擬三肽類化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種新型類藥擬膚骨架化合物庫的簡便合成，該類骨架含有H個膚 鍵，是一類擬膚類分子。
【背景技術】
[0002] 對于藥物發現而言，苗頭和先導化合物的獲取對于新藥開發項目啟動至關重要。 目前苗頭化合物主要來自于對于已有化合物庫篩選或者活性天然產物改造獲得。因此獲取 大量新穎的具有天然產物類似物化合物庫對于成功找到新型的苗頭化合物有著重要的意 義。
[0003] 研究結果表明在生物體內存在著由序列長短和生物活性各不相同的活性多膚 組成的活性多膚分子群和活性因子，其中有些活性多膚在生物體內發揮著非常重要的生 理作用，該些活性多膚天然產物通常被進行活性篩選并改造修飾W期獲得新型的活性 分子。一般的多膚分子合成的方法通常采取使用多種氨基酸通過保護去保護進行合成 〇(awasaki. Chem. Pharm. Bull. 43 (12) 2133-2138 (1995))，目前也有固相的自動合成儀器進 行多膚的合成。其中H膚是一類特別的短膚，具有特殊的藥物應用前景，比如具有免疫活 性的613611；[]1(96111-61]1-413-〇巧，抗衰老的6冊-〇1(肖17巧]_斗-11131:1(15^斗-173；[]16)，抗 氧化谷脫甘膚（Glutathione), IPP(牛奶中含有的血管緊張膚I轉化酶抑制劑），促黑素 抑釋素（Proly-kycy^glycinamide,下丘腦分泌的荷爾蒙）。本專利中的擬膚類似于自 然界中的膚，在抗菌、抗腫瘤等多個領域有潛在的應用前景（Qaisar化deem.化g. Biomol. Chem.，2014, 12, 1966)。
[0004] 與傳統的氨基酸合成多膚方法相比，首先合成的產物的結構是一類全新的骨架， 目前沒有被CAS Scifinder (美國化學文摘數據庫）所收錄。目前在H膚的合成方法上，一 般采取使用氨基酸通過保護，使用DCC、邸CI、DCI等偶聯試劑形成醜胺鍵，然后去保護等方 法分步合成。而在本發明中，合成的產物的結構是一類全新的骨架的擬膚類產物（H膚）， 在合成的方法上進行了創新，使用的合成原料W簡單有機分子胺、酸酢、酵W及異膳為主， 通過一鍋煮的方式，普通的條件下進行反應，得到一類全新含有H個膚鍵的擬膚類化合物， 與一般的H膚結構相比的區別在于，它其中一個膚鍵醜胺鍵順序C0NH為NHC0。該類全新天 然產物類似物的合成方法能夠迅速大量的得到結構可調的H膚類似物，提供了一類新型擬 膚類藥物骨架用于新藥的篩選研究。
【發明內容】
[0005] 本發明所要解決的問題是提供一種含有H個膚鍵的擬膚類化合物，H個膚鍵中， 兩個膚鍵醜胺鍵的順序為-C0NH-，另一個膚鍵醜胺鍵的順序為-NHC0-，并具有通式（I)所 示的結構：
[0006]
【主權項】
1. 一種含有三個肽鍵的擬肽類化合物，其特征在于：三個肽鍵中，兩個肽鍵酰胺鍵的 順序為-CONH-，另一個肽鍵酰胺鍵的順序為-NHCO-，并具有通式（I)所示的結構：
其中： 1^和R 3獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基、雜環燒 基，及上述基團的衍生物； R2選自亞烷基、亞烯基、亞芳基、亞環烷基； &選自烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基烷基，及上述基團的衍生物； R5選自H、芳基、芳基取代衍生物、雜環芳基。
2. 根據權利要求1所述的含有三個肽鍵的擬肽類化合物，其特征在于：所述的亞烷基 為C2-C6亞烷基。
3. 根據權利要求1所述的含有三個肽鍵的擬肽類化合物，其特征在于為化合物Ml、M2、 M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M12、M13、M14、M15、M16、M17,
4. 一種制備權利要求1-3任一項所述的含有三個肽鍵的擬肽類化合物的方法，其特征 在于，包括以下步驟：將含R 1的胺類化合物與含R2的酸酐一同溶于二氯甲烷中，室溫下攪拌 至有不溶物析出，然后依次加入甲醇、含R 3的胺類化合物、含R 4的異腈類化合物和含R 5的 醛基化合物，室溫攪拌過夜，待反應完全后，減壓旋干，然后用硅膠層析柱進行分離，即得到 具有通式（I)所示結構的化合物。
5. 根據權利要求4所述的含有三個肽鍵的擬肽類化合物的方法，其特征在于：所述的 含R1的胺類化合物為
6. 根據權利要求4所述的含有三個肽鍵的擬肽類化合物的方法，其特征在于：所述的 含R2的酸酐為
7. 根據權利要求4所述的含有三個肽鍵的擬肽類化合物的方法，其特征在于：所述的 含馬的胺類化合物為
8. 根據權利要求4所述的含有三個肽鍵的擬肽類化合物的方法，其特征在于：所述的 含R4的異腈類化合物為
9. 根據權利要求4所述的含有三個肽鍵的擬肽類化合物的方法，其特征在于：所述的 含R5的醛基化合物為多聚甲醛
10. 根據權利要求4所述的含有三個肽鍵的擬肽類化合物的制備方法，其特征在于：所 述的含R1的胺類化合物、含R 2的酸酐、含R 3的胺類化合物、含R 4的異腈類化合物和含R 5的 醛基化合物的摩爾比為1:1:1:1:1。
【專利摘要】本發明公開了一種含有三個肽鍵的擬肽類化合物及其簡便合成方法，合成的產物是一類全新的骨架的擬肽類產物(三肽)，其中兩個肽鍵酰胺鍵的順序為-CONH-，另一個肽鍵酰胺鍵的順序為-NHCO-。目前在三肽的合成方法上，一般采取使用氨基酸通過保護，使DCC,EDCI,DCI等偶聯試劑形成酰胺鍵，然后去保護等方法分步合成。而本發明中對合成的方法上進行了創新，使用的合成原料以胺，環狀酸酐，醛以及異腈為主，通過一鍋煮的方式，在普通的條件下進行反應，一步法得到含有三個肽鍵的擬肽類化合物。
【IPC分類】C07D307-52, C07D295-185, C07C237-12, C07C237-20, C07C231-02
【公開號】CN104650016
【申請號】CN201510046379
【發明人】王巍, 黃靖, 何思
【申請人】武漢大學
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2015年1月29日