獨立地為天然或非天然氨基酸；每個b獨立地為天然或非天然氨基酸、氨基酸類似物、[-nh-l3-co-]、[-nh-l3-so2-]或[-nh-l3-]；每個l獨立地為大環形成連接體；每個l’獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基，它們各自任選地被r5取代，或者是鍵，或者與r1以及結合至r1和l′兩者的原子一起形成環；每個l”獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基，它們各自任選地被r5取代，或者是鍵，或者與r2以及結合至r2和l″兩者的原子一起形成環；每個r1獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代，或者與l′以及結合至r1和l′兩者的原子一起形成環；每個r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代，或者與l″以及結合至r1和l″兩者的原子一起形成環；每個r3獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、芳基或雜芳基，它們任選地被r5取代；每個l3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基、亞雜芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個n獨立地為1-5的整數；每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；每個v和w獨立地為1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-40、1-25、1-20、1-15或1-10的整數；且每個u、x、y和z獨立地為0-10的整數。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物具有式i：其中：每個a、c、d和e獨立地為天然或非天然氨基酸；每個b獨立地為天然或非天然氨基酸、氨基酸類似物、[-nh-l3-co-]、[-nh-l3-so2-]或[-nh-l3-]；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代；每個r3獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、芳基或雜芳基，它們任選地被r5取代；每個l獨立地為下式的大環形成連接體：每個l1、l2和l3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基、亞雜芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；每個v和w獨立地為1-1000的整數；每個u、x、y和z獨立地為0-10的整數；且n為1-5的整數。在一個實施方案中，式(i)擬肽大環化合物為：其中每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代。在相關實施方案中，式(i)擬肽大環化合物為：其中每個r1’和r2’獨立地為氨基酸。在其他實施方案中，式(i)擬肽大環化合物為以下所示的任何通式的化合物：其中“aa”表示任何天然或非天然氨基酸側鏈，且為如上定義的[d]v、[e]w，且n為0至20、50、100、200、300、400或500的整數。在一些實施方案中，n為0。在其他實施方案中，n小于50。以下示出了大環形成連接體l的示例性實施方案。在其他實施方案中，為了促進細胞攝取，進一步修飾式i化合物中的d和/或e。在一些實施方案中，將擬肽大環化合物脂質化(lipidating)或peg化有利于細胞攝取、提高生物利用度、增強血液循環、改變藥代動力學、降低免疫原性和/或降低所需的給藥頻率。。在其他實施方案中，式i化合物中的[d]和[e]中的至少一個代表包含另外的大環形成連接體的部分，使得該擬肽大環化合物包含至少兩個大環形成連接體。在特定實施方案中，擬肽大環化合物包含兩個大環形成連接體。在一個實施方案中，u為2。在一些實施方案中，本文所述的任何大環形成連接體可以與表1、表1a、表1b和表1c中所示的任何序列任意組合使用，也可以與本文所述的任何r–取代基任意組合使用。在一些實施方案中，擬肽大環化合物包含至少一個α-螺旋基序。例如，式i化合物中的a、b和/或c包含一個或多個α-螺旋。一般來說，α-螺旋每圈包含3至4個氨基酸殘基。在一些實施方案中，擬肽大環化合物的α-螺旋包括1至5圈，因此包含3至20個氨基酸殘基。在特定實施方案中，α-螺旋包括1圈、2圈、3圈、4圈或5圈。在一些實施方案中，大環形成連接體穩定化在擬肽大環化合物內包含的α-螺旋基序。因此，在一些實施方案中，選擇大環形成連接體l從第一cα到第二cα的長度，以提高α-螺旋的穩定性。在一些實施方案中，大環形成連接體跨越α-螺旋的1圈至5圈。在一些實施方案中，大環形成連接體跨越α-螺旋的大約1圈、2圈、3圈、4圈或5圈。在一些實施方案中，大環形成連接體的長度為每圈α-螺旋大約至或每圈α-螺旋大約至當大環形成連接體跨越大約1圈α-螺旋時，長度等于大約5個碳-碳鍵至13個碳-碳鍵，大約7個碳-碳鍵至11個碳-碳鍵，或大約9個碳-碳鍵。當大環形成連接體跨越大約2圈α-螺旋時，長度等于大約8個碳-碳鍵至16個碳-碳鍵，大約10個碳-碳鍵至14個碳-碳鍵，或大約12個碳-碳鍵。當大環形成連接體跨越大約3圈α-螺旋時，長度等于大約14個碳-碳鍵至22個碳-碳鍵，大約16個碳-碳鍵至20個碳-碳鍵，或大約18個碳-碳鍵。當大環形成連接體跨越大約4圈α-螺旋時，長度等于大約20個碳-碳鍵至28個碳-碳鍵，大約22個碳-碳鍵至26個碳-碳鍵，或大約24個碳-碳鍵。當大環形成連接體跨越大約5圈α-螺旋時，長度等于大約26個碳-碳鍵至34個碳-碳鍵，大約28個碳-碳鍵至32個碳-碳鍵，或大約30個碳-碳鍵。當大環形成連接體跨越大約1圈α-螺旋時，連接含有大約4個原子至12個原子，大約6個原子至10個原子，或大約8個原子。當大環形成連接體跨越大約2圈α-螺旋時，連接含有大約7個原子至15個原子，大約9個原子至13個原子，或大約11個原子。當大環形成連接體跨越大約3圈α-螺旋時，連接含有大約13個原子至21個原子，大約15個原子至19個原子，或大約17個原子。當大環形成連接體跨越大約4圈α-螺旋時，連接含有大約19個原子至27個原子，大約21個原子至25個原子，或大約23個原子。當大環形成連接體跨越大約5圈α-螺旋時，連接含有大約25個原子至33個原子，大約27個原子至31個原子，或大約29個原子。當大環形成連接體跨越大約1圈α-螺旋時，得到的大環形成含有大約17元至25元、大約19元至23元或大約21元的環。當大環形成連接體跨越大約2圈α-螺旋時，得到的大環形成含有大約29元至37元、大約31元至35元或大約33元的環。當大環形成連接體跨越大約3圈α-螺旋時，得到的大環形成含有大約44元至52元、大約46元至50元或大約48元的環。當大環形成連接體跨越大約4圈α-螺旋時，得到的大環形成含有大約59元至67元、大約61元至65元或大約63元的環。當大環形成連接體跨越大約5圈α-螺旋時，得到的大環形成含有大約74元至82元、大約76元至80元或大約78元的環。在其他實施方案中，提供了式(iv)或(iva)的擬肽大環化合物：其中：a、c、d和e獨立地為天然或非天然氨基酸，并且末端d和e獨立地任選地包括封端基團；每個b獨立地為天然或非天然氨基酸、氨基酸類似物、[-nh-l3-co-]、[-nh-l3-so2-]或[-nh-l3-]；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代；或者r1和r2中的至少一個形成連接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大環形成連接體l’；每個r3獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代；每個l獨立地為式–l1–l2–的大環形成連接體；每個l1、l2和l3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、亞雜環芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代；每個v和w獨立地為1-1000的整數；u為1-10的整數；每個x、y和z獨立地為0-10的整數；且每個n獨立地為1-5的整數。在一個實例中，l1和l2單獨地或組合地不形成三唑或硫醚。在一個實例中，r1和r2中的至少一個是未取代的或被鹵素–取代的烷基。在另一個實例中，r1和r2均獨立地為未取代的或被鹵素–取代的烷基。在一些實施方案中，r1和r2中的至少一個為甲基。在其他實施方案中，r1和r2為甲基。在一些實施方案中，x+y+z之和至少為1。在其他實施方案中，x+y+z之和至少為2。在其他實施方案中，x+y+z之和為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。大環化合物或大環化合物前體中每次出現的a、b、c、d或e是獨立地選擇的。例如，由式[a]x表示的序列，當x為3時，包括其中氨基酸不相同的實施方案，例如gln–asp–ala，以及其中氨基酸相同的實施方案，例如gln–gln–gln。這適用于x、y或z在指定范圍內的任意值。在一些實施方案中，擬肽大環化合物包含為α-螺旋的二級結構且r8為–h，從而允許螺旋內氫鍵鍵合。在一些實施方案中，a、b、c、d或e中的至少一個為α,α-二取代的氨基酸。在一個實例中，b為α,α-二取代的氨基酸。例如，a、b、c、d或e中的至少一個為2-氨基異丁酸。在其他實施方案中，a、b、c、d或e中的至少一個為在其他實施方案中，選擇從第一cα到第二cα測量的大環形成連接體l的長度，以穩定希望的二級肽結構，例如由擬肽大環化合物的殘基(包括但不是必須限于第一cα到第二cα之間的殘基)形成的α-螺旋。以下示出了大環形成連接體-l1-l2-的示例性實施方案。在一些實施方案中，l為下式的大環形成連接體：以下示出了這類大環形成連接體l的示例性實施方案。除非另有說明，否則任何化合物(包括擬肽大環化合物、大環化合物前體和其他組合物)也意在包括僅在是否存在一個或多個同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替代氫或者用13c-或14c-富集的碳替代碳以外具有所述結構的化合物在本發明的范圍內。在一些實施方案中，本文公開的化合物可以在構成此類化合物的一個或多個原子處含有非自然比例的原子同位素。例如，該化合物可以用諸如例如氚(3h)、碘-125(125i)或碳-14(14c)的放射性同位素進行放射性標記。在其他實施方案中，一個或多個碳原子被硅原子替代。該化合物(包括擬肽大環化合物、大環化合物前體和其他組合物)也包括其鹽。例如，酸性和堿性氨基酸的鹽。本文涉及本文公開的化合物的所有同位素變化，無論是放射性的還是非放射性的。在化學、光學、異構體、對映體或非對映體基礎上，本文所述的化合物或擬肽大環化合物可以為至少1％純、至少2％純、至少3％純、至少4％純、至少5％純、至少6％純、至少7％純、至少8％純、至少9％純、至少10％純、至少11％純、至少12％純、至少13％純、至少14％純、至少15％純、至少16％純、至少17％純、至少18％純、至少19％純、至少20％純、至少21％純、至少22％純、至少23％純、至少24％純、至少25％純、至少26％純、至少27％純、至少28％純、至少29％純、至少30％純、至少31％純、至少32％純、至少33％純、至少34％純、至少35％純、至少36％純、至少37％純、至少38％純、至少39％純、至少40％純、至少41％純、至少42％純、至少43％純、至少44％純、至少45％純、至少46％純、至少47％純、至少48％純、至少49％純、至少50％純、至少51％純、至少52％純、至少53％純、至少54％純、至少55％純、至少56％純、至少57％純、至少58％純、至少59％純、至少60％純、至少61％純、至少62％純、至少63％純、至少64％純、至少65％純、至少66％純、至少67％純、至少68％純、至少69％純、至少70％純、至少71％純、至少72％純、至少73％純、至少74％純、至少75％純、至少76％純、至少77％純、至少78％純、至少79％純、至少80％純、至少81％純、至少82％純、至少83％純、至少84％純、至少85％純、至少86％純、至少87％純、至少88％純、至少89％純、至少90％純、至少91％純、至少92％純、至少93％純、至少94％純、至少95％純、至少96％純、至少97％純、至少98％純、至少99％純、至少99.1％純、至少99.2％純、至少99.3％純、至少99.4％純、至少99.5％純、至少99.6％純、至少99.7％純、至少99.8％純或至少99.9％純。可通過例如hplc、ms、lc/ms、熔點或nmr來評估純度。兩種或更多種肽可共享一定程度的同源性。一對肽可具有例如高達約20％的成對同源性、高達約25％的成對同源性、高達約30％的成對同源性、高達約35％的成對同源性、高達約40％的成對同源性、高達約45％的成對同源性、高達約50％的成對同源性、高達約55％的成對同源性、高達約60％的成對同源性、高達約65％的成對同源性、高達約70％的成對同源性、高達約75％的成對同源性、高達約80％的成對同源性、高達約85％的成對同源性、高達約90％的成對同源性、高達約95％的成對同源性、高達約96％的成對同源性、高達約97％的成對同源性、高達約98％的成對同源性、高達約99％的成對同源性、高達約99.5％的成對同源性或高達約99.9％的成對同源性。一對肽可具有例如至少約20％的成對同源性、至少約25％的成對同源性、至少約30％的成對同源性、至少約35％的成對同源性、至少約40％的成對同源性、至少約45％的成對同源性、至少約50％的成對同源性、至少約55％的成對同源性、至少約60％的成對同源性、至少約65％的成對同源性、至少約70％的成對同源性、至少約75％的成對同源性、至少約80％的成對同源性、至少約85％的成對同源性、至少約90％的成對同源性、至少約95％的成對同源性、至少約96％的成對同源性、至少約97％的成對同源性、至少約98％的成對同源性、至少約99％的成對同源性、至少約99.5％的成對同源性、至少約99.9％的成對同源性。可使用多種方法和軟件程序測定兩種或更多種肽之間的同源性，如ncbiblast、clustalw、mafft、clustalomega、alignme、praline或另一種合適的方法或算法。所述擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可為約1-24h。例如，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可為約2-24h、4-24h、6-24h、8-24h、10-24h、12-24h、14-24h、16-24h、18-24h、20-24h、22-24h、1-20h、4-20h、6-20h、8-20h、10-20h、12-20h、14-20h、16-20h、18-20h、1-16h、4-16h、6-16h、8-16h、10-16h、12-16h、14-16h、1-12h、4-12h、6-12h、8-12h、10-12h、1-8h、4-8h、6-8h或1-4h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可為約1-12h，例如約1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約2h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約4h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約6h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約8h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約10h。該擬肽大環化合物在生物組織中的半衰期可為約1-24h。例如，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可為約1-24h、5-24h、10-24h、15-24h、20-24h、1-22h、5-22h、10-22h、15-22h、20-22h、1-20h、5-20h、15-20h、1-18h、5-18h、10-18h、15-18h、1-16h、5-16h、10-16h、15-16h、1-14h、5-14h、10-14h、1-12h、5-12h、10-12h、1-10h、5-10h、1-8h、5-8h、1-6h、5-6h或1-4h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可為約5-20h，例如約5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約2h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約4h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約6h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約8h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約10h。該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可大于、等于或小于該擬肽大環化合物在生物組織中的半衰期。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可大于該擬肽大環化合物在生物組織中的半衰期。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可等于該擬肽大環化合物在生物組織中的半衰期。在一些實例中，該擬肽大環化合物在生物組織中的半衰期大于該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期。這可以促進該擬肽大環化合物以較低的劑量和/或較低的頻率給藥。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物在生物組織中的半衰期比該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期長至少1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約4h，且在生物組織中的半衰期為約10h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約6h，且在生物組織中的半衰期為約10h。本發明的交聯的肽可以根據p53的n-末端反式激活域構建(“p53擬肽大環化合物”)。這些交聯的肽含有至少兩個經修飾的氨基酸，這些氨基酸一起形成分子內交聯，該分子內交聯可幫助穩定被認為對于p53與mdm2的結合和p53與mdmx的結合至關重要的p53一部分的α-螺旋二級結構。因此，本文描述的交聯多肽可具有相對于對應的非交聯多肽改善的生物活性。據認為，p53擬肽大環化合物干擾p53與mdm2和/或p53與mdmx的結合，從而釋放功能性p53并抑制其破壞。本文描述的p53擬肽大環化合物可治療性地使用，例如用來治療以不希望的低p53水平或低p53活性為特征的癌癥和其他病癥，以及/或者用來治療以不希望的高水平mdm2或mdmx活性為特征的癌癥和其他病癥。p53擬肽大環化合物也可用于治療與遭到破壞的p53轉錄途徑的調節相關的任何病癥(這種遭到破壞的調節導致過量細胞存活和增殖的病狀，如癌癥和自身免疫病)，以及不適當的細胞周期停滯和凋亡的病狀，如神經變性和免疫缺陷。在一些實施方案中，p53擬肽大環化合物與mdm2(例如，登錄號：228952；gi：228952)和/或mdmx(也被稱為mdm4；登錄號：88702791；gi：88702791)結合。表1顯示了所制備的由p53的mdm2/mdmx-結合螺旋衍生的擬肽大環化合物的列表。表1a、表1b、表1c、表1d和表1e顯示了從表1中選出的擬肽大環化合物的列表。表1f顯示了從表1e中選出的擬肽大環化合物的列表。對線性肽p-cf3-phe7-d-pmi-β進行部分主掃描(staplescan)。sp-757，一種有效且選擇性的mdm2拮抗劑，通過將i,i+7交聯包含在序列p-cf3-phe-7-d-pmi-b中來制備。sp-757在個位數的微摩爾濃度下表現出sjsa-1肉瘤細胞殺傷活性(ec50＝1.5mm)。(圖3)。sp-763通過將丙氨酸含量提高至35％，同時通過向sp-757的c-末端添加四個丙氨酸殘基維持凈電荷和vonheijney評分來制備。sp-763表現出與sp-757相比改善的sjsa-1肉瘤細胞殺傷活性(ec50＝0.15mm)(圖3)。sp-763表現出與sp-449類似的細胞殺傷活性。表1：所制備的由p53的mdm2/mdmx-結合螺旋衍生的擬肽大環化合物的列表。表1a顯示了擬肽大環化合物的選擇。表1a表1b顯示了擬肽大環化合物的進一步選擇。表1b表1d顯示了選出的擬肽大環化合物。表1d–選出的由p53的mdm2/mdmx-結合螺旋衍生的擬肽大環化合物。*根據實施例11歸一化并計算(參見表格和公式)。**10％血清，72hrl＝氨基酸長度；rt＝保留時間；ala＝丙氨酸含量表1e–抑制mdm2/mdmx和p53相互作用的擬肽大環化合物。sp#序列計算(m+2)/2實測質量778ac-tawyanfekllr-nh2776.92777.46779ac-tawyanf4cf3ekllr-nh2810.91811.41752ac-t$r5wya$r5f4cf3ekllr-nh2844.25753ac-tawy$r5nf4cf3e$r5llr-nh2837.03754ac-tawya$r5f4cf3ek$r5lr-nh2822.97755ac-tawyanf4cf3e$r5llr$r5a-nh2908.35756ac-t$s8wyanf4cf3e$r5llr-nh2858.03757ac-tawy$s8nf4cf3ekll$r5a-nh2878.97879.86758ac-tawya$s8f4cf3ekllr$r5a-nh2936.38763ac-tawy$s8nf4cf3ekll$r5aaaaa-nh2表1f–選出的抑制mdm2/mdmx和p53相互作用的擬肽大環化合物。*參見實施例11表格**10％血清，72hrch＝凈電荷；l＝氨基酸長度；vh＝vonheijne；rt＝保留時間；ala＝丙氨酸含量在一些實施方案中，本發明提供包含與表1、1a、1b、1c、1e或1f中的任一氨基酸序列具有至少60％、70％、80％、90％、95％、97％或100％同一性的氨基酸序列的擬肽大環化合物。在上文和別處顯示的序列中，使用了以下縮寫：“nle”表示正亮氨酸，“aib”表示2-氨基異丁酸，“ac”表示乙酰基，并且“pr”表示丙酰基。由“$”表示的氨基酸是由包含一個雙鍵的全碳交聯體連接的α-mes5-戊烯基-丙氨酸烯烴氨基酸。由“$r5”表示的氨基酸是由包含一個雙鍵的全碳交聯體連接的α-mer5-戊烯基-丙氨酸烯烴氨基酸。由“$s8”表示的氨基酸是由包含一個雙鍵的全碳交聯體連接的α-mes8-辛烯基-丙氨酸烯烴氨基酸。由“$r8”表示的氨基酸是由包含一個雙鍵的全碳交聯體連接的α-mer8-辛烯基-丙氨酸烯烴氨基酸。“ahx”表示氨基環己基連接體。該交聯體是直鏈全碳交聯體，其在每個氨基酸的α碳之間包含8個或11個碳原子。由“$/”表示的氨基酸是并非由任何交聯體連接的α-mes5-戊烯基-丙氨酸烯烴氨基酸。由“$/r5”表示的氨基酸是未由任何交聯體連接的α-mer5-戊烯基-丙氨酸烯烴氨基酸。由“$/s8”表示的氨基酸是未由任何交聯體連接的α-mes8-辛烯基-丙氨酸烯烴氨基酸。由“$/r8”表示的氨基酸是未由任何交聯體連接的α-mer8-辛烯基-丙氨酸烯烴氨基酸。由“amw”表示的氨基酸是α-me色氨酸氨基酸。由“aml”表示的氨基酸是α-me亮氨酸氨基酸。由“amf”表示的氨基酸是α-me苯丙氨酸氨基酸。由“2ff”表示的是氨基酸2-氟-苯丙氨酸氨基酸。由“3ff”表示的氨基酸是3-氟-苯丙氨酸氨基酸。由“st”表示的氨基酸是包含兩條戊烯基丙氨酸烯烴側鏈且如所示每條側鏈與另一氨基酸交聯的氨基酸。由“st//”表示的氨基酸是包含兩條不交聯的戊烯基丙氨酸烯烴側鏈的氨基酸。由“％st”表示的氨基酸是包含兩條戊烯基丙氨酸烯烴側鏈且如所示每條側鏈通過完全飽和的烴交聯與另一氨基酸交聯的氨基酸。由“ba”表示的氨基酸是β-丙氨酸。交聯氨基酸的名稱內的小寫字母“e”或“z”(例如“$er8”或“$zr8”)表示雙鍵構型(分別為e或z)。在其他情況下，諸如“a”或“f”的小寫字母表示d氨基酸(例如，分別為d-丙氨酸或d-苯丙氨酸)。指定為“nmw”的氨基酸表示n-甲基色氨酸。指定為“nmy”的氨基酸表示n-甲基酪氨酸。指定為“nma”的氨基酸表示n-甲基丙氨酸。“kbio”表示連接至賴氨酸殘基的側鏈氨基的生物素基團。指定為“sar”的氨基酸表示肌氨酸。指定為“cha”的氨基酸表示環己基丙氨酸。指定為“cpg”的氨基酸表示環戊基甘氨酸。指定為“chg”的氨基酸表示環己基甘氨酸。指定為“cba”的氨基酸表示環丁基丙氨酸。指定為“f4i”的氨基酸表示4-碘代苯丙氨酸。“7l”表示n15同位素亮氨酸。指定為“f3cl”的氨基酸表示3-氯苯丙氨酸。指定為“f4cooh”的氨基酸表示4-羧基苯丙氨酸。指定為“f34f2”的氨基酸表示3,4-二氟苯丙氨酸。指定為“6clw”的氨基酸表示6-氯色氨酸。指定為“$rda6”的氨基酸表示經由二炔鍵交聯至第二炔基氨基酸的α-mer6-己炔基-丙氨酸炔基氨基酸。指定為“$da5”的氨基酸表示α-mes5-戊炔基-丙氨酸炔基氨基酸，其中該炔烴與第二炔基氨基酸形成二炔鍵的一半。指定為“$ra9”的氨基酸表示經由炔烴復分解(metathesis)反應與第二炔基氨基酸交聯的α-mer9-壬炔基-丙氨酸炔基氨基酸。指定為“$a6”的氨基酸表示經由炔烴復分解反應與第二炔基氨基酸交聯的α-mes6-己炔基-丙氨酸炔基氨基酸。指定“iso1”或“iso2”指示該擬肽大環化合物是單一異構體。指定為“cit”的氨基酸表示瓜氨酸。分別指定為“cou4”、“cou6”、“cou7”和“cou8”的氨基酸表示下列結構：在一些實施方案中，擬肽大環化合物以多于一種異構體獲得，例如這是由于交聯體結構中雙鍵的構型(e與z)造成的。此類異構體能夠或不能通過常規的色譜法分離。在一些實施方案中，一種異構體相對于其他異構體具有改善的生物學性質。在一個實施方案中，擬肽大環化合物的e交聯體烯烴異構體相對于其z對應物具有更好的溶解度、更好的靶標親和性、更好的體內或體外效力、更高的螺旋度或提高的細胞透性。在一個實施方案中，擬肽大環化合物的z交聯體烯烴異構體相對于其e對應物具有更好的溶解度、更好的靶標親和性、更好的體內或體外效力、更高的螺旋度或提高的細胞透性。表1c顯示了示例性的擬肽大環化合物：表1c在一些實施方案中，擬肽大環化合物不包括表2a所示的擬肽大環化合物：表2a在表2中，x表示s或任意氨基酸。所示的肽可包含n-末端封端基團如乙酰基或另外的連接體，如在封端基團與肽序列的起點之間的β-丙氨酸。在一些實施方案中，擬肽大環化合物不包含如表2a所示的擬肽大環化合物結構。在其他實施方案中，擬肽大環化合物不包括表2b所示的擬肽大環化合物。表2b在一些實施方案中，本文公開的擬肽大環化合物不包含如表2b所示的擬肽大環化合物結構。表2c顯示了包含d-氨基酸的非交聯多肽的實例。表2c還可以制備靶向蛋白質或與蛋白質相互作用的擬肽大環化合物，所述蛋白質是病毒在宿主細胞內感染或復制所需要的。此類病毒可以是例如屬于病毒的正粘病毒科(orthomyxoviridae)的流感病毒。該科還包括索戈托病毒(thogotoviruses)和佐立病毒(dhoriviruses)。已知有若干種感染人類和其他物種的流感病毒的類型和亞型。甲型流感病毒感染人、鳥、豬、馬、海豹和其他動物，但野鳥是這些病毒的天然宿主。甲型流感病毒根據病毒表面的兩種蛋白質分為亞型并命名：血凝素(ha)和神經氨酸酶(na)。例如，“h7n2病毒”指具有ha7蛋白和na2蛋白的甲型流感亞型。類似地，“h5n1”病毒具有ha5蛋白和na1蛋白。存在16種已知ha亞型和9種已知na亞型。可能存在ha和na蛋白的許多不同組合。只有一些甲型流感亞型(即，h1n1、h1n2和h3n2)目前在人群中普遍流行。其他亞型最常發現于其他動物物種中。例如，h7n7和h3n8病毒在馬中引起疾病，并且h3n8近來已被證明還在狗中引起疾病。本發明的抗病毒劑可用來保護高危人群(醫院單位、照顧老年人的機構、免疫抑制個體)，并且視具體情況而定。抗病毒劑的潛在用途是限制由禽流感h5n1或流感病毒的其他毒株引起的未來大流行病的傳播和嚴重程度。包括h5n1、h7n7和h7n3病毒在內的亞型h5和h7的甲型禽流感病毒已經與高致病性相關聯，并且這些病毒的人類感染范圍從輕度(h7n3，h7n7)到重度和致死性疾病(h7n7，h5n1)。已經記錄了由感染低致病性病毒而導致的人類疾病，包括非常輕微的癥狀(例如，結膜炎)到流感樣疾病。已感染人類的低致病性病毒的實例包括h7n7、h9n2和h7n2。乙型流感病毒通常發現于人類中，但也感染海豹。不同于甲型流感病毒，這些病毒不根據亞型來分類。乙型流感病毒可在人類中引起發病和死亡，但通常與嚴重程度低于甲型流感病毒的流行病相關。雖然乙型流感病毒可引起人類流行病，但它們不引起大流行病。丙型流感病毒在人類中引起輕度疾病而不引起流行病或大流行病。這些病毒還可以感染狗和豬。這些病毒不根據亞型來分類。流感病毒在細胞表面受體特異性和細胞嗜性方面彼此不同，然而它們使用共同的進入途徑。對參與病毒性流感傳播、進入、復制、生物合成、裝配或離開的宿主細胞蛋白質進行的途徑繪制和鑒定，允許針對現有和新出現的流感毒株開發通用藥劑。這些藥劑還可證明對使用類似途徑的無關病毒是有用的。例如，所述藥劑可以保護氣道上皮細胞抵抗許多不同病毒以及流感病毒的侵害。在一個實施方案中，靶向的病毒是腺病毒。腺病毒最常引起呼吸系統疾病；由腺病毒感染引起的呼吸系統疾病的癥狀范圍從普通感冒綜合征到肺炎、哮吼和支氣管炎。免疫系統受損的患者特別容易發生腺病毒感染的嚴重并發癥。在第二次世界大戰期間的軍隊招募中首次認識到的急性呼吸系統疾病(ard)可能是在擁擠和應激的情況下由腺病毒感染引起的。腺病毒是中等大小(90-100nm)的、含雙鏈dna的無包膜二十面體病毒。存在49種可引起人類感染的免疫學上不同的類型(6個亞屬：a到f)。腺病毒對于化學或物理因素以及不利的ph條件異乎尋常地穩定，從而使得在體外的存活延長。一些腺病毒如ad2和ad5(c種)利用網格蛋白介導的胞吞和巨胞飲實現感染性進入。其他腺病毒如ad3(b種)利用發動蛋白依賴性胞吞和巨胞飲實現感染性進入。在一個實施方案中，靶向的病毒是呼吸道合胞病毒(rsv)。rsv是嬰兒和1歲以下兒童中細支氣管炎和肺炎的最常見病因。疾病最常開始于發熱、流鼻涕、咳嗽和有時哮鳴。在其首次rsv感染期間，25％至40％的嬰兒和幼兒具有細支氣管炎或肺炎的體征或癥狀，并且0.5％至2％需要住院治療。大多數兒童在8至15天內從疾病中恢復。因rsv感染而住院治療的大多數兒童在6月齡以下。rsv還引起終生反復感染，通常與中度至重度感冒樣癥狀相關；然而，嚴重的下呼吸道疾病可發生于任何年齡，特別是在老年人中或在心臟、肺或免疫系統受損的那些人中。rsv是負義的、具包膜的rna病毒。病毒體的形狀和大小(平均直徑為120至300nm)是可變的，在環境中不穩定(在環境表面僅存活數小時)，并且容易被香皂和水以及消毒劑滅活。在一個實施方案中，靶向的病毒是人副流感病毒(hpiv)。hpiv是幼兒下呼吸道疾病的常見病因，僅次于呼吸道合胞病毒(rsv)。類似于rsv，hpiv可引起終生反復感染，通常表現為上呼吸道疾病(例如，感冒和/或咽喉痛)。hpiv還可引起伴有反復感染的嚴重下呼吸道疾病(例如，肺炎、支氣管炎和細支氣管炎)，特別是在老年人中以及免疫系統受損的患者中。四種hpiv中的每一種具有不同的臨床和流行病學特征。hpiv-1與hpiv-2的最具區別性的臨床特征是哮吼(即，喉氣管支氣管炎)；hpiv-1是兒童哮吼的主要原因，而hpiv-2不太經常被檢測到。hpiv-1和hpiv-2均可引起其他的上呼吸道和下呼吸道疾病。hpiv-3更常與細支氣管炎和肺炎相關。hpiv-4不常被檢測到，可能是因為它不太可能引起嚴重的疾病。hpiv的潛伏期通常為1至7天。hpiv是在其表面具有融合和血凝素-神經氨酸酶糖蛋白“刺突”的負義、單鏈rna病毒。hpiv有四種血清型類型(1到4)以及兩種亞型(4a和4b)。病毒體的大小(平均直徑為150至300nm)和形狀有所不同，在環境中不穩定(在環境表面存活數小時)，并且容易被香皂和水滅活。在一個實施方案中，靶向的病毒是冠狀病毒。冠狀病毒是屬于冠狀病毒科(coronaviridae)的動物病毒的屬。冠狀病毒是具有正義、單鏈rna基因組和螺旋對稱的具包膜病毒。冠狀病毒的基因組大小范圍為約16至31千堿基，對于rna病毒而言非常大。名稱“冠狀病毒”來源于拉丁語“冠”(corona)，意即皇冠，因為該病毒包膜在電子顯微鏡下看起來像被小球莖狀結構的特征性環加冕。這種形態實際上由病毒的刺突包膜粒形成，它們是占據病毒表面且決定宿主嗜性的蛋白質。冠狀病毒分組于因拉丁語“巢”(nidus)(意指巢)而命名的巢狀病毒目(nidovirales)中，因為該目中的所有病毒在感染期間均產生亞基因組mrna的3’共同末端的巢狀集合。對所有冠狀病毒的總體結構有貢獻的蛋白質是刺突、包膜、膜和核殼。在sars的具體情況下，s上確定的受體結合域介導該病毒附著至其細胞受體——血管緊張素轉化酶2。在一個實施方案中，靶向的病毒是鼻病毒。鼻病毒是小核糖核酸病毒科的病毒屬。鼻病毒是人類中最常見的病毒感染原和普通感冒的致病原。有超過105種引起感冒癥狀的血清學病毒類型，而鼻病毒占所有病例的約50％。鼻病毒具有長度為7.2至8.5kb的單鏈正義rna基因組。在該基因組的5′端是病毒編碼蛋白質，并且類似于哺乳動物mrna，存在3’聚-a尾。結構蛋白在該基因組的5′區中編碼，而非結構蛋白在末端編碼。這對于所有小核糖核酸病毒都是一樣的。該病毒顆粒自身沒有包膜，并且是二十面體結構。病毒蛋白質(或與病毒感染性有關的宿主細胞蛋白質)的任何二級結構可構成所述方法的基礎。例如，可使用包含呈螺旋的二級結構的病毒蛋白質來設計基于該螺旋的擬肽大環化合物。在一個實施方案中，基于流感病毒的pb1或pb2序列設計所述擬肽大環化合物。pb1序列在所有已知的甲型流感病毒株中高度保守，這可導致比采用當前醫護標準所觀察到的更低的抗藥性。對來自ncbi數據庫中2,485個甲型流感病毒株(ghanem,2007)的pb1的前25個n-末端氨基酸的比對證明了在pb1的pa相互作用結構域中有顯著的序列保守性。因此，基于pb1序列的抗病毒療法可阻斷大多數(如果不是全部的話)的甲型流感病毒株。此外，基于pb1中的這些極少變異對擬肽大環化合物的序列修飾可使得pb1抑制劑的抗病毒混合物能夠消除由逃逸突變體引起的抗性。表3a顯示了所制備的由pb1的pa-結合螺旋衍生的擬肽大環化合物的列表。表3b顯示了從表3a中選出的擬肽大環化合物的列表。sp-791和sp-794通過增加sp-786序列的長度和丙氨酸含量(％)來制備。與sp-786相比，這些修飾導致抗病毒活性的五倍增加。sp-798通過并入sp-786的i,i+7交聯而非i,i+4交聯來制備。sp-192表現出與sp-786相比改善的抗病毒活性(ec50＝4.5mm)。在一些實施方案中，本發明提供包含與表3a或表3b中的任一氨基酸序列具有至少60％、70％、80％、90％、95％、97％或100％同一性的氨基酸序列的擬肽大環化合物。表3a–所制備的由pb1的pa-結合螺旋衍生的擬肽大環化合物。sp#617780ac-nledvn$tll$lkvaibaq-nh2781ac-nledvn$tll$lkaaibaq-nh2782ac-nledvn$tll$lkvaibaa-nh2783ac-nledvn$tll$lkvpaibq-nh2784ac-fdvn$tll$lkvaibaq-nh27855-fam-banledvn$tll$lavaibaq-nh2786ac-nledvn$tll$lavaibaq-nh2787ac-nledvn$tll$lavaibaqaa-nh2788ac-nledvn$tll$lavaaqaa-nh2789ac-nledvn$tll$lavaaaaa-nh2790ac-nledvn$tll$lavsaqaa-nh2791ac-nledvn$tll$lavqaqaa-nh2792ac-nledvn$tll$laveaqaa-nh2793ac-nledvn$tll$lavsaaaa-nh2794ac-nledvn$tll$lavqaaaa-nh2795ac-nledvn$tll$laveaaaa-nh2796ac-nledvn$tll$lavaibaqaa-nh2797ac-nledvn$tll$lavaibaqaa-oh798ac-nledvn$r8tllfla$aaq-nh2799ac-nledvn$tll$lavqaibqaa-nh2800ac-nledvn$tll$lavqaqaiba-nh2801ac-nledvn$tll$lavqaibaaa-nh2802ac-nledvn$tll$lavqaaaiba-nh2803ac-nledvn$tll$lavqaaibaa-nh2804ac-nledvn$r8tllfla$aaqaa-nh2805ac-nledvn$r8tllfla$aaaaa-nh2806ac-nledvn$r8tllfla$qaqaa-nh2807ac-nledvn$r8tllfla$qaaaa-nh2表3b–選出的由pb1的pa-結合螺旋衍生的擬肽大環化合物。*參見實施例11表格**根據中性紅試驗(甲型流感病毒h1n1california/07/2009)***預測的ch＝凈電荷：l＝氨基酸長度；vh＝vonheijne；rt＝保留時間；ala＝丙氨酸含量在本發明的一些實施方案中，所述肽序列衍生自bcl-2蛋白質家族。bcl-2家族根據被命名為bh1、bh2、bh3和bh4的最多四種保守的bcl-2同源性(bh)結構域的存在來定義，所有這四種結構域都包含α-螺旋區段(chittenden等人(1995),embo14:5589；wang等人(1996),genesdev.10:2859)。抗凋亡蛋白，如bcl-2和bcl-xl，在所有bh結構域中都表現出序列保守性。促凋亡蛋白分為“多結構域”家族成員(例如，bak、bax)和“僅bh3結構域”家族成員(例如，bid、bad、bim、bik、noxa、puma)，“多結構域”家族成員在bh1、bh2和bh3結構域中具有同源性，而“僅bh3結構域”家族成員只在bh3兩親性α-螺旋區段中含有序列同源性。bcl-2家族成員具有形成同二聚體和異二聚體的能力，提示競爭性結合和促凋亡蛋白水平與抗凋亡蛋白水平之比決定了對死亡刺激的敏感性。抗凋亡蛋白的功能是保護細胞免于促凋亡過度，即，過度的程序性細胞死亡。其他的“安全”措施包括調節促凋亡蛋白的轉錄和將它們維持為非活性構象異構體，這需要蛋白水解激活、去磷酸化或配體誘導的構象變化來激活促死亡功能。在某些細胞類型中，在質膜處接收到的死亡信號經由線粒體途徑觸發凋亡。線粒體可通過隔離細胞色素c充當細胞死亡的看門者，細胞色素c是激活胱天蛋白酶9而導致致死性下游蛋白水解事件的細胞溶質復合物的關鍵組分。多結構域蛋白如bcl-2/bcl-xl和bak/bax在線粒體膜處扮演守護者和行刑者的雙重角色，它們的活性進一步由bcl-2家族的上游僅bh3成員來調節。例如，bid是促凋亡蛋白的僅bh3結構域家族的成員，并且將在質膜處接收到的死亡信號傳送至線粒體膜處的效應物促凋亡蛋白。bid具有與促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白均相互作用的能力，并且在被胱天蛋白酶8激活時觸發細胞色素c釋放和線粒體凋亡。缺失和誘變研究確定了促凋亡家族成員的兩親性α-螺旋bh3區段可用作死亡結構域，并因此可代表對于與多結構域凋亡蛋白相互作用而言關鍵的結構基序。結構研究已經證明，bh3螺旋可通過插入由bh1、2和3結構域的界面形成的疏水性溝中與抗凋亡蛋白相互作用。活化的bid可被抗凋亡蛋白(例如，bcl-2和bcl-xl)束縛并隔離，并可觸發促凋亡蛋白bax和bak的激活，從而導致細胞色素c釋放和線粒體凋亡程序。bad也是僅bh3結構域促凋亡家族的成員，其表達觸發bax/bak的激活。然而，與bid相反，bad顯示優先與抗凋亡家族成員bcl-2和bcl-xl結合。鑒于badbh3結構域表現出與bcl-2的高親和力結合，badbh3肽不能在體外激活細胞色素c從線粒體中的釋放，提示bad不是bax/bak的直接激活物。過表達bcl-2的線粒體對bid誘導的細胞色素c釋放具有抗性，而用bad共同處理可以恢復bid敏感性。bad對線粒體凋亡的誘導似乎是由于：(1)從bcl-2/bcl-xl結合袋置換bax/bak激活物，如bid和bid樣蛋白質，或(2)bad選擇性占據bcl-2/bcl-xl結合袋從而防止bid樣蛋白質被抗凋亡蛋白隔離。因此，已經發現兩類僅bh3結構域蛋白質：直接激活線粒體凋亡的bid樣蛋白質，以及通過占據多結構域抗凋亡蛋白的結合袋而能夠使線粒體對bid樣促凋亡敏感的bad樣蛋白質。已公開了適合于本文公開的方法的bcl-2家族成員蛋白質的多種α-螺旋結構域(walensky等人(2004),science305:1466；和walensky等人,美國專利公開號2005/0250680，它們的全部公開內容均通過引用并入本文)。髓細胞白血病1(mcl-1)是一種通過結合并抑制促死亡因子如bcl-2相互作用介質(bim)來抑制細胞死亡的蛋白質。當mcl-1被過表達時，細胞或組織中的細胞死亡率降低。在一些實施方案中，所述肽序列衍生自bim。在一些實施方案中，衍生自人bim肽的擬肽大環化合物肽可以是包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22個來自bim肽序列的氨基酸的肽。在一些實施方案中，衍生自人bim肽序列的擬肽大環化合物肽可以是包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22個氨基酸的肽，所述氨基酸不同于衍生出該肽的所選擇的序列。在一些實施方案中，衍生自人bim肽序列的擬肽大環化合物肽可以是在氨基酸位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22處包含突變的肽。在一些實施方案中，突變是非必需氨基酸的突變。在一些實施方案中，突變是必需氨基酸的突變。在一些實施方案中，突變是疏水性氨基酸的突變。在一些實施方案中，突變是天然存在的氨基酸的突變。在一些實施方案中，突變是保守氨基酸的突變。在一些實施方案中，衍生自人bim肽序列的擬肽大環化合物肽可以是包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22個氨基酸類似物的肽。在一些實施方案中，衍生自人bim肽序列的擬肽大環化合物肽可以是包含1或2個封端基團的肽。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物包含從bim的氨基酸序列的c-末端截短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個氨基酸。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物包含從bim的序列的n-末端截短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22個氨基酸。表4a和表4b中給出了用于本發明的合適的bim大環化合物的非限制性列表。在表4a和表4b中，在c-末端處，一些肽具有甲酰胺末端(顯示為-nh2)；一些肽具有羥基末端(顯示為-oh)；一些肽具有5-羧基熒光素末端(顯示為-5-fam)；一些肽具有異丁基酰胺末端(顯示為-nhibu)；一些肽具有環己基酰胺末端(顯示為-nhchx)；一些肽具有環己基甲基酰胺末端(顯示為-nhmechx)；一些肽具有苯乙基酰胺末端(顯示為-nhpe)；一些肽具有正丁酰胺末端(顯示為-nhbu)；一些肽具有仲丁基酰胺末端(顯示為-nhsbu)；而一些肽具有未封端的末端(顯示為無末端修飾)。在表4a和表4b中，在n-末端處，一些肽具有乙酰基末端(顯示為ac–)；一些肽具有熒光素異硫氰酸酯末端(顯示為fitc-)；一些肽具有一個單位的聚乙二醇末端(顯示為dpeg1-)；一些肽具有五個單位的聚乙二醇末端(顯示為dpeg5-)；一些肽具有十一個單位的聚乙二醇末端(顯示為dpeg11-)；一些肽具有丙基末端(顯示為pr-)；一些肽具有生物素末端(顯示為biotin-)；一些肽具有klh末端(顯示為klh-)；一些肽具有卵白蛋白末端(顯示為ova-)；一些肽具有未封端的末端(顯示為h-)；一些肽具有異丁基末端(顯示為ibu-)；一些肽具有癸酰基末端(顯示為decac-)；一些肽具有芐基末端(顯示為bz-)；一些肽具有環己基末端(顯示為chx-)；一些肽具有芐基末端(顯示為bz-)；一些肽具有vr1末端(顯示為vr1-)；一些肽具有hbs末端(顯示為hbs-)；一些肽具有meim末端(顯示為meimc-)；一些肽具有叔丁基末端(顯示為t-bu-u-)；一些肽具有壬酰基末端(顯示為non-u-)；一些肽具有乙基末端(顯示為et-u-)；一些肽具有環己基末端(顯示為chx-u-)；一些肽具有異丙基末端(顯示為ipr-u-)；一些肽具有苯基末端(顯示為ph-u-)；一些肽具有尿酸末端(顯示為nh2co-)；一些肽具有棕櫚酰末端(顯示為pam-)；一些肽具有庚烯末端(顯示為hep-)；而一些肽具有5-羧基四甲基羅丹明末端(顯示為5-tamra-)。表4a顯示了所制備的由bim的mcl-1/bcl-xl/bcl-2-結合螺旋衍生的擬肽大環化合物的列表。表4b顯示了從表4a中選出的擬肽大環化合物的列表。sp-809通過將i,i+7交聯并入線性肽lp-2的序列中來制備。sp-815通過去除兩個末端精氨酸殘基并且在sp-809的位置13處進行丙氨酸置換來制備。sp-962通過sp-815的位置9處的高亮氨酸置換和位置17處的f4f來制備。在一些實施方案中，本發明提供包含與表4a或表4b中的任一氨基酸序列具有至少60％、70％、80％、90％、95％、97％或100％同一性的氨基酸序列的擬肽大環化合物。表4a–所制備的由bim的mcl-1/bcl-xl/bcl-2-結合螺旋衍生的擬肽大環化合物。表4b–選出的由bim的mcl-1/bcl-xl/bcl-2-結合螺旋衍生的擬肽大環化合物。*參見實施例11表格**5％血清，48hrch＝凈電荷；l＝氨基酸長度；vh＝vonheijne；rt＝保留時間；ala＝丙氨酸含量擬肽大環化合物的制備擬肽大環化合物可以通過本領域已知的眾多方法中的任意方法來制備。例如，具有在表1、表1a、表1b或表1c中由“$”或“$r8”表示的任何殘基可以被替換為能夠與同一分子中的第二殘基形成交聯體的殘基或這樣的殘基的前體。各種實現擬肽大環化合物的形成的方法是本領域已知的。例如，schafmeister等人,j.am.chem.soc.122:5891-5892(2000)；schafmeister和verdine,j.am.chem.soc.122:5891(2005)；walensky等人,science305:1466-1470(2004)；美國專利號7,192,713和pct申請wo2008/121767中描述了式i的擬肽大環化合物的制備。在所引用的參考文獻中公開的α,α-二取代的氨基酸和氨基酸前體可以用于擬肽大環化合物前體多肽的合成。例如，“s5-烯烴氨基酸”是(s)-α-(2’-戊烯基)丙氨酸，且“r8-烯烴氨基酸”是(r)-α-(2’-辛烯基)丙氨酸。在將這樣的氨基酸摻入前體多肽中之后，末端烯烴與復分解反應催化劑反應，從而導致擬肽大環化合物的形成。在多個實施方案中，下列氨基酸可用于合成擬肽大環化合物。在其他實施方案中，所述擬肽大環化合物為式iv或iva。制備這類大環化合物的方法例如在美國專利號7,202,332中描述。預計為合適的形成擬肽大環化合物的另外的方法包括以下文獻中公開的方法：mustapa,m.firouzmohd等人,j.org.chem(2003),68,第8193-8198頁；yang,bin等人bioorgmed.chem.lett.(2004),14,第1403-1406頁；美國專利5,364,851；美國專利5,446,128；美國專利5,824,483；美國專利6,713,280和美國專利7,202,332。在這樣的實施方案中，使用在α-位含有另外的取代基r-的氨基酸前體。這樣的氨基酸在希望的位置并入大環化合物前體中，其可以處于交聯體被取代的位置，或者，備選地，在大環化合物前體序列中的其他位置。然后根據指定的方法實現前體的環化。試驗例如，擬肽大環化合物的性質通過使用下面所述的方法進行分析。在一些實施方案中，擬肽大環化合相對于缺乏本文所述的取代基的相應多肽具有改善的生物學性質。可基于多肽的一種或多種性質來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，可基于多肽的氨基酸序列的長度來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，可基于多肽的vonheijne值來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，可基于多肽所攜帶的凈電荷來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，可基于多肽的氨基酸序列中的丙氨酸含量來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，可基于多肽的兩親性來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，可基于多肽的溶解度來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，可基于多肽的反相hplc保留時間來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，可基于多肽的氨基酸序列的長度、多肽的vonheijne值、多肽所攜帶的凈電荷、多肽的氨基酸序列中的丙氨酸含量、多肽的兩親性、多肽的溶解度、多肽的反相hplc保留時間或其任意組合來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。可基于多肽的長度來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為10-24個氨基酸。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度為10個氨基酸、11個氨基酸、12個氨基酸、13個氨基酸、14個氨基酸、15個氨基酸、16個氨基酸、17個氨基酸、18個氨基酸、19個氨基酸、20個氨基酸、21個氨基酸、22個氨基酸、23個氨基酸或24個氨基酸。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為10-23、10-22、10-21、10-20、10-19、10-18、10-17、10-16、10-15、10-14、10-13或10-12個氨基酸。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為11-24、12-24、13-24、14-24、15-24、16-24、17-24、18-24、19-24、20-24、21-24或22-24個氨基酸。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為11個氨基酸至23個氨基酸。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為11-22、11-21、11-20、11-19、11-18、11-17、11-16、11-15、11-14或11-13個氨基酸。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為12-23、13-23、14-23、15-23、16-23、17-23、18-23、19-23、20-23或21-23個氨基酸。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為12個氨基酸至22個氨基酸。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為12-21、12-20、12-19、12-18、12-17、12-16、12-15或12-14個氨基酸。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為13-22、14-22、15-22、16-22、17-22、18-22、19-22或20-22個氨基酸。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為13個氨基酸至21個氨基酸。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為13-20、13-19、13-18、13-17、13-16或13-15個氨基酸。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為14-21、15-21、16-21、17-21、18-21或19-21個氨基酸。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為14個氨基酸至20個氨基酸。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為14-19、14-18、14-17或14-16個氨基酸。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為15-20、16-20、17-20或18-20個氨基酸。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為15個氨基酸至19個氨基酸。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為15-18或15-17個氨基酸。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為16-19或17-19個氨基酸。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為16個氨基酸至18個氨基酸。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度為17。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的長度為14。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的長度為15。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的長度為16。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的長度為17。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的長度為18。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的長度為19。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的長度為20。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的長度為21。可基于多肽的vonheijne值來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為2至9。例如，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值為2、3、4、5、6、7、8或9以及其間的所有值。例如，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為2-8、2-7、2-6、2-5、2-4或2-3。例如，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為3-9、4-9、5-9、6-9或8-9。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為3至8。例如，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為3-7、3-6、3-5或3-4。例如，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為4-8、5-8、6-8或7-9。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為4至7。例如，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為4-6或4-5。例如，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為5-7或5-6。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為4-6。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為4-5。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為4.5-5.5，包括4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4和5.5以及其間的所有值。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為4.5-9.5。例如，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為4.5-8.5、4.5-7.5、4.5-6.5、5.5-9.5、5.5-8.5、5.5-7.5、5.5-6.5、6.5-9.5、6.5-8.5、6.5-7.5、7.5-9.5或7.5-8.5。可基于肽所攜帶的凈電荷來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。例如，攜帶大量負電荷的擬肽大環化合物可能具有較差的細胞透性。攜帶大量正電荷的擬肽大環化合物可具有良好的細胞透性，但可能引起不希望的細胞損傷(例如，細胞裂解)。所制備的擬肽大環化合物可攜帶凈電荷，使得多肽可滲透細胞，而不損傷細胞(例如，不引起細胞裂解)。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的凈電荷范圍為-4至+2，包括-4、-3、-2、-1、0、+1和+2。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的凈電荷范圍為-3至+1，包括-3、-2、-1、0和+1。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的凈電荷范圍為-2至0，包括-2、-1和0。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的凈電荷為零或為負。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的凈電荷為非正。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的凈電荷為零或為非正。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的凈電荷為-2。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的凈電荷為-1。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的凈電荷為0。可基于多肽的丙氨酸含量來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為15％至50％。例如，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量可以為15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％和50％以及其間的所有值。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為15％至45％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為15％至40％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為15％至35％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為20％至50％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為20％至45％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為20％至40％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為20％至35％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為20％至30％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為20％至25％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為25％至50％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為25％至45％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為25％至40％。例如，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量可以為25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％和40％以及其間的所有值。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為25％至35％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為25％至30％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為30％至50％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為30％至45％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為30％至40％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為30％至35％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為35％至50％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為35％至45％。在一些實施方案中，所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量范圍為35％至40％。可基于多肽的長度和vonheijne值來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為10個氨基酸至24個氨基酸、11個氨基酸至23個氨基酸、12個氨基酸至22個氨基酸、13個氨基酸至21個氨基酸、14個氨基酸至20個氨基酸、15個氨基酸至19個氨基酸或16個氨基酸至18個氨基酸，并且所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值的范圍為2至9、3至8、4至7、4至6或4至5。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度為10個氨基酸、11個氨基酸、12個氨基酸、13個氨基酸、14個氨基酸、15個氨基酸、16個氨基酸、17個氨基酸、18個氨基酸、19個氨基酸、20個氨基酸或21個氨基酸，并且所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值的范圍為4.5至5.5。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為14個氨基酸至20個氨基酸，且vonheijne值范圍為4至7。可基于多肽的長度和丙氨酸含量來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為10個氨基酸至24個氨基酸、11個氨基酸至23個氨基酸、12個氨基酸至22個氨基酸、13個氨基酸至21個氨基酸、14個氨基酸至20個氨基酸、15個氨基酸至19個氨基酸或16個氨基酸至18個氨基酸，并且所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量的范圍為15％至50％，包括15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％和50％以及其間的所有值。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度為10個氨基酸、11個氨基酸、12個氨基酸、13個氨基酸、14個氨基酸、15個氨基酸、16個氨基酸、17個氨基酸、18個氨基酸、19個氨基酸、20個氨基酸或21個氨基酸，并且所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量的范圍為25％至40％，包括25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％和40％以及其間的所有值。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為14個氨基酸至20個氨基酸，且丙氨酸含量范圍為25％至40％。可基于多肽的長度和凈電荷來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為10個氨基酸至24個氨基酸、11個氨基酸至23個氨基酸、12個氨基酸至22個氨基酸、13個氨基酸至21個氨基酸、14個氨基酸至20個氨基酸、15個氨基酸至19個氨基酸或16個氨基酸至18個氨基酸，并且所制備的擬肽大環化合物的凈電荷的范圍為-3至1，包括-3、-2、-1、0和1。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度為10個氨基酸、11個氨基酸、12個氨基酸、13個氨基酸、14個氨基酸、15個氨基酸、16個氨基酸、17個氨基酸、18個氨基酸、19個氨基酸、20個氨基酸或21個氨基酸，并且所制備的擬肽大環化合物的凈電荷的范圍為-3至1，包括-3、-2、-1、0和1。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為14個氨基酸至20個氨基酸，且凈電荷范圍為-2至0。可基于多肽的vonheijne值和凈電荷來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。例如，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值的范圍為2至9、3至8、4至7、4至6或4至5，并且所制備的擬肽大環化合物的凈電荷的范圍為-3至1，包括-3、-2、-1、0和1。例如，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值的范圍為4.5至5.5，包括4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4和5.5以及其間的所有值，并且所制備的擬肽大環化合物的凈電荷的范圍為-3至1，包括-3、-2、-1、0和1。例如，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為4至7，且凈電荷范圍為-2至0。可基于多肽的vonheijne值和丙氨酸含量來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。例如，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為2至9、3至8、4至7、4至6或4至5，并且所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量的范圍為15％至50％，包括15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％和50％以及其間的所有值。例如，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值的范圍為4.5至5.5，包括4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4和5.5以及其間的所有值，并且所制備的擬肽大環化合物的丙氨酸含量的范圍為25％至40％，包括25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％和40％以及其間的所有值。例如，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為4至7，且丙氨酸含量范圍為25％至40％。可基于多肽的長度、vonheijne值和丙氨酸含量來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為14個氨基酸至20個氨基酸，vonheijne值范圍為4至7，并且丙氨酸含量范圍為25％至40％。可基于多肽的vonheijne值和凈電荷來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為14個氨基酸至20個氨基酸，vonheijne值范圍為4至7，并且凈電荷范圍為-2至0。可基于多肽的vonheijne值、凈電荷和丙氨酸含量來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。例如，所制備的擬肽大環化合物的vonheijne值范圍為4至7，凈電荷范圍為-2至0，并且丙氨酸含量范圍為25％至40％。可基于多肽的長度、凈電荷和丙氨酸含量來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為14個氨基酸至20個氨基酸，凈電荷范圍為-2至0，并且丙氨酸含量范圍為25％至40％。可基于其氨基酸序列的長度、其vonheijne值、其凈電荷及其氨基酸序列的丙氨酸含量來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。例如，所制備的擬肽大環化合物的長度范圍為14個氨基酸至20個氨基酸，vonheijne值范圍為4至7，凈電荷范圍為-2至0，并且丙氨酸含量范圍為25％至40％。在一些實施方案中，可基于多肽的反相hplc保留時間來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，可基于多肽的兩親性來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，可基于多肽的溶解度來制備具有增強的細胞透性的擬肽大環化合物，例如，如果根據對多肽溶液的濁度的目測確定所制備的擬肽大環化合物為可溶的。用于測定α-螺旋度的試驗在溶液中，具有α-螺旋結構域的多肽的二級結構在隨機卷曲結構和α-螺旋結構之間達到動態平衡，這通常被稱為“百分螺旋度”。因此，例如，α-螺旋結構域在溶液中主要是隨機卷曲，α-螺旋含量通常低于25％。另一方面，具有優化的連接體的擬肽大環化合物具有例如至少為相應的非交聯多肽的2倍的α-螺旋度。在一些實施方案中，大環化合物具有高于50％的α-螺旋度。為了測定擬肽大環化合物的螺旋度，將化合物溶解于水溶液(例如，ph7的50mm磷酸鉀溶液或蒸餾水，達到25-50μm的濃度)。使用標準測量參數(例如，溫度，20℃；波長，190-260nm；步分辨率(stepresolution)，0.5nm；速度，20nm/sec；累積，10；響應，1秒；帶寬，1nm；路徑長度，0.1cm)在分光偏振計(例如，jascoj-710)上獲得圓二色性(cd)譜。通過將平均殘基橢圓度(例如，[φ]222obs)除以模型螺旋十肽的報道值(yang等人(1986),methodsenzymol.130:208)來計算各個肽的α-螺旋含量。用于測量解鏈溫度(tm)的試驗含有二級結構如α-螺旋的擬肽大環化合物顯示出例如比相應的非交聯多肽更高的解鏈溫度。通常，擬肽大環化合物顯示出>60℃的tm，表明在水溶液中高度穩定的結構。為了分析大環形成對解鏈溫度的影響，將擬肽大環化合物或未修飾的肽溶于蒸餾水中(例如，以50μm的終濃度)，并且通過使用標準參數(例如，波長，222nm；步分辨率，0.5nm；速度，20nm/sec；累積，10；響應，1秒；帶寬，1nm；溫度上升速度，1℃/分鐘；路徑長度，0.1cm)在分光偏振計(例如，jascoj-710)上測量橢圓度在一定溫度范圍(例如，4-95℃)內的變化來確定tm。蛋白酶抗性試驗肽骨架的酰胺鍵易受到蛋白酶的水解，從而致使肽化合物在體內易于快速降解。但是，肽螺旋的形成通常包埋酰胺骨架，因此可以保護其免于蛋白水解裂解。擬肽大環化合物可以經歷體外胰蛋白酶的蛋白水解，以評價與相應的非交聯多肽相比其降解速率的任何變化。例如，擬肽大環化合物和相應的非交聯多肽與胰蛋白酶瓊脂糖一起溫育，并在各個時間點通過離心猝滅反應，隨后進行hplc注入以根據280nm處的紫外吸收對殘留的底物進行定量。簡單來說，擬肽大環化合物和擬肽前體(5mcg)與胰蛋白酶瓊脂糖(pierce)(s/e～125)溫育0、10、20、90和180分鐘。通過臺式離心機高速離心猝滅反應；通過基于hplc的在280nm處的峰檢測對分離的上清液中殘余的底物進行定量。蛋白水解反應顯示出一級動力學，且速率常數k由ln[s]相對于時間的曲線確定(k＝-1x斜率)。離體穩定性試驗具有優化的連接體的擬肽大環化合物具有例如至少為相應的非交聯多肽的2倍的離體半衰期，且具有12小時或更長的離體半衰期。對于離體血清穩定性研究，可以使用多種試驗。例如，將擬肽大環化合物和相應的非交聯多肽(2mcg)與新鮮的小鼠、大鼠和/或人血清(2ml)一起在37℃下溫育0、1、2、4、8和24小時。為了測定完整化合物的水平，可以使用下面的程序：通過將100μl的血清轉移到2ml離心管中，接著加入10μl的50％甲酸和500μl乙腈并在4±2℃下以14,000rpm離心10分鐘來提取樣品。然后將上清液轉移到新的2ml管中，并在n2<10psi、37℃下在turbovap上蒸發。樣品在100μl的50:50乙腈:水中重建，并進行lc-ms/ms分析。體外結合試驗為了評估擬肽大環化合物和擬肽前體與受體蛋白質的結合和親和力，例如使用熒光偏振試驗(fpa)。fpa技術使用偏振光和熒光示蹤劑測量分子取向和分子遷移率。當用偏振光激發時，由于附接在具有高表觀分子量的分子(例如，與大蛋白質結合的fitc標記的肽)上的熒光示蹤劑(例如，fitc)與附接在較小分子(例如，在溶液中游離的fitc標記的肽)上的熒光示蹤劑相比具有較慢的旋轉速度，附接在具有高表觀分子量的分子上的熒光示蹤劑發射較高水平的偏振熒光。例如，熒光標記的(fluoresceinated)擬肽大環化合物(25nm)與接受體蛋白質(25-1000nm)在結合緩沖液(140mmnacl、50mmtris-hcl，ph7.4)中在室溫下溫育30分鐘。例如，用發光分光光度計(例如，perkin-elmerls50b)通過熒光偏振測定結合活性。可以使用例如graphpadprism軟件(graphpadsoftware,inc.,sandiego,ca)通過非線性回歸分析來確定kd值。在一些實施方案中，擬肽大環化合物顯示出與相應的非交聯多肽類似的或更低的kd。用于表征肽-蛋白質相互作用的拮抗劑的體外置換試驗為了評估拮抗肽與接受體蛋白質之間相互作用的化合物的結合和親和力，例如，使用利用來源于擬肽前體序列的熒光標記的擬肽大環化合物的熒光偏振試驗(fpa)。fpa技術使用偏振光和熒光示蹤劑測量分子取向和分子遷移率。當用偏振光激發時，由于附接在具有高表觀分子量的分子(例如，與大蛋白質結合的fitc標記的肽)上的熒光示蹤劑(例如，fitc)與附接在較小分子(例如，在溶液中游離的fitc標記的肽)上的熒光示蹤劑相比具有較低的旋轉速度，附接在具有高表觀分子量的分子上的熒光示蹤劑發射較高水平的偏振熒光。拮抗熒光標記的擬肽大環化合物與接受體蛋白質之間相互作用的化合物將在競爭性結合fpa實驗中進行檢測。例如，推定的拮抗劑化合物(1nm至1mm)和熒光標記的擬肽大環化合物(25nm)與接受體蛋白質(50nm)一起在結合緩沖液(140mmnacl、50mmtris-hcl，ph7.4)中在室溫下溫育30分鐘。例如，用發光分光光度計(例如，perkin-elmerls50b)通過熒光偏振測定拮抗劑結合活性。可以使用例如graphpadprism軟件(graphpadsoftware,inc.,sandiego,ca)通過非線性回歸分析來確定kd值。任一類分子，如有機小分子、肽、寡核苷酸或蛋白質，可以在該試驗中作為推定的拮抗劑進行檢測。通過親和選擇-質譜法對蛋白質-配體結合的分析為了評估測試化合物對蛋白質的結合和親和力，例如采用親和選擇-質譜分析試驗。按照以下對全系統對照實驗概述的代表性程序，使用1μm擬肽大環化合物加5μmhmdm2進行蛋白質-配體結合實驗。將40μm擬肽大環化合物儲備溶液的1μldmso等份溶解在19μlpbs(磷酸鹽緩沖鹽水：含有150mmnacl的50mm,ph7.5磷酸鹽緩沖液)中。得到的溶液通過反復吸液進行混合并通過在10000g下離心10分鐘進行澄清。向4μl等份得到的上清液中加入4μl10μmhmdm2的pbs溶液。每個8.0μl實驗樣品因此含有在pbs中的濃度為5.0μm的40pmol(1.5μg)蛋白質，加1μm擬肽大環化合物和2.5％dmso。針對每個濃度點如此制備的雙份樣品在室溫下溫育60分鐘，然后冷卻至4℃，之后進行5.0μl注入液的大小排阻層析-lc-ms分析。將含有靶蛋白、蛋白質-配體復合體和未結合的化合物的樣品注入到sec柱上，通過快速sec步驟將復合體與未結合的成分在該柱上分離。采用uv檢測器監測sec柱洗脫液，以證實在sec柱的外水體積中洗脫的早期洗脫的蛋白質級分從保留在柱上的未結合的成分中良好地分離出來。在含有蛋白質和蛋白質-配體復合體的峰從主uv檢測器洗脫后，它進入樣品環路，在其中從sec階段的流上截下，并通過閥門機構直接轉移到lc-ms。通過esi-ms以預期的m/z觀察擬肽大環化合物的(m+3h)3+離子，證實檢測到蛋白質-配體復合體。用于蛋白質-配體kd滴定實驗的分析為了評估測試化合物對蛋白質的結合和親和力，例如，進行蛋白質-配體kd滴定實驗。蛋白質-配體kd滴定實驗如下進行：制備連續稀釋的滴定劑擬肽大環化合物儲備溶液(5,2.5,...,0.098mm)的2μldmso等份，然后溶解在38μlpbs中。得到的溶液通過反復吸液進行混合并通過在10000g下離心10分鐘進行澄清。向4.0μl等份得到的上清液中加入4.0μl10μmhmdm2的pbs溶液。每個8.0μl實驗樣品因此含有在pbs中的濃度為5.0μm的40pmol(1.5μg)蛋白質，不同濃度(125,62.5,...,0.24μm)的滴定肽和2.5％dmso。針對每個濃度點如此制備的雙份樣品在室溫下溫育30分鐘，然后冷卻至4℃，之后進行2.0μl注入液的sec-lc-ms分析。通過esi-ms觀察(m+h)1+、(m+2h)2+、(m+3h)3+和/或(m+na)1+離子；對提取的離子色譜圖進行定量，然后與方程擬合，以推導出結合親和力kd，如以下文獻所述：“ageneraltechniquetorankprotein-ligandbindingaffinitiesanddetermineallostericvs.directbindingsitecompetitionincompoundmixtures.”annis,d.a.；nazef,n.；chuang,c.c.；scott,m.p.；nash,h.m.j.am.chem.soc.2004,126,15495-15503，以及“alis:anaffinityselection-massspectrometrysystemforthediscoveryandcharacterizationofprotein-ligandinteractions”d.a.annis,c.-c.chuang,andn.nazef.inmassspectrometryinmedicinalchemistry.wannerk,g:wiley-vch編著；2007:121-184.mannholdr,kubinyih,folkersg(系列編者):methodsandprinciplesinmedicinalchemistry。通過親和選擇-質譜法進行競爭性結合實驗的分析為了確定測試化合物競爭性結合蛋白質的能力，例如，進行親和選擇-質譜分析試驗。通過將三種化合物中每一種的2μl等份400μm儲備液與14μldmso混合制備每種成分40μm的配體混合物。然后，將1μl等份的該每種成分40μm的混合物與滴定劑擬肽大環化合物連續稀釋儲備溶液(10,5,2.5,...,0.078mm)的1μldmso等份混合。將這些2μl樣品溶解在38μlpbs中。得到的溶液通過反復吸液進行混合并通過在10000g下離心10分鐘進行澄清。向4.0μl等份得到的上清液中加入4.0μl10μmhmdm2蛋白的pbs溶液。每個8.0μl實驗樣品因此含有在pbs中的濃度為5.0μm的40pmol(1.5μg)蛋白質，加0.5μm配體、2.5％dmso和不同濃度(125,62.5,...,0.98μm)的滴定劑擬肽大環化合物。針對每個濃度點如此制備的雙份樣品在室溫下溫育60分鐘，然后冷卻至4℃，之后進行2.0μl注入液的sec-lc-ms分析。這些和其他方法的另外的細節在以下文獻中提供：“ageneraltechniquetorankprotein-ligandbindingaffinitiesanddetermineallostericvs.directbindingsitecompetitionincompoundmixtures.”annis,d.a.；nazef,n.；chuang,c.c.；scott,m.p.；nash,h.m.j.am.chem.soc.2004,126,15495-15503；以及“alis:anaffinityselection-massspectrometrysystemforthediscoveryandcharacterizationofprotein-ligandinteractions”d.a.annis,c.-c.chuang,andn.nazef.inmassspectrometryinmedicinalchemistry.wannerk,g:wiley-vch編著；2007:121-184.mannholdr,kubinyih,folkersg(系列編者):methodsandprinciplesinmedicinalchemistry。在完整細胞中的結合分析有可能通過免疫沉淀實驗測定肽或擬肽大環化合物與其天然受體在完整細胞中的結合。例如，完整的細胞與熒光標記的(fitc-標記的)化合物在無血清的情況下溫育4小時，接著進行血清置換并進一步溫育4-18小時。然后使細胞沉淀，并在4℃下在裂解緩沖液(50mmtris[ph7.6]、150mmnacl、1％的chaps和蛋白酶抑制劑混合物)中溫育10分鐘。以14,000rpm離心提取物15分鐘，收集上清液，并與10μl山羊抗-fitc抗體一起溫育2小時，在4℃下旋轉，接著進一步在4℃下與蛋白a/gsepharose(50μl的50％微珠漿)溫育2小時。快速離心之后，將沉淀物在含有漸增的鹽濃度(例如，150、300、500mm)的裂解緩沖液中洗滌。隨后以150mmnacl再平衡微珠，之后加入含有sds的樣品緩沖液并煮沸。離心之后，任選地使用4％-12％梯度的bis-tris凝膠對上清液進行電泳，接著轉移到immobilon-p膜上。封閉后，任選地將印跡與檢測fitc的抗體一起溫育，也與一種或多種檢測與擬肽大環化合物結合的蛋白質的抗體一起溫育。細胞透性分析與相應的非交聯大環化合物相比，擬肽大環化合物例如具有更高的細胞透性。具有優化的連接體的擬肽大環化合物具有例如是相應的非交聯大環化合物的至少2倍的細胞透性，并且常常觀察到20％或更多的施用的擬肽大環化合物在4小時后已滲透入細胞。為了測量擬肽大環化合物和相應的非交聯大環化合物的細胞透性，將完整的細胞與熒光標記的(例如熒光化的(fluoresceinated))擬肽大環化合物或相應的非交聯大環化合物(10μm)一起在不含血清的培養基中37℃溫育4小時，用培養基洗滌2次，并與胰蛋白酶(0.25％)在37℃下溫育10分鐘。再次洗滌細胞并將其重懸浮于pbs中。例如，通過使用facscalibur流式細胞儀或cellomics’hcs讀數儀分析細胞熒光。細胞效力分析例如，在基于細胞的殺傷試驗中，使用多種致瘤和非致瘤的細胞系及源自人類或小鼠細胞群體的原代細胞測定某些擬肽大環化合物的效力。例如，在與擬肽大環化合物(0.5-50μm)一起溫育的24-96小時期間監測細胞的活力，以鑒定那些以ec50<10μm殺死細胞的化合物。檢測細胞活力的幾種標準分析是可以通過商業途徑得到的，并且任選地用來評價擬肽大環化合物的效力。另外，測定膜聯蛋白v和胱天蛋白酶激活的分析任選地用來評價擬肽大環化合物是否通過激活凋亡機制殺死細胞。例如，采用celltiter-glo試驗，該試驗確定隨細胞內atp濃度變化的細胞活力。體內穩定性分析為了研究擬肽大環化合物的體內穩定性，例如，向小鼠和/或大鼠通過靜脈內、腹膜內、口服或吸入途徑以0.1-50mg/kg的濃度施用化合物，并在注射后0'、5'、15'、30'、1小時、4小時、8小時和24小時抽取血樣。然后如上所述通過lc-ms/ms測定25μl新鮮血清中的完整化合物的水平。在動物模型中的體內效力為了確定擬肽大環化合物在體內的抗致癌活性，例如，化合物單獨給予(靜脈內、腹膜內、口服、通過吸入或鼻途徑)或與亞最佳劑量的相關化療劑(例如，環磷酰胺、阿霉素、依托泊苷)聯合給予。在一個實例中，在nod-scid小鼠遭受全身輻射3小時后，通過尾靜脈注射穩定表達螢光素酶的5x106rs4；11細胞(從急性淋巴細胞白血病患者的骨髓建立)。如果不予處理，在該模型中這種形式的白血病在3周內是致命的。例如，通過對小鼠注射d-螢光素(60mg/kg)并對麻醉的動物進行成像(例如，xenogeninvivoimagingsystem,caliperlifesciences,hopkinton,ma)可容易地監測該白血病。通過livingimagesoftware(caliperlifesciences,hopkinton,ma)進行光子通量(photonicflux)(光子/秒)的積分(integration)來對全身生物發光進行定量。例如，擬肽大環化合物單獨地或與亞最佳劑量的相關化學治療劑聯合地通過尾靜脈或靜脈內途徑以0.1mg/kg-50mg/kg的劑量向白血病小鼠施用(注射后10天/實驗第1天，生物發光范圍為14-16)7-21天。任選地，在整個實驗過程中每隔一天對小鼠成像，并在實驗期間每天監測其存活。在實驗結束時任選地對死亡的小鼠進行尸體檢查。另一種動物模型是將穩定表達螢光素酶的dohh2(源自人類濾泡性淋巴瘤的細胞系)植入到nod-scid小鼠中。這些體內試驗任選地產生初步的藥代動力學、藥效學和毒理學數據。臨床試驗為了確定擬肽大環化合物對于人類治療的適用性，進行了臨床試驗。例如，可選擇出被診斷為患有實體瘤并且需要治療的患者并將他們分成治療組和一個或多個對照組，其中，對治療組施用擬肽大環化合物，而對照組接受安慰劑或已知的抗癌藥物。這樣，可以通過對患者組就諸如生存率和生活質量的因素進行比較來評價擬肽大環化合物的治療安全性和有效性。在本實例中，相比于用安慰劑治療的患者對照組，用擬肽大環化合物治療的患者組可以顯示出提高的長期生存率。化學穩定性為了測定本文公開的水性藥物制劑的化學穩定性，將1ml的該水性藥物制劑裝在具有塞子的2-ml小瓶中。較小的小瓶大小可幫助提供較大的表面:體積比，這將放大任何容器/包封對產品穩定性的影響。為了確保小瓶的所有表面都受到挑戰，可將小瓶以倒置位置儲存。將小瓶在所需的測定溫度下，例如-20℃、5℃、20℃和40℃下儲存所需的測定時間。例如1、2、3或6個月。通過反相hplc分析樣品。表8-表12和表14-表17描述了該研究的結果。還可以分析樣品的特定物質。抑制流感復制的體外試驗該流感抗病毒評估試驗檢測了化合物在指定劑量響應濃度下的作用。還參見noah,j.w.,w.severson,d.l.noah,l.rasmussen,e.l.white和c.b.jonsson,antiviralres,2007.73(1):p.50-9。在該試驗中使用madindarby狗腎(mdck)細胞來測試化合物在預防由流感感染誘導的致細胞病變效應(cpe)中的功效。在每次運行中包含利巴韋林或達菲(tamiflu)作為陽性對照化合物。將mdck細胞的亞匯合培養物接種到96孔板中，以供細胞活力(細胞毒性)和抗病毒活性(cpe)分析。24hr后將藥物添加至細胞中。在指定的時間，cpe孔還接受100個組織培養感染劑量(100tcid50)的滴定的流感病毒。72hr后測定細胞活力。使病毒誘導的cpe降低25％(ic25)、50％(ic50)和90％(ic90)的效應化合物濃度通過采用半對數曲線擬合的回歸分析來計算。使用celltiter-glo(promega)評估細胞活力。還計算使細胞數減少50％和90％的藥物毒性濃度(分別為tc50和tc90)。還計算選擇性(治療)指數(si＝tc/ic)。抑制流感復制的體內試驗可以進行化合物的體內試驗，包括對哺乳動物如大鼠或白鼬進行試驗。因為白鼬(貂)天生對甲型和乙型人流感病毒感染易感，并且它們的疾病類似于人流感，所以這些動物已被廣泛用作流感病毒發病機制和免疫研究的模型。參見sidwell,r.w.和d.f.smee,antiviralres,2000.48(1):p.1-16；以及colacino,j.m.,d.c.delong,j.r.nelson,w.a.spitzer,j.tang,f.victor和c.y.wu,antimicrobagentschemother,1990.34(11):p.2156-63。白鼬還是為研究禽流感病毒h5n1在哺乳動物中的發病機制的優選模型。還參見zitzow,l.a.,t.rowe,t.morken,w.-j.shieh,s.zaki和j.m.katz,pathogenesisofavianinfluenzaa(h5n1)virusesinferrets.2002.p.4420-4429。pb1釘合肽的活性可與作為陽性對照的利巴韋林或奧司他韋進行比較。簡而言之，在針對目前流行的甲型或乙型人流感病毒的血凝抑制試驗中為血清學陰性的年幼成年雄性或雌性白鼬(每個治療組五只白鼬)于感染前在bsl-3+動物控制區域中隔離至少4天，其中它們被圈養在生物清潔便攜式層流潔凈室外圍所包含的籠子(labproducts,seaford,del.)中。在感染前，每天測量基線溫度兩次，持續至少3天。用氯胺酮(25mg/kg)、賽拉嗪(2mg/kg)和阿托品(0.05mg/kg)通過肌肉內途徑將白鼬麻醉，并用遞送至鼻孔的磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中的病毒/ml進行鼻內(i.n.)感染。對照動物用同等稀釋度(1:30)的非感染性尿囊液進行假感染。在病毒感染后一小時靜脈內或腹膜內施用釘合肽。使用直腸溫度計或皮下植入式溫度應答器(biomedicdatasystems,inc.,seaford,del.)每天測量溫度兩次，對感染前的值取平均值以獲得每只白鼬的基線溫度。對每只動物計算每個時間點的溫度(攝氏度)變化。評估打噴嚏(麻醉前)、食欲不振、呼吸困難和活動水平的臨床體征。還使用評分系統評估活動水平，并基于每組中每只動物的每日評分計算相對不活動指數。使用直腸溫度和活動評分來評估流感感染的嚴重程度以及釘合肽預防流感癥狀的能力。測定病毒聚合酶復合物裝配和活性的抑制可使用雙分子熒光互補(“bifc”)技術來測定化合物。在該技術中，熒光蛋白質(例如gfp或其衍生物)的n-和c-末端片段融合為相互作用蛋白質。熒光團的兩個非功能性半部分在細胞中表達后由于特異性蛋白質相互作用而極為接近，這引發片段折疊為活性蛋白質并在蛋白質-蛋白質復合物的位點處產生可檢測的熒光信號。因此，通過bifc，pb1與pa亞基之間的特異性相互作用可以在活細胞內可視化、定量和定位。通過用化合物破壞pb1-pa相互作用，bifc信號將減弱，這表明存在針對pb1-pa復合物的裝配的潛在抑制劑。參見hemerka等人,j.virol.2009,3944-3955。水性藥物制劑的制備本公開內容的另一方面涉及制備本文公開的水性藥物制劑的方法。該方法包括將至少一種擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽溶解在水溶液中的步驟。該方法可進一步包括將該肽混合物攪拌另外一段時間。例如，可將該肽混合物攪拌1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h或更長的另外一段時間。在一些實施方案中，將擬肽大環化合物立即添加至水溶液中。在一些實施方案中，將擬肽大環化合物緩慢添加至水溶液中，例如經過至少約1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h或更長的時間。在一些實施方案中，經至多約2h、1.5h、1h、45min、30min、15min、10min、9min、8min、7min、6min、5min、4min、3min、2min、1min或更短的時間緩慢添加擬肽大環化合物。所述水溶液包含水性稀釋劑。該水性稀釋劑的量可以在制劑的約10-99％w/v范圍內。在一些實施方案中，該制劑中水性稀釋劑的量為約50-99％w/v。例如，水性稀釋劑的量在約50-95％w/v、約50-90％w/v、約50-85％w/v、約50-80％w/v、約50-75％w/v、約50-70％w/v、約50-65％w/v、約50-60％w/v、約50-55％w/v、約55-95％w/v、約55-90％w/v、約55-85％w/v、約55-80％w/v、約55-75％w/v、約55-70％w/v、約55-65％w/v、約55-60％w/v、約60-95％w/v、約60-90％w/v、約60-85％w/v、約60-80％w/v、約60-75％w/v、約60-70％w/v、約60-65％w/v、約65-95％w/v、約65-90％w/v、約65-85％w/v、約65-80％w/v、約65-75％w/v、約65-70％w/v、約70-95％w/v、約70-90％w/v、約70-85％w/v、70-80％w/v、約70-75％w/v、約75-95％w/v、約75-90％w/v、約75-85％w/v、約75-80％w/v、約70-95％w/v、約70-90％w/v、約70-85％w/v、約70-80％w/v、約70-75％w/v、約75-95％w/v、約75-90％w/v、約75-85％w/v、約75-80％w/v、約80-95％w/v、約80-90％w/v、約80-85％w/v、約85-95％w/v、約85-90％w/v或約90-95％w/v的范圍內。在一些實施方案中，制劑中水性稀釋劑的量為約85-99％w/v。在一些實施方案中，制劑中水性稀釋劑的量為約85％w/v、約86％w/v、約87％w/v、約88％w/v、約89％w/v、約90％w/v、約91％w/v、約92％w/v、約93％w/v、約94％w/v、約95％w/v、約96％w/v、約97％w/v、約98％w/v或約99％w/v。在一些實施方案中，該制劑中水性稀釋劑的量為約90％w/v。在一些實施方案中，該制劑中稀釋劑的量為約10％w/v、約20％w/v、約30％w/v、約40％w/v、約50％w/v、約60％w/v、約70％w/v、約80％w/v或約90％w/v。在一些實施方案中，該稀釋劑為水(例如，注射用水)，并且它構成該制劑的約90％w/v。本文公開的水性藥物制劑中擬肽大環化合物的量可以在約0.0001-50.0％w/v的范圍內。例如，該擬肽大環化合物的量可以為約0.0001-10.0w/v％、約0.005-10.0％w/v、約0.01-10.0％w/v、約0.05-10.0％w/v、約0.1-10.0％w/v、約0.5-10.0％w/v、約1.0-10.0％w/v、約2.0-10.0％w/v、約3.0-10.0％w/v、約4.0-10.0％w/v、約5.0-10.0％w/v、6.0-10.0％w/v、約7.0-10.0％w/v、約8.0-10.0％w/v、約9.0-10.0％w/v、約0.0001-5.0w/v％、約0.005-5.0％w/v、約0.01-5.0％w/v、約0.05-5.0％w/v、約0.1-5.0％w/v、約0.5-5.0％w/v、約1.0-5.0％w/v、約2.0-5.0％w/v、約3.0-5.0％w/v、約4.0-5.0％w/v、約0.0001-2.0w/v％、約0.005-2.0％w/v、約0.01-2.0％w/v、約0.05-2.0％w/v、約0.1-2.0％w/v、約0.5-2.0％w/v或約1.0-2.0％w/v。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物為基于p53的擬肽大環化合物且其量為約0.1-5.0％w/v，例如約1.0％w/v、約1.5％w/v或約2.0％w/v。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物的量在約1-20.0％w/v、5-20.0％w/v、約7-20.0％w/v、約10-20.0％w/v、約12-20.0％w/v、15-20.0％w/v、17-20.0％w/v、約5-25.0％w/v、7-25.0％w/v、10-25.0％w/v、12-25.0％w/v、15-25.0％w/v、17-25.0％w/v、20-25.0％w/v或22-25.0％w/v；5-35.0％w/v、7-35.0％w/v、10-35.0％w/v、12-35.0％w/v、15-35.0％w/v、17-35.0％w/v、20-35.0％w/v、22-35.0％w/v、25-35.0％w/v、27-35.0％w/v、30-35.0％w/v或32-35.0％w/v；5-40.0％w/v、7-40.0％w/v、約10-40.0％w/v、約12-40.0％w/v、約15-40.0％w/v、約17-40.0％w/v、約20-40.0％w/v、22-40.0％w/v、25-40.0％w/v、27-40.0％w/v、30-40.0％w/v、33-40.0％w/v、35-40.0％w/v或37-40.0％w/v；5-50.0％w/v、10-50.0％w/v、12-50.0％w/v、15-50.0％w/v、20-50.0％w/v、22-50.0％w/v、25-50.0％w/v、27-50.0％w/v、30-50.0％w/v、32-50.0％w/v、35-50.0％w/v、37-50.0％w/v、40-50.0％w/v、42-50.0％w/v、45-50.0％w/v或47-50.0％w/v的范圍內。在一些實施方案中，擬肽大環化合物的量為約0.5％、約1.0％、約1.5％、約2.0％、約2.5％、約3.0％、約3.5％、約4.0％、約4.5％、約5.0％、約5.5％、約6.0％、約6.5％、約7.0％、約7.5％、約8.0％、約8.5％、約9.0％、約9.5、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％或約50％w/v。本文公開的水性藥物制劑中擬肽大環化合物的濃度可以在約1-100mg/ml的范圍內。在一些實施方案中，該制劑中擬肽大環化合物的量為約1-5mg/ml、約1-10mg/ml、約1-15mg/ml、約1-20mg/ml、約1-25mg/ml、約1-30mg/ml、約1-35mg/ml、約1-40mg/ml、約1-45mg/ml、約1-50mg/ml、約1-60mg/ml、約1-70mg/ml、約1-80mg/ml、約1-90mg/ml、約5-10mg/ml、約5-15mg/ml、約5-20mg/ml、約5-25mg/ml、約5-30mg/ml、約5-35mg/ml、約5-40mg/ml、約5-45mg/ml、約5-50mg/ml、約5-60mg/ml、約5-70mg/ml、約5-80mg/ml、約5-90mg/ml、約5-100mg/ml、約10-15mg/ml、約10-20mg/ml、約10-25mg/ml、約10-30mg/ml、約10-35mg/ml、約10-40mg/ml、約10-45mg/ml、約10-50mg/ml、約10-60mg/ml、約10-70mg/ml、約10-80mg/ml、約10-90mg/ml、約10-100mg/ml、約15-20mg/ml、約15-25mg/ml、約15-30mg/ml、約15-35mg/ml、約15-40mg/ml、約15-45mg/ml、約15-50mg/ml、約15-60mg/ml、約15-70mg/ml、約15-80mg/ml、約15-90mg/ml、約15-100mg/ml、約20-25mg/ml、約20-30mg/ml、約20-35mg/ml、約20-40mg/ml、約20-45mg/ml、約20-50mg/ml、約20-60mg/ml、約20-70mg/ml、約20-80mg/ml、約20-90mg/ml、約20-100mg/ml、約25-30mg/ml、約25-35mg/ml、約25-40mg/ml、約25-45mg/ml、約25-50mg/ml、約25-60mg/ml、約25-70mg/ml、約25-80mg/ml、約25-90mg/ml、約25-100mg/ml、約30-35mg/ml、約30-40mg/ml、約30-45mg/ml、約30-50mg/ml、約30-60mg/ml、約30-70mg/ml、約30-80mg/ml、約30-90mg/ml、約30-100mg/ml、約35-40mg/ml、約35-45mg/ml、約35-50mg/ml、約35-60mg/ml、約35-70mg/ml、約35-80mg/ml、約35-90mg/ml、約35-100mg/ml、約40-45mg/ml、約40-50mg/ml、約40-60mg/ml、約40-70mg/ml、約40-80mg/ml、約40-90mg/ml、約45-50mg/ml、約45-60mg/ml、約45-70mg/ml、約45-80mg/ml、約45-90mg/ml、約40-100mg/ml、約50-60mg/ml、約50-70mg/ml、約50-80mg/ml、約50-90mg/ml、約50-100mg/ml、約60-70mg/ml、約60-80mg/ml、約60-90mg/ml、約60-100mg/ml、約70-80mg/ml、約70-90mg/ml、約70-100mg/ml、約80-90mg/ml、約80-100mg/ml或約90-100mg/ml。在一些實施方案中，本發明的制劑中擬肽大環化合物的量可以為約1mg/ml、約2mg/ml、約3mg/ml、約4mg/ml、約5mg/ml、約6mg/ml、約7mg/ml、約8mg/ml、約9mg/ml、約10mg/ml、約11mg/ml、約12mg/ml、約13mg/ml、約14mg/ml、約15mg/ml、約16mg/ml、約17mg/ml、約18mg/ml、約19mg/ml或約20mg/ml。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物的量為約5mg/ml、約10mg/ml、約15mg/ml或約20mg/ml。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物為基于p53的擬肽大環化合物且其量為約1-20mg/ml，例如約1.0mg/ml、約5mg/ml、約10mg/ml、約15mg/ml或約20mg/ml。在一些實施方案中，該水溶液進一步包含緩沖劑。在這樣的實施方案中，制備本文公開的水性藥物制劑的方法包括將至少一種緩沖劑溶解在水性稀釋劑中，以及添加至少一種擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，立刻添加該擬肽大環化合物。在一些實施方案中，經如上所述的一段時間緩慢添加該擬肽大環化合物。如上所述，該方法可進一步包括將該肽混合物攪拌另外一段時間。緩沖溶液的濃度可以為約0.01-100mm。在一些實施方案中，緩沖溶液的濃度為至少0.1mm、1mm、10mm、20mm、30mm、40mm、50mm、60mm、70mm、80mm、90mm、100mm。在一些實施方案中，緩沖溶液的濃度為至多0.1mm、1mm、10mm、20mm、30mm、40mm、50mm、60mm、70mm、80mm、90mm、100mm。在一些實施方案中，緩沖劑的濃度為約1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm、20mm、21mm、22mm、23mm、24mm、25mm、26mm、27mm、28mm、29mm、30mm、31mm、32mm、33mm、34mm、35mm、36mm、37mm、38mm、39mm、40mm、41mm、42mm、43mm、44mm、45mm、46mm、47mm、48mm、49mm、50mm、60mm、70mm、80mm、90mm或100mm。所述方法可進一步包括維持制劑的ph。例如，在其中添加和/或溶解擬肽大環化合物的同時維持反應介質的ph。可通過添加ph調節劑來維持ph。可使用以上和本公開內容各處所述的任何合適的ph調節劑。可包括在本文公開的方法中的合適的ph調節劑的非限制性實例是鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或其混合物。在一個實施方案中，該ph調節劑為鹽酸。在一個實施方案中，該ph調節劑為氫氧化鈉。在一個實施方案中，該ph調節劑為磷酸。在一個實施方案中，該ph調節劑為乳酸。在一個實施方案中，該ph調節劑為酒石酸。在一個實施方案中，該ph調節劑為酒石酸。在一個實施方案中，該ph調節劑為琥珀酸。在一個實施方案中，該緩沖劑為磷酸鹽緩沖液且該ph調節劑為氫氧化鈉。例如，該緩沖劑可以為nah2po4且該ph調節劑可以為氫氧化鈉，或該緩沖劑可以為na2hpo4且該ph調節劑可以為氫氧化鈉，其他的緩沖劑可以為nah2po4和na2hpo4的混合物且該ph調節劑可以為氫氧化鈉，或緩沖劑可以為kh2po4且該ph調節劑可以為氫氧化鈉，或該緩沖劑可以為k2hpo4且該ph調節劑可以為氫氧化鈉，或該緩沖劑可以為kh2po4和k2hpo4的混合物且該ph調節劑可以為氫氧化鈉。在一些實施方案中，添加到水性藥物制劑中的ph調節劑的量在約0.001-1％w/v的范圍內。例如，在一些實施方案中，存在的ph調節劑的量在0.01-0.1％w/v、0.1-1％w/v、0.005-1％w/v、0.05-1％w/v、0.5-1％w/v、0.001-.5％w/v、0.01-0.5％w/v、0.1-0.5％w/v、0.001-0.1％w/v或0.01-0.1vv的范圍內。在一些實施方案中，該制劑中存在的ph調節劑的量在約0.01-0.1％w/v的范圍內。在一些實施方案中，該制劑中存在的ph調節劑的量為至少0.01％w/v、0.02％w/v、0.03％w/v、0.04％w/v、0.05％w/v、0.06％w/v、0.07％w/v、0.08％w/v、0.09％w/v或0.1％w/v。在一些實施方案中，該制劑中存在的ph調節劑的量為至多0.1％w/v、0.09％w/v、0.08％w/v、0.07％w/v、0.06％w/v、0.05％w/v、0.04％w/v、0.03％w/v、0.02％w/v、0.01％w/v。在一些實施方案中，添加到所述水性藥物制劑中的ph調節劑的量在約0.01-100mg/ml的范圍內。例如，在一些實施方案中，存在的ph調節劑的量在0.01-50mg/ml、0.01-10mg/ml、0.1-100mg/ml、0.1-50mg/ml、0.1-10mg/ml、1-100mg/ml、1-50mg/ml或1-10mg/ml的范圍內。在一些實施方案中，該制劑中存在的ph調節劑的量在約1-10mg/ml的范圍內。在一些實施方案中，該制劑中存在的ph調節劑的量為至少1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml或10mg/ml。在一些實施方案中，該制劑中存在的ph調節劑的量為至多10mg/ml、9mg/ml、8mg/ml、7mg/ml、6mg/ml、5mg/ml、4mg/ml、3mg/ml、2mg/ml、1mg/ml。在一些實施方案中，該制劑中存在的ph調節劑的量為約1mg/ml、約1.5mg/ml、約2mg/ml、約2.5mg/ml、約3mg/ml、約3.5mg/ml、約4mg/ml、約4.5mg/ml、約5mg/ml、約6mg/ml、約7mg/ml、約8mg/ml、約9mg/ml、約10mg/ml、約12mg/ml、約14mg/ml、約16mg/ml、約18mg/ml或約20mg/ml。在一些實施方案中，該制劑中存在的ph調節劑的量，該ph調節劑以約5mg/ml制劑存在。在一些實施方案中，所述水溶液包含穩定劑。在這樣的實施方案中，制備本文公開的水性藥物制劑的方法包括將至少一種穩定劑溶解在至少一種水性稀釋劑中，以及添加至少一種擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，立刻添加該擬肽大環化合物。在一些實施方案中，經如上所述的一段時間緩慢添加該擬肽大環化合物。如上所述，該方法可進一步包括將該肽混合物攪拌另外一段時間。所述制劑中穩定劑的量可以在約0.001-1％w/v的范圍內。例如，在約0.001-0.01％、約0.001-0.1％w/v、約0.001-0.5％w/v、約0.01-0.1％w/v、約0.01-0.5％w/v、約0.01-0.1％w/v、約0.1-0.5％w/v或約0.5-1％w/v的范圍內。在一些實施方案中，該制劑中穩定劑的量為約0.01-0.1％w/v。在一些實施方案中，該穩定劑的量為至少約0.01％w/v、約0.02％w/v、約0.03％w/v、約0.04％w/v、約0.05％w/v、約0.06％w/v、約0.07％w/v、約0.08％w/v、約0.09％w/v或約0.1％w/v。在一些實施方案中，該穩定劑的量為至多約0.1％w/v、約0.09％w/v、約0.08％w/v、約0.07％w/v、約0.06％w/v、約0.05％w/v、約0.04％w/v、約0.03％w/v、約0.02％w/v、約0.01％w/v。在一些實施方案中，該制劑中穩定劑的量為約0.01％w/v、約0.02％w/v、約0.03％w/v、約0.04％w/v、約0.05％w/v、約0.06％w/v、約0.07％w/v、約0.08％w/v、約0.09％w/v或約0.1％w/v。在一些實施方案中，該制劑中穩定劑的量為約0.01％w/v。在一些實施方案中，該制劑中穩定劑的量為約0.02％w/v。在一些實施方案中，該制劑中穩定劑的量為約0.03％w/v。在一些實施方案中，該制劑中穩定劑的量為約0.04％w/v。在一些實施方案中，該制劑中穩定劑的量為約0.05％w/v。在一些實施方案中，穩定劑的量為約0.01-10mg/ml。例如，在一些實施方案中，穩定劑的量為約0.01-5mg/ml、約0.01-1mg/ml、約0.01-0.5mg/ml、約0.01-0.1mg/ml、約0.1-10mg/ml、約0.1-5mg/ml、約0.1-1mg/ml、約0.1-0.5mg/ml、約1-10mg/ml或約1-5mg/ml。在一些實施方案中，該制劑中穩定劑的量在約0.01-1.0mg/ml的范圍內。在一些實施方案中，穩定劑的量為至少約0.1mg/ml、約0.2mg/ml、約0.3mg/ml、約0.4mg/ml、約0.5mg/ml、約0.6mg/ml、約0.7mg/ml、約0.8％mg/ml、約0.9mg/ml或約1mg/ml。在一些實施方案中，穩定劑的量為至多約1mg/ml、約0.9mg/ml、約0.8mg/ml、約0.7mg/ml、約0.6mg/ml、約0.5mg/ml、約0.4mg/ml、約0.3mg/ml、約0.2mg/ml或約0.1mg/ml。在一些實施方案中，穩定劑的量為約0.1mg/ml、約0.2mg/ml、約0.3mg/ml、約0.4mg/ml、約0.5mg/ml、約0.6mg/ml、約0.7mg/ml、約0.8mg/ml、約0.9mg/ml或約1mg/ml。在一些實施方案中，該制劑中穩定劑的量為約0.1mg/ml。在一些實施方案中，該制劑中穩定劑的量為約0.2mg/ml。在一些實施方案中，該制劑中穩定劑的量為約0.3mg/ml。在一些實施方案中，該制劑中穩定劑的量為約0.4mg/ml。在一些實施方案中，該制劑中穩定劑的量為約0.5mg/ml。在一些實施方案中，所述水溶液包含緩沖劑和穩定劑。在這樣的實施方案中，制備本文公開的水性藥物制劑的方法包括將至少一種穩定劑和至少一種緩沖劑溶解在水性稀釋劑中，以及添加至少一種擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，立刻添加該擬肽大環化合物。在一些實施方案中，經如上所述的一段時間緩慢添加該擬肽大環化合物。如上所述，該方法可進一步包括將該肽混合物攪拌另外一段時間。在一些實例中，制備本文公開的水性藥物制劑的方法包括將至少一種緩沖劑、至少一種張度調節劑和至少一種穩定劑溶解在至少一種水性稀釋劑中，以及添加至少一種擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，將緩沖劑、張度調節劑和穩定劑以此順序溶解在水性稀釋劑中。在一些實施方案中，立刻添加該擬肽大環化合物。在一些實施方案中，經如上所述的一段時間緩慢添加該擬肽大環化合物。本文公開的水性藥物制劑中張度調節劑的量可以在約0.001-50％w/v的范圍內，例如約0.001-0.1％w/v、約0.001-1.0％w/v、約0.001-10％w/v、約1-10％w/v、約1-20％w/v、約1-30％w/v、約1-40％w/v、約1-50％w/v、約5-10％w/v、約5-20％w/v、約5-30％w/v、約5-40％w/v、約5-50％w/v、約10-20％w/v、約10-30％w/v、約10-40％w/v、約10-50％w/v、約15-20％w/v、約15-30％w/v、約15-40％w/v、約15-50％w/v、約20-30％w/v、約20-40％w/v、約20-50％w/v、約25-30％w/v、約25-40％w/v、約25-50％w/v、約30-40％w/v、約30-50％w/v、約35-40％w/v、約35-50％w/v、約40-50％w/v或約45-50％w/v。在一些實施方案中，張度調節劑的量為約1％w/v、約2％w/v、約3％w/v、約4％w/v、約5％w/v、約6％w/v、約7％w/v、約8％w/v、約9％w/v或約10％w/v。在一些實施方案中，張度調節劑的量為約7％w/v。在一些實施方案中，張度調節劑的量為約8％w/v。在一些實施方案中，張度調節劑的量為約9％w/v。在一些實施方案中，張度調節劑的量為約10％w/v。張度調節劑的濃度可在約1-500mg/ml的范圍內變化。例如，本文公開的水性藥物制劑中張度調節劑的濃度可以在約1-400mg/ml、1-300mg/ml、1-200mg/ml、1-100mg/ml、10-500mg/ml、10-400mg/ml、10-300mg/ml、10-200mg/ml、10-100mg/ml、20-500mg/ml、20-400mg/ml、20-300mg/ml、20-200mg/ml、20-100mg/ml、30-500mg/ml、30-400mg/ml、30-300mg/ml、30-200mg/ml、30-100mg/ml、40-500mg/ml、40-400mg/ml、40-300mg/ml、40-200mg/ml、40-100、mg、50-500mg/ml、50-400mg/ml、50-300mg/ml、50-200mg/ml、50-100mg/ml、60-500mg/ml、60-400mg/ml、60-30mg/ml、60-200mg/ml、60-100mg/ml、70-500mg/ml、70-400mg/ml、70-300mg/ml、70-200mg/ml、70-100mg/ml、80-500mg/ml、80-400mg/ml、80-300mg/ml、80-200mg/ml、80-200mg/ml、90-500mg/ml、90-400mg/ml、90-300mg/ml、90-200mg/ml、90-100mg/ml、100-500mg/ml、100-400mg/ml、100-300mg/ml、100-200mg/ml、200-500mg/ml、200-400mg/ml、200-300mg/ml、300-500mg/ml、300-400mg/ml或400-500mg/ml的范圍內。在一些實施方案中，張度調節劑的濃度為約10mg/ml、約20mg/ml、約30mg/ml、約40mg/ml、約50mg/ml、約60mg/ml、約70mg/ml、約80mg/ml、約90mg/ml或約100mg/ml。在一些實施方案中，張度調節劑的濃度為約50mg/ml。在一些實施方案中，張度調節劑的濃度為約80mg/ml。在一些實施方案中，張度調節劑的濃度為約100mg/ml。在一些實施方案中，該張度調節劑為海藻糖(例如，d-海藻糖)且濃度為約80mg/ml。在一些實施方案中，張度調節劑的濃度為約100-500mm。例如，本文公開的水性藥物制劑中張度調節劑的濃度可以為100-400mm、100-300mm、100-200mm、200-500mm、200-400mm、200-300mm、300-500mm、300-400mm或400-500mm。在一些實施方案中，張度調節劑的濃度為約200-300mm，例如210-300mm、220-300mm、230-300mm、240-300mm、250-300mm、260-300mm、270-300mm、280-300mm、290-300mm、200-290mm、210-290mm、220-290mm、230-290mm、240-290mm、250-290mm、260-290mm、270-290mm、280-290mm、200-280mm、210-280mm、220-280mm、230-280mm、240-280mm、250-280mm、260-280mm、270-280mm、200-270mm、210-270mm、220-270mm、230-270mm、240-270mm、250-270mm、260-270mm、200-260mm、210-260mm、220-260mm、230-260mm、240-260mm、250-260mm、200-250mm、210-250mm、220-250mm、230-250mm、240-250mm、200-240mm、210-240mm、220-240mm、230-240mm、200-230mm、210-230mm、220-230mm、200-220mm、210-220mm或210-220mm。在一些實施方案中，張度調節劑的濃度為約220-260mm。例如，約220mm、230mm、240mm、250mm或260mm。本文所述的方法可另外包括添加一種或多種可選的賦形劑和/或成分。例如添加一種或多種抗氧化劑、抗微生物劑、表面活性劑、潤滑劑、增稠劑、防腐劑、螯合劑。在一些實施方案中，使用的抗氧化劑的量在約0.001-5％w/v的范圍內，例如約0.001-4.5％、0.001-4％、0.001-3％、0.001-2％、0.002-1％、0.001-.5％或0.001-.05％w/v。在一些實施方案中，使用的抗氧化劑的量在約0.001％-約0.5％、約0.1％-約0.5％、約0.2％-約0.5％、約0.3％-約0.5％、約0.4％-約0.5％、約0.01％-約0.4％、約0.1％-約0.4％、約0.2％-約0.4％、約0.3％-約0.4％、約0.01％-約0.3％、約0.1％-約0.3％、約0.2％-約0.3％、約0.01％-約0.2％、約0.1％-約0.2％或約0.01％-約0.1％w/v的范圍內。可以采用約0.005-0.5％w/v的水平的此類抗微生物劑，例如約0.001-0.01％w/v、約0.01-0.1％w/v、約0.1-0.5％w/v或約0.01-0.05％w/v。本文所述的方法可另外包括通過合適的過程，例如通過離心或通過過濾來預過濾和/或澄清擬肽制劑。可以通過任何合適的裝置進行過濾，例如通過深度過濾介質或通過膜濾器。在一些實施方案中，可通過0.22微米過濾器進行過濾。所述方法可任選包括水性藥物制劑的滅菌。滅菌可通過任何合適的技術進行。例如，合適的滅菌方法可包括過濾除菌、化學、輻射、熱過濾以及向水性藥物制劑中添加化學消毒劑中的一種或多種。在一些實例中，該制劑通過濕熱滅菌法進行滅菌。在一些實例中，該制劑通過干熱滅菌法進行滅菌。在一些實例中，該制劑通過化學冷滅菌法進行滅菌。在一些實例中，該制劑通過輻射滅菌法進行滅菌。在一些實例中，該制劑通過過濾進行滅菌。在一些實例中，該制劑通過使用合適的微米滅菌級過濾器過濾進行滅菌。過濾可通過任何合適的裝置進行，例如基于纖維素的過濾器、纖維素酯(mce)、聚偏二氟乙烯(pvdf)、聚四氟乙烯(ptfe)或聚醚砜(pes)過濾器。在一些實施方案中，使用pvdf過濾器。可以使用任何合適的微米大小的過濾器。在一些實施方案中，過濾器大小可以為0.001-0.5微米，例如0.001-0.01微米、0.01-0.1微米、0.1-0.2微米、0.2-0.3微米、0.3-0.43微米或0.4-0.5微米。在一些實施方案中，使用0.22微米過濾器。在一些實施方案中，使用0.22微米pvdf過濾器。所述水性藥物制劑可以是適合于直接給藥的形式，或者可以是相對于施用于患者而言需要稀釋的濃縮形式。例如，本發明所述的水性藥物制劑可以是適合于直接給藥而不需要任何進一步稀釋或重建的形式。該制劑可以在給藥前用合適的水性稀釋劑稀釋或重建以獲得最終濃度。該稀釋劑可以是注射或輸注液體。注射或輸注液體的實例包括但不限于wfi(注射用抑菌水)、swfi(注射用無菌水)、d5w(5％右旋糖水溶液)、dlow(10％右旋糖水溶液)、d5lr(乳酸鹽林格溶液中的右旋糖)、d51/4s(1/4強度鹽水中的5％右旋糖(5％右旋糖和0.22％氯化鈉注射液))、d51/2s(1/2強度鹽水中的5％右旋糖(5％右旋糖和0.45％氯化鈉注射液))、d5ns(生理鹽水中的5％右旋糖(5％右旋糖和0.9％氯化鈉注射液))、d5r(林格注射液中的5％右旋糖)、dions(生理鹽水中的10％右旋糖(10％右旋糖和0.9％氯化鈉注射液))、islow(鹽水中的10％轉化糖(0.9％氯化鈉注射液中的10％轉化糖))、lr(乳酸林格注射液)、pr(蛋白水解物注射液)、r(林格注射液)、ns氯化鈉0.9％(生理鹽水)、sodcl5(氯化鈉5％(5％氯化鈉注射液)和sodlac(乳酸鈉，1/6摩爾(m/6乳酸鈉注射液))。在一些實例中，該制劑可以用0.9％氯化鈉、5％右旋糖水溶液(d5w)、生理鹽水中的5％右旋糖(d5ns)、半量生理鹽水中的5％右旋糖(d51/2ns)、乳酸林格注射液或其混合物進行稀釋。稀釋/重建可以在臨給藥前進行。在一些情況下，稀釋/重建可以在給藥前不久進行。在一些情況下，在施用于受試者前至多1min、5min、15min、30min、45min、60min、90min、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h進行稀釋。在一些實例中，重建和稀釋的溶液在重建和/或稀釋1-10小時、2-8小時、3-7小時、4-6小時內使用。在一些實例中，該制劑在給藥前超過1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周進行稀釋/重建。圖1描繪了根據本發明的示例性水性制劑的制備過程。純度、穩定性和降解本發明的制劑可以以低內毒素濃度為特征。在一些實施方案中，該制劑可具有低于約100eu/ml，例如，低于約90eu/ml、80eu/ml、70eu/ml、60eu/ml、50eu/ml、40eu/ml、30eu/ml、20eu/ml、10eu/ml、5eu/ml、1eu/ml、0.5eu/ml、0.2eu/ml、0.1eu/ml、0.05eu/ml、0.01eu/ml、0.005eu/ml或0.001eu/ml的內毒素濃度。在一些實施方案中，內毒素的濃度為0.1-10eu/ml，例如約0.1-1eu/ml、0.1-2eu/ml、0.1-3eu/ml、0.1-4eu/ml、0.1-5eu/ml、0.1-6eu/ml、0.1-7eu/ml、0.1-8eu/ml、0.1-9eu/ml、1-2eu/ml、1-3eu/ml、1-4eu/ml、1-5eu/ml、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、2-3eu/ml、2-4eu/ml、2-5eu/ml、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、3-4eu/ml、3-5eu/ml、3-6eu/ml、3-7eu/ml、3-8eu/ml、3-9eu/ml、3-10eu/ml、4-5eu/ml、4-6eu/ml、4-7eu/ml、4-8eu/ml、4-9eu/ml、4-10eu/ml、5-6eu/ml、5-7eu/ml、5-8eu/ml、5-9eu/ml、5-10eu/ml、6-7eu/ml、6-8eu/ml、6-9eu/ml、6-10eu/ml、7-8eu/ml、7-9eu/ml、7-10eu/ml、8-9eu/ml、8-10eu/ml或9-10eu/ml。在一些實施方案中，本發明的制劑為基本上無微粒的溶液。在一些實施方案中，該制劑基本上不含大小為大于約1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、21μm、22μm、23μm、24μm、25μm、26μm、27μm、28μm、29μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm或更大的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每1ml或5ml制劑中包含至多約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約50、約100、約200、約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、約1,000、約1,100、約1,200、約1,300、約1,400、約1,500、約1,600、約1,700、約1,800、約1,900、約2,000、約2,200、約2,400、約2,600、約2,800、約3,000、約3,500、約4,000、約4,500、約5,000、約5,500、約6,000、約6,500、約7,000、約8,000、約8,500、約9,000、約9,500或約10,000個大于或等于10μm大小的粒子。在一些實施方案中，本發明的制劑基本上不含大于或等于10μm大小的粒子。在一些實施方案中，本發明的制劑在每1ml或5ml制劑中包含少于500個大于或等于10μm大小的粒子。在一些實施方案中，本發明的制劑在每1ml或5ml制劑中包含少于1000個大于或等于10μm大小的粒子。在一些實施方案中，本發明的制劑在每1ml或5ml制劑中包含少于1200個大于或等于10μm大小的粒子。在一些實施方案中，本發明的制劑在每1ml或5ml制劑中包含少于1,000-1,200個大于或等于10μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每1ml或5ml制劑中包含至多約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約200、約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、約1,000、約1,100、約1,200、約1,300、約1,400、約1,500、約1,600、約1,700、約1,800、約1,900、約2,000、約2,500、約3,000、約3,500、約4,000、約4,500、約5,000、約5,500或約6,000個大于或等于25μm大小的粒子。在一些實施方案中，本發明的制劑基本上不含大于或等于25μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每1ml或5ml制劑中包含至多50個大于或等于25μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每1ml或5ml制劑中包含至多100個大于或等于25μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每1ml或5ml制劑中包含至多120個大于或等于25μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每1ml或5ml制劑中包含約100-120個大于或等于25μm大小的粒子。在一些實施方案中，本發明的制劑基本上不含大于或等于50μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每1ml或5ml制劑中包含至多1個大于或等于50μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每1ml或5ml制劑中包含至多2個大于或等于50μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每1ml或5ml制劑中包含至多3個大于或等于50μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每1ml或5ml制劑中包含約1-5個大于或等于50μm大小的粒子。在一些實施方案中，本發明的制劑基本上不含大于或等于50μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每個容器中包含至多1個大于或等于50μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每個容器中包含至多2個大于或等于50μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每個容器中包含至多3個大于或等于50μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每個容器中包含約1-5個大于或等于25μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每ml制劑中包含0-10000、100-10,000、500-10,000、1,000-10,000、1,500-10,000、2,000-10,000、2,500-10,000、3,000-10,000、3,500-10,000、4,000-10,000、4,500-10,000、5,000-10,000、5,500-10,000、6,000-10,000、6,500-10,000、7,000-10,000、7,500-10,000、8,000-10,000、8,500-10,000、9,000-10,000或9,500-10,000個大于或等于10μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每5ml制劑中包含0-10000、100-10,000、500-10,000、1,000-10,000、1,500-10,000、2,000-10,000、2,500-10,000、3,000-10,000、3,500-10,000、4,000-10,000、4,500-10,000、5,000-10,000、5,500-10,000、6,000-10,000、6,500-10,000、7,000-10,000、7,500-10,000、8,000-10,000、8,500-10,000、9,000-10,000或9,500-10,000個大于或等于10μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每ml制劑中包含0-10000、100-10,000、500-10,000、1,000-10,000、1,500-10,000、2,000-10,000、2,500-10,000、3,000-10,000、3,500-10,000、4,000-10,000、4,500-10,000、5,000-10,000、5,500-10,000、6,000-10,000、6,500-10,000、7,000-10,000、7,500-10,000、8,000-10,000、8,500-10,000、9,000-10,000或9,500-10,000個大于或等于25μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每5ml制劑中包含0-10000、100-10,000、500-10,000、1,000-10,000、1,500-10,000、2,000-10,000、2,500-10,000、3,000-10,000、3,500-10,000、4,000-10,000、4,500-10,000、5,000-10,000、5,500-10,000、6,000-10,000、6,500-10,000、7,000-10,000、7,500-10,000、8,000-10,000、8,500-10,000、9,000-10,000或9,500-10,000個大于或等于25μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每1ml制劑中包含0-10000、100-10,000、500-10,000、1,000-10,000、1,500-10,000、2,000-10,000、2,500-10,000、3,000-10,000、3,500-10,000、4,000-10,000、4,500-10,000、5,000-10,000、5,500-10,000、6,000-10,000、6,500-10,000、7,000-10,000、7,500-10,000、8,000-10,000、8,500-10,000、9,000-10,000或9,500-10,000個大于或等于50μm大小的粒子。在一些實施方案中，該制劑在每5ml制劑中包含0-10000、100-10,000、500-10,000、1,000-10,000、1,500-10,000、2,000-10,000、2,500-10,000、3,000-10,000、3,500-10,000、4,000-10,000、4,500-10,000、5,000-10,000、5,500-10,000、6,000-10,000、6,500-10,000、7,000-10,000、7,500-10,000、8,000-10,000、8,500-10,000、9,000-10,000或9,500-10,000個大于或等于50μm大小的粒子。在一些實施方案中，本發明的制劑可在暴露于單個或多個凍融事件之后保持穩定。本發明的制劑還可以在暴露于物理攪拌之后保持穩定，例如在將產品從一個地點運至另一個地點時預期所發生的。穩定性可通過許多不同方式中的任一種來測量，包括目測沉淀物形成，分析在暴露于應力條件之后溶液中剩余的擬肽大環化合物的百分比(例如，通過尺寸排阻hplc)，或分析擬肽大環化合物的化學變體和/或分解產物的形成(例如，通過陰離子交換或反相hplc分析)。在本發明的一些實施方案中，在至少一個凍融事件之后在制劑中沒有形成肉眼可見的沉淀物。在一些實施方案中，該制劑在至少三個凍融事件之后保持穩定。在一些實施方案中，該制劑在至少六個凍融事件之后保持穩定。在一些實施方案中，在至少一個凍融事件之后至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的擬肽大環化合物保留在制劑中。在一些實施方案中，當在40℃溫度下儲存一個月的時間時，在本發明的制劑中形成的總擬肽降解產物低于1.0％。在一些進一步的實施方案中，當在40℃溫度下儲存一個月的時間時，形成的式1化合物的總降解產物低于約0.9％、約0.8％、約0.7％、約0.6％、約0.5％、約0.4％、約0.3％、約0.2％或約0.1％。在一些實施方案中，當在40℃溫度下儲存約兩個月、約三個月、約四個月、約五個月、約六個月的時間時，在本發明的制劑中形成的總擬肽降解產物低于1.0％。在一些進一步的實施方案中，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于0.001％、0.01％、0.1％、0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％或10％。在一些進一步的實施方案中，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于1.0％。在一些進一步的實施方案中，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于2.0％。在一些進一步的實施方案中，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于3.0％。在一些進一步的實施方案中，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于4.0％。在一些進一步的實施方案中，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于5.0％。在一些進一步的實施方案中，當在-20℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于0.5％。在一些進一步的實施方案中，當在-20℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于1％。在一些進一步的實施方案中，當在-20℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于1.5％。在一些進一步的實施方案中，當在-20℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于2.0％。在一些進一步的實施方案中，當在-20℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于2.5％。在一些進一步的實施方案中，當在-20℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于3.0％。在一些進一步的實施方案中，當在-20℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于5.0％。在一些進一步的實施方案中，當在5℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于0.5％。在一些進一步的實施方案中，當在5℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于1％。在一些進一步的實施方案中，當在5℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于1.5％。在一些進一步的實施方案中，當在5℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于2.0％。在一些進一步的實施方案中，當在5℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于2.5％。在一些進一步的實施方案中，當在5℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于3.0％。在一些進一步的實施方案中，當在5℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于5.0％。在一些進一步的實施方案中，當在25℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于0.5％。在一些進一步的實施方案中，當在25℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于1％。在一些進一步的實施方案中，當在25℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于1.5％。在一些進一步的實施方案中，當在25℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于2.0％。在一些進一步的實施方案中，當在25℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于2.5％。在一些進一步的實施方案中，當在25℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于3.0％。在一些進一步的實施方案中，當在25℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于5.0％。在一些進一步的實施方案中，當在40℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于0.5％。在一些進一步的實施方案中，當在40℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于1％。在一些進一步的實施方案中，當在40℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于1.5％。在一些進一步的實施方案中，當在40℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于2.0％。在一些進一步的實施方案中，當在40℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于2.5％。在一些進一步的實施方案中，當在40℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于3.0％。在一些進一步的實施方案中，當在40℃溫度下儲存0個月、0.5個月、1.0個月、1.5個月、2.0個月、2.5個月、3.0個月、3.5個月、4.0個月、4.5個月、5.0個月、5.5個月、6.0個月、8個月、10個月、12個月或更多個月的時間時，在任何儲存溫度下該制劑中任何單一雜質的量低于5.0％。在一些情況下，所述藥學上可接受的制劑在約1-5年時過期。在一些情況下，該制劑在約1、2、3或4年時過期。在一些情況下，該制劑在5年以上過期。在一些情況下，該制劑在不到一年時過期。在一些情況下，該制劑在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個月時過期。在一些情況下，產品過期時擬肽降解產物的總量在0.1-10％的范圍內。在一些情況下，過期時總降解產物在約0.01-1％、約0.01-2％、約0.01-3％、約0.01-4％、約0.01-5％、約0.01-6％、約0.01-7％、約0.01-8，或約0.01-9％、約1-2％、約1-3％、約1-4％、約1-5％、約1-6％、約1-7％、約1-8％、約1-9％、約2-3％、約3-4％、約2-5％、約2-6％、約2-7％、約2-8％、約2-9％、約3-4％、約3-5％、約3-6％、約3-7％、約3-8％、約3-9％、約3-10％、約4-5％、約4-6％、約4-7％、約4-8％、約4-9％、約4-10％、約5-6％、約5-7％、約5-8％、約5-9％、約5-10％、約6-7％、約6-8％、約6-9％、約6-10％、約7-8％、約7-9％、約7-10％、約8-9％、約8-10％或約9-10％的范圍內。在一些實施方案中，過期時總降解產物的量為約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％。在一些實施方案中，過期時總降解產物的量為約0.01％、約0.05％、約0.1％、約0.15％、約0.2％、約0.25％、約0.3％、約0.35％、約0.40％、約0.45％、約0.50％、約0.55％、約0.60％、約0.65％、約0.70％、約0.75％、約0.80％、約0.85％、約0.90％、約0.95％或約1.0％。在一些情況下，本發明的水性藥物制劑在-40至65℃，例如-5至40℃下儲存。在一些情況下，該制劑可在約-40℃、約-30℃、-20℃、-10℃、-5℃、0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃或約65℃下儲存。在一些實施方案中，該制劑在環境溫度下或低于環境溫度下儲存。在一些實施方案中，該制劑在環境溫度以上儲存。噴射(sparging)在一些實施方案中，本發明的制劑中的擬肽大環化合物的穩定性可通過用惰性氣體噴射該制劑來改善。可使用多種惰性氣體作為噴射材料，包括但不限于氮、氬、氦或其組合。在一些實施方案中，該惰性氣體為氮。通常進行噴射直到氧氣減少或從該制劑擬肽大環化合物中完全去除。噴射的時間長度取決于若干因素，包括制劑的量、攪拌的效果以及惰性氣體的流速。在一些實施方案中，噴射通過使惰性氣體穿過制劑鼓泡約1min-12h的時間來進行。在一些實施方案中，將制劑噴射約1min-約11h、約1min-約10h、約1min-9h、約1min-8h、約1min-7h、約1min-6h、約1min-5h、約1min-4h、約1min-3h、約1min-2h、約1min-1h、約1min-45min、約1min-約30min、約1min-15min、約1min-10min、約1min-約9min、約1min-8min、約1min-約7min、約1min-6min、約1min-約5min、約1min-約4min、約1min-約3min、約1min-約2min的時間。在一些實施方案中，噴射進行少于約1分鐘。使用方法方法在一個方面，本文提供了水性藥物制劑，其可在競爭性結合試驗中用于鑒別可與擬肽大環化合物所模擬的蛋白質或肽的天然配體相結合的物質。例如，在p53/mdmx系統中，基于p53的標記的擬肽大環化合物可以與競爭性結合mdmx的小分子一起在mdmx結合試驗中使用。競爭結合研究允許在體外快速評價及確定對于p53/mdmx系統具有特異性的候選藥物。可以使用本文公開的任何擬肽大環化合物及其結合配偶體進行這類結合研究。進一步提供了生成抗擬肽大環化合物的抗體的方法。在一些實施方案中，這些抗體特異性地結合擬肽大環化合物和擬肽大環化合物相關的前體肽，如p53。例如，這樣的抗體破壞天然的蛋白質-蛋白質相互作用，例如p53與mdmx之間的結合。在其他方面，本文提供了處理處于患與分子(包括p53、mdm2或mdmx)的異常(例如，不足或過量)表達或活性有關的疾病的危險中(或易患所述疾病)或患有所述疾病的受試者的預防方法和治療方法。在另一實施方案中，疾病至少部分地是由p53或mdm2或mdmx的異常水平(例如，過度表達或表達不足)引起的，或由表現出異常活性的p53或mdm2或mdmx的存在引起的。這樣，由源自p53的擬肽大環化合物導致的p53或mdm2或mdmx水平和/或活性的降低或者p53或mdm2或mdmx水平和/或活性的提高用來例如緩解或減輕疾病的負面癥狀。另一方面，本文提供了通過干擾結合配偶體之間(例如，p53與mdm2或p53與mdmx之間)的相互作用或結合來治療或預防疾病(包括過度增殖性疾病和炎性病癥)的方法。這些方法包括向包括人類的溫血動物施用有效量的化合物。在一些實施方案中，一種或多種本文公開的化合物的施用誘導細胞生長停滯或凋亡。如本文所用的，術語“治療”被定義為向患者應用或施用治療劑，或者向從患者分離的組織或細胞系應用或施用治療劑，所述患者患有疾病、疾病癥狀或具有患病傾向，其目的是治愈、恢復、減輕、解除、改變、矯正、緩解、改善或影響疾病、疾病癥狀或患病傾向。疾病和病癥在一些實施方案中，所述藥物制劑可以用來治療、預防和/或診斷癌癥和腫瘤性病狀。如本文所用的，術語“癌癥”、“過度增殖的”和“腫瘤性的”指具有自主生長能力的細胞，即，以快速增殖的細胞生長為特征的異常狀態或病狀。過度增殖性的和腫瘤性的疾病狀態可以分類為病理性的，即，表現或構成疾病狀態；或者可以分類為非病理性的，即，偏離正常但與疾病狀態無關。該術語意味著包括所有類型的癌性生長或致癌過程、轉移性的組織或惡性轉化的細胞、組織或器官，而與組織病理類型或侵入階段無關。轉移性腫瘤可以由許多原發性腫瘤類型產生，包括但不限于乳腺、肺、肝、結腸和卵巢源的腫瘤類型。“病理性過度增殖”細胞出現于以惡性腫瘤生長為特征的疾病狀態中。非病理性過度增殖細胞的實例包括與創傷修復有關的細胞增殖。細胞增殖和/或分化疾病的實例包括癌癥，例如，癌瘤、肉瘤或轉移性疾病。在一些實施方案中，所述藥物制劑可用于控制/治療乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、肺癌、這些癌癥的轉移等。癌癥或腫瘤性疾病的實例包括但不限于纖維肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、胃癌、食道癌、直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮癌、頭頸癌、皮膚癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯腫瘤、宮頸癌、睪丸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦脊膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、卡波西肉瘤或多形性膠質母細胞瘤。在一些實施方案中，所述癌癥是頭頸癌、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或神經膠質瘤。在一些實例中，所述癌癥是胰腺癌、膀胱癌、結腸癌、肝癌、結直腸癌(結腸癌或直腸癌)、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、cns癌、腦腫瘤、骨癌、皮膚癌、眼腫瘤、絨毛膜癌(胎盤的腫瘤)、肉瘤或軟組織癌。在一些實例中，所述癌癥是膀胱癌、骨癌、乳腺癌、宮頸癌、cns癌、結腸癌、眼腫瘤、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、絨毛膜癌(胎盤的腫瘤)、前列腺癌、肉瘤、皮膚癌、軟組織癌或胃癌。在一些實例中，所述癌癥是乳腺癌。可以通過本發明的藥物制劑治療的乳腺癌的非限制性實例包括原位導管癌(dcis或導管內癌)、原位小葉癌(lcis)、侵襲性(或浸潤性)導管癌、侵襲性(或浸潤性)小葉癌、炎性乳腺癌、三陰性乳腺癌、乳頭的佩吉特病、葉狀瘤(葉狀腫瘤或葉狀囊性肉瘤)、血管肉瘤、腺樣囊性(或囊性腺樣)癌、低度腺鱗癌、髓樣癌、乳頭狀癌、小管癌、化生性癌、微乳頭狀癌和混合癌。在一些實例中，所述癌癥是骨癌。可以通過本發明的藥物制劑治療的骨癌的非限制性實例包括骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤家族腫瘤(esft)。在一些實例中，所述癌癥是皮膚癌。可以通過本發明的藥物制劑治療的皮膚癌的非限制性實例包括黑色素瘤、基底細胞皮膚癌和鱗狀細胞皮膚癌。在一些實例中，所述癌癥是眼腫瘤。可以通過本發明的藥物制劑治療的眼腫瘤的非限制性實例包括眼腫瘤是脈絡膜痣、脈絡膜黑色素瘤、脈絡膜轉移、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、虹膜黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、黑素細胞瘤、轉移性視網膜毛細血管瘤、rpe先天性肥大、rpe腺瘤或視網膜母細胞瘤。增殖性疾病的實例包括造血系統腫瘤性疾病。如本文所用，術語“造血系統腫瘤性疾病”包括涉及造血系統起源的(例如，源自骨髓、淋巴或紅細胞譜系的)增生性/腫瘤性細胞或其前體細胞的疾病。該疾病可起因于分化不良的急性白血病，例如，成紅細胞白血病和急性巨核母細胞性白血病。另外的示例性的骨髓疾病包括但不限于：急性早幼粒細胞白血病(apml)、急性髓性白血病(aml)和慢性髓性白血病(cml)(綜述見vaickus(1991),critrev.oncol./hemotol.11:267-97)；淋巴樣惡性腫瘤包括但不限于急性淋巴母細胞性白血病(all)，包括b-譜系all和t-譜系all、慢性淋巴細胞性白血病(cll)、幼淋巴細胞性白血病(pll)、多毛細胞白血病(hll)和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥(wm)。其他形式的惡性淋巴瘤包括但不限于：非何杰金淋巴瘤及其變化形式、外周t細胞淋巴瘤、成人t細胞白血病/淋巴瘤(atl)、皮膚t細胞淋巴瘤(ctcl)、巨粒淋巴細胞白血病(lgf)、何杰金病和里德-斯特恩伯格病。乳腺的細胞增殖和/或分化疾病的實例包括但不限于增生性乳腺疾病，包括，例如，上皮細胞增生、硬化性腺病和小導管乳頭狀瘤；腫瘤，例如，諸如纖維腺瘤、葉狀瘤和肉瘤的間質腫瘤，和諸如大導管乳頭狀瘤的上皮腫瘤；乳腺癌，包括原位(非侵襲性)癌(包括原位導管癌(包括佩吉特病)和原位小葉癌)和侵襲性(浸潤性)癌(包括但不限于，浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、髓樣癌、膠體(粘液)癌、小管癌和侵襲性乳頭狀癌)；和混雜性的惡性腫瘤。男性乳房疾病包括但不限于男性乳腺發育癥和癌。皮膚的細胞增殖性和/或分化性病癥的實例包括但不限于增生性皮膚病，如黑色素瘤，包括粘膜黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、雀斑(例如，惡性雀斑樣痣、惡性雀斑樣黑色素瘤或肢端著色斑性黑色素瘤)、無黑色素黑色素瘤、結締組織增生性黑色素瘤、具有斯皮茨痣特征的黑色素瘤、具有小痣樣細胞的黑色素瘤、息肉狀黑色素瘤和軟組織黑色素瘤；基底細胞癌，包括小結基底細胞癌、表面基底細胞癌、結節性基底細胞癌(侵蝕性潰瘍)、囊性基底細胞癌、疤痕性基底細胞癌、色素性基底細胞癌、異位基底細胞癌、浸潤性基底細胞癌、痣樣基底細胞癌綜合征、息肉狀基底細胞癌、孔樣基底細胞癌和平庫斯纖維上皮瘤；鱗狀細胞癌，包括棘皮瘤(巨細胞棘皮瘤)、腺樣鱗狀細胞癌、基底細胞樣鱗狀細胞癌、透明細胞鱗狀細胞癌、印戒細胞鱗狀細胞癌、梭形細胞鱗狀細胞癌、馬喬林潰瘍、凱拉增生性紅斑和bowen病；或其他皮膚或皮下腫瘤。肺的細胞增殖和/或分化疾病的實例包括但不限于支氣管原癌，包括類腫瘤綜合征、細支氣管肺泡癌、神經內分泌腫瘤，例如，支氣管類癌瘤、混雜性腫瘤和轉移性腫瘤；胸膜的病狀，包括炎性胸腔積液、非炎性胸腔積液、氣胸和胸膜腫瘤，包括孤立性纖維瘤(胸膜纖維瘤)和惡性間皮瘤。結腸的細胞增殖和/或分化疾病的實例包括但不限于非腫瘤性息肉、腺瘤、家族性綜合征、結直腸癌形成、結直腸癌和類癌瘤。肝的細胞增殖和/或分化疾病的實例包括但不限于結節性增生、腺瘤和惡性腫瘤，包括原發肝癌和轉移性腫瘤。卵巢的細胞增殖和/或分化疾病的實例包括但不限于卵巢腫瘤，例如，體腔上皮腫瘤、漿液性腫瘤、粘液瘤、子宮內膜樣瘤、透明細胞腺癌、囊腺纖維瘤、布倫納瘤、表面上皮腫瘤；生殖細胞瘤，例如，成熟(良性)畸胎瘤、單胚層畸胎瘤、不成熟的惡性畸胎瘤、無性細胞瘤、內胚層竇瘤、絨毛膜癌；性索-間質腫瘤(sexcord-stomaltumors)，例如，粒層-卵泡膜細胞瘤、泡膜細胞瘤纖維瘤(thecomafibromas)、男性母細胞瘤、希爾細胞瘤(hillcelltumors)和性腺母細胞瘤；和諸如克魯肯貝格瘤的轉移性腫瘤。在一方面，本發明提供新型擬肽大環化合物，其可在競爭性結合試驗中用于鑒別可與擬肽大環化合物所模擬的蛋白質或肽的天然配體相結合的物質。例如，在bh3/bcl-xl抗凋亡系統中，基于bh3的標記的擬肽大環化合物可以與競爭性結合bcl-xl的小分子一起在bcl-xl結合試驗中使用。競爭結合研究允許在體外快速評價及確定對于bh3/bcl-xl系統具有特異性的候選藥物。本發明進一步提供抗擬肽大環化合物的抗體的生成。在一些實施方案中，這些抗體特異性地結合擬肽大環化合物和衍生出該擬肽大環化合物的bh3擬肽前體。例如，此類抗體分別破壞bh3/bcl-xl系統。在其他方面，本發明提供了處理處于患與異常(例如，不足或過量)bcl-2家族成員表達或活性(例如，外源性或內源性凋亡途徑異常)有關的病癥的危險中(或易患所述病癥)或患有所述病癥的受試者的預防方法和治療方法。據認為，一些bcl-2型病癥至少部分地是一個或多個bcl-2家族成員的異常水平(例如，過度表達或表達不足)引起的，或由表現出異常活性的一個或多個bcl-2家族成員的存在引起的。這樣，bcl-2家族成員的水平和/或活性的降低和/或bcl-2家族成員的水平和/或活性的提高用來例如緩解或減輕該病癥的負面癥狀。在一個實施方案中，使用本發明的化合物來治療與mcl-1的表達或過表達相關的病癥。mcl-1已經證明在許多組織和贅生性細胞系中表達，并且被認為參與惡性腫瘤的發展(thallinger等人(2004)clin.cancerres.10:4185-4191)。本發明的擬肽大環化合物可用于此類惡性腫瘤的治療。在一個實施方案中，所治療的病癥(例如癌癥)差異性地響應于本發明的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，癌癥用bim擬肽大環化合物治療，并且如在體外細胞活力試驗中所測的，癌癥對于使用bid多肽(如bid擬肽大環化合物或未交聯的多肽)的治療的敏感性低至少2倍。在其他的實施方案中，如在體外細胞活力試驗中所測的，癌癥對于使用bid多肽的治療的敏感性低至少5倍。在其他的實施方案中，如在體外細胞活力試驗中所測的，癌癥對于使用bid多肽的治療的敏感性低至少8倍。在其他的實施方案中，癌癥用bid擬肽大環化合物治療，并且如在體外細胞活力試驗中所測的，癌癥對于使用bim多肽(如bim擬肽大環化合物或未交聯的多肽)的治療的敏感性低至少2倍。在其他的實施方案中，如在體外細胞活力試驗中所測的，癌癥對于使用bim多肽的治療的敏感性低至少5倍。在其他的實施方案中，如在體外細胞活力試驗中所測的，癌癥對于使用bim多肽的治療的敏感性低至少8倍。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估bcl-家族蛋白質的水平，以及如果檢測到bcl-家族蛋白質的異常或不規則的表達水平，則向患者施用擬肽大環化合物。bcl-家族蛋白質包括，例如，bcl-2、bcl-xl、mcl-1、bfl1/a1、boo/diva、nrh/nr13、bax、bad、bak、bok、bik、puma、bim、bmf、blk、bnip3、hrk、nix、spike和noxa。在一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中bcl-2的水平，以及如果檢測到bcl-2的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中bcl-xl的水平，以及如果檢測到bcl-xl的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中mcl-1的水平，以及如果檢測到mcl-1的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中bax的水平，以及如果檢測到bax的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中bad的水平，以及如果檢測到bad的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中bak的水平，以及如果檢測到bak的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中puma的水平，以及如果檢測到puma的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中noxa的水平，以及如果檢測到noxa的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中noxa的水平，以及如果檢測到noxa的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中bfl1/a1的水平，以及如果檢測到bfl1/a1的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中boo/diva的水平，以及如果檢測到boo/diva的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中nrh/nr13的水平，以及如果檢測到nrh/nr13的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中bok的水平，以及如果檢測到bok的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中bik的水平，以及如果檢測到bik的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中bmf的水平，以及如果檢測到bmf的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中blk的水平，以及如果檢測到blk的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中bnip3的水平，以及如果檢測到bnip3的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中hrk的水平，以及如果檢測到hrk的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中nix的水平，以及如果檢測到nix的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在另一個實施方案中，提供了一種治療人類患者的方法，其包括進行測定以評估該患者中spike的水平，以及如果檢測到spike的異常或不規則的表達水平，則向該患者施用擬肽大環化合物。在一方面，本發明提供了通過施用本發明的擬肽大環化合物治療乳腺癌的方法。乳腺癌包括侵襲性乳腺癌，如浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、小管癌、浸潤性篩狀癌、髓樣癌、粘液癌和其他具有豐富粘蛋白的腫瘤，囊腺癌，柱狀細胞粘液癌，印戒細胞癌，神經內分泌瘤(包括實體神經內分泌癌、非典型類癌腫瘤、小細胞/燕麥細胞癌或大細胞神經內分泌癌)，浸潤性乳頭狀癌，浸潤性微乳頭狀癌，大汗腺癌，化生性癌，純上皮化生性癌，混合型上皮/間質化生性癌，富脂質癌，分泌性癌，嗜酸性細胞癌，腺樣囊性癌，腺泡細胞癌，富糖原透明細胞癌，皮脂腺癌，炎性癌或雙側乳腺癌；間質瘤，如血管瘤、血管瘤病、血管外皮細胞瘤、假血管瘤性間質增生、肌纖維母細胞瘤、纖維瘤病(侵略性)、炎性肌纖維母細胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、顆粒細胞瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤或平滑肌肉瘤；肌上皮病變，如肌上皮瘤病、腺肌上皮乳腺病、腺肌上皮瘤或惡性肌上皮瘤；纖維上皮腫瘤，如纖維腺瘤、葉狀腫瘤、低度管周間質肉瘤或乳腺錯構瘤；以及乳頭腫瘤，如乳頭腺瘤、汗腺腺瘤或乳頭的佩吉特病。乳腺癌的治療可與任何其他療法如作為醫護標準的一部分的療法一起進行。外科技術如局部病灶切除術或乳房切除術可以在用本發明的擬肽大環化合物治療之前、期間或之后進行。或者，可使用放射療法與本發明的擬肽大環化合物聯合治療乳腺癌。在其他情況下，本發明的擬肽大環化合物與第二治療劑聯合施用。這樣的藥劑可以是化療劑，如單獨的藥物或藥物和療法的組合。例如，該化療劑可以是輔助的化學療法治療，如cmf(環磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)；fac或caf(5-氟尿嘧啶、多柔比星、環磷酰胺)；ac或ca(多柔比星和環磷酰胺)；ac-紫杉醇(ac后接紫杉醇)；tac(多西紫杉醇、多柔比星和環磷酰胺)；fec(5-氟尿嘧啶、表柔比星和環磷酰胺)；fecd(fec后接多西紫杉醇)；tc(多西紫杉醇和環磷酰胺)。除了化學療法以外，還可根據腫瘤特性(即her2/neu狀態)和復發風險將曲妥珠單抗加入該方案。在化學療法治療之前、期間或之后，激素療法也可能是適用的。例如，可以施用他莫昔芬或芳香酶抑制劑類別的化合物，其包括但不限于氨魯米特、阿那曲唑、依西美坦、福美坦、來曲唑或伏氯唑。在其他的實施方案中，可在用于治療乳腺癌的聯合療法中使用抗血管生成劑。該抗血管生成劑可以是抗-vegf劑，包括但不限于貝伐珠單抗。在另一方面，本發明的擬肽大環化合物可用來治療卵巢癌。卵巢癌包括卵巢腫瘤，如體腔上皮腫瘤、漿液性腫瘤、粘液瘤、子宮內膜樣瘤、透明細胞腺癌、囊腺纖維瘤、布倫納瘤、表面上皮腫瘤；生殖細胞瘤，如成熟(良性)畸胎瘤、單胚層畸胎瘤、不成熟的惡性畸胎瘤、無性細胞瘤、內胚層竇瘤、絨毛膜癌；性索-間質腫瘤，如粒層-卵泡膜細胞瘤、泡膜細胞瘤纖維瘤、男性母細胞瘤、希爾細胞瘤和性腺母細胞瘤；和轉移性腫瘤如克魯肯貝格瘤。本發明的擬肽大環化合物可與第二療法如作為醫護標準的一部分的療法聯合施用。手術、免疫療法、化學療法、激素療法、放射療法或其組合是可用于卵巢癌的一些可行的治療。一些可行的外科手術包括減瘤(debulking)，以及單側或雙側卵巢切除術和/或單側或雙側輸卵管切除術。可使用的抗癌藥物包括環磷酰胺、依托泊苷、六甲蜜胺和異環磷酰胺。采用藥物他莫昔芬的激素療法可用來縮小卵巢。放射療法可以是外線束放射療法和/或近距離放射療法。在另一方面，本發明的擬肽大環化合物可用來治療前列腺癌。前列腺癌包括腺癌和轉移的腺癌。本發明的擬肽大環化合物可與第二療法如作為醫護標準的一部分的療法聯合施用。前列腺癌的治療可包括手術、放射療法、高強度聚焦超聲(hifu)、化學療法、冷凍手術、激素療法或其任意組合。手術可包括前列腺切除術、經會陰前列腺根治切除術、腹腔鏡下前列腺根治切除術、經尿道的前列腺切除術或睪丸切除術。放射療法可包括外線束放射療法和/或近距離放射療法。激素療法可包括睪丸切除術；施用抗雄激素如氟他胺、比卡魯胺、尼魯米特或醋酸環丙孕酮；抑制腎上腺雄激素的產生的藥物，如dhea，如酮康唑和氨魯米特；以及gnrh拮抗劑或激動劑，如阿巴瑞克西曲瑞克加尼瑞克亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林或布舍瑞林。采用阻斷體內雄激素活性的抗雄激素劑的治療是另一種可用的療法。此類藥劑包括氟他胺、比卡魯胺和尼魯米特。該療法通常與lhrh類似物給藥或睪丸切除術聯合，這被稱為聯合雄激素阻滯(cab)。化學療法包括但不限于施用多西紫杉醇，例如聯合皮質類固醇如潑尼松。還可以施用諸如多柔比星、雌莫司汀、依托泊苷、米托蒽醌、長春堿、紫杉醇、卡鉑等抗癌藥物來減緩前列腺癌的生長，減輕癥狀和改善生活質量。還可以施用另外的化合物，如二磷酸鹽藥物。在另一方面，本發明的擬肽大環化合物可用來治療腎癌。腎癌包括但不限于腎細胞癌、來自腎外原發性腫瘤的轉移瘤、腎淋巴瘤、鱗狀細胞癌、近球細胞性腫瘤(腎素瘤)、移行細胞癌、血管肌脂瘤、嗜酸粒細胞腺瘤和維爾姆斯瘤。本發明的擬肽大環化合物可與第二療法如作為醫護標準的一部分的療法聯合施用。腎癌的治療可包括手術、經皮療法、放射療法、化學療法、疫苗或其他藥物。與本發明的擬肽大環化合物聯合的可用于治療腎癌的外科技術包括腎切除術，它可包括去除腎上腺、腹膜后淋巴結以及受腫瘤侵襲影響的任何其他周圍組織。經皮療法包括例如圖像引導的療法，它可包括腫瘤的成像，隨后通過射頻消融或冷凍療法對其進行靶向破壞。在一些情況下，可用于治療腎癌的其他化療藥或其他藥物可以為α-干擾素、白介素-2、貝伐珠單抗、索拉非尼、sunitib、坦羅莫司或其他激酶抑制劑。在其他方面，本發明提供通過施用本發明的擬肽大環化合物治療胰腺癌的方法，如選自以下的胰腺癌：胰管組織中的上皮樣癌和胰管中的腺癌。最常見的胰腺癌類型為腺癌，它發生在胰管的內層。可用于胰腺癌的可行的治療包括手術、免疫療法、放射療法和化學療法。可行的外科治療選項包括遠端或全部胰腺切除術和胰十二指腸切除術(惠普爾手術)。放射療法可以是胰腺癌患者的選項，特別是外線束放射，其中放射通過身體外部的機器聚焦于腫瘤。另一個選項是在手術期間施用的術中電子束放射。還可以使用化學療法治療胰腺癌患者。合適的抗癌藥物包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-fu)、絲裂霉素、異環磷酰胺、多柔比星、鏈脲菌素、氯脲菌素及其組合。通過施用本發明的多肽，或施用擬肽大環化合物與手術、放射療法或化學療法的組合，本發明提供的方法可為胰腺癌患者提供有益效果。在一方面，本發明的擬肽大環化合物可用于治療結腸癌，包括但不限于非贅生性息肉、腺瘤、家族性綜合征、結直腸癌變、結直腸癌和類癌瘤。可與本發明的擬肽大環化合物聯合使用的可用于結腸癌的可行治療包括手術、化學療法、放射療法或靶向藥物療法。放射療法可包括外線束放射療法和/或近距離放射療法。可使用化學療法降低轉移發展的可能性、縮小腫瘤大小或減緩腫瘤生長。化學療法通常在手術之后(輔助性)、手術之前(新輔助性)或者如果沒有指示手術則作為主要療法(姑息性)應用。例如，輔助性化學療法的示例性方案包括輸注的5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸和奧沙利鉑的組合(folfox)。一線化療方案可包括輸注的5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸和奧沙利鉑(folfox)與靶向藥物如貝伐珠單抗、西妥昔單抗或帕木單抗的組合，或輸注的5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸和伊立替康(folfiri)與靶向藥物如貝伐珠單抗、西妥昔單抗或帕木單抗的組合。可用于與本發明的擬肽大環化合物聯合治療或預防結腸癌的其他化療劑為硼替佐米奧利美生(g3139)、吉非替尼和埃羅替尼和托泊替康一些實施方案提供使用本發明的擬肽大環化合物治療肺癌的方法。肺的細胞增殖和/或分化病癥的實例包括但不限于支氣管原癌，包括類腫瘤綜合征、細支氣管肺泡癌、神經內分泌腫瘤，如支氣管類癌、雜類腫瘤和轉移性腫瘤；胸膜的病變，包括炎性胸腔積液、非炎性胸腔積液、氣胸和胸膜腫瘤，包括孤立性纖維瘤(胸膜纖維瘤)和惡性間皮瘤。最常見的肺癌類型為非小細胞肺癌(nsclc)，它占肺癌的約80-85％，并且分為鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞未分化癌。小細胞肺癌占肺癌的15-20％。肺癌的治療選項包括手術、免疫療法、放射療法、化學療法、光動力學療法或其組合。用于治療肺癌的一些可行的手術選項是分段或楔形切除術、肺葉切除術或全肺切除術。放射療法可以是外線束放射療法或近距離放射療法。可在化學療法中使用以與本發明的擬肽大環化合物聯合治療肺癌的一些抗癌藥物包括順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱、伊立替康、依托泊苷、長春堿、吉非替尼、異環磷酰胺、甲氨蝶呤或其組合。可使用光動力學療法(pdt)治療肺癌患者。本文所述的方法可通過施用擬肽大環化合物或聯合施用擬肽大環化合物和手術、放射療法、化學療法、光動力學療法或其組合為肺癌患者提供有益效果。肝的細胞增殖和/或分化病癥的實例包括但不限于結節性增生、腺瘤和惡性腫瘤，包括原發性肝癌和轉移性腫瘤。免疫增生性病癥(也稱為“免疫增生性疾病”或“免疫增生性腫瘤”)是免疫系統的病癥，其特征在于免疫系統的包括b細胞、t細胞和自然殺傷(nk)細胞在內的原代細胞的異常增殖，或者其特征在于過度產生免疫球蛋白(也稱為抗體)。此類病癥包括淋巴組織增生性病癥、高丙種球蛋白血癥和副蛋白血癥的總類。此類病癥的實例包括但不限于x連鎖淋巴組織增生性病癥、常染色體淋巴組織增生性病癥、高igm綜合征、重鏈病和冷球蛋白血癥。其他免疫增生性病癥可以是移植物抗宿主病(gvhd)；銀屑病；與移植物移植排斥相關的免疫病癥；t細胞淋巴瘤；t細胞急性淋巴母細胞白血病；睪丸血管中心性t細胞淋巴瘤；良性淋巴細胞性血管炎；以及自身免疫病如紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、原發性粘液性水腫、格雷夫斯病、惡性貧血、自身免疫性萎縮性胃炎、艾迪生病、胰島素依賴性糖尿病、古德帕斯丘綜合征、重癥肌無力、天皰瘡、克羅恩病、交感性眼炎、自身免疫性葡萄膜炎、多發性硬化、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少癥、原發性膽汁性肝硬化、慢性肝炎、潰瘍性結腸炎、舍格倫綜合征、類風濕性關節炎、多肌炎、硬皮病和混合性結締組織病。聯合治療在一個實施方案中，本發明的擬肽大環化合物可以用于與烷基化劑和類烷基化劑聯合治療癌癥。此類藥劑包括，例如，氮芥類，如苯丁酸氮芥、氮芥、環磷酰胺、異環磷酰胺和美法侖；亞硝基脲類，如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀和鏈脲菌素；鉑治療劑，如卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、bbr3464和沙鉑；或其他藥劑，包括但不限于白消安、達卡巴嗪、丙卡巴肼、替莫唑胺、噻替派、曲奧舒凡或烏拉莫司汀。在另一個實施方案中，本發明的擬肽大環化合物可與作為抗代謝藥的抗腫瘤劑聯合使用。例如，這樣的抗腫瘤劑可以是葉酸，如氨基蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞或雷替曲塞。或者，該抗腫瘤劑可以是嘌呤，包括但不限于克拉屈濱、氯法拉濱、氟達拉濱、巰嘌呤、噴司他丁、硫鳥嘌呤。在進一步的實施方案中，該抗腫瘤劑可以是嘧啶，如卡培他濱、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟尿苷和吉西他濱。在其他的實施方案中，本發明的擬肽大環化合物可與作為紡錘體毒性劑/有絲分裂抑制劑的抗腫瘤劑聯合使用。該類別中的藥劑包括紫杉烷類，例如多西紫杉醇和紫杉醇；以及長春花生物堿類，如長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱。在其他的實施方案中，本發明的擬肽大環化合物可以與以下抗腫瘤劑聯合使用，該抗腫瘤劑是來自蒽環類抗生素家族的細胞毒性/抗腫瘤抗生素，如柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、米托蒽醌、匹杉瓊或戊柔比星；來自鏈霉菌屬家族的抗生素，如放線菌素、博來霉素、絲裂霉素或普卡霉素；或羥基脲。或者，用于聯合療法的藥劑可以是拓撲異構酶抑制劑，包括但不限于喜樹堿、托泊替康、伊立替康、依托泊苷或替尼泊苷。或者，所述抗腫瘤劑可以是抗體或抗體衍生的藥劑。例如，可以使用受體酪氨酸激酶靶向抗體，如西妥昔單抗、帕木單抗或曲妥珠單抗。或者，該抗體可以是抗-cd20抗體，如利妥昔單抗或托西莫單抗，或任何其他合適的抗體，包括但不限于阿侖珠單抗、貝伐珠單抗和吉妥珠單抗。在其他的實施方案中，該抗腫瘤劑是光敏劑，如氨基酮戊酸、氨基酮戊酸甲酯、卟吩姆鈉或維替泊芬。在其他的實施方案中，該抗腫瘤劑是酪氨酸激酶抑制劑，如dediranib、達沙替尼、埃羅替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、尼羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼或凡德他尼。適于本發明使用的其他抗腫瘤劑包括，例如，阿利維a酸、維a酸、六甲蜜胺、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酶(培門冬酶)、貝沙羅汀、硼替佐米、地尼白介素2、雌莫司汀、伊沙匹隆、馬索羅酚或米托坦。在其他或進一步的實施方案中，本文所述的擬肽大環化合物用于治療、預防或診斷以過度活躍的細胞死亡或由于生理損害導致的細胞死亡等為特征的病癥。特征為過早的或不希望的細胞死亡或者不需要的或過度的細胞增殖的病癥的一些實例包括但不限于細胞減少的/細胞減生的、無細胞的/再生障礙的或細胞過多的/增生性的病癥。一些實例包括血液系統疾病，包括但不限于范可尼貧血、再生障礙性貧血、地中海貧血(thalaessemia)、先天性中性白細胞減少癥、脊髓發育不良。在其他或進一步的實施方案中，起到減少細胞凋亡的作用的本發明的擬肽大環化合物用于治療與不希望的細胞死亡水平有關的病癥。因此，在某些實施方案中，本發明的抗凋亡擬肽大環化合物用來治療諸如那些導致與病毒感染(例如，與人類免疫缺陷病毒(hiv)感染有關的感染)有關的細胞死亡的病癥。許多種神經系統疾病的特征在于特定集合的神經元的逐漸損失，并且在一些實施方案中，在這些病癥的治療中使用本發明的抗凋亡擬肽大環化合物。這類病癥包括阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化(als)、視網膜色素變性、脊髓性肌萎縮和各種形式的小腦變性。這些疾病中的細胞損失不引發炎癥反應，且細胞凋亡似乎是細胞死亡的機制。此外，許多血液病與血細胞產生的減少有關。這些病癥包括與慢性疾病有關的貧血、再生障礙性貧血、慢性中性粒細胞減少和骨髓增生異常綜合征。血細胞產生的病癥(如骨髓增生異常綜合征和某些形式的再生障礙性貧血)與骨髓內的凋亡性細胞死亡的增加有關。這些病癥可能由促進細胞凋亡的基因活化、間質細胞或造血存活因子的獲得性缺陷、或毒素和免疫應答介質的直接作用引起。與細胞死亡有關的兩種常見的病癥是心肌梗死和中風。在這兩種病癥中，缺血(血流急性喪失事件中產生的)中心區域中的細胞似乎由于壞死而迅速死亡。然而，在缺血中心區域以外，細胞在更長的時期內死亡，且在形態上似乎由于細胞凋亡而死亡。在其他或進一步的實施方案中，本發明的抗凋亡擬肽大環化合物用于治療所有這些與不希望的細胞死亡有關的病癥。用本文所述的擬肽大環化合物治療的免疫病癥的一些實例包括但不限于器官移植排斥、狼瘡、ibd、克羅恩病、哮喘、多發性硬化、糖尿病等。用本文所述的擬肽大環化合物治療的神經病癥的一些實例包括但不限于阿爾茨海默病、唐氏綜合征、荷蘭型遺傳性腦出血淀粉樣變性、反應性淀粉樣變性、家族性淀粉樣腎病伴蕁麻疹和耳聾、穆-韋二氏綜合征、特發性骨髓瘤；巨球蛋白血癥相關的骨髓瘤、家族性淀粉樣多發性神經病、家族性淀粉樣心肌病、孤立性心臟淀粉樣變性(isolatedcardiacamyloid)、全身性老年性淀粉樣變性、成人發病型糖尿病、胰島素瘤、孤立性心房淀粉樣變性、甲狀腺髓樣癌、家族性淀粉樣變性、遺傳性腦出血伴淀粉樣變性、家族性淀粉樣變性多發性神經病、瘙癢病、克-雅氏病、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克(gerstmannstraussler-scheinker)綜合征、牛海綿狀腦炎、朊病毒介導的疾病和亨廷頓病。用本文所述的擬肽大環化合物治療的內分泌病癥的一些實例包括但不限于糖尿病、甲狀腺功能減退、垂體功能減退、甲狀旁腺功能減退、性腺功能減退等。用本文所述的擬肽大環化合物治療或預防的心血管病癥(例如，炎性病癥)的一些實例包括但不限于主動脈瓣狹窄、動脈粥樣硬化、心肌梗死、中風、血栓形成、動脈瘤、心力衰竭、缺血性心臟病、心絞痛、心源性猝死、高血壓性心臟病；非冠狀血管疾病如小動脈硬化、小血管疾病、腎病、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、黃瘤癥、哮喘、高血壓、肺氣腫和慢性肺疾病；或與介入操作(“操作性血管創傷”)相關的心血管病癥，如血管成形術和分流管、支架、合成或天然的切除移植物、留置導管、閥或其他可植入裝置的放置之后的再狹窄。優選的心血管疾病包括動脈粥樣硬化、心肌梗死、動脈瘤和中風。在一些實施方案中，所述擬肽大環環合物可用于病毒性病癥的治療。例如，在pb1/pa系統中，基于pb1的標記的擬肽大環化合物可以與競爭性結合pa的小分子一起在pa結合試驗中使用。競爭結合研究允許在體外快速評價及確定對于pb1/pa系統具有特異性的候選藥物。可以使用本文公開的任何擬肽大環化合物及其結合配偶體進行這類結合研究。還可以開發破壞pa與pd1之間的結合的抗體。例如，衍生自pb1螺旋序列的擬肽大環化合物或選擇性結合pa蛋白的pb1肽結合位點的擬肽大環化合物可選擇性地抑制流感rna依賴性rna聚合酶。衍生自pb2螺旋序列的擬肽大環化合物或選擇性結合pb1蛋白的pb2肽結合位點的擬肽大環化合物可選擇性地抑制流感rna依賴性rna聚合酶。當在感染后的治療窗內給藥時，此類擬肽大環化合物可降低流感感染的嚴重程度或持續時間。當預防性地給藥時，此類擬肽大環化合物可預防流感病毒的感染，從而減少流感的傳播并減少大規模流行。在一方面，本發明提供新型擬肽大環化合物，其可在競爭性結合試驗中用于鑒別可與擬肽大環化合物所模擬的蛋白質或肽的天然配體相結合的物質。例如，在pb1/pa系統中，基于pb1的標記的擬肽大環化合物可以與競爭性結合pa的小分子一起在pa結合試驗中使用。競爭結合研究允許在體外快速評價及確定對于pb1/pa系統具有特異性的候選藥物。可以使用本文公開的任何擬肽大環化合物及其結合配偶體進行這類結合研究。在其他方面，本發明提供治療感染流感病毒、處于感染流感病毒的風險下或流感病毒易感的受試者的預防和治療方法。這些方法包括向包括人類在內的溫血動物施用有效量的化合物。在一些實施方案中，本發明化合物的施用預防流感病毒的增殖或傳播。在一些實施方案中，使用擬肽大環化合物治療由流感病毒誘導的疾病。與其他病毒一樣，流感病毒的復制包括六個階段：傳播、進入、復制、生物合成、裝配和離開。進入通過胞吞發生，復制和vrnp裝配發生在細胞核中，而病毒從質膜中出芽。在感染的患者中，病毒靶向氣道上皮細胞。本文所述的方法還可用于開發和/或鑒定用于治療由以下病毒引起的感染的藥劑：例如abelson白血病病毒、abelson鼠白血病病毒、abelson病毒、急性喉氣管支氣管炎病毒、阿德萊德河病毒、腺相關病毒群、腺病毒、非洲馬病病毒、非洲豬瘟病毒、艾滋病病毒、阿留申水貂病細小病毒、α逆轉錄病毒、甲病毒、alv相關病毒、amapari病毒、口蹄疫病毒、呼腸病毒、蟲媒病毒、蟲媒病毒c、蟲媒病毒a組、蟲媒病毒b組、沙粒病毒組、阿根廷出血熱病毒、阿根廷出血熱病毒、動脈病毒、星形病毒、ateline皰疹病毒組、假狂犬病病毒、奧拉病毒、ausduk病病毒、澳洲蝙蝠狂犬病病毒、禽腺病毒、禽幼紅細胞增多癥病毒、禽傳染性支氣管炎病毒、禽白血病病毒、禽白血病病毒、禽淋巴瘤病毒、禽成髓細胞瘤病毒、禽副粘病毒、禽肺腦炎病毒、禽網狀內皮組織增殖病病毒、禽肉瘤病毒、禽c型逆轉錄病毒組、禽嗜肝dna病毒、禽痘病毒、b病毒、b19病毒、babanki病毒、狒狒皰疹病毒、桿狀病毒、barmah森林病毒、比巴魯病毒、berrimah病毒、β逆轉錄病毒、雙rna病毒、bittner病毒、bk病毒、黑港渠病毒、藍舌病毒、玻利維亞出血熱病毒、boma病病毒、羊邊境病病毒、博納病病毒、牛α-皰疹病毒1、牛α-皰疹病毒2、牛冠狀病毒、牛短暫熱病毒、牛免疫缺陷病毒、牛白血病病毒、牛白血病病毒、牛乳頭炎病毒、牛乳頭瘤病毒、牛丘疹性口炎病毒、牛細小病毒、牛合胞病毒、牛c型腫瘤病毒、牛病毒性腹瀉病毒、buggycreek病毒、彈狀病毒群、布尼亞維拉病毒超群、布尼亞病毒、伯基特淋巴瘤病毒、班姆巴熱、ca病毒、杯狀病毒、加州腦炎病毒、駱駝痘病毒、金絲雀痘病毒、犬皰疹病毒、犬冠狀病毒、犬瘟熱病毒、犬皰疹病毒、犬細小病毒、犬細小病毒、canodelgadito病毒、山羊關節炎病毒、山羊腦炎病毒、山羊皰疹病毒、山羊痘病毒、心病毒、豚鼠皰疹病毒1、獼猴皰疹病毒1、獼猴皰疹病毒1、獼猴皰疹病毒2、錢迪普拉病毒、changuinola病毒、水道貓魚病毒、查里維勒河病毒、水痘病毒、屈曲病毒、黑猩猩皰疹病毒、白鮭呼腸弧病毒、鮭魚病毒、cocal病毒、銀鮭呼腸孤病毒、性交疹病毒、科羅拉多蜱傳熱病毒、科蜱病毒、哥倫比亞sk病毒、感冒病毒、接觸性膿皰皮炎病毒、綿羊接觸性膿皰皮炎病毒、冠狀病毒、科里帕塔病毒、人鼻病毒、牛痘病毒、柯薩奇病毒、cpv(胞質型多角體病毒)、蟋蟀麻痹病毒、克里米亞-剛果出血熱病毒、副流感病毒2型、隱病毒、質型多角體病毒、巨細胞病毒、巨細胞病毒組、胞質型多角體病毒、鹿乳頭瘤病毒、δ逆轉錄病毒、登革熱病毒、濃核病毒、依賴病毒、佐立病毒、雙鏈rna病毒、果蠅c病毒、鴨乙型肝炎病毒、鴨肝炎病毒1、鴨肝炎病毒2、輪狀病毒、杜溫哈格病毒、變形翼病毒dwv、東方馬腦炎病毒、東方馬腦脊髓炎病毒、eb病毒、埃博拉病毒、埃博拉樣病毒、艾柯病毒、艾柯病毒、艾柯病毒10、艾柯病毒28、艾柯病毒9、鼠痘病毒、eee病毒、eia病毒、eia病毒、腦炎病毒、腦心肌炎組病毒、腦心肌炎病毒、腸道病毒、酶升高病毒、酶升高病毒(ldh)、流行性出血熱病毒、獸疫出血病病毒、eb病毒、馬α皰疹病毒1、馬α皰疹病毒4、馬皰疹病毒2、馬流產病毒、馬動脈炎病毒、馬腦病病毒、馬傳染性貧血病毒、馬麻疹病毒、馬鼻肺炎病毒、馬鼻病毒、eubenangu病毒、歐洲麋鹿乳頭瘤病毒、歐洲豬瘟病毒、沼澤病毒、eyach病毒、貓皰疹病毒1、貓嵌杯樣病毒、貓纖維瘤病毒、貓皰疹病毒、貓免疫缺陷病毒、貓傳染性腹膜炎病毒、貓白血病/肉瘤病毒、貓白血病病毒、貓白細胞減少癥病毒、貓細小病毒、貓肉瘤病毒、貓合胞病毒、線狀病毒、弗蘭德爾斯病毒、黃病毒、口蹄疫病毒、摩根堡病毒、fourcorners漢坦病毒、鳥腺病毒1、雞痘病毒、弗林德病毒、γ逆轉錄病毒、gb肝炎病毒、gb病毒、德國麻疹病毒、蓋塔病毒、長臂猿白血病病毒、腺熱病毒、山羊痘病毒、goldenshinner病毒、枯葉蛾病毒、鵝細小病毒、顆粒性病毒、gross病毒、地松鼠乙型肝炎病毒、a組蟲媒病毒、guanarito病毒、豚鼠巨細胞病毒、豚鼠c型病毒、漢坦病毒、漢坦病毒、文蛤呼腸孤病毒、野兔纖維瘤病毒、hcmv(人巨細胞病毒)、血液吸附病毒2型、日本血凝病毒、出血熱病毒、亨德拉病毒、亨尼波病毒、肝脫氧核糖核酸病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒組、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、非甲非乙型肝炎病毒、肝炎病毒、肝炎病毒(非人類)、肝腦脊髓炎呼腸孤病毒3型、肝病毒、灰蒼鷺乙型肝炎病毒、皰疹b病毒、單純皰疹病毒、單純皰疹病毒1型、單純皰疹病毒2型、皰疹病毒、皰疹病毒7型、蜘蛛猴皰疹病毒、人皰疹病毒、皰疹病毒感染、松鼠猴皰疹病毒、豬皰疹病毒、水痘皰疹病毒、高地j病毒、hirame彈狀病毒、豬霍亂病毒、人腺病毒2型、人α皰疹病毒1、人α皰疹病毒2、人α皰疹病毒3、人嗜b淋巴細胞病毒、人β皰疹病毒5、人冠狀病毒、人巨細胞病毒組、人泡沫病毒、人γ皰疹病毒4、人γ皰疹病毒6、人甲型肝炎病毒、人皰疹病毒1組、人皰疹病毒2組、人皰疹病毒3組、人皰疹病毒4組、人皰疹病毒6、人類皰疹病毒8、人免疫缺陷病毒、人免疫缺陷病毒1型、人免疫缺陷病毒2型、人乳頭瘤病毒、人t細胞白血病病毒、人t細胞白血病病毒i型、人t細胞白血病病毒ii型、人t細胞白血病病毒iii型、人t細胞淋巴瘤病毒i型、人t細胞淋巴瘤病毒ii型、人嗜t淋巴細胞病毒1型、人嗜t淋巴細胞病毒2型、人嗜t淋巴細胞病毒i型、人嗜t淋巴細胞病毒ii、人嗜t淋巴細胞病毒iii、姬蜂病毒、嬰兒胃腸炎病毒、牛傳染性鼻氣管炎病毒、傳染性造血組織壞死病毒、傳染性胰腺壞死病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、丁型流感病毒、流感病毒pr8、昆蟲虹彩病毒、昆蟲病毒、虹彩病毒、日本乙型腦炎病毒、日本腦炎病毒、jc病毒、胡寧病毒、卡波西肉瘤相關的皰疹病毒、克麥羅沃病毒、kilham大鼠病毒、klamath病毒、kolongo病毒、朝鮮出血熱病毒、孔巴病毒、科薩努爾森林熱病毒、kyzylagach病毒、lacrosse病毒、乳酸脫氫酶升高病毒、乳酸脫氫酶病毒、拉戈斯蝙蝠病毒、langur病毒、兔細小病毒、拉沙熱病毒、拉沙病毒、潛伏大鼠病毒、lcm病毒、滲漏病毒、慢病毒、兔病毒、白血病病毒、白血病病毒、粗糙皮膚病病毒、淋巴結病相關的病毒、淋巴細胞隱病毒、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒、淋巴組織增生病毒組、machupo病毒、假狂犬病病毒、哺乳動物b型腫瘤病毒組、哺乳動物b型逆轉錄病毒、哺乳動物c型逆轉錄病毒組、哺乳動物d型逆轉錄病毒、乳腺瘤病毒、mapuera病毒、馬爾堡病毒、馬爾堡病毒、mason-pfizer猴病毒、哺乳動物腺病毒、canaro病毒、me病毒、麻疹病毒、menangle病毒、門哥病毒、門哥病毒、米德爾堡病毒、副痘苗病毒、貂腸炎病毒、小鼠細小病毒、mlv相關病毒、mm病毒、莫科拉病毒、軟疣痘病毒、傳染性軟疣病毒、猴b病毒、猴痘病毒、單負病毒目、麻疹病毒、mountelgon蝙蝠病毒、小鼠巨細胞病毒、小鼠腦脊髓炎病毒、小鼠肝炎病毒、小鼠k病毒、小鼠白血病病毒、小鼠乳房腫瘤病毒、小鼠細小病毒、小鼠肺炎病毒、小鼠脊髓灰質炎病毒、小鼠多瘤病毒、小鼠肉瘤病毒、鼠痘病毒、莫桑比克病毒、mucambo病毒、粘膜病病毒、腮腺炎病毒、鼠β皰疹病毒1、鼠巨細胞病毒2、鼠巨細胞病毒組、鼠腦脊髓炎病毒、鼠肝炎病毒、鼠白血病病毒、鼠誘發結節病毒、鼠多瘤病毒、鼠肉瘤病毒、鼠巨細胞病毒、墨累河谷腦炎病毒、粘液瘤病毒、粘液病毒、新城疫病毒、腮腺炎粘液病毒、內羅畢綿羊病病毒、內羅畢病毒、nanirnavirus、納里瓦病毒、ndumo病毒、牛皮膚結節病毒、納爾遜灣病毒、嗜神經病毒、新世界砂粒病毒、新生兒肺炎病毒、新城疫病毒、nipah病毒、非致細胞病病毒、諾沃克病毒、核型多角體病毒(npv)、乳頭頸病毒、阿尼昂尼昂病毒、ockelbo病毒、致癌病毒、致癌病毒樣顆粒、致癌rna病毒、環狀病毒、羊傳染性口瘡病毒、奧羅波克病毒、正嗜肝dna病毒、正粘病毒、正痘病毒、正呼腸孤病毒、orungo、綿羊乳頭瘤病毒、綿羊卡他性熱病毒、貓頭鷹猴皰疹病毒、palyam病毒、乳頭瘤病毒、長毛兔乳頭瘤病毒、乳多空病毒、副流感病毒、副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、副流感病毒4型、副粘病毒、副痘病毒、副痘苗病毒、細小病毒、細小病毒b19、細小病毒組、瘟病毒、白蛉病毒、海豹瘟熱病毒、小脫氧核糖核酸病毒、小核糖核酸病毒、豬巨細胞病毒、鴿痘病毒、皮里病毒、皮春納病毒、小鼠肺炎病毒、肺炎病毒、脊髓灰質炎病毒、脊髓灰質炎病毒、多dna病毒、多面形病毒、多瘤病毒、多瘤病毒、牛多瘤病毒、長尾猴多瘤病毒、多瘤病毒hominis2、多瘤病毒maccacae1、多瘤病毒muris1、多瘤病毒muris2、多瘤病毒papionis1、多瘤病毒papionis2、多瘤病毒sylvilagi、pongine皰疹病毒1、豬流行性腹瀉病毒、豬血液凝集腦脊髓炎病毒、豬細小病毒、豬傳播性胃腸炎病毒、豬c型病毒、痘病毒、痘病毒、天花病毒、prospecthill病毒、原病毒、假牛痘病毒、假性狂犬病病毒、鸚鵡痘病毒、鵪鶉痘病毒、兔纖維瘤病毒、兔腎空泡病毒、兔乳頭狀瘤病毒、狂犬病病毒、浣熊細小病毒、浣熊痘病毒、ranikhet病毒、大鼠巨細胞病毒、大鼠細小病毒、大鼠病毒、rauscher病毒、重組痘苗病毒、重組病毒、呼腸孤病毒、呼腸孤病毒1、呼腸孤病毒2、呼腸孤病毒3、爬行動物c型病毒、呼吸道感染病毒、呼吸道合胞病毒、呼吸道病毒、網狀內皮組織增生病病毒、彈狀病毒、彈狀病毒carpia、棒狀病毒、鼻病毒、根前毛菌病毒、riftvalley熱病毒、riley病毒、牛瘟病毒、rna腫瘤病毒、羅斯河病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、rous肉瘤病毒、風疹病毒、麻疹病毒、風疹病毒、俄羅斯秋季腦炎病毒、sa11猿猴病毒、sa2病毒、sabia病毒、鷺山病毒、猴皰疹病毒1型、唾液腺病毒、白蛉熱病毒組、sandjimba病毒、sars病毒、sdav(唾液淚囊腺炎病毒)、海豹痘病毒、西門利克森林病毒、漢城病毒、綿羊痘病毒、肖普纖維瘤病毒、肖普乳頭狀瘤病毒、猿猴泡沫病毒、猿猴甲型肝炎病毒、猿猴人免疫缺陷病毒、猿猴免疫缺陷病毒、猿猴副流感病毒、猿猴嗜t淋巴細胞病毒、猿猴病毒、猿猴病毒40、單純皰疹病毒、辛諾瓦病毒、sindbis病毒、天花病毒、南美出血熱病毒、麻雀痘病毒、泡沫病毒、松鼠纖維瘤兔痘病毒、松鼠猴逆轉錄病毒、ssv1病毒組、stlv(猿猴嗜t淋巴細胞病毒)i型、stlv(猿猴嗜t淋巴細胞病毒)ii型、stlv(猿猴嗜t淋巴細胞病毒)iii型、牛丘疹口炎病毒、豚鼠唾腺巨細胞病毒、suidα皰疹病毒1、suid皰疹病毒2、豬痘病毒、沼澤地熱病毒、豬痘病毒、瑞士小鼠白血病病毒、tac病毒、tacaribe復合病毒、tacaribe病毒、塔納痘病毒、taterapox病毒、丁鯛呼腸孤病毒、theiler腦脊髓炎病毒、theiler病毒、索戈托病毒、thottapalayam病毒、蜱傳腦炎腦炎病毒、tioman馬病毒、囊膜病毒、環曲病毒、腫瘤病毒、樹鼩病毒、火雞鼻氣管炎病毒、禽痘病毒、c型逆轉錄病毒、d型腫瘤病毒、d型逆轉錄病毒組、潰瘍性疾病彈狀病毒、烏納病毒、烏孔涅米病毒組、痘苗病毒、空泡病毒、水痘帶狀皰疹病毒、水痘病毒、varicola病毒、重型天花病毒、天花病毒、vasingishu病病毒、vee病毒、委內瑞蘭馬腦炎病毒、委內瑞拉馬腦脊髓炎病毒、委內瑞拉出血熱病毒、水皰性口炎病毒、水皰病毒、vilyuisk病毒、蝰蛇逆轉錄病毒、病毒性出血性敗血癥病毒、visnamaedi病毒、綿羊髓鞘脫落病毒、田鼠痘病毒、vsv(水皰性口炎病毒)、wallal病毒、warrego病毒、疣病毒、wee病毒、西尼羅病毒、西方馬腦炎病毒、西方馬腦脊髓炎病毒、沃達羅河病毒、冬季嘔吐病毒、旱獺乙型肝炎病毒、毛猴肉瘤病毒、傷瘤病毒、wrsv病毒、亞巴猴腫瘤病毒、亞巴病毒、亞塔痘病毒、黃熱病毒和yugbogdanovac病毒。在一個實施方案中，對于每種病毒將產生感染組，其包括在病毒感染的特定階段如細胞進入或復制循環中參與病毒感染的宿主細胞基因的清單。對于一些病毒，在闡明宿主細胞感染過程中所涉及的步驟方面已取得了很大的進展，并且可以使用擬肽大環化合物靶向任何這些步驟。例如，在二十世紀八十年代初開始的實驗顯示，流感病毒遵循逐步的胞吞進入程序，其要素與其他病毒如α-和彈狀病毒共享(marsh和helenius1989；whittaker2006)。所述步驟包括：1)最初附著至細胞表面上的含唾液酸的糖綴合物受體；2)由病毒粒子誘導的信號傳導；3)通過依賴網格蛋白和不依賴網格蛋白的細胞機制的胞吞；4)酸誘導的、血凝素(ha)-介導的從晚期核內體中的穿透；5)酸激活的、m2和基質蛋白(m1)依賴性的衣殼脫殼；以及6)vrnp的細胞溶質內轉運和核輸入。這些步驟取決于宿主細胞提供的挑選受體、囊泡形成機制、激酶介導的調節、細胞器酸化以及最可能的細胞骨架活性的形式的幫助。附著至細胞表面的流感經由ha1亞基與攜帶具有末端唾液酸殘基的寡糖部分的細胞表面糖蛋白和糖酯的結合而發生(skehel和wiley2000)。唾液酸與鄰近的糖連接的鍵促成種特異性。包括h5n1在內的禽類毒株偏好a-(2,3)-連接，而人類毒株偏好a-(2,6)-連接(matrosovich2006)。在上皮細胞中，結合優先與頂面上的微絨毛發生，而胞吞在這些延伸的底部發生(matlin1982)。受體結合是否誘導了使細胞為入侵做好準備的信號仍然未知的，但很有可能是因為蛋白激酶c的激活和磷脂酰肌醇-3-磷酸(pi3p)的合成是有效進入所必需的(sieczkarski等人2003；whittaker2006)。胞吞內化在結合后的數分鐘內發生(matlin1982；yoshimura和ohnishi1984)。在組織培養細胞中，流感病毒利用三種不同類型的細胞過程；1)預先存在的網格蛋白覆蓋的小窩，2)病毒誘導的網格蛋白覆蓋的小窩，以及3)沒有可見覆蓋物的囊泡中的胞吞(matlin1982；sieczkarskiandwhittaker2002；rust等人2004)。使用熒光病毒的視頻顯微鏡檢查顯示，病毒粒子在細胞周邊經歷肌動蛋白介導的快速運動，隨后是負端指導的、微管介導的向細胞核周區域的轉運。活細胞成像表明，病毒粒子首先進入移動的外周早期核內體的亞群中，該核內體在穿透發生之前將病毒粒子更深地攜帶至細胞質中(lakadamyali等人2003；rust等人2004)。胞吞過程由蛋白質和脂質激酶(蛋白酶體)以及rabs和泛素依賴性分選因子來調節(khor等人2003；whittaker2006)。膜穿透步驟由三聚體、亞穩態ha的低ph-介導的激活以及該i型病毒融合蛋白轉化為能發生膜融合的構象來介導(maeda等人1981；white等人1982)。這在內化后約16min發生，且毒株之間的ph閾值在5.0-5.6范圍內變化。靶膜是中間或晚期核內體的限制膜。融合的機制已得到廣泛研究(kielian和rey2006)。此外，觀察到融合本身似乎不需要除脂雙層膜和功能酸化系統之外的任何宿主細胞組分(maeda等人1981；white等人1982)。穿透步驟受諸如親溶酶體弱堿、羧基離子載體和質子泵抑制劑等試劑的抑制(matlin1982；whittaker2006)。為了允許進來的vrnp的核輸入，衣殼必須解裝配。該步驟包括通過金剛烷胺敏感的m2-通道使病毒內部酸化而導致m1從vrnp中解離(bukrinskaya等人1982；martin和helenius1991；pinto等人1992)。將單獨的vrnp轉運到核孔復合物并轉移到細胞核中依賴于細胞核轉運受體(o'neill等人1995；cros等人2005)。病毒rna的復制(正鏈和負鏈的合成)和轉錄發生在與細胞核中的染色質緊密締合的復合物中。很明顯，雖然許多步驟由病毒聚合酶催化，但涉及細胞因子，包括rna聚合酶活化因子、伴侶hsp90、hcle和人剪接因子uap56。病毒基因表達在轉錄水平上受到復雜細胞控制，它是一種依賴于細胞激酶的控制系統(whittaker2006)。流感粒子的最終裝配在質膜出芽過程中發生。在上皮細胞中，僅在頂端膜結構域發生出芽(rodriguez-boulan，1983)。首先，后代vrnp在核質內轉運到核被膜，然后從細胞核轉運到細胞質，并且最終它們在細胞周邊積聚。從細胞核中離開依賴于病毒蛋白質nep和m1，以及多種細胞蛋白質，包括crm1(核輸出受體)、胱天蛋白酶和可能的一些核蛋白伴侶。磷酸化通過調節m1和nep合成以及還通過mapk/erk系統在核輸出中發揮作用(bui等人1996；ludwig2006)。g蛋白和蛋白激酶信號傳導參與流感病毒從感染的宿主細胞中出芽(huie.和nayakd,2002)。合成病毒的三種膜蛋白，折疊并裝配為er中的寡聚體(doms等人1993)。他們穿過高爾基復合體；通過其碳水化合物部分的修飾和蛋白水解裂解而經歷成熟。在到達質膜之后，它們在出芽過程中與m1和vrnp締合，這導致包含所有八種vrnp并排除除脂質之外的大多數宿主細胞組分。流感感染與若干信號級聯的激活相關，所述信號級聯包括mapk途徑(erk、jnk、p38和bmk-1/erk5)、κb/nf-κb信號傳導模塊、raf/mek/erk級聯和程序性細胞死亡(ludwig2006)。這些產生了多種效果，即限制感染的進展，如ifn-β的轉錄激活，凋亡性細胞死亡，以及病毒從晚期核內體中逃逸的阻斷(ludwig2006)。施用本發明的水性藥物制劑可以利用許多合適的腸胃外給藥途徑的方式。該制劑可以例如靜脈內、動脈內、鞘內或皮下施用。如果藥劑的組合作為單獨的制劑施用，則它們可以通過相同的途徑或通過不同的途徑施用。在一些實施方案中，所述水性藥物制劑以單一劑量施用。當與另一種用于治療急性病況的物質(例如止痛劑)共同施用時，也可以使用單一劑量的水性藥物制劑。在一些實施方案中，所述水性藥物制劑(本身或與其他藥物組合)以多劑量施用。給藥可以為每日約一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或十次以上。給藥可以為大約每年一次，每年兩次，每六個月，每4個月，每3個月，每60天，每月一次，每兩周一次，每周一次，或每隔一天一次。在另一個實施方案中，單獨或與另一種治療物質組合的水性藥物制劑共同施用約每日一次至約每日10次。在另一個實施方案中，該水性藥物制劑單獨或與另一種治療物質組合的施用持續不到約7天。在另一個實施方案中，該施用持續超過約6、10、14、28天、兩個月、六個月或一年。本發明的制劑的施用可根據需要持續。在一些實施方案中，本發明的水性藥物制劑施用超過1、2、3、4、5、6、7、14、28、35、42、49、56、63、70、77、84、91、98、105、112、119、126、133或140天。在一些實施方案中，本發明的水性藥物制劑施用少于140、133、126、119、112、105、98、91、84、77、70、63、56、49、42、35、28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些實施方案中，本發明的水性藥物制劑施用超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天。在一些實施方案中，本發明的水性藥物制劑施用少于12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個月。在一些實施方案中，本發明的水性藥物制劑施用超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12年。在一些實施方案中，本發明的水性藥物制劑施用少于12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1年。在一些實施方案中，本發明的水性藥物制劑持續地長期施用。本發明的水性藥物制劑制劑的給藥可以通過常規實驗得到。每日劑量的范圍可以為約1x10-8g至5000mg。如本文所述，每日劑量的范圍可以取決于該水性藥物制劑的形式，例如所用的擬肽大環化合物和/或給藥途徑。例如，每日劑量可以在約0.1-5000mg、約0.1-3000mg、約0.1-2000mg、約0.1-1000mg、約01.-500mg、約0.1-100mg,1-5000mg、約1-3000mg、約1-2000mg、約1-1000mg、約1-500mg，或約1-100mg、約10-5000mg、約10-3000mg、約10-2000mg、約10-1000mg、約10-500mg、約10-200mg、約10-100mg、約20-2000mg、約20-1500mg、約20-1000mg、約20-500mg、約20-100mg、約50-5000mg、約50-4000mg、約50-3000mg、約50-2000mg、約50-1000mg、約50-500mg、約50-100mg、約100-5000mg、約100-4000mg、約100-3000mg、約100-2000mg、約100-1000mg、約100-500mg的范圍內。在一些實施方案中，該水性藥物制劑的每日劑量為約0.01、0.1、1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg。在一些實施方案中，該水性藥物制劑的每日劑量為0.01mg。在一些實施方案中，該水性藥物制劑的每日劑量為0.1mg。在一些實施方案中，該水性藥物制劑的每日劑量為1mg。在一些實施方案中，該水性藥物制劑的每日劑量高達10mg。在一些實施方案中，該水性藥物制劑的每日劑量高達20mg。在一些實施方案中，該水性藥物制劑的每日劑量為50mg。在一些實施方案中，該水性藥物制劑的每日劑量為100mg。iii.試劑盒為了在本文所述的治療方法中使用，本發明的制劑可以作為試劑盒獲得。這樣的試劑盒可以包括載體、包裝或容器，其任選地區室化以容納一種或多種劑量的水性藥物制劑以用于本文所述的方法。本文提供的試劑盒可含有包裝材料。用于包裝藥物產品的包裝材料包括但不限于例如美國專利號5,323,907中描述的那些。藥物包裝材料的實例包括但不限于泡罩包裝、瓶子、管、袋、容器、瓶子以及適合于所選制劑和預期的給藥方式和治療的任何包裝材料。本發明的水性藥物制劑可以以多劑量形式或單一劑量形式進行包裝。在一些情況下，該制劑以多劑量形式進行包裝。在一些實施方案中，將該制劑包裝為單劑量單位。在本發明的一些實施方案中，制劑的單劑量包裝可以提供優于多劑量包裝的若干優點，包括劑量控制、患者依從性改善、產品標簽改進和減少仿冒。在多個實施方案中，本發明的制劑的單劑量包裝可以是小瓶、安瓿、管、瓶子、小袋、小包、注射器或泡罩包裝的形式。在一些實施方案中，單劑量容器可以集合在一起并放置在另外的容器中。在一些實施方案中，二級容器為小袋。在一些實例中，可將本發明的制劑包裝在瓶子或小瓶中。在一些實例中，可將該制劑包裝在玻璃血清小瓶中。在一些實例中，可將該制劑包裝在由硼硅酸鹽玻璃構成的血清小瓶中。在一些實例中，將該制劑包裝在1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、10ml、20ml、30ml或50ml玻璃小瓶中。在一些實例中，將該制劑包裝在5ml玻璃小瓶中。在一些實例中，將該制劑包裝在10ml玻璃小瓶中。在一些實例中，將該制劑包裝在15ml玻璃小瓶中。在一些實例中，將該制劑包裝在20ml玻璃小瓶中。在一些實施方案中，小瓶包含5mm、10mm、15mm、20mm、30mm或50mm孔口。在一些實施方案中，將該制劑包裝在具有20mm孔口的5ml硼硅酸鹽玻璃小瓶中。在一些實施方案中，將該制劑包裝在具有20mm孔口的10ml硼硅酸鹽玻璃小瓶中。所述容器、瓶子和/或小瓶可以配備有合適的蓋子或塞子。在一些實施方案中，小瓶配備有聚乙烯塞子。在一些實施方案中，將該制劑包裝在配備有聚乙烯塞子的、具有20mm孔口的10ml玻璃小瓶中。塞子可涂覆有所述容器、瓶子和/或小瓶還可以配備有密封，例如，卷邊翻蓋。該密封可以是鋁和/或塑料。該容器可以是玻璃安瓿。在一些實施方案中，在將制劑包裝在其中之前，可針對可見的微粒、玻璃缺陷和/或塞子/蓋子的完整性對包括小瓶和瓶子在內的容器進行檢查。在一些實施方案中，在將制劑包裝在其中之后，可針對可見的微粒、玻璃缺陷和/或塞子/蓋子的完整性對包括小瓶和瓶子在內的容器進行檢查。在一些實施方案中，在將制劑包裝在其中之前和/或之后，可針對可見的微粒、玻璃缺陷和/或塞子/蓋子的完整性對包括小瓶和瓶子在內的容器進行檢查。在將制劑包裝在其中之后，還可以另外針對填充高度對包括小瓶和瓶子在內的容器進行檢查。該檢查可以是目測，并且可以在任何方便的條件下進行，例如在黑色和白色背景的前面。試劑盒還可以包括列出內容物的標簽和/或使用說明書，以及具有使用說明書的包裝插頁。通常還包括一套說明書。在一個實施方案中，標簽在容器上或與容器相關聯。在一個實施方案中，當將構成標簽的字母、數字或其他字符附著、模制或蝕刻于容器本身時，標簽在容器上；當標簽例如作為包裝插頁存在于也容納容器的承接物或載體內時，標簽與容器相關聯。在一個實施方案中，標簽用來指示有待用于特定治療應用的內容物。標簽還指示該內容物例如在本文所述方法中的使用指導。標簽可以任選地指示選自下組的一項或多項：制劑的生產日期、推薦的儲存條件、制劑的預期給藥方式、包含的制劑量和/或擬肽大環化合物的濃度。標簽可進一步包括任何適用的警告和/或可能的副作用。在某些實施方案中，所述藥物制劑以包含一種或多種含有本文所述制劑的單位劑型的包裝或分配器裝置的方式呈現。例如，該包裝含有金屬或塑料箔，如泡罩包裝。在一個實施方案中，該包裝或分配器裝置附有給藥說明書。在一個實施方案中，該包裝或分配器還附有與管理藥品生產、使用或銷售的政府機構所規定形式的容器相關聯的通知，該通知反映了該機構批準該藥物形式用于人類或獸醫給藥。例如，這種通知是美國食品與藥品管理局(u.s.foodanddrugadministration)批準用于處方藥的標簽，或是經批準的產品插頁。在一個實施方案中，還制備了在相容的藥物載體中配制的含有本文提供的化合物的制劑，將其置于適當的容器中，并標示出用于治療所指出的病況。實施例實施例1：擬肽大環化合物如以前所述以及如下所述合成、純化和分析擬肽大環化合物(schafmeister等人，j.am.chem.soc.122:5891-5892(2000)；schafmeister和verdine，j.am.chem.soc.122:5891(2005)；walensky等人，science305:1466-1470(2004)；和美國專利號7,192,713)。通過用相對應的合成氨基酸替代兩個或多個天然存在的氨基酸來設計擬肽大環化合物。替代發生在i和i+4以及i和i+7位。使用固相條件、rinkamideam樹脂(novabiochem)和fmoc主鏈保護基團化學方法人工地或在自動化肽合成儀(appliedbiosystems，433a型)上進行肽合成。對于天然fmoc保護的氨基酸(novabiochem)的偶聯，使用10當量的氨基酸和1:1:2摩爾比的偶聯試劑hbtu/hobt(novabiochem)/diea。非天然氨基酸(4當量)與1:1:2摩爾比的hatu(appliedbiosystems)/hobt/diea偶聯。合成肽的n末端被乙酰化，而c末端被酰胺化。通過在反相c18柱(varian)上的高效液相色譜法(hplc)(varianprostar)來實現交聯化合物的純化，以產生純的化合物。通過lc/ms質譜法(與agilent1100hplc系統接口連接的micromasslct)和氨基酸分析(appliedbiosystems，型號420a)確認該純產物的化學組成。在包括sp662、sp663和sp664在內的二炔交聯的擬肽大環化合物的合成中使用下列方案。以0.2mmol規模在peg-ps樹脂(加載0.45mmol/g)上合成完全保護的結合樹脂的肽。通過采用在dmf中的20％(v/v)的哌啶對結合樹脂的肽進行3×10min的處理來實現臨時fmoc基團的脫保護。用nmp(3×)、二氯甲烷(3×)和nmp(3x)洗滌后，通過與適當的預活化的fmoc-氨基酸衍生物進行1×60min的溫育來實現每個連續氨基酸的偶聯。在將偶聯溶液轉移至脫保護的結合樹脂的肽之前，將所有被保護的氨基酸(0.4mmol)溶解在nmp中，并用hctu(0.4mmol)和diea(0.8mmol)進行活化。偶聯反應完成后，洗滌樹脂，準備下一個脫保護/偶聯循環。在存在于nmp中的乙酸酐/diea的存在下進行氨基末端的乙酰化。對從完全組裝的結合樹脂的肽的等分試樣所獲得的已切割和脫保護的樣品進行lc-ms分析以驗證每個偶聯的完成。在典型的實例中，將四氫呋喃(4ml)和三乙胺(2ml)加入到在40ml玻璃小瓶中的肽樹脂(0.2mmol)中并搖動10分鐘。然后加入pd(pph3)2cl2(0.014g,0.02mmol)和碘化亞銅(0.008g,0.04mmol)，并將所得反應混合物在大氣開放的同時機械搖動16小時。在室溫下通過用tfa/h2o/tis(95/5/5v/v)處理2.5h來將二炔環化的結合樹脂的肽脫保護并從固體載體上切下。將樹脂過濾后，使tfa溶液在冷乙醚中沉淀并進行離心，以生產呈固體的所需產物。通過制備型hplc對粗產物進行純化。在包括sp665在內的單炔交聯的擬肽大環化合物的合成中使用下列方案。以0.1mmol規模在rinkamidembha樹脂(加載0.62mmol/g)上合成完全保護的結合樹脂的肽。通過采用在nmp中的25％(v/v)的哌啶對結合樹脂的肽進行2×20min的處理來實現臨時fmoc基團的脫保護。采用nmp和二氯甲烷進行充分的流動洗滌后，通過與適當的預活化的fmoc-氨基酸衍生物進行1×60min的溫育來實現每個連續氨基酸的偶聯。在將偶聯溶液轉移至脫保護的結合樹脂的肽之前，將所有被保護的氨基酸(1mmol)溶解在nmp中，并用hctu(1mmol)和diea(1mmol)進行活化。偶聯反應完成后，對樹脂進行充分的流動洗滌，準備下一個脫保護/偶聯循環。在存在于nmp/nmm中的乙酸酐/diea的存在下進行氨基末端的乙酰化。對從完全組裝的結合樹脂的肽的等分試樣所獲得的已切割和脫保護的樣品進行lc-ms分析以驗證每個偶聯反應的完成。在一個典型的實例中，用dcm洗滌肽樹脂(0.1mmol)。將樹脂裝入微波小瓶中。對容器進行抽真空并用氮氣進行吹掃。加入六羰基鉬(0.01當量,sigmaaldrich199959)。將無水氯苯加入到反應容器中。然后加入2-氟苯酚(1當量,sigmaaldrichf12804)。將反應物裝入微波爐，并在130℃保持10分鐘。可能需要在隨后的時間推動反應以完成反應。在室溫下通過用tfa/h2o/tis(94/3/3v/v)處理3h來對炔烴復分解的樹脂結合肽進行脫保護并將其從固體載體上切下。將樹脂過濾后，使tfa溶液在冷乙醚中沉淀并進行離心，以得到呈固體的所需產物。通過制備型hplc對粗產物進行純化。表1示出了所制備的擬肽大環化合物的列表。表1a、表1b、表1c和表1d顯示擬肽大環化合物的選擇。在一些實施方案中，擬肽大環化合物不包括表2a中示出的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，擬肽大環化合物不包含表2a中示出的擬肽大環化合物結構。在其他實施方案中,擬肽大環化合物不包括表2b中示出的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，本文公開的擬肽大環化合物不包含表2b中示出的擬肽大環化合物結構。實施例2：藥物制劑1升擬肽制劑批次的制備將aileron肽1配制為藥物制劑。aileron肽1是α螺旋烴交聯的多肽大環化合物，其氨基酸序列小于20個氨基酸的長度，衍生自野生型人p53蛋白的反式激活域，并與相對于彼此在野生型人p53蛋白的反式激活域中相同的位置含有苯丙氨酸、色氨酸和亮氨酸氨基酸。aileron肽1具有跨越在該氨基酸序列的i到i+7位置的氨基酸的單個交聯，并且在i+7位置與羧基末端之間具有超過三個氨基酸。aileron肽1與人mdm2和mdm4結合，并且具有如通過電噴霧離子化質譜法測得的950-975m/e的觀測質量。對于每升配制的aileron肽1，隨后將該肽溶解于900ml注射用水中，其中含有182mg一水合磷酸二氫鈉、2,968mg無水磷酸氫二鈉和82.2gd-海藻糖。加入3.0ml聚山梨酯20的10％(w/w)水溶液。在攪拌下，緩慢地將15,000mgaileron肽1除以肽含量除以肽純度加入溶液中。例如，如果肽含量為94.3％且肽純度為98.2％，則必須整體(bulk)加入15,000/94.3*100/98./100或16,215mg的aileron肽1。當肽溶解時，通過加入0.1n氫氧化鈉使溶液的ph保持在7.5與7.7之間。所有肽溶解后，用氫氧化鈉調節溶液的ph至7.5±0.1，隨后用wfi定容至1,000ml。攪拌溶液5分鐘，隨后通過使其通過0.22-μmpvdf膜過濾器使該溶液澄清。實施例3：過濾除菌和填充。將配制的產品通過兩個連續除菌0.22μmpvdf膜濾器過濾到配備有填充針的無菌容器中。在兩個過濾器都通過過濾后過濾器完整性測試之后，開始填充過程。如果一個或兩個過濾器沒有通過過濾后完整性測試，則重復該串聯過濾除菌過程，直到兩個過濾器都通過該測試。針對在白色和黑色背景前面的可見微粒、玻璃缺陷、填充高度和塞子/蓋子完整性對所有小瓶進行檢查。隨后，每1升批次填充約180個小瓶容器至各自為5.2ml至5.7ml的水平，填充目標為5.5ml(標簽要求為5.0ml)。在整個填充過程中驗證填充體積的準確度。用填充機裝填小瓶，并在裝滿后立即用塞子塞住每個小瓶。加蓋與填充和停止一致地發生，或者可以在iso第5級送風下單獨發生。在整個填充過程中對填充的小瓶的內容物進行重量檢查，以確保小瓶接受了指定的填充體積。丟棄任何不合格的小瓶。實施例4：穩定性分析為了使穩定性研究更具挑戰性，選擇具有塞子且填充體積為1.0ml的2ml小瓶。較小的小瓶大小提供較大的表面:體積比，這將放大任何容器/封閉對產品穩定性的影響。為了確保小瓶的所有表面都受到挑戰，將小瓶以倒置位置儲存。倒置小瓶的測試儲存條件為：-20℃、+5℃、+25℃和+40℃rh。本研究的結果描述在表5中。在6個月的測試期間，在-20℃至+25℃的儲存溫度下沒有可測得的純度損失，并且在40℃下經相同時間儲存的樣品的純度損失僅為約1.8％。在40℃樣品中觀察到的在0.22至0.81之間的小但持續的rrt值增加證明了rp-hplc(tfa)方法的優異的檢測能力和指示穩定性的能力。對于所有樣品，經6個月時間，擬肽大環化合物濃度保持在可接受的±4％范圍內，與儲存溫度無關。表5：為了放大容器/封閉表面的任何潛在的產品降解影響，在5倍縮小的倒置容器/包封結構中，在20mm磷酸鈉、240mm海藻糖、300ppm聚山梨酯20緩沖液中以15mg/ml配制的aileron肽1的產品穩定性結果。rrt＝相對保留時間。實施例5：tris和磷酸鹽緩沖液的比較數據制劑的組成配制了兩種制劑：f1和f2。表6示出了這兩種制劑的組成。將制劑填充到6ml，無色小瓶中。該小瓶配備有特氟龍血清塞d777-1，和鋁蓋，沒有pp-蓋，每種制劑準備6個小瓶。將小瓶儲存在2-8℃。避免直接暴露于陽光。表6：制劑f1和f2的組成：還制備了兩種不含擬肽大環化合物的安慰劑制劑p1(含有20mm磷酸鈉緩沖液)和p2(含有20mmtris緩沖液)。使用seidenader目視檢查每個填充的6ml小瓶。該觀察的結果總結在表7中。觀察圖像示于圖2中。表7：f1、f2、p1和p2的比較目視檢查表明，所得到的制劑是可比的，并且產生最少的可見顆粒。實施例6：本發明的擬肽大環化合物的保質期如上所述配制aileron肽1的藥物制劑，并儲存在不同溫度(-20℃、2-8℃、25℃60％濕度和40℃75％濕度)下。以固定時間間隔分析樣品的純度。針對aileron肽1的這些實驗的結果總結在圖4中。這些實驗支持在-20℃和2-8℃下超過2年的保質期。實施例7：對如上所述配制并儲存在不同溫度(-20℃、2-8℃、25℃60％濕度和40℃75％濕度)下的藥物制劑進行aileron肽1的穩定性測試。以固定時間間隔分析樣品的純度。針對aileron肽1的這些實驗的結果總結在表8、9、10和11中。表8：表9：表10：1目視外觀規范：融化時，澄清、無色、無微粒的溶液2ph規范：7.3至7.73通過rp-hplc(tfa)測得的純度規范：≥95％；無單雜質＞3％4＞0.1％由rrt列出的雜質5usp<788>(阻光)規范：每個小瓶≤6,000個顆粒≥10μm且≤600個顆粒≥25μm(上層單元：≥10μm顆粒；下層單元：≥25μm顆粒6ccit規范：無染料侵入7內毒素：≤4.4eu/ml(基于17mgalrn-6924/kg患者體重的最大患者劑量)表11：oos*：溶液變黃oos**：溶液變黃(證實不符合)實施例8：aileron肽1的穩定性測試對以15mg/ml濃度配制(20mm磷酸鈉，240mmd-海藻糖，330ppm聚山梨醇酯20，ph7.5)的藥物制劑進行aileron肽1穩定性測試。將5ml該制劑儲存在10ml透明血清小瓶(20mm-涂覆的塞子；20mmflip-offtm密封)中。將制劑儲存在-15℃并以固定間隔進行測試。該分析的結果總結在表12中。表12：1雜質＞0.1％基于其相對于aileron肽1肽峰值的相對保留時間(rrt)列出。2基于17mgaileron肽1/kg患者體重的最大患者劑量。實施例9：多批aileron肽1在不同儲存條件下的穩定性測試aileron肽1的樣品1-7以15mg/ml的濃度配制(20mm磷酸鈉，240mmd-海藻糖，330ppm聚山梨醇酯20，ph7.5)。這些樣品儲存在表13所示的不同儲存條件下。檢測制劑的外觀和純度。結果總結在以下表14-16中。表13：表14：樣品1的分析結果表15：樣品4的分析結果表16：樣品6的分析結果表17：樣品7的分析結果實施例10：vonheijne(vh)值計算使用改自hessa等人,recognitionoftransmembranehelicesbytheendoplasmicreticulumtranslocon,nature:433,377-381(2005)的方法計算vonheijne值。簡言之，根據以下表18對每種氨基酸分配固定值，而無論其沿多肽鏈的位置如何：表18：各種氨基酸的vonheijne評分然后以多肽中所有氨基酸的值的總和計算該多肽的vonheijne值(vh)。例如，序列ac-aaaaa-nh2的五肽的vh評分為5*(0.1)＝0.5。實施例11：反相hplc保留時間確定在室溫下使用以下流動相梯度，在100x2.1mmphenomenex2.6微米,100埃c18柱上通過反相hplc對肽進行分析：在一些實施方案中，隨后利用以下方程式將保留時間(rt)對0-100標度進行歸一化：rt＝[rt_raw(自上)*3.317-0.534]*3.3333。在一些實施方案中，不對保留時間進行歸一化。當前第1頁12