本發(fa)明涉(she)(she)及(ji)(ji)新的環(huan)肽衍生物(wu)，更(geng)加(jia)具體地涉(she)(she)及(ji)(ji)通過環(huan)肽上特定的硫轉化砜或(huo)者亞(ya)砜結構，從(cong)而得到新的衍生物(wu)。此(ci)外，本發(fa)明涉(she)(she)及(ji)(ji)含有(you)這些化合物(wu)的藥物(wu)和(he)這些化合物(wu)在(zai)制備藥物(wu)中(zhong)的應用(yong)。
背景技術：
環肽化(hua)合物是十分重要(yao)的一(yi)類藥物基本結(jie)構。而在環肽化(hua)合物中，含硫或者含硫橋的環肽衍生物極具有特色。例如(ru)，Romidepsin就是其中之一(yi)的例子(zi)。
1994年來(lai)自Fujisawa的研究人(ren)員首(shou)先報(bao)道了從Chromobacterium violaceum了分離得到(dao)了Romidepsin。該化合(he)物(wu)只有很微弱或(huo)者根本沒有抗菌活性，卻對各種腫(zhong)瘤(liu)細胞有抑制作用(yong)而對正(zheng)常細胞則沒有影響。動物(wu)腫(zhong)瘤(liu)模型試驗表明，Romidepsin具有明顯的抗癌作用(yong)(Ueda H,Nakajima H,Hori Y,et al.FR901228,a novel antitumor bicyclic depsipeptide produced by Chromobacterium violaceum No.968.I.Taxonomy,fermentation,isolation,physico-chemical and biological properties,and antitumor activity[J].The Journal of antibiotics,1994,47(3):301-310.)。
Harvard大學的(de)科(ke)研人員于(yu)1996年第一報道了Romidepsin的(de)全合成(Li K W,Wu J,Xing W,et al.Total synthesis of the antitumor depsipeptide FR-901,228[J].Journal of the American Chemical Society,1996,118(30):7237-7238.)。然而，其作用機理直到1998年才通過與HDAC抑制劑trichostatin A進行了全面比較從(cong)而獲得證實(Nakajima H,Kim Y B,Terano H,et al.FR901228,a potent antitumor antibiotic,is a novel histone deacetylase inhibitor[J].Experimental cell research,1998,241(1):126-133.)。
在(zai)美國(guo)國(guo)立癌癥研究院的資助下，1997年開始對(dui)Romidepsin臨(lin)床(chuang)-I期(qi)研究。在(zai)后來進行(xing)的II-期(qi)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗中，針對(dui)潛力腺(xian)癌、多(duo)發性骨髓瘤、前列(lie)腺(xian)癌、乳腺(xian)癌、卵巢癌和肺(fei)癌等進行(xing)了治(zhi)療試(shi)驗研究。但(dan)是，最好的治(zhi)療效果來自對(dui)皮膚T細胞(bao)淋巴(ba)瘤和外周(zhou)T細胞(bao)淋巴(ba)瘤的治(zhi)療研究(Clinical Trials.gov NCT00098397.Retrieved on November 8,2009.Clinical Trials.gov NCT00085527.Retrieved on November8,2009.Clinical Trials.gov NCT00104884.Retrieved on November 8,2009.Clinical Trials.gov NCT00084461.Retrieved on November 8,2009.Clinical Trials.gov NCT00062075.Retrieved on November 8,2009)。
2004年，Romidepsin獲得FDA批準進入“快速通道”，擬用(yong)于(yu)治療(liao)皮膚T細胞淋巴(ba)瘤(liu)。此外，FDA和(he)歐洲藥品(pin)管理局(ju)同時(shi)批準Romidepsin可(ke)以(yi)作用(yong)孤兒(er)藥開發，用(yong)于(yu)治療(liao)某些特(te)別的腫瘤(liu)。而最(zui)終(zhong)，Romidepsin在2009年獲得FDA批準上市(shi)，用(yong)于(yu)治療(liao)皮膚T細胞淋巴(ba)瘤(liu)。
但是，由于Romidepsin存(cun)在一些副作用(yong)(yong)，包括貧血、血小板減少、白細胞減少癥等，吸引了眾多的結構優化(hua)的努力(li)，以提高療效進一步降低副作用(yong)(yong)([No authors listed](November 2009)."ISTODEX Label Information".U.S.Food and Drug Administration.Retrieved 2009-11-07)。
技術實現要素：
本發明(ming)通過(guo)對環肽分子上(shang)的硫(liu)特別是硫(liu)橋(qiao)原(yuan)子改造(zao)成為有砜或者亞砜，從而得到一類新的衍生(sheng)物，其(qi)化學結構通式如式I所示：
其中(zhong)：n＝0，1，2；m＝0，1。
R1和R2獨立選(xuan)自H、烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、硝(xiao)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、鹵(lu)素(su)、鹵(lu)代烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、鹵(lu)代烯(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)氧(yang)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烯(xi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、炔(gui)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)烷(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)(za)(za)環(huan)(huan)(huan)烷(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、酰(xian)(xian)胺(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)烯(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)(za)(za)環(huan)(huan)(huan)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)(za)(za)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)(za)(za)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)雜(za)(za)(za)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)(za)(za)環(huan)(huan)(huan)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)雜(za)(za)(za)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)(za)(za)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)雜(za)(za)(za)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)雜(za)(za)(za)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。
L選自:
本發明優選的實施方案中，R1和R2獨立優選自H、C1－C6烷基、C1－C6烷氧基。
本發明(ming)優選的實施方案中，L優選自:
本(ben)發明所述式(I)化合物選自：
本發明提(ti)供了(le)一種制備式(shi)(I)化(hua)合(he)物或其藥學上可接受的鹽、立體(ti)異構體(ti)或者光學異構體(ti)的方法，所述方法包括：式(shi)(II)化(hua)合(he)物經氧化(hua)劑氧化(hua)得到式(shi)(I) 化(hua)合(he)物，
其中，R1，R2，L，n，m如上述所(suo)定義(yi)，M選自(zi)-S-，-S-S-，-S-S-S-。
在優選的實施方案中，其中所述氧化劑選自間氯過氧苯甲酸，過氧乙酸，過硫酸氫鉀復合鹽(Oxone)，過氧化氫異丙苯，過氧化氫叔丁醇，過氧丙酮，雙氧水(H2O2)。
在優選的實施方案中，將合適的起始原料溶于合適溶劑(例如但不限于二氯甲烷等)中，加入0.001-2當量的合適氧化劑，在-20-60℃下，攪拌反應一定的時間，即可得通式I化合物。合適的氧化劑包括但不限于：間氯過氧苯甲酸，過氧乙酸，過硫酸氫鉀復合鹽(Oxone)，過氧化氫異丙苯，過氧化氫叔丁醇，過氧丙酮，雙氧水(H2O2)。
在優(you)選的(de)實施(shi)方案中(zhong)，L為含(han)有亞砜的(de)結構(gou)片斷的(de)式I化(hua)合物(wu)存在立體(ti)異構(gou)體(ti)，相(xiang)應的(de)立體(ti)異構(gou)體(ti)可(ke)以(yi)通(tong)過但(dan)不限于HPLC來分離。例如，通(tong)過硅膠柱來分離可(ke)以(yi)得到但(dan)不限于化(hua)合物(wu)A1、A2、A3、B1、B2、B3、C1、C2、C3、C4、D1、D2、D3、E1、E2、F1、F2、F3。
本發(fa)明提(ti)供了(le)包(bao)括有效劑(ji)(ji)(ji)量的(de)式(shi)(I)化合(he)物(wu)(wu)或其(qi)藥(yao)(yao)(yao)學上可接受的(de)鹽、立體(ti)異構(gou)體(ti)或者光學異構(gou)體(ti)的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)，其(qi)中所述藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)為適于經口(kou)、直腸、腸胃(wei)外、鼻內或經皮(pi)給藥(yao)(yao)(yao)或通(tong)過吸入(ru)或通(tong)過栓(shuan)劑(ji)(ji)(ji)給藥(yao)(yao)(yao)的(de)形(xing)式(shi)，所述藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)為片(pian)劑(ji)(ji)(ji)、膠囊、錠劑(ji)(ji)(ji)、糖錠、水(shui)或油懸劑(ji)(ji)(ji)、可分散性粉劑(ji)(ji)(ji)或顆(ke)粒劑(ji)(ji)(ji)或舌下片(pian)劑(ji)(ji)(ji)的(de)形(xing)式(shi)。
本發明公開了(le)式(I)化(hua)(hua)合物或其藥學(xue)上可接(jie)受的(de)鹽(yan)、立體(ti)(ti)異構體(ti)(ti)或者(zhe)光學(xue)異構體(ti)(ti)在治療(liao)由細胞增(zeng)殖(zhi)和(he)(he)/或血(xue)(xue)管新(xin)生(sheng)(sheng)所(suo)導致、與該增(zeng)殖(zhi)和(he)(he)/或新(xin)生(sheng)(sheng)關(guan)聯(lian)或伴隨的(de)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)的(de)應(ying)用，其中，所(suo)述病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)選自：抗(kang)增(zeng)生(sheng)(sheng)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)(例(li)如癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng))；神經變(bian)(bian)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)(ji)(ji) 病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)：亨(heng)廷頓(dun)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、聚谷氨(an)酰(xian)胺病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、帕金森(sen)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、阿爾(er)茨海默病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、癲癇(xian)發作、紋狀體(ti)(ti)黑質變(bian)(bian)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)、進行性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)核上性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)麻(ma)痹、扭轉張力不全、痙攣性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)斜頸和(he)(he)運動障礙、家族(zu)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)震(zhen)顫、抽動穢語(yu)綜合癥(zheng)(zheng)(zheng)、彌漫性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)Lewy體(ti)(ti)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、皮克病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、顱(lu)內出血(xue)(xue)、原發性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)側索(suo)硬(ying)(ying)化(hua)(hua)癥(zheng)(zheng)(zheng)、脊髓性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)肌肉萎(wei)縮(suo)癥(zheng)(zheng)(zheng)、肌萎(wei)縮(suo)側索(suo)硬(ying)(ying)化(hua)(hua)癥(zheng)(zheng)(zheng)、肥大性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)間質性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)多(duo)神經病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、視網膜(mo)色(se)素變(bian)(bian)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)、遺傳(chuan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)視神經萎(wei)縮(suo)、遺傳(chuan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)痙攣性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)截癱(tan)、進行性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)共(gong)濟失調癥(zheng)(zheng)(zheng)和(he)(he)Shy-Drager癥(zheng)(zheng)(zheng)候群；代謝性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo):2型糖尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)；眼(yan)部退化(hua)(hua)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)：青(qing)(qing)光眼(yan)、老年(nian)黃斑(ban)變(bian)(bian)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)、虹膜(mo)紅(hong)變(bian)(bian)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)青(qing)(qing)光眼(yan)；炎(yan)(yan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)和(he)(he)/或免疫(yi)系統病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)，包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)：類風濕性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)關(guan)節炎(yan)(yan)(RA)、骨性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)關(guan)節炎(yan)(yan)、青(qing)(qing)少年(nian)慢性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)關(guan)節炎(yan)(yan)、移植(zhi)物抗(kang)宿主病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、牛皮癬、哮喘、脊椎(zhui)關(guan)節病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)變(bian)(bian)、牛皮癬、克羅恩病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、炎(yan)(yan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)腸(chang)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、結腸(chang)潰瘍、酒(jiu)精性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)肝炎(yan)(yan)、糖尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、Sjoegrens綜合征(zheng)、多(duo)發性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)硬(ying)(ying)化(hua)(hua)癥(zheng)(zheng)(zheng)、強直性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)脊椎(zhui)炎(yan)(yan)、膜(mo)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)腎小(xiao)球(qiu)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、椎(zhui)間盤性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疼痛、全身性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)紅(hong)斑(ban)狼瘡；涉及(ji)血(xue)(xue)管新(xin)生(sheng)(sheng)的(de)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)：癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)、牛皮癬、類風濕性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)關(guan)節炎(yan)(yan)；心理(li)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)，包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)：雙相性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)精神障礙、精神分裂癥(zheng)(zheng)(zheng)、躁狂癥(zheng)(zheng)(zheng)、抑郁和(he)(he)癡呆；心血(xue)(xue)管疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)：心力衰竭(jie)、再(zai)狹窄和(he)(he)動脈(mo)硬(ying)(ying)化(hua)(hua)；纖(xian)維化(hua)(hua)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)：肝纖(xian)維化(hua)(hua)、囊(nang)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)纖(xian)維病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)和(he)(he)血(xue)(xue)管纖(xian)維痛；感(gan)染(ran)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)：真菌感(gan)染(ran)，例(li)如：白色(se)念珠菌，細菌感(gan)染(ran)、病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)感(gan)染(ran)，例(li)如：單純(chun)皰疹，原蟲(chong)感(gan)染(ran)，例(li)如：瘧疾(ji)(ji)(ji)(ji)、利(li)什曼原蟲(chong)感(gan)染(ran)、布氏(shi)錐蟲(chong)感(gan)染(ran)、弓形體(ti)(ti)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)和(he)(he)球(qiu)蟲(chong)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)；以及(ji)造血(xue)(xue)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)，包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)：海洋(yang)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)貧(pin)血(xue)(xue)、貧(pin)血(xue)(xue)和(he)(he)鐮狀細胞性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)貧(pin)血(xue)(xue)。
本文(wen)所(suo)用的(de)術(shu)語“未取代的(de)”表示不存在取代基或僅有的(de)取代基為氫。
本文所用的術語“任選取代”表示該基團可經一或多個非氫取代基進一步取代或稠合。這些取代基獨立選自下面的一或多個基團：鹵素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、鹵代烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)(za)(za)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)烯基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)(za)(za)環(huan)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)(za)(za)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)(za)(za)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)雜(za)(za)(za)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)(za)(za)環(huan)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)雜(za)(za)(za)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)(za)(za)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)雜(za)(za)(za)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)雜(za)(za)(za)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。
“鹵素(su)”是指氟(fu)、氯、溴和碘。
作(zuo)為基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團或(huo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團的部分，“烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”為C1-C14直鏈(lian)或(huo)支鏈(lian)脂族烴基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團，另有說(shuo)明的除外(wai)。優(you)選的烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包括C1－C6烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，更優(you)選甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、3,3-二甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)丁(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丁(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，特別優(you)選異丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。
“雜原子”指S、O和N原子。
“雜烷基(ji)”是指直鏈或含有(you)(you)支鏈烷基(ji)的基(ji)團，并且在(zai)主鏈中，至少(shao)含有(you)(you)一個(ge)或多個(ge)選自S，O和N的雜原(yuan)子(zi)。雜烷基(ji)優(you)先選擇(ze)含有(you)(you)2-14個(ge)原(yuan)子(zi)鏈。雜烷基(ji)包括，但不(bu)限于(yu)：醚(mi)類、硫(liu)醚(mi)類、烷基(ji)酯類，第二或第三烷基(ji)胺類、烷基(ji)亞磺酸(suan)類等。
“環(huan)烷基”是指飽(bao)(bao)和或部分(fen)飽(bao)(bao)和的(de)單環(huan)、稠環(huan)或螺環(huan)的(de)碳環(huan)。以3-9個(ge)碳原子組成的(de)環(huan)為優(you)先選擇。該基團可為末(mo)端基團或橋連(lian)基團。
“環(huan)烯基”是(shi)指非芳香(xiang)性(xing)單環(huan)或多環(huan)環(huan)系。其中(zhong)至少含有一個碳-碳雙鍵且每環(huan)優選(xuan)具有5-10個碳原子。該基團(tuan)(tuan)可(ke)為末(mo)端(duan)基團(tuan)(tuan)或橋(qiao)連(lian)基團(tuan)(tuan)。
“雜環(huan)(huan)烷(wan)基(ji)”是指至少含(han)有一個雜原子的環(huan)(huan)烷(wan)基(ji)。優(you)選(xuan)含(han)有1-3個雜原子。優(you)選(xuan)的環(huan)(huan)為(wei)3-14元(yuan)環(huan)(huan)，更優(you)先選(xuan)擇的環(huan)(huan)為(wei)4-7元(yuan)環(huan)(huan)。環(huan)(huan)烷(wan)基(ji)、雜原子的定義(yi)如上所述。該基(ji)團(tuan)可(ke)為(wei)末端(duan)基(ji)團(tuan)或橋(qiao)連基(ji)團(tuan)。
“芳基(ji)”表(biao)示可被任選取代的(de)單(dan)環或稠多(duo)環、芳香族的(de)碳環(芳基(ji)基(ji)團(tuan)可被一個(ge)(ge)或多(duo)個(ge)(ge)取代基(ji)取代)，每環優選包含5至12個(ge)(ge)碳原子(zi)(環原子(zi)均為碳的(de)環狀(zhuang)構造)。該基(ji)團(tuan)可為末端基(ji)團(tuan)或橋連基(ji)團(tuan)。
“雜芳(fang)基(ji)(ji)”指(zhi)含有(you)芳(fang)環的基(ji)(ji)團，其在(zai)芳(fang)環的環原子(zi)中具(ju)有(you)一(yi)或多個雜原子(zi)。雜原子(zi)的定(ding)義如上所述。該基(ji)(ji)團可為末端基(ji)(ji)團或橋連基(ji)(ji)團。雜芳(fang)基(ji)(ji)基(ji)(ji)團可被一(yi)個或多個取代基(ji)(ji)取代。
“環(huan)烷(wan)基烷(wan)基”表示環(huan)烷(wan)基-烷(wan)基，其中環(huan)烷(wan)基和烷(wan)基部分(fen)如上所述，該基團(tuan)可為末(mo)端基團(tuan)或橋連基團(tuan)。
“芳(fang)基(ji)(ji)烷(wan)基(ji)(ji)”是指：(芳(fang)基(ji)(ji)-烷(wan)基(ji)(ji))的基(ji)(ji)團(tuan)。其中，芳(fang)基(ji)(ji)和烷(wan)基(ji)(ji)見本文(wen)有關定義。該基(ji)(ji)團(tuan)可為(wei)末端基(ji)(ji)團(tuan)或橋連基(ji)(ji)團(tuan)。
“雜芳基(ji)(ji)(ji)烷基(ji)(ji)(ji)”是指(雜芳基(ji)(ji)(ji)-烷基(ji)(ji)(ji))的基(ji)(ji)(ji)團。其中，芳基(ji)(ji)(ji)和烷基(ji)(ji)(ji)部分見本文(wen)有關定(ding)義。該基(ji)(ji)(ji)團可為末(mo)端基(ji)(ji)(ji)團或橋連基(ji)(ji)(ji)團。
“芳基(ji)(ji)雜烷(wan)基(ji)(ji)”是指(芳基(ji)(ji)-雜烷(wan)基(ji)(ji))的(de)基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)。其(qi)中，芳基(ji)(ji)和雜烷(wan)基(ji)(ji)見本文有關定義，該基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)可為(wei)末端基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)或橋連基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)。
“環烷基(ji)(ji)雜(za)(za)(za)烷基(ji)(ji)”是指(zhi)(環烷基(ji)(ji)-雜(za)(za)(za)烷基(ji)(ji))的(de)基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)。其中，環烷基(ji)(ji)和雜(za)(za)(za)烷基(ji)(ji)見本文有關定(ding)義。該基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)可為(wei)末端基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)或橋連基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)。
“雜(za)環(huan)烷(wan)(wan)基雜(za)烷(wan)(wan)基”是指(雜(za)環(huan)烷(wan)(wan)基-雜(za)烷(wan)(wan)基)的基團(tuan)。其中，雜(za)環(huan)烷(wan)(wan)基和雜(za) 烷(wan)(wan)基見本文(wen)有關(guan)定義。該(gai)基團(tuan)可為末端(duan)基團(tuan)或橋連(lian)基團(tuan)。
“雜(za)芳基(ji)雜(za)烷(wan)基(ji)”是指(雜(za)芳基(ji)-雜(za)烷(wan)基(ji))的基(ji)團。其中，雜(za)芳基(ji)和雜(za)烷(wan)基(ji)見(jian)本文有關定義。該(gai)基(ji)團可(ke)為(wei)末端基(ji)團或橋連基(ji)團。
“氨基(ji)(ji)(ji)烷基(ji)(ji)(ji)”是指(氨基(ji)(ji)(ji)-烷基(ji)(ji)(ji))的基(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)。其(qi)中，烷基(ji)(ji)(ji)見本文有(you)關定義。該(gai)基(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)可為末(mo)端基(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)或橋連(lian)基(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)。
“烷(wan)氧基(ji)(ji)”指-O-烷(wan)基(ji)(ji)，其(qi)中烷(wan)基(ji)(ji)如(ru)本文所定義。該(gai)烷(wan)氧基(ji)(ji)優(you)選C1-C6烷(wan)氧基(ji)(ji)。該(gai)基(ji)(ji)團可(ke)為末端基(ji)(ji)團或橋連基(ji)(ji)團。
“環烷氧基(ji)(ji)”指(zhi)-O-環烷基(ji)(ji)，其中環烷基(ji)(ji)如本文(wen)定義。該基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)可(ke)為末端基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)或橋連(lian)基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)。
“烯氧基(ji)”指-O-低級烯烴-，其(qi)中低級烯烴如本文所(suo)定(ding)義。該基(ji)團(tuan)(tuan)可為末端基(ji)團(tuan)(tuan)或(huo)橋連(lian)基(ji)團(tuan)(tuan)。
“炔氧基(ji)(ji)”指-O-低級炔烴-，其(qi)(qi)中低級炔烴C2-C6的鏈(lian)炔烴。該基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)可(ke)為末端(duan)(duan)基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)或(huo)橋連基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)。“芳基(ji)(ji)氧基(ji)(ji)”指-O-芳基(ji)(ji)-，其(qi)(qi)中芳基(ji)(ji)如(ru)本文(wen)定(ding)義。該基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)可(ke)為末端(duan)(duan)基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)或(huo)橋連基(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)。
“雜環烷(wan)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)”指-O-雜環烷(wan)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)-，其中雜環烷(wan)基(ji)(ji)如本文定義(yi)。該基(ji)(ji)團(tuan)可(ke)為末端基(ji)(ji)團(tuan)或橋連基(ji)(ji)團(tuan)。
除非另有說明，否則“烷基氨基”指單烷基氨基和二烷基氨基。“單烷基氨基”指-NH-烷基，其中烷基如上定義。“二烷基氨基”指-N(烷基)2，其中各烷基(ji)(ji)可(ke)以相(xiang)同(tong)或不同(tong)，且都符合本(ben)文(wen)關于烷基(ji)(ji)的(de)定義。該基(ji)(ji)團(tuan)可(ke)為(wei)末端基(ji)(ji)團(tuan)或橋(qiao)連(lian)基(ji)(ji)團(tuan)。
除非指定，否則“芳基氨基”包括單芳基氨基和二芳基氨基。“單芳基氨基”表示式芳基-NH-，其中芳基如上定義。二芳基氨基表示式(芳基)2N-，其中各芳基(ji)(ji)可以(yi)相同或不(bu)同，且都符合本文對(dui)芳基(ji)(ji)的定義。該基(ji)(ji)團可以(yi)為末端基(ji)(ji)團或橋連基(ji)(ji)團。
“酰基(ji)”表示烷基(ji)-CO-，其中烷基(ji)如本文所定義。該基(ji)團可以為末(mo)端基(ji)團或橋(qiao)連基(ji)團。
“磺酰基”表示-S(O)2-。該基(ji)團可(ke)以為(wei)末端基(ji)團或橋連基(ji)團。
“酰(xian)基(ji)氨(an)(an)基(ji)”表示(shi)(酰(xian)基(ji)-氨(an)(an)基(ji))-的(de)基(ji)團(tuan)(tuan)，其中酰(xian)基(ji)如本(ben)文所定義。該基(ji)團(tuan)(tuan)可(ke)以(yi)為末端(duan)基(ji)團(tuan)(tuan)或(huo)橋連基(ji)團(tuan)(tuan)。
“氨(an)基(ji)磺(huang)酰基(ji)”表示(shi)(氨(an)基(ji)-磺(huang)酰基(ji))-的(de)基(ji)團，其中磺(huang)酰基(ji)如(ru)本文所定義。 該基(ji)團可以為末端基(ji)團或橋連基(ji)團。
“烷基磺酰基”指-S(O)2-烷基(ji)(ji)(ji)，“烷基(ji)(ji)(ji)亞磺酰基(ji)(ji)(ji)”指-SO-烷基(ji)(ji)(ji)，其(qi)中烷基(ji)(ji)(ji)如本文所定(ding)義(yi)。該基(ji)(ji)(ji)團可以為末端基(ji)(ji)(ji)團或橋連基(ji)(ji)(ji)團。
“羥基(ji)(ji)烷基(ji)(ji)”是指-烷基(ji)(ji)-羥基(ji)(ji)的基(ji)(ji)團。其中烷基(ji)(ji)如(ru)本文所定義。
本發明包括通式(Ⅰ)所(suo)表(biao)示的(de)(de)化(hua)合物及其可能的(de)(de)各種異(yi)(yi)(yi)構型(xing)式。包括：非(fei)鏡(jing)像(xiang)(xiang)異(yi)(yi)(yi)構體(ti)(ti)、鏡(jing)像(xiang)(xiang)異(yi)(yi)(yi)構體(ti)(ti)、互變異(yi)(yi)(yi)構體(ti)(ti)和“E”或“Z”構型(xing)異(yi)(yi)(yi)構體(ti)(ti)的(de)(de)幾何(he)異(yi)(yi)(yi)構體(ti)(ti)等。任何(he)具有(you)一(yi)定基礎的(de)(de)化(hua)學工作者(zhe)均(jun)可以分離出(chu)上(shang)述光學純(chun)或者(zhe)立體(ti)(ti)異(yi)(yi)(yi)構純(chun)的(de)(de)化(hua)合物。
本發明包(bao)括通式(Ⅰ)所(suo)表示(shi)的(de)化(hua)合物(wu)及其可能的(de)消旋體或(huo)/和鏡像(xiang)異構物(wu)/或(huo)/和非鏡像(xiang)異構物(wu)的(de)混合物(wu)。
此(ci)外(wai)，通(tong)式(Ⅰ)所(suo)(suo)表示的(de)化(hua)合物(wu)在應用上(shang)也涵(han)蓋該(gai)化(hua)合物(wu)的(de)溶(rong)劑化(hua)及非溶(rong)劑化(hua)型(xing)式。因此(ci)，各式均包括具有(you)所(suo)(suo)指明構造的(de)化(hua)合物(wu)，包括其水合及無水合型(xing)式。
除(chu)了通式(Ⅰ)所表示的(de)化合物(wu)的(de)外，還(huan)包括藥(yao)學(xue)上(shang)可接(jie)受的(de)鹽(yan)，前藥(yao)和該(gai)等(deng)化合物(wu)的(de)活(huo)性代(dai)(dai)謝物(wu)。和該(gai)等(deng)代(dai)(dai)謝物(wu)的(de)藥(yao)學(xue)上(shang)可接(jie)受的(de)鹽(yan)。
術語“藥(yao)學(xue)(xue)上可接(jie)受的(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)”是(shi)指上述(shu)化合(he)(he)物(wu)(wu)能保持原有(you)(you)生(sheng)物(wu)(wu)活性(xing)并且適(shi)合(he)(he)于(yu)醫藥(yao)用途的(de)(de)(de)(de)某(mou)些(xie)鹽(yan)(yan)類。通(tong)式(Ⅰ)所(suo)(suo)表(biao)示的(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)藥(yao)學(xue)(xue)上可接(jie)受的(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)有(you)(you)兩種形(xing)成(cheng)形(xing)式：一是(shi)與酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形(xing)成(cheng)的(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)；另一是(shi)與堿(jian)(jian)或者堿(jian)(jian)金屬(shu)形(xing)成(cheng)的(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)。與通(tong)式(Ⅰ)所(suo)(suo)表(biao)示的(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)形(xing)成(cheng)藥(yao)學(xue)(xue)上可接(jie)受的(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)包括無機酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)(he)有(you)(you)機酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)。合(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)(de)無機酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)包括：鹽(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)(he)磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)。合(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)(de)有(you)(you)機酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)可選(xuan)自脂(zhi)肪(fang)族、環脂(zhi)肪(fang)族、芳(fang)香性(xing)、雜環羧酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)(he)磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)類有(you)(you)機酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)；其實例(li)包括但不限(xian)于(yu)：甲酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、琥(hu)珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甘(gan)醇酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、葡萄糖酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乳(ru)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、蘋果(guo)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、酒石酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甘(gan)氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、精氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、反丁烯二(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、烷基磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、芳(fang)級磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)等(deng)。與通(tong)式(Ⅰ)所(suo)(suo)表(biao)示的(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)形(xing)成(cheng)藥(yao)學(xue)(xue)上可接(jie)受的(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)堿(jian)(jian)金屬(shu)包括：鋰、鈉、鉀、鎂(mei)、鈣、鋁(lv)、鋅等(deng)；與通(tong)式(Ⅰ)所(suo)(suo)表(biao)示的(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)形(xing)成(cheng)藥(yao)學(xue)(xue)上可接(jie)受的(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)堿(jian)(jian)包括：膽堿(jian)(jian)、二(er)乙醇胺(an)、嗎啉等(deng)。
“前(qian)藥(yao)(yao)”是一種通式(shi)(Ⅰ)所表示(shi)的(de)(de)(de)衍生物，借(jie)助于在體內代謝的(de)(de)(de)方式(shi)將其于活(huo)體內轉(zhuan)化(hua)(例(li)如：藉由水(shui)(shui)解(jie)，還原(yuan)或氧(yang)化(hua))成通式(shi)(Ⅰ)所表示(shi)的(de)(de)(de)化(hua)合物。例(li)如，可(ke)以(yi)將通式(shi)(Ⅰ)所表示(shi)的(de)(de)(de)、含有羥(qian)基基團的(de)(de)(de)化(hua)合物與酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)反(fan)應制備(bei)成相應的(de)(de)(de)酯(zhi)。相應的(de)(de)(de)酯(zhi)即為前(qian)藥(yao)(yao)，可(ke)以(yi)再活(huo)體內水(shui)(shui)解(jie)母體藥(yao)(yao)物。適(shi)合來(lai)制備(bei)“前(qian)藥(yao)(yao)”的(de)(de)(de)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)包括但不限(xian)于：乙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、酒石(shi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙二(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、草酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、水(shui)(shui)楊酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、琥(hu)珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、反(fan)丁烯 二(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、順(shun)丁烯二(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、亞(ya)甲(jia)基-雙-β-羥(qian)基萘(nai)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、龍膽酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、羥(qian)乙基磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甲(jia)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、苯(ben)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、對甲(jia)苯(ben)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)等。
具體實施方式
在下列實施例(li)中，除非(fei)另(ling)有指明(ming)，所有溫(wen)度單(dan)位為(wei)攝氏度。
本發明的(de)Romidepsin是采用(yong)(yong)(yong)專(zhuan)利CN103173390A方(fang)法通過(guo)微生物(wu)發酵(jiao)生產制備(bei)得到(dao)(白(bai)驊(hua)等(deng)(deng)，一種紫色桿(gan)菌(jun)菌(jun)株(zhu)及其應(ying)用(yong)(yong)(yong)：CN103173390A[P].2013-06-26)，本發明的(de)三(san)硫醚環肽是采用(yong)(yong)(yong)引用(yong)(yong)(yong)專(zhuan)利CN104072589A方(fang)法制備(bei)得到(dao)(白(bai)驊(hua)等(deng)(deng)，抗腫瘤三(san)硫化合物(wu)及其制備(bei)方(fang)法與應(ying)用(yong)(yong)(yong)：CN104072589A[P].2014-10-01)，其他各種起始原料(liao)和試劑(ji)均來自市售(shou)。供應(ying)商包括但不限(xian)于：Aldrich Chemical Company、Lancaster Synthesis Ltd等(deng)(deng)等(deng)(deng)。除非另有(you)指明，市售(shou)原料(liao)和試劑(ji)均不經進一步(bu)純化直接使用(yong)(yong)(yong)。玻璃器皿用(yong)(yong)(yong)烘(hong)箱干燥和/或加熱干燥。
1H-NMR圖譜是用Bruker儀器(400MHz)測定而得，化學位移用ppm表示。使用氯仿作為參照標準(7.25ppm)或四甲基硅烷內標準(0.00ppm)。視需要，也可以使用其它NMR常用的溶劑。1H NMR的(de)表示方法：s＝單峰(feng)(feng)(feng)，d＝雙重(zhong)峰(feng)(feng)(feng)，t＝三重(zhong)峰(feng)(feng)(feng)，m＝多重(zhong)峰(feng)(feng)(feng)，br＝加寬的(de)，dd＝雙重(zhong)峰(feng)(feng)(feng)的(de)雙重(zhong)峰(feng)(feng)(feng)，dt＝三重(zhong)峰(feng)(feng)(feng)的(de)雙重(zhong)峰(feng)(feng)(feng)。若提供(gong)偶(ou)合常數時，其單位為Hz。
高分(fen)辨(bian)質譜是用Bruker儀器(micrOTOF-QII)測定得到，離子(zi)化方式可為ESI。
以下(xia)(xia)的(de)實(shi)例僅(jin)僅(jin)是(shi)用(yong)來說明所發明的(de)具(ju)體化合(he)(he)(he)物的(de)合(he)(he)(he)成(cheng)方法。但在(zai)(zai)(zai)合(he)(he)(he)成(cheng)方法上(shang)并沒(mei)有(you)任何(he)限制(zhi)。在(zai)(zai)(zai)實(shi)施例中未(wei)列出(chu)的(de)化合(he)(he)(he)物，也(ye)可以用(yong)與下(xia)(xia)面(mian)同樣的(de)合(he)(he)(he)成(cheng)路線與合(he)(he)(he)成(cheng)方法，選(xuan)擇適當的(de)起始原料，在(zai)(zai)(zai)有(you)必(bi)要的(de)地方稍加(jia)適當的(de)常識性的(de)反應條件調整即可制(zhi)備。
實施例1
化合物A、B、C的合成
將(jiang)1g Romidepsin溶于(yu)10ml二氯甲(jia)烷中(zhong)，加入0.38g間(jian)氯過氧苯甲(jia)酸(suan)(suan)(3-Chloroperbenzoic acid，MCPBA),在0℃下，攪拌反(fan)應2小時，HPLC監測反(fan)應終點。反(fan)應結束(shu)后，用HPLC(分(fen)離(li)條(tiao)件：流(liu)(liu)動相(xiang)(xiang)：A:水(shui)B:乙(yi)(yi)腈(2min:A 80％,B 20％；16min:A 20％,B 80％；18min:A 20％,B 80％；18.2min:A 80％,B 20％；21min:A 20％,B 80％)；色譜柱：C18，5um，21.2X150mm；流(liu)(liu)速(su)：10ml/min；檢(jian)測波長：w＝214)分(fen)離(li)，分(fen)別得(de)到化(hua)合物(wu)A、化(hua)合物(wu)B和(he)化(hua)合物(wu)C。化(hua)合物(wu)A、化(hua)合物(wu)B和(he)化(hua)合物(wu)C通過HPLC(分(fen)離(li)條(tiao)件：流(liu)(liu)動相(xiang)(xiang)：A:水(shui)/乙(yi)(yi)腈/三氟乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)＝90/10/0.1B:乙(yi)(yi)腈/水(shui)＝90/10(5min:A 15％,B 85％；55min:A 25％,B 75％；55.5min:A 25％,B 75％；56min:A 15％,B85％；61min:A 15％,B 85％)；色譜柱：C18，5um，21.2X150mm；流(liu)(liu)速(su)：10ml/min；檢(jian)測波長：w＝214)分(fen)離(li)得(de)化(hua)合物(wu)A1，A2，A3，B1，B2，B3，C1，C2，C3，C4，它(ta)們(men)的結構鑒定數(shu)據如表1。
實施例2
化合(he)物D、E、F的(de)合(he)成
將(jiang)1g三(san)硫醚(mi)環肽溶于10ml二氯甲(jia)烷中，加(jia)入0.38g間氯過氧苯甲(jia)酸(3-Chloroperbenzoic acid，MCPBA)，在0℃的溫度(du)下，攪(jiao)拌(ban)反應(ying)(ying)2小(xiao)時(shi)，HPLC監測反應(ying)(ying)終(zhong)點。反應(ying)(ying)結束后，用HPLC(分(fen)(fen)離(li)條件：流(liu)動相(xiang)：A:水(shui)，B:乙腈(2min:A80％,B 20％；16min:A 20％,B 80％；18min:A 20％,B 80％；18.2min:A 80％,B 20％；21min:A 20％,B 80％)；色譜(pu)柱：C18，5um，21.2X150mm；流(liu)速：10ml/min； 檢測波長(chang)：w＝214)分(fen)(fen)離(li)，分(fen)(fen)別得(de)到化合物D、化合物E和化合物F。化合物D、化合物E和化合物F通過HPLC(分(fen)(fen)離(li)條件：流(liu)動相(xiang)：A:水(shui)/乙腈/三(san)氟乙酸＝90/10/0.1，B:乙腈/水(shui)＝90/10(5min:A 15％,B 85％；55min:A 25％,B 75％；55.5min:A 25％,B 75％；56min:A 15％,B85％；61min:A 15％,B 85％)；色譜(pu)柱：C18，5um，21.2X150mm；流(liu)速：10ml/min；檢測波長(chang)：w＝214)分(fen)(fen)離(li)得(de)化合物D1，D2，D3，E1，E2，F1，F2，F3，它們的結構(gou)鑒定(ding)數據見表1。
表1本(ben)發明化合物的(de)結構及其結構鑒定數據
一.本發明(ming)化合物的體外活(huo)性(xing)試驗驗證：
通過體外細胞活性證明本發明的生物學功效。利用SRB法(磺酰丹明染色法，Sigma Pte Ltd)測定本發明之化合物的體外抗癌活性。將人乳腺癌細胞(MDA-MB-231)、人結腸癌細胞(HCT-116)、人乳腺癌細胞(MCF7)、人肺腺癌細胞(A549)、人肺癌細胞(NCI-H460)、人早幼粒白血病細胞(HL-60)、人肝腫瘤細胞(HEPG2)和小鼠成纖維細胞(L929)細胞接種于96孔板，150μL/孔，每孔分別為4000～6000個細胞,孔板的第一排加150μL/孔的培養基，將96孔板于37℃,5％CO2,100％相對濕度培養箱預培養24小時。配制10uM的化合物溶液加入96孔板中，50μL/孔。孔板第一排和第二排分別設置為空白對照(細胞培養液，不含細胞)和無藥對照孔(不加藥物，加等量完全培養基)。于37℃、5％CO2培養(yang)(yang)箱(xiang)在(zai)全濕(100％相對濕度)條件下培養(yang)(yang)48h。于(yu)培養(yang)(yang)液液面上(shang)加入50μL預冷的50％(質(zhi)量/體(ti)積(ji))TCA固定細胞。然(ran)后在(zai)4℃中(zhong)放(fang)置(zhi)1h，棄上(shang)清，各(ge)孔用(yong)(yong)去(qu)(qu)離子水洗(xi)滌3遍(bian)，以去(qu)(qu)除TCA和(he)血清蛋白(bai)等(deng)。在(zai)空(kong)氣中(zhong)干燥后，每孔加足夠量的0.4％SRB(用(yong)(yong)1％乙酸配制)約(yue)100μL，室溫放(fang)置(zhi)20～30min。棄去(qu)(qu)各(ge)孔內(nei)液體(ti)，各(ge)孔用(yong)(yong)去(qu)(qu)離子水洗(xi)滌3遍(bian)，然(ran)后快速用(yong)(yong)1％乙酸洗(xi)滌2遍(bian)。空(kong)氣中(zhong)干燥直到(dao)看不見濕氣后，用(yong)(yong)150μL Tris base溶解(jie)，在(zai)平板振(zhen)(zhen)蕩器上(shang)振(zhen)(zhen)蕩30min，隨后在(zai)多功能儀上(shang)(M5detection system,MD Group Ltd.)測定，690nm空(kong)白(bai)對照調零，檢測波(bo)長為515nm，測定其抑制率。
表2本發明化合物(wu)體外活性數據
Selective Index:化(hua)(hua)合物(wu)(wu)對正常細(xi)胞GI50和腫(zhong)瘤細(xi)胞平(ping)均GI50的(de)比值(zhi)，數值(zhi)越大表明化(hua)(hua)合物(wu)(wu)的(de)安全性越高(gao)，化(hua)(hua)合物(wu)(wu)對腫(zhong)瘤細(xi)胞的(de)選擇(ze)性越高(gao)。
體(ti)外(wai)活性(xing)數據(ju)表明：本發明化(hua)合物A對(dui)(dui)腫瘤細(xi)(xi)胞的(de)殺(sha)傷(shang)(shang)作(zuo)用(yong)與Romidepsin相當(dang)，化(hua)合物A對(dui)(dui)正常(chang)細(xi)(xi)胞的(de)殺(sha)傷(shang)(shang)作(zuo)用(yong)比(bi)(bi)Romidepsin對(dui)(dui)正常(chang)細(xi)(xi)胞的(de)殺(sha)傷(shang)(shang)作(zuo)用(yong)小(xiao)，化(hua)合物A對(dui)(dui)腫瘤細(xi)(xi)胞的(de)選擇(ze)性(xing)比(bi)(bi)Romidepsin對(dui)(dui)腫瘤細(xi)(xi)胞的(de)選擇(ze)性(xing)高。
二.體內藥效學篩選
1.動物模型建立
取5-6周齡雌性或雄性BALB/C裸鼠，體重約18-20克，飼養。建造人癌裸鼠異體移植性腫瘤模型：人類乳腺癌細胞株MDA-MB231、人類肺癌細胞株NCI-H460，均來自ATCC。培養，將單層培養的腫瘤細胞消化脫壁后，收集并重懸于不含血清的培養液，調整到濃度2×106/0.2mL，放于冰盒中攜至動物房，直接用帶6號針頭的注射器取0.2mL細胞懸液移植于裸鼠左腋窩后方肩胛部皮下，2×106/0.2mL/只，每2-3天測一次成瘤體積，兩周后選擇腫瘤生長旺盛且無潰破的荷瘤裸鼠，在無菌條件下，取出腫瘤，將瘤組織剪成直徑約2-3mm接種于裸鼠左腋窩后方肩胛部皮下，傳三代后，當腫瘤體積生長至100mm3時去(qu)掉瘤塊過大或(huo)過小的裸鼠隨機分組(zu)給藥(yao)。
2.篩選化合物
隨機分5個組，包括陰性對照組(溶媒)，陽性對照組(Romidepsin，2.4mg/kg)，化合物A高中低三個劑量的治療組(分別為7.2mg/kg，4.8mg/kg，2.4mg/kg，其中高劑量低于MTD)，每組6只裸鼠，靜脈注射給藥，每4天一次，給藥4次。期間每2天檢測動物體重，瘤體積并記錄動物死亡數。末次給藥后24小時處死動物，測量腫瘤體積大小、瘤重、裸鼠體重，繪制腫瘤體積生長曲線、裸鼠體重生長曲線和腫瘤抑制率，動物死亡率，計算相對腫瘤增殖率T/C(％)，根據公式T/C(％)＝TRTV/CRTV*100％。(TRTV：治療組RTV；CRTV：陰性對照組RTV，相對腫瘤體積RTV＝Vt/V0，其中V0為分組給藥時腫瘤體積，Vt 為(wei)給藥后腫瘤體(ti)積(ji))。
3.篩選結果
通過體內藥(yao)效(xiao)篩選(xuan)實驗(yan)，以Romidepsin作(zuo)(zuo)為(wei)陽性藥(yao)，結果顯示(shi)化合物A在(zai)體內具有(you)較好的抑(yi)制腫瘤(liu)生長作(zuo)(zuo)用，并(bing)且具有(you)劑量效(xiao)應關系(xi)，同等劑量下(xia)抗(kang)腫瘤(liu)作(zuo)(zuo)用與Romidepsin藥(yao)效(xiao)相當，篩選(xuan)結果見(jian)表3。
表3化合物(wu)A對裸鼠腫瘤模型抑瘤率
三(san).化(hua)合物對血球影響
1.實驗方法
BAB-C小鼠飼養一周后，分成3組(zu)(zu)(zu)，正(zheng)常組(zu)(zu)(zu)，Romidepsin組(zu)(zu)(zu)，化合物A組(zu)(zu)(zu)，正(zheng)常組(zu)(zu)(zu)注(zhu)射溶劑(ji)，藥物組(zu)(zu)(zu)注(zhu)射0.5mg/kg藥物，分別于給藥后24h和48h進行(xing)血球(qiu)分析(CBC)，所有數(shu)據均(jun)采(cai)用均(jun)值±標準(zhun)差(mean±SD),組(zu)(zu)(zu)間數(shu)據兩兩采(cai)用T檢驗(yan)。
2.實驗結果
血(xue)球分(fen)析(xi)結果表(biao)明(ming)Romidepsin給藥后，具有(you)顯(xian)著(zhu)(zhu)性(xing)殺(sha)傷(shang)白細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(WBC)作(zuo)用，在24h時(shi)，白細(xi)(xi)(xi)胞(bao)下(xia)降75％，在48h時(shi)恢復至正常組(zu)的(de)40％；化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)A在24h和48h時(shi)，白細(xi)(xi)(xi)胞(bao)與(yu)正常組(zu)相比，未見顯(xian)著(zhu)(zhu)性(xing)差異，實驗結果表(biao)明(ming)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)A在體內(nei)對WBC無(wu)影響；Romidepsin和化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)A給藥后，動(dong)物(wu)(wu)(wu)(wu)PLT24h和48h時(shi)較正常組(zu)均有(you)顯(xian)著(zhu)(zhu)性(xing)降低，Romidepsin和化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)A兩(liang)組(zu)無(wu)顯(xian)著(zhu)(zhu) 性(xing)差異(結果見表(biao)4)。本實驗結果表(biao)明(ming)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)A作(zuo)為化(hua)(hua)療(liao)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)用于(yu)腫瘤治療(liao)時(shi)，相對于(yu)Romidepsin將不會產(chan)生白細(xi)(xi)(xi)胞(bao)降低的(de)副作(zuo)用，不對機體的(de)免疫細(xi)(xi)(xi)胞(bao)發揮殺(sha)傷(shang)作(zuo)用。
表4化合物A對血(xue)球影(ying)響
*p<0.05vs正常(chang)組(zu)；**p<0.01vs正常(chang)組(zu)
在本(ben)發(fa)(fa)明(ming)提及的所有文獻(xian)都在本(ben)申請中引用作為參考(kao)，就如同每一篇文獻(xian)被(bei)單獨(du)引用作為參考(kao)那樣。此外(wai)應理解，在閱(yue)讀(du)了本(ben)發(fa)(fa)明(ming)的上述(shu)講授內容(rong)之后，本(ben)領域技術人員可以(yi)對本(ben)發(fa)(fa)明(ming)作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本(ben)申請所附權利(li)要求書所限(xian)定的范圍。