二肽類化合物的鹽酸鹽及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種二肽類化合物的鹽酸鹽及其制備方法，該方法包括：利用第一有機溶劑對式2所示化合物進行溶解；將式2所示化合物的溶解液與氯化氫的第二有機溶劑接觸，以便得到式1所示化合物的第一粗品。利用本發明提供的方法，將二肽類化合物鹽酸鹽從溶液中形成逼出，所得產品純度高，性狀和穩定性均很好，便于運輸和長時間放置。
【專利說明】
二肽類化合物的鹽酸鹽及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及化學合成領域，具體而言，本發明涉及一種二肽類化合物的鹽酸鹽及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] 近年來，二肽及其類似物在醫藥和生物行業中得到越來越多的應用，其需求量也 逐年變大，然而目前所制備得到的產品純度低，并且性狀不是特別好，很容易吸潮，不穩定。 為便于長時間放置和便于運輸，技術人員通常選擇制成鹽酸鹽，但大部分鹽酸鹽化合物表 面容易吸附更多的鹽酸，造成二肽或者多肽類氨基酸的等電點發生改變，從而無法從反應 液中正常析出，故現有技術中并未見到固態的二肽類化合物鹽酸鹽產品。該技術問題也一 直難以得到解決。
[0003] 因此，目前制備二肽類化合物的鹽酸鹽的方法有待進一步改進。

【發明內容】

[0004] 本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一或至少提供一種 有用的商業選擇。為此，本發明的一個目的在于提出一種式1所示二肽類化合物的鹽酸鹽及 其制備方法，所得產品純度高，且制備方法簡單，成本低，適于工業化大生產。
[0005] 在本發明的第一個方面，本發明提供了一種式1所示二肽類化合物鹽酸鹽。根據本 發明的實施例，所述化合物為如下結構。
[0007] 發明人驚奇的發現，所制得的二肽類化合物鹽酸鹽便于從溶液中形成逼出，所得 產品純度高，性狀和穩定性均很好，便于運輸和長時間放置。
[0008] 在本發明的第二方面，本發明提出了一種制備式1所示化合物的方法，所述方法包 括：
[0009] (1)利用第一有機溶劑對式2所示化合物進行溶解；
[0010] (2)將式2所示化合物的溶液與氯化氫的第二有機溶劑接觸，以便得到式1所示化 合物的第一粗品。
[0012] 在本文中所使用的術語"接觸"應做廣義理解，其可以是任何能使得至少兩種反應 物發生化學反應的方式，例如可以是將兩種反應物在適當的條件下進行混合。在本文中， "化合物N"在本文中有時也稱為"式N所示化合物"，在本文中N為1 一2的任意整數，例如"化 合物2"在本文中也可以稱為"式2所示化合物"。
[0013] 在本發明的描述中，需要理解的是，術語"第一"、"第二"僅用于描述目的，而不能 理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數量。由此，限定有"第 一"、"第二"的特征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發明的描述中， "多個"的含義是兩個或兩個以上，除非另有明確具體的限定。
[0014] 根據本發明實施例的式1所示化合物的合成方法，還可以具有以下附加技術特征：
[0015] 根據本發明的實施例，步驟⑵中，在零下2攝氏度-12攝氏度下，將式2所示化合物 與氯化氫的第二有機溶劑接觸，優選為在5攝氏度-10攝氏度下;溫度過低，反應進度很慢， 原料殘留過大;溫度過高，反應變雜，有雜質生成，特別是是化合物2結構式上的羥基會脫 掉。
[0016] 根據本發明的具體實施例，步驟(2)中的接觸的時間為3-4小時。從動力學角度分 析，反應進度與時間和反應底物的濃度有關系，接觸時間低于3小時，原料殘留過大，時間過 長，影響反應的效率，通過多次試驗發明人發現接觸3-4小時最好。
[0017] 根據本發明的具體實施例，步驟⑵中，通過HPLC監測式2所示化合物，控制其小于 2.0重量％時，停止反應。式2所示化合物殘留過大，會導致反應收率偏低，而且反應不完的 式2所示化合物在產品中屬于一個已知雜質，很難除掉。
[0018] 根據本發明的實施例，所述第一有機溶劑為選自二氯甲烷，二氧六環，四氫呋喃和 2-甲基四氫呋喃中的至少一種，優選為二氯甲烷。第一有機溶劑主要是用作反應溶劑，且化 合物2在二氯甲烷中的溶解度最好，有利于產品與氯化氫充分接觸，從而有利于加快反應。
[0019] 根據本發明的實施例，所述式2所示化合物與所述第一有機溶劑的重量比為1:4-1:10，優選為1:4;由此，有利于式2所示化合物原料充分溶解后，加快原料與氯化氫接觸，使 產品充分成鹽，進而有利于得到二肽類化合物的鹽酸鹽產品，而不是產品的游離態。
[0020] 根據本發明的實施例，所述第二有機溶液為選自二氧六環溶液，乙酸乙酯溶液，甲 醇溶液和異丙醇溶液中的至少一種，優選為二氧六環溶液。從而有利于得到純度好收率高 的產品。
[0021] 根據本發明的實施例，所述式2所示化合物與所述氯化氫的第二有機溶劑的摩爾 比為1:5-1:20,優選為1:6;由此，有利于式2所示化合物原料充分溶解后，加快原料與氯化 氫接觸，使產品充分成鹽，進而有利于得到二肽類化合物的鹽酸鹽產品，而不是產品的游離 〇
[0022] 根據本發明的實施例，所述氯化氫的第二有機溶劑的濃度為2-4摩爾/升，優選為4 摩爾/升。由此有利于式2所示化合物中Boc的脫落，因為酸濃度越大，保護基就越容易脫落， 反應就越快。
[0023]根據本發明的實施例，上述實施例的制備式1所示化合物的方法進一步包括：（3) 將所述第一粗品與第三有機溶劑接觸，使第一粗品以油狀物的形式析出；（4)將所述油狀物 與第一混合溶劑接觸，降溫攪拌，并分離得到第二粗品。
[0024]根據本發明的實施例，所述第三有機溶劑為選自甲基叔丁基醚，庚烷，己烷中的至 少一種，優選為甲基叔丁基醚。從而更容易使鹽酸鹽類物質從溶液中逼出。
[0025]根據本發明的實施例，所述式2所示化合物與所述第三有機溶劑的重量比為1:15-1:25,優選為1:20。由此，有利于產品以油狀物形式從溶液中充分析出，從而提高式1所示化 合物的第二粗品的收率。
[0026] 根據本發明的具體實施例，步驟(4)中，所述降溫攪拌的溫度為0-10攝氏度，優選 為0-5攝氏度。由于此處的粗品是油狀物，溫度過低，不利于油狀物轉化為固體;溫度過高， 產品在溶劑中溶解，會降低粗品的收率。根據本發明的具體實施例，所述分離的方法為抽 濾。
[0027] 根據本發明的實施例，所述第一混合溶劑為二氧六環和甲基叔丁基醚的混合溶 劑；由此可以將油狀物產品表面吸附的氯化氫充分溶解到二氧六環中，這樣有利于使產品 與氯化氫1:1結合，再通過甲基叔丁基醚將產品以固體形態分散在溶液中，從而有利于產品 固體的形成，并且產品不容易吸潮。
[0028]根據本發明的實施例，所述式2所示化合物與所述第一混合溶劑的重量比為1:24。
[0029] 根據本發明的實施例，所述第一混合溶劑中二氧六環與甲基叔丁基醚的重量比為 1:1。甲基叔丁基醚是醚類溶劑，有利于鹽酸鹽類物質轉化成固體，而二氧六環的作用是除 掉產品表面的氯化氫，如果二氧六環比例降低，不利于除掉產品表面多余的氯化氫，相同 的，如果甲基叔丁基醚過低，不利于產品以固體的形式析出。
[0030] 根據本發明的實施例，上述實施例的制備式1所示化合物的方法進一步包括：（5) 將所述第二粗品與第二混合溶劑接觸，打漿攪拌，分離得到式1所示化合物的固體純品。
[0031] 根據本發明的實施例，所述第二混合溶劑為四氫呋喃和庚烷的混合溶劑。由此可 以有利于純化除掉雜質，得到純度大于99.5%的產品。
[0032] 根據本發明的實施例，所述式2所示化合物與所述第二混合溶劑的重量比為1:16。
[0033] 根據本發明的實施例，所述第二混合溶劑中四氫呋喃與庚烷的重量比為3:1;四氫 呋喃為極性溶劑，有利于除掉極性大的雜質，而庚烷屬于低極性溶劑即為反相溶劑，主要作 用是讓更多的產品從溶劑中析出，同樣的道理，如果四氫呋喃的比例過低，可能起不到充分 除掉雜質的效果，庚烷的比例過低，產品的收率會降低。
[0034] 根據本發明的實施例，將所述第二粗品與第二混合溶劑接觸方式為:將所述第二 粗品中先加入四氫呋喃，攪拌30-60分鐘，優選為30-40分鐘，再加入庚烷，室溫下打漿。
[0035] 根據本發明的實施例，所述第二粗品與第二混合溶劑接觸后，室溫打漿，抽濾，干 燥后得到式1所示化合物的固體純品。由此有利于得到純度大于99.5%的產品。
[0036] 根據本發明具體實施例的制備式1所示化合物的方法包括：
[0037] (1)于0~10°C下，將式2所示化合物在二氯甲烷中溶解完全后，控制溫度在0~10 °(：下滴加氯化氫的二氧六環溶液，滴加完成后，開始保溫反應3~4小時，HPLC監控式2所示 化合物含量小于2.0%即為反應合格，待反應合格后，得到式1所示化合物的第一粗品溶液。
[0038] (2)向第一粗品溶液中加入甲基叔丁基醚，產品以油狀物形式從溶液中析出，倒出 上層清液，加入二氧六環和甲基叔丁基醚溶劑，降溫至〇~l〇°C，攪拌得到白色固體，抽濾， 得到式1所示化合物的第二粗品。
[0039] (3)向所述第二粗品中加入四氫呋喃，室溫下攪拌30~60分鐘，然后加入庚烷溶 劑，攪拌30分鐘后，抽濾并干燥，以便得到式1所示化合物的固體純品。
[0040] 根據本發明的具體實施例，本發明合成式1所示化合物的方法包括以下步驟：
[0041] (1)式1粗品的合成:于0~10°C下，將化合物2溶解在溶劑中，原料溶清后，開始滴 加氯化氫溶液，滴加完成后，攪拌反應3~4小時，HPLC監控原料小于2 %即為合格，反應合格 后，加入甲基叔丁基醚，攪拌30分鐘，將上層清液除掉，加入二氧六環和甲基叔丁基醚溶液， 攪拌，抽濾得到粗品。
[0042]反應中原料化合物2與氯化氫溶液摩爾比為1:5-1:20,主要使產物能夠充分成鹽， 在反應合格后，原料化合物2與甲基叔丁基醚重量比為1:15-1:25,將產品以油狀物形式從 溶液中充分分離，提高粗品收率。
[0043]反應控制在-2~12攝氏度，溫度高于12攝氏度，反應出現雜質，增加了產品后面純 化的難度，反應溫度低于-2攝氏度，反應進行很緩慢，反應時間會加長，原料剩余多，不利于 快速得到產品。
[0044] (2)化合物1成品的純化:在式1粗品中，于室溫下加入四氫呋喃溶解澄清后，緩慢 加入庚烷，攪拌30分鐘，抽濾，干燥得到純度大于99.5 %的產品。
[0045] 原料化合物2與四氫呋喃和庚烷的重量比為1:12:4,這樣產品可以在四氫呋喃中 充分溶清，加入庚烷量不能多，否則，產品析出后又會成油狀物，不利于后面產品的抽濾。
[0046] 發明人意外發現，利用該方法能夠有效快速的合成式1所示結構的二肽類鹽酸鹽 化合物，該方法通過對產品性狀的了解，鹽酸鹽容易吸潮，大部分鹽酸鹽化合物表面容易吸 附更多的鹽酸，從而使二肽或者多肽類氨基酸等電點改變，從而無法從反應液中正常析出。 發明人通過用低極性溶劑將反應物從溶液中逼出，再用對應的氯化氫溶液的溶劑將油狀物 表面的氯化氫溶解，從而使氯化氫與產品1:1結合，在甲基叔丁基醚中析出得到粗品，粗品 通過重結晶，純化后得到純度大于99.5 %的產品。
[0047] 本發明的附加方面和優點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變 得明顯，或通過本發明的實踐了解到。
【附圖說明】
[0048]圖1顯示了根據本發明的實施例1，所得產品的HPLC色譜圖；
[0049]圖2顯示了根據本發明的實施例2,所得產品的HPLC色譜圖；
[0050]圖3顯示了根據本發明的實施例3,所得產品的HPLC色譜圖；以及 [00511圖4顯示了根據本發明的實施例3，所得產品的H-NMR圖。
【具體實施方式】
[0052]下面詳細描述本發明的實施例。下面描述的實施例是示例性的，僅用于解釋本發 明，而不能理解為對本發明的限制。實施例中未注明具體技術或條件的，按照本領域內的文 獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均 為可以通過市購獲得的常規產品。
[0053] 一般方法
[0054] (1)化合物1粗品的合成
[0055]于0~10°C下，將化合物2溶解在二氯甲烷中，原料溶清后，開始滴加氯化氫二氧六 環溶液，滴加完成后，攪拌反應3~4小時，HPLC監控原料小于2 %，即為合格，反應合格后，向 反應液中加入甲基叔丁基醚，攪拌30分鐘，將上層清液從反應瓶中倒掉，然后向反應瓶中加 入二氧六環和甲基叔丁基醚溶液，攪拌，抽濾得到含有化合物1的粗品。
[0056] (2)化合物1成品的純化
[0057]將上述得到的化合物1粗品，加入四氫呋喃后，室溫攪拌溶清，再加入緩慢加入庚 烷，反應液變渾濁，攪拌30分鐘，抽濾，干燥后的到純度大于99.5 %產品。
[0058] 化學反應方程式：
[0060] 實施例1
[00611 a、化合物1粗品溶液的合成
[0062] 向2000mL反應瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷168.0g (2.Omol)，常溫攪拌溶解，待反應液溶解澄清后，降溫到5~10°C，開始滴加4摩爾/升的氯化 氫二氧六環溶液150.0ml (0.6mol)，控制溫度5~10°C，攪拌3.0小時，HPLC監控原料剩余 0.07%，反應合格，向反應液中加入甲基叔丁基醚840.0g(9.5mol)，攪拌10分鐘，將上層清 液倒掉，在〇~5°C下加入二氧六環504.0g(5.7mol)，攪拌10分鐘，再加入甲基叔丁基醚 504.0g(5.7mo 1)，0~5 °C攪拌30分鐘，抽濾，得到粗品34.1 g，粗品純度98.8 %，粗品收率 95.7% A、式1成品的純化
[0063]將上述得到的粗品，加入四氫呋喃504.0g(7. Omol)，室溫攪拌溶清后，緩慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，攪拌30分鐘，抽濾烘干，得到產品30.3g，總收率85.1 %， HPLC純度99.8 %，所得產品的液相色譜(HPLC)圖見圖1。
[0064] 實施例2
[0065] a、式1所示化合物粗品溶液的合成
[0066] 向2000mL反應瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷420.0g (4.9mol )，常溫攪拌溶解，待反應液溶解澄清后，降溫到-2~5°C，開始滴加4摩爾/升的氯化 氫二氧六環溶液125.0ml (0.5mol)，控制溫度5~10°C，攪拌3.0小時，HPLC監控原料剩余 1.8%，反應合格，向反應液中加入甲基叔丁基醚840.0g(9.5mol)，攪拌10分鐘，將上層清液 倒掉，在〇~5°C下加入二氧六環504.0g(5.7mol)，攪拌10分鐘，再加入甲基叔丁基醚504.0g (5 ? 7mo 1)，0~5 °C攪拌30分鐘，抽濾，得到粗品30 ? 1 g，粗品純度96 ? 8 %，粗品收率84 ? 2 %。 [0067] b、化合物1成品的純化
[0068]將上述得到的粗品，加入四氫呋喃504.0g(7. Omol)，室溫攪拌溶清后，緩慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，攪拌30分鐘，抽濾烘干，得到產品21.3g，總收率60.1 %， HPLC純度99.5 %，所得產品的液相色譜(HPLC)圖見圖2。
[0069] 實施例3
[0070] a、式1所示化合物粗品溶液的合成
[0071] 向2000mL反應瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷168.0g (2.Omol)，常溫攪拌溶解，待反應液溶解澄清后，降溫到5~10°C，開始滴加2摩爾/升氯化氫 二氧六環溶液300.0ml (0.6mol)，控制溫度5~10°C，攪拌3.0小時，HPLC監控原料剩余 0.3%，反應合格，向反應液中加入甲基叔丁基醚840.0g(9.5mol)，攪拌10分鐘，將上層清液 倒掉，在5~10°C下加入二氧六環504.0g(5.7mol)，攪拌10分鐘，再加入甲基叔丁基醚 504.0g(5.7mo 1)，5~10 °C攪拌30分鐘，抽濾，得到粗品32.1 g，粗品純度98.0 %，粗品收率 90.1%〇
[0072] b、化合物1成品的純化
[0073]將上述得到的粗品，加入四氫呋喃504.0g(7. Omol )，室溫攪拌溶清后，緩慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，攪拌30分鐘，抽濾烘干，得到產品28.3g，總收率79.5%， HPLC純度99.7 %，所得產品的液相色譜(HPLC)圖見圖3。
[0074] 實施例4
[0075] a、式1所示化合物粗品溶液的合成
[0076] 向2000mL反應瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷168.0g (2.Omol)，常溫攪拌溶解，待反應液溶解澄清后，降溫到5~10°C，開始滴加4摩爾/升的氯化 氫二氧六環溶液500ml (2 . Omol)，控制溫度5~10°C，攪拌3.0小時，HPLC監控原料剩余 〇.〇%，反應合格，向反應液中加入甲基叔丁基醚105(^(11.9111 〇1)，攪拌10分鐘，將上層清液 倒掉，在〇~5°C下加入二氧六環504.0g(5.7mol)，攪拌10分鐘，再加入甲基叔丁基醚504.0g (5 ? 7mo 1)，0~5 °C攪拌30分鐘，抽濾，得到粗品30 ? 1 g，粗品純度98 ? 3 %，粗品收率84 ? 5 %。 [0077] b、化合物1成品的純化
[0078]將上述得到的粗品，加入四氫呋喃504.0g(7. Omol )，室溫攪拌溶清后，緩慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，攪拌30分鐘，抽濾烘干，得到產品27.6g，總收率77.5%， HPLC 純度 99.8%。
[0079] 實施例5
[0080] a、式1所示化合物粗品溶液的合成
[0081 ] 向2000mL反應瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷168.0g (2.Omol)，常溫攪拌溶解，待反應液溶解澄清后，降溫到5~10°C，開始滴加4摩爾/升的氯化 氫二氧六環溶液125.0ml (0.5mol)，控制溫度5~10°C，攪拌3.0小時，HPLC監控原料剩余 1.1 %，反應合格，向反應液中加入甲基叔丁基醚840.0g(9.5mol)，攪拌10分鐘，將上層清液 倒掉，在〇~5°C下加入二氧六環504.0g(5.7mol)，攪拌10分鐘，再加入甲基叔丁基醚504.0g (5 ? 7mol)，0~5°C攪拌30分鐘，抽濾，得到粗品32 ? 8g，粗品純度97 ? 8%，粗品收率92 ? 1 %。 [0082] b、化合物1成品的純化
[0083]將上述得到的粗品，加入四氫呋喃504.0g(7. Omol )，室溫攪拌溶清后，緩慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，攪拌30分鐘，抽濾烘干，得到產品29.3g，總收率82.3%， 冊1(：純度99.6%。
[0084] 實施例6
[0085] a、式1所示化合物粗品溶液的合成
[0086] 向2000mL反應瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷168.0g (2.Omol)，常溫攪拌溶解，待反應液溶解澄清后，降溫到5~10°C，開始滴加4摩爾/升的氯化 氫二氧六環溶液150.0ml (0.6mol)，控制溫度5~10°C，攪拌3.0小時，HPLC監控原料剩余 0.1 %，反應合格，向反應液中加入甲基叔丁基醚840.0g(9.5mol)，攪拌10分鐘，將上層清液 倒掉，在〇~5°C下加入二氧六環504.0g(5.7mol)，攪拌10分鐘，再加入甲基叔丁基醚504.0g (5.7mol)，0~5°C攪拌60分鐘，抽濾，得到粗品33. lg，粗品純度98.1 %，粗品收率92.9% [0087] b、化合物1成品的純化
[0088]將上述得到的粗品，加入四氫呋喃504.0g(7. Omol)，室溫攪拌溶清后，緩慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，攪拌30分鐘，抽濾烘干，得到產品29.3g，總收率82.3%， HPLC純度99.8% ?
[0089] 實施例7
[0090] a、式1所示化合物粗品溶液的合成
[0091] 向2000mL反應瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷168.0g (2.Omol)，常溫攪拌溶解，待反應液溶解澄清后，降溫到5~10°C，開始滴加4摩爾/升的氯化 氫乙酸乙酯溶液150.0ml (0.6mol)，控制溫度5~10°C，攪拌3.0小時，HPLC監控原料剩余 0.4%，反應合格，向反應液中加入甲基叔丁基醚840.0g(9.5mol)，攪拌10分鐘，將上層清液 倒掉，在〇~5°C下加入二氧六環504.0g(5.7mol)，攪拌10分鐘，再加入甲基叔丁基醚504.0g (5 ? 7mol)，0~5°C攪拌30分鐘，抽濾，得到粗品25 ? 0g，粗品純度92 ? 3%，粗品收率70 ? 2%。 [0092] b、化合物1成品的純化
[0093]將上述得到的粗品，加入四氫呋喃504.0g(7. Omol )，室溫攪拌溶清后，緩慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，攪拌30分鐘，抽濾烘干，得到產品20.3g，總收率57.0%， HPLC 純度 99.5%。
[0094] 實施例8
[0095] a、式1所示化合物粗品溶液的合成
[0096] 向2000mL反應瓶中加入式I化合物42 ? 0g(0 ? lmol)，二氯甲烷168 ? 0g(2 ? Omol)，常 溫攪拌溶解，待反應液溶解澄清后，降溫到5~10°C，開始滴加4摩爾/升的氯化氫甲醇溶液 150.0ml (0.6mol)，控制溫度5~10°C，攪拌3.0小時，HPLC監控原料剩余1.0%，反應合格，向 反應液中加入甲基叔丁基醚840.0g (9.5mo 1)，攪拌10分鐘，將上層清液倒掉，在0~5 °C下加 入二氧六環504.0〖(5.7111〇1)，攪拌10分鐘，再加入甲基叔丁基醚504.0〖(5.71]1〇1)，0~5°〇攪 拌30分鐘，抽濾，得到粗品23.0g，粗品純度93.5%，粗品收率64.6%。
[0097] b、化合物1成品的純化
[0098]將上述得到的粗品，加入四氫呋喃504.0g(7. Omol )，室溫攪拌溶清后，緩慢滴加庚 烷168.0g(l.7mol)，滴加完成后，攪拌30分鐘，抽濾烘干，得到產品18.8g，總收率52.8%， HPLC 純度 99.6%。
[0099]對比實施例1(通過其他后處理方式合成化合物1)
[0100]化合物1產品的合成
[0101] 向2000mL反應瓶中加入式2所示化合物42.0g(0. lmol)，二氯甲烷168.0g (2.Omol)，常溫攪拌溶解，待反應液溶解澄清后，降溫到5~10°C，開始滴加4摩爾/升的氯化 氫二氧六環溶液150.0ml (0.6mol)，控制溫度5~10°C，攪拌3.0小時，HPLC監控原料剩余 0.07%，反應合格，向反應液中加入甲基叔丁基醚840.0g(9.5mol)，攪拌10分鐘，將上層清 液倒掉，得到油狀物，將油狀物通過減壓濃縮得到白色固體吸附在瓶壁上，取樣檢測，純度 99.0%。敞口放置3分鐘后，瓶壁上的固體變粘稠，30分鐘后，固體變成油狀物。檢測純度僅 有93.5%，且產品不穩定，純度特別容易降低。
[0102] 對比實施例所得的固體產品是通過濃縮方式，將油狀物直接除掉溶劑而得到的固 體，并非從溶液中析出獲得，該產品特別容易吸潮，變成油狀物，不便純化。此種方法制備得 到的產品由于表面含有氯化氫，極其不穩定，只能密閉放置，十分不利于工業化大生產。
[0103] 將對比實施例1與實施例5的產品于室溫下敞口放置，檢測結果如表1、表2所示。
[0104]表1對比實施例1的終產品的穩定性考察結果
[0106]表2本發明實施例5的終產品的穩定性考察結果
[0108] 通過穩定性對比數據可以看出，用本發明方法制備得到的產品穩定性明顯高于不 用第一混合溶劑處理的普通方法得到的產品，而且普通方法是將產品表面的有機溶劑濃縮 拉干，得到白色固體，但是附在表面的氯化氫并沒有離去，導致產品極容易吸潮，吸潮后的 產品表面被鹽酸覆蓋，導致產品不穩定，而用本發明的方法不會出現這種問題，且操作簡 單，產品收率和純度高，十分便于工業化生產。
[0109] 在本說明書的描述中，參考術語"一個實施例"、"一些實施例"、"示例"、"具體示 例"、或"一些示例"等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特征、結構、材料或者特 點包含于本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不 必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結構、材料或者特點可以在任 一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技 術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特征進行結 合和組合。
[0110] 盡管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例 性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在本發明的范圍內可以對上述 實施例進行變化、修改、替換和變型。
【主權項】
1. 一種二膚類化合物的鹽酸鹽，其特征在于，所述化合物具有式1所示的結構，2. -種制備式1所示化合物的方法，其特征在于，包括： (1) 利用第一有機溶劑對式2所示化合物進行溶解； (2) 將式2所示化合物的溶解液與氯化氨的第二有機溶劑接觸，W便得到式1所示化合 物的第一粗品3. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，進一步包括： (3) 將所述第一粗品與第Ξ有機溶劑接觸，使所述第一粗品W油狀物的形式析出； (4) 將所述油狀物與第一混合溶劑接觸，降溫攬拌，并分離得到第二粗品。4. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于，進一步包括： (5) 將所述第二粗品與第二混合溶劑接觸，打漿攬拌，并分離得到式1所示化合物的固 體純品。5. 根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述第一有機溶劑為選自二氯甲燒，二氧 六環，四氨巧喃和2-甲基四氨巧喃中的至少一種，優選為二氯甲燒； 任選地，所述第二有機溶劑為選自二氧六環溶液，乙酸乙醋溶液，甲醇溶液和異丙醇溶 液中的至少一種，優選為二氧六環溶液. 任選地，所述第Ξ有機溶劑為選自甲基叔下基酸，庚燒，己燒中的至少一種，優選為甲 基叔下基酸； 任選地，所述第一混合溶劑為二氧六環和甲基叔下基酸的混合溶劑； 任選地，所述第二混合溶劑為四氨巧喃和庚燒的混合溶劑。6. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述式2所示化合物與所述第一有機溶劑 的重量比為（1:4)-( 1:10)，優選為1:4; 任選地，所述式2所示化合物與所述氯化氨的第二有機溶劑的摩爾比為（1:5)-(1:20), 優選為1:6; 任選地，所述氯化氨的第二有機溶劑的濃度為2-4摩爾/升，優選為4摩爾/升。7. 根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述式2所示化合物與所述第Ξ有機溶劑 的重量比為（1:15)-(1:25),優選為1:20; 任選地，所述式2所示化合物與所述第一混合溶劑的重量比為1:24; 任選地，所述式2所示化合物與所述第二混合溶劑的重量比為1:16。8. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述第一混合溶劑中二氧六環與甲基叔下 基酸的重量比為1:1; 任選地，所述第二混合溶劑中四氨巧喃與庚燒的重量比為3:1; 任選地，將所述第二粗品與第二混合溶劑接觸方式為：先向所述第二粗品中加入四氨 巧喃，攬拌30-60分鐘，優選為30-40分鐘，再加入庚燒，室溫下打漿。9. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，將式2所示化合物的溶液與氯 化氨的第二有機溶劑接觸是在零下2攝氏度-12攝氏度下進行的，優選在5攝氏度-10攝氏度 下進行； 任選地，步驟(2)中，所述接觸的時間為3-4小時； 任選地，步驟（2)中，通過HPLC監測式2所示化合物，當式2所示化合物含量小于2.0重 量％時，停止反應。10. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，所述降溫攬拌的溫度為0-10 攝氏度，優選為0-5攝氏度； 任選地，步驟(4)中，所述分離的方式為抽濾； 任選地，步驟(5)中，將所述第二粗品與第二混合溶劑接觸，室溫打漿并抽濾，干燥后得 到式1所示化合物的固體純品； 任選地，所述式1所示化合物的固體純品的純度大于99.5 %。
【文檔編號】C07D207/08GK105968038SQ201610299415
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年5月9日
【發明人】王念, 李濤
【申請人】湖北華世通生物醫藥科技有限公司, 中美華世通生物醫藥科技（武漢）有限公司