本發(fa)明涉及抑制(zhi)人(ren)激肽釋放酶7(KLK7)(也稱為絲(si)氨酸蛋白酶角化層糜蛋白酶，SCCE)的(de)(de)活性(xing)的(de)(de)方法。本發(fa)明進一步涉及式Ⅰ的(de)(de)KLK7抑制(zhi)劑用于(yu)疾病(bing)的(de)(de)預防(fang)和治(zhi)療的(de)(de)用途，更(geng)具體的(de)(de)是用于(yu)皮膚(fu)病(bing)的(de)(de)治(zhi)療和預防(fang)。本發(fa)明還提供了被證明是KLK7抑制(zhi)劑的(de)(de)新(xin)化合物。

背景技術：

KLK7(hK7或角化層糜蛋白酶(SCCE),Swissprot P49862)是展示糜蛋白酶樣活性的激肽釋放酶基因家族的S1絲氨酸蛋白酶。KLK7主要在皮膚中表達，且在皮膚生理學中似乎發揮重要作用(Egelrud.1993.Purification and preliminary characterization of stratum corneum chymotryptic enzyme:a proteinase that may be involved in desquamation.J.Invest.Dermatol.101,200-204；Skytt et al.1995.Primary substrate specificity of recombinant human stratum corneum chymotryptic enzyme.Biochem Biophys Res Commun 211 586-589；Yousef et al.2000.The KLK7(PRSS6)gene,encoding for the stratum corneum chymotryptic enzyme is a new member of the human kallikrein gem family-genomic characterization,mapping,tissue expression and hormonal regulation.Gene 254,119-1281)。

KLK7參與脫屑過程中角化鱗狀上皮細胞的細胞間黏附結構的降解。脫屑過程被良好地控制并與角質細胞的從頭產生形成微妙的平衡，以維持角質層恒定的厚度。就這一點而言，據報道，KLK7可以使角化粒蛋白質角膜鎖鏈蛋白(corneodesmosin)和橋粒芯膠黏蛋白1(desmocollin1)裂解(Simon et al 2001.Refined characterization of comeodesmosin proteolysis during terminal differentiation of human epidermis and its relationship to desquamation.J.Biol.Chem.276,20292-20299；Caubet et al.2004.Degradation of corneodesmosome proteins by two serine proteases of the kallikrein family,SCTE/KLK5/hK5and SCCE/KLK7/hK7.J.Invest.Dermatol.122,1235-1244；Brattsand et al.2005.A proteolytic cascade of kallikerins in the stratum corneum.J.Invest.Dermatol.124,198-203。另外，已經證明β-葡糖腦苷脂酶和酸性鞘磷脂酶這兩種脂質加工酶可以被KLK7降解。(Hachem et al.2005.Sustained serine proteases activity by prolonged increase in pH leads to degradation of lipid processing enzymes and profound alterations of barrier function and stratum corneum integrity.J.Invest.Dermatol.125,510-520)。這兩種脂質加工酶與它們的底物葡糖苷酰鞘氨醇類和鞘磷脂共分泌，并將這些極性脂質前體加工為它們的更加非極性的產物，如神經酰胺，隨后并入細胞外的層狀膜。層狀膜結構對功能性皮膚屏障是至關重要的。最后，KLK7被證明能激活促炎性細胞因子前白細胞介素-1β(IL--1β)(Nylander-Lundqvist&Egelrud.1997.Formation of active IL-1βfrom pro-IL-1βcatalyzed by stratum corneum chymotryptic enzyme in vitro.Acta Derm.Venereol.77,203-206)。

幾項研究(jiu)將KLK7增強的(de)活(huo)性與(yu)炎(yan)(yan)(yan)癥性皮膚(fu)疾病(如(ru)特應性皮炎(yan)(yan)(yan)、牛皮癬(xian)或內(nei)瑟頓綜(zong)合征)聯(lian)系(xi)起來。增強的(de)KLK7活(huo)性可能(neng)會(hui)引起角化(hua)粒的(de)不(bu)受控制的(de)降(jiang)解，引起失(shi)調(diao)的(de)脫屑，脂質加工酶的(de)降(jiang)解的(de)增強引起受擾(rao)亂的(de)層(ceng)狀膜(mo)結構或促炎(yan)(yan)(yan)性細胞(bao)因子(IL-1β)的(de)不(bu)受控制的(de)激活(huo)。曾(ceng)被證明，這可能(neng)會(hui)引起皮膚(fu)屏障功能(neng)受損(sun)和炎(yan)(yan)(yan)癥(WO 2004/108139)。

KLK7活性在幾個水平上被控制。多種因素可能是在炎癥性皮膚病中KLK7活性增強的原因。首先，蛋白酶表達量可能會受到遺傳因素的影響。這種基因聯系，KLK7基因上的3'-UTR的多態性，已有描述(Vasilopoulos et al.2004.Genetic association between an AACC insertion in the 3’UTR of the stratum corneum chymotryptic enzyme gene and atopic dermatitis.J.Invest.Dermatol.123,62-66.)。作者假設，所描述的在激肽釋放酶7的3'-UTR上的4對堿基對的插入使KLK7mRNA穩定及引起KLK7的過度表達。其次，由于KLK7通過板層小體分泌至角質層細胞外間隙作為酶原，其不能自動激活，需要通過另一種蛋白酶(如激肽釋放酶5)激活(Caubet et al.同上)。這種激活酶的不受控制的活性會導致KLK7的過度活化。第三，活化的KLK7可以被天然抑制劑如LEKTI、ALP或彈性蛋白酶抑制劑(elafin)所抑制(Schechter et al.2005.Inhibition of human kallikreins 5and 7by the serine protease inhibitor lympho-epithelial Kazal-type inhibitor(LEKTI).Biol.Chem.386,1173-1184；Franzke et al.1996.Antileukoprotease inhibits stratum corneum chymotryptic enzyme-Evidence for a regulative function in desquamation.J.Biol.Chem.271,21886-21890)。這(zhe)類抑制劑(ji)下降的表(biao)達或缺乏可能(neng)會導致(zhi)KLK7活性增強。

人們發現，編碼LEKTI的spink基因的突變是內瑟頓綜合征的病因(Descargues et al.2005.Spink5-deficient mice mimic Netherton syndrome through degradation of desmoglein 1by epidermal protease hyperactivity.Nat.Genet.37,56-65)及基因上的單點突變與特應性皮炎有關聯(Walley et al.2001.Gene polymorphism in Netherton and common atopic disease.Nat.Genet.29,175-178；Nishio et al.2003.Association between polymorphisms in the SPINK5gene and atopic dermatitis in the Japanese.Genes Immun.4,515-517)。最后，控制KLK7活(huo)性的另(ling)一個(ge)層面是pH。KLK7在(zai)中性至(zhi)(zhi)微(wei)堿性的pH最佳(jia)，從皮膚的最內層至(zhi)(zhi)最外層存在(zai)中性至(zhi)(zhi)酸(suan)性的pH梯度(du)。環(huan)境因素(如肥皂)可能會引起角質層的最外層的pH值增(zeng)加，往KLK7的最佳(jia)pH值靠近(jin)，從而增(zeng)加KLK7活(huo)性。

KLK7活性的增加與炎癥性皮膚病有關聯的假設由以下研究支持：首先，內瑟頓綜合征患者在絲氨酸蛋白酶活性上顯示出表型依賴的增加、角化粒減少、脂質加工酶β-葡糖腦苷脂酶和酸性鞘磷脂酶的減少和屏障功能受損(Descargues et al.2006.Corneodesmosomal cadherins are preferential targets of stratum corneum trypsin-and chymotrypsin-like hyperactivity in Netherton syndrome.J.Invest.Dermatol,126,1622-1632；Hachem et al.2006.Serine protease activity and residual LEKTI expression determine phenotype in Netherton syndrome.J.Invest.Dermatol.126,1609-1621.)。其次，轉基因小鼠過度表達人類激肽釋放酶7表明了皮膚表型與在特應性皮炎患者中發現的皮膚表型類似。(Hansson et al.2002.Epidermal Overexpression of Stratum Corneum Chymotryptic Enzyme in Mice:A Model for Chronic Itchy Dermatitis.J.Invest.Dermatol.118,444-449；Ny&Egelrud.2003.Transgenic mice over-expressing a serine protease in the skin:evidence of interferon gamma-independent MHC II expression by epidermal keratinocytes.Acta Derm.Venereol.83,322-327；Ny&Egelrud.2004.Epidermal hyperproliferation and decreased skin barrier function in mice overexpressing stratum corneum chymotryptic enzyme.ActaDerm.Venereol.84,18-22)。再次，在特應性皮炎和牛皮癬患者的皮膚中的KLK7水平升高已被描述(Ekholm&Egelrud.1999.Stratum corneum chymotryptic enzyme in psoriasis.Arch.Dermatol.Res.291,195-200)。因此，KLK7被(bei)認為是治療炎癥(zheng)性皮膚疾病，如過敏性皮炎、牛皮癬或內瑟頓綜合征的靶(ba)點，及需要它的特異性抑制劑(ji)。

WO 2004/108139描述某些(xie)取代(dai)的苯并惡嗪(qin)酮(tong)和(he)噻吩(fen)并惡嗪(qin)酮(tong)(thienoxazinone)化合物(wu)作為KLK7的抑制劑。

WO 2009/000878描(miao)述取代的(de)吡咯-1,2-二甲酰胺化(hua)合物作(zuo)為(wei)KLK7的(de)抑制劑。

WO 2009/024527和(he)WO 2009/024528描述環狀縮(suo)肽(tai)類作(zuo)為KLK7的(de)抑制劑。

技術實現要素：

目前，本發(fa)明的(de)發(fa)明人發(fa)現了KLK7的(de)活性可以由式I的(de)化合物(wu)抑制。

因此(ci)，本發明提供了(le)式I的化合物或其藥學可接受(shou)的鹽(yan)用于藥品，更具(ju)體地說是用于皮膚病的預防、防止和(he)/或治療，

其中，R₁選自芳(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)、取代(dai)芳(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)、雜(za)芳(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)和取代(dai)雜(za)芳(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)；

R₂選自氫、烷基(ji)(ji)、取代烷基(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)、取代芳基(ji)(ji)；

R₃選自烷基、取代烷基、環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基和-C₁-C₃-烷基-R₅，其中，R₅選自環烷基(ji)(ji)(ji)、取(qu)代(dai)環烷基(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)、取(qu)代(dai)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)、雜(za)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)、取(qu)代(dai)雜(za)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)；

R₄是選自氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基，和-NH-CO-R₆，其中R₆選自芳(fang)(fang)基、取(qu)代(dai)芳(fang)(fang)基、雜芳(fang)(fang)基和取(qu)代(dai)雜芳(fang)(fang)基。

優選的，R₁選自苯(ben)基(ji)、取(qu)代(dai)苯(ben)基(ji)、異惡唑基(ji)、取(qu)代(dai)異惡唑基(ji)、雜芳(fang)基(ji)。

優選的，R₂選自氫、-C₁-C₆-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₆-烷基和苯。

優選的，R₃選自烷基、取代烷基、環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基和-C₁-C₃-烷基-R₅、其中R₅優選選自環烷基、取代環烷基、芳基和取代芳基。

優選的，R₄選自氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基和-NH-CO-R₆，其中，R₆優選是芳基和(he)取代(dai)芳基。

共價結合至R₂的碳的周圍立體化學結構可以是(S)或(R)。優選的，共價結合至R₂的(de)碳的(de)周圍立體化(hua)學結(jie)構(gou)可(ke)以是(S)。

本發明進一步(bu)涉(she)及(ji)到式I的(de)化合物及(ji)其藥學(xue)上可接受的(de)鹽的(de)用途，用于治(zhi)療皮膚疾(ji)病的(de)藥劑的(de)制造。

皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)病可能是(shi)炎(yan)(yan)癥性(xing)皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)病。皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)疾病可以選自內瑟(se)頓綜合征、特應性(xing)皮(pi)(pi)(pi)炎(yan)(yan)、接(jie)觸性(xing)皮(pi)(pi)(pi)炎(yan)(yan)、濕(shi)疹、牛(niu)皮(pi)(pi)(pi)癬、痤瘡、表(biao)皮(pi)(pi)(pi)角化過度、棘(ji)皮(pi)(pi)(pi)癥、表(biao)皮(pi)(pi)(pi)炎(yan)(yan)癥、皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)炎(yan)(yan)癥和瘙癢。

接受治療的主體可以是哺(bu)乳動物，例如(ru)，人、狗、貓(mao)或馬。

本發(fa)明進一步提供了皮膚病的預防(fang)、防(fang)止和/或治療的方法，其包括施用治療有效量的式I化合物給需要該治療的主(zhu)體，

其中，R₁選自(zi)芳基、取代芳基、雜(za)(za)芳基和取代雜(za)(za)芳基；

R₂選(xuan)自氫、烷基、取(qu)代(dai)烷基、芳基、取(qu)代(dai)芳基；

R₃選自烷基、取代烷基、環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基和-C₁-C₃-烷基-R₅，其中，R₅選自環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基；R₄是(shi)選自氫、烷基(ji)(ji)(ji)、取代烷基(ji)(ji)(ji)、芳(fang)基(ji)(ji)(ji)、取代芳(fang)基(ji)(ji)(ji)、雜芳(fang)基(ji)(ji)(ji)、取代雜芳(fang)基(ji)(ji)(ji)，和(he)

-NH-CO-R₆，其中R₆選自芳(fang)基、取代芳(fang)基、雜芳(fang)基和取代雜芳(fang)基。

皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)病可(ke)(ke)能是炎(yan)(yan)癥性皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)病。皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)疾病可(ke)(ke)以(yi)選自內瑟頓綜合(he)征、特(te)應性皮(pi)(pi)(pi)炎(yan)(yan)、接(jie)觸性皮(pi)(pi)(pi)炎(yan)(yan)、濕疹(zhen)、牛皮(pi)(pi)(pi)癬、痤(cuo)瘡、表(biao)(biao)皮(pi)(pi)(pi)角化過度(du)、棘皮(pi)(pi)(pi)癥、表(biao)(biao)皮(pi)(pi)(pi)炎(yan)(yan)癥、皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)炎(yan)(yan)癥和瘙癢。

接受治療的主體可以是哺乳動物，例如，人、狗、貓或馬。

本發(fa)明進一步提供了化妝或皮膚(fu)護(hu)理組(zu)合(he)(he)(he)物(wu)，包括至少一種式(shi)I的(de)(de)化合(he)(he)(he)物(wu)，或它的(de)(de)藥學上可接受的(de)(de)鹽，所述(shu)組(zu)合(he)(he)(he)物(wu)以適合(he)(he)(he)局(ju)部(bu)給藥的(de)(de)形(xing)式(shi)存在，且選自由乳(ru)膏、軟膏、洗液、擦劑、凝膠、糊劑、貼(tie)劑(stick)、噴霧、洗發(fa)水、肥皂、護(hu)發(fa)素和粉末組(zu)成的(de)(de)組(zu)。

本發明(ming)進一(yi)步提(ti)供了式I的化(hua)合(he)物或其(qi)藥學(xue)上(shang)可(ke)接受的鹽的用途，用于(yu)治療或預防(fang)化(hua)妝的皮膚狀況。

本發明進一步提供(gong)了(le)式(shi)I的化(hua)合物(wu)

其中化合物選自

(1)[l-甲基(ji)(ji)-2-[(5-甲基(ji)(ji)異(yi)惡(e)唑-3-基(ji)(ji))氨基(ji)(ji)]-2-氧(yang)-乙基(ji)(ji)]2-(4-氯苯基(ji)(ji))醋酸(suan)鹽

(3)l-[(5-甲基(ji)異惡(e)唑-3-基(ji))氨基(ji)甲酰基(ji)]丙(bing)基(ji)2-(4-氯(lv)苯基(ji))醋酸鹽

(7)[l-甲基-2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]2-(4-甲氧基苯基)醋(cu)酸鹽

(12)1-[(5-甲(jia)基異(yi)惡唑-3-基)氨基甲(jia)酰(xian)基]丙(bing)基2-(4-甲(jia)氧基苯基)醋酸鹽

(14)[l-甲基(ji)-2-[(5-甲基(ji)異惡唑-3-基(ji))氨基(ji)]-2-氧-乙(yi)基(ji)]3-環戊(wu)基(ji)丙酸

(15)[2-(4-甲(jia)(jia)氧苯(ben)胺基)-l-甲(jia)(jia)基-2-氧-乙(yi)基]2-(4-甲(jia)(jia)氧基苯(ben)基)醋酸鹽

(16)l-[(5-甲(jia)基(ji)異惡(e)唑-3-基(ji))氨基(ji)甲(jia)酰基(ji)]丙(bing)(bing)基(ji)3-環戊(wu)基(ji)丙(bing)(bing)酸

(17)[2-[(5-甲(jia)基(ji)(ji)異(yi)惡唑-3-基(ji)(ji))氨基(ji)(ji)]-2-氧(yang)-l-苯(ben)基(ji)(ji)-乙基(ji)(ji)]2-(4-氯苯(ben)基(ji)(ji))醋酸鹽

(20)[2-[(5-甲(jia)基(ji)(ji)異(yi)惡唑-3-基(ji)(ji))氨基(ji)(ji)]-2-氧-l-苯基(ji)(ji)-乙基(ji)(ji)]3-環(huan)戊基(ji)(ji)丙酸

(23)l-[(5-甲(jia)基異惡(e)唑-3-基)氨(an)基甲(jia)酰基]丙基2-(4-甲(jia)氧基苯基)醋酸鹽

(26)l-[(5-甲基(ji)異惡唑-3-基(ji))氨基(ji)甲酰基(ji)]丙基(ji)2-(l,3-苯(ben)并二氧(yang)戊環-5-基(ji))醋酸鹽(yan)

(36)[2-[(5-甲基(ji)異惡唑-3-基(ji))氨基(ji)]-2-氧-l-苯基(ji)-乙基(ji)]2-(4-甲氧基(ji)苯基(ji))醋(cu)酸鹽

(39)l-[(5-甲(jia)基異惡唑(zuo)-3-基)氨基甲(jia)酰基]丙基2-(3,4-二氯苯基)醋酸鹽

(41)l-[(5-甲(jia)基異惡(e)唑-3-基)氨基甲(jia)酰基]丙基2-(3,4-二甲(jia)氧苯(ben)基)醋酸鹽

(47)[l-甲基(ji)(ji)(ji)-2-[(5-甲基(ji)(ji)(ji)異惡唑(zuo)-3-基(ji)(ji)(ji))氨基(ji)(ji)(ji)]-2-氧(yang)-乙基(ji)(ji)(ji)]2,2-聯苯(ben)醋酸鹽(yan)

(49)[2-[(5-甲基(ji)異惡唑(zuo)-3-基(ji))氨基(ji)]-2-氧-1-苯(ben)基(ji)-乙基(ji)]2-苯(ben)甲酰胺基(ji)-2-苯(ben)基(ji)-醋酸鹽

(52)[l-甲(jia)基(ji)-2-[(5-甲(jia)基(ji)異(yi)惡唑-3-基(ji))氨基(ji)]-2-氧-乙基(ji)]2-苯甲(jia)酰胺基(ji)-2-苯基(ji)-醋酸(suan)鹽

(54)[2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧(yang)-l-苯(ben)基-乙基]2,2-聯苯(ben)醋酸(suan)鹽

(60)[2-[(5-甲(jia)(jia)基異(yi)惡唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]2-苯甲(jia)(jia)酰胺基-2-苯基-醋酸鹽(yan)

(70)[2-甲(jia)(jia)基-1-[(5-甲(jia)(jia)基異惡唑-3-基)氨(an)基甲(jia)(jia)酰(xian)基]丙(bing)基]2-(4-氯(lv)苯基)醋酸鹽

(72)[2-甲基(ji)(ji)-l-[(5-甲基(ji)(ji)異惡(e)唑(zuo)-3-基(ji)(ji))氨基(ji)(ji)甲酰基(ji)(ji)]丙(bing)基(ji)(ji)]3-環(huan)戊基(ji)(ji)丙(bing)酸(suan)

(75)[2-甲基(ji)(ji)-1-[(5-甲基(ji)(ji)異惡(e)唑-3-基(ji)(ji))氨基(ji)(ji)甲酰基(ji)(ji)]丙基(ji)(ji)]2-苯甲酰胺基(ji)(ji)-2-苯基(ji)(ji)-醋(cu)酸鹽

(79)[2-甲基(ji)-l-[(5-甲基(ji)異惡唑-3-基(ji))氨基(ji)甲酰基(ji)]丙基(ji)]2,2-聯(lian)苯醋酸鹽(yan)

(81)[2-[(5-甲基(ji)異惡唑-3-基(ji))氨基(ji)]-2-氧-乙(yi)基(ji)]2-(4-氯苯(ben)基(ji))醋酸(suan)鹽

(84)[2-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)-1-[(5-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)異惡唑-3-基(ji)(ji)(ji)(ji))氨基(ji)(ji)(ji)(ji)甲(jia)(jia)酰基(ji)(ji)(ji)(ji)]丙基(ji)(ji)(ji)(ji)]2-(4-甲(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)苯(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji))醋(cu)酸鹽

本發明進一步提供了式I的化合(he)物(wu)

其中化合物選自

(4)[2-(4-甲氧(yang)苯胺基)-l-甲基-2-氧(yang)-乙基]2-(4-氯(lv)苯基)醋酸鹽

(6)l-[(4-甲(jia)氧基苯基)氨基甲(jia)酰(xian)基]丙基2-(4-氯苯基)醋酸鹽

(8)l-[(4-氟苯基(ji))氨(an)基(ji)甲(jia)酰(xian)基(ji)]丙基(ji)2-(4-氯苯基(ji))醋酸(suan)鹽

(9)1-(苯(ben)氨基(ji)甲(jia)酰基(ji))丙基(ji)2-(4-氯苯(ben)基(ji))醋酸鹽(yan)

(10)[2-(4-甲氧苯胺(an)基)-1-甲基-2-氧-乙基]3-環(huan)戊基丙(bing)酸

(11)l-[(4-甲氧基(ji)苯(ben)基(ji))氨基(ji)甲酰基(ji)]丙基(ji)3-環戊(wu)基(ji)丙酸

(13)[2-(4-甲氧(yang)苯胺基)-2-氧(yang)-l-苯基-乙基]2-(4-氯苯基)醋(cu)酸鹽

(19)[2-(4-甲氧苯胺(an)基(ji))-2-氧-l-苯基(ji)-乙基(ji)]3-環戊(wu)基(ji)丙(bing)酸

(24)l-[(4-甲(jia)氧(yang)基苯基)氨基甲(jia)酰基]丙(bing)基2-(4-甲(jia)氧(yang)基苯基)醋酸鹽

(25)1-[(4-氟(fu)苯基(ji))氨基(ji)甲(jia)酰基(ji)]丙基(ji)3-環戊(wu)基(ji)丙酸

(30)l-[(4-氟(fu)苯基(ji))氨基(ji)甲酰基(ji)]丙基(ji)2-(4-甲氧基(ji)苯基(ji))醋酸鹽

(31)(2-苯胺基-l-甲基-2-氧-乙基)3-環戊(wu)基丙酸

(32)(2-苯胺基-2-氧(yang)-1-苯基-乙基)2-(4-氯苯基)醋(cu)酸鹽

(34)1-(苯氨基甲酰基)丙基2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

(35)[2-(4-甲(jia)氧苯胺基(ji)(ji))-2-氧-l-苯基(ji)(ji)-乙基(ji)(ji)]2-(4-甲(jia)氧基(ji)(ji)苯基(ji)(ji))醋酸鹽

(37)[2-(芐(xia)氨基)-2-氧-l-苯基-乙(yi)基]3-環戊基丙酸

(42)[2-(4-甲氧苯(ben)(ben)胺基(ji))-2-氧-乙基(ji)]2-(4-甲氧基(ji)苯(ben)(ben)基(ji))醋酸(suan)鹽

(43)1-[(4-甲氧(yang)基苯基)氨基甲酰基]丙基2,2-聯苯醋酸鹽

(44)1-[(4-氟(fu)苯基)氨基甲(jia)酰基]丙基2,2-聯苯醋酸(suan)鹽(yan)

(48)1-(苯(ben)氨基甲酰基)丙基2,2-聯苯(ben)醋酸(suan)鹽

(59)[2-(4-甲氧(yang)苯(ben)胺基(ji))-2-氧(yang)-乙基(ji)]2-苯(ben)甲酰(xian)胺基(ji)-2-苯(ben)基(ji)-醋酸(suan)鹽

(61)[2-(4-氟苯胺基(ji)(ji))-2-氧-乙基(ji)(ji)]2-苯甲酰胺基(ji)(ji)-2-苯基(ji)(ji)-醋酸鹽

(62)(2-苯(ben)胺基(ji)-2-氧(yang)-乙(yi)基(ji))2-苯(ben)甲酰胺基(ji)-2-苯(ben)基(ji)-醋酸鹽

(64)l-[(4-甲(jia)氧基(ji)(ji)苯基(ji)(ji))氨基(ji)(ji)甲(jia)酰(xian)基(ji)(ji)]丙基(ji)(ji)2-苯甲(jia)酰(xian)胺基(ji)(ji)-2-苯基(ji)(ji)-醋酸鹽(yan)

(65)1-[(4-氟苯(ben)基(ji)(ji)(ji))氨基(ji)(ji)(ji)甲酰基(ji)(ji)(ji)]丙基(ji)(ji)(ji)2-苯(ben)甲酰胺基(ji)(ji)(ji)-2-苯(ben)基(ji)(ji)(ji)-醋(cu)酸鹽

(66)(2-苯(ben)胺(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)-l-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)-2-氧-乙基(ji)(ji)(ji)(ji))2-苯(ben)甲(jia)酰胺(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)-2-苯(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)-醋酸鹽

(71)[2-(4-甲氧(yang)苯胺基(ji)(ji))-1-甲基(ji)(ji)-2-氧(yang)-乙(yi)基(ji)(ji)]2-苯甲酰胺基(ji)(ji)-2-苯基(ji)(ji)-醋(cu)酸(suan)鹽

(76)(2-苯(ben)胺基-2-氧(yang)-1-苯(ben)基-乙基)2-苯(ben)甲酰胺基-2-苯(ben)基-醋酸(suan)鹽

(78)[2-(4-甲氧(yang)苯胺(an)基)-2-氧(yang)-1-苯基-乙基]2,2-聯苯醋酸鹽(yan)

(83)[2-(芐氨基)-1-甲(jia)基-2-氧-乙基]2-苯甲(jia)酰胺基-2-苯基-醋(cu)酸鹽

(91)[2-甲基(ji)(ji)(ji)-1-(苯氨基(ji)(ji)(ji)甲酰基(ji)(ji)(ji))丙基(ji)(ji)(ji)]2-(4-氯苯基(ji)(ji)(ji))醋酸鹽

(92)[l-[(4-甲(jia)氧基(ji)苯(ben)基(ji))氨基(ji)甲(jia)酰基(ji)]-2-甲(jia)基(ji)-丙基(ji)]2-(4-氯苯(ben)基(ji))醋酸鹽

(93)[2-甲基(ji)-1-(苯氨基(ji)甲酰(xian)基(ji))丙基(ji)]2-苯甲酰(xian)胺(an)基(ji)-2-苯基(ji)-醋酸鹽

(94)[2-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)-1-(苯氨基(ji)(ji)甲(jia)(jia)酰基(ji)(ji))丙基(ji)(ji)]2-(4-甲(jia)(jia)氧基(ji)(ji)苯基(ji)(ji))醋酸(suan)鹽

(95)[l-[(4-甲(jia)氧基(ji)(ji)苯(ben)基(ji)(ji))氨基(ji)(ji)甲(jia)酰(xian)基(ji)(ji)]-2-甲(jia)基(ji)(ji)-丙基(ji)(ji)]2-苯(ben)甲(jia)酰(xian)胺基(ji)(ji)-2-苯(ben)基(ji)(ji)-醋酸鹽

(96)[1-[(4-氟(fu)苯(ben)基(ji)(ji)(ji))氨基(ji)(ji)(ji)甲(jia)酰基(ji)(ji)(ji)]-2-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)-丙基(ji)(ji)(ji)]2-苯(ben)甲(jia)酰胺基(ji)(ji)(ji)-2-苯(ben)基(ji)(ji)(ji)-醋(cu)酸鹽(yan)

根據本發明，共價結合至該化合物的R₂的碳的周圍立體化學結構可以是(S)或(R)。優選的，根據本發明，共價結合至R₂的(de)碳的(de)周(zhou)圍立體化(hua)學結構(gou)可以是(shi)(S)。

本發明進(jin)一步提(ti)供了(le)包(bao)括根(gen)據本發明的(de)化合(he)物與(yu)藥學上可接受的(de)佐劑、稀釋劑和(he)/或載體混合(he)的(de)藥物組合(he)物。

本發明進一步提(ti)供了根據本發明的(de)化合物用于醫藥(yao)。

本發明進一步(bu)提供了根據本發明的(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)或(huo)藥物(wu)(wu)組(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)，用于皮(pi)(pi)膚(fu)(fu)病的(de)預防、防止和(he)/或(huo)治(zhi)療。皮(pi)(pi)膚(fu)(fu)病可以是炎癥性(xing)皮(pi)(pi)膚(fu)(fu)病。炎癥性(xing)皮(pi)(pi)膚(fu)(fu)病可以選(xuan)自(zi)內(nei)瑟頓綜合(he)(he)征、特(te)應(ying)性(xing)皮(pi)(pi)炎、接(jie)觸性(xing)皮(pi)(pi)炎、濕(shi)疹(zhen)、牛皮(pi)(pi)癬、痤瘡、表(biao)皮(pi)(pi)角(jiao)化過度、棘皮(pi)(pi)癥、表(biao)皮(pi)(pi)炎癥、皮(pi)(pi)膚(fu)(fu)炎癥和(he)瘙癢。

應該理解的是，本發明所描述的式I的化合物是有效的KLK7抑制劑。然而，可能存在式I的各個化合物間的抑制效率的一些變化，發明人提供了可用于評價式I的化合物的抑制效率的合適的初步試驗。例如，在本發明的實施例1中描述的“KLK7抑制劑測試”是一個可執行以初步評估化合物的效力的簡單的測試。因此，當用本發明所描述的“KLK7抑制劑測試”分析時，優選用于本發明所公開的方法和用途的式I的化合物是具有IC₅₀值小于10μM的化合物。當用本發明所描述的“KLK7抑制劑測試”分析時，更優選的，該化合物具有的IC₅₀值小于5μM，甚至更優選的，該化合物具有的IC₅₀值小于3μM，更優選的，該化合物具有的IC₅₀值小于2μM，例如，IC₅₀值小于1μM，最優選的，該化合物具有的IC₅₀值小于0.5μM，例如，IC₅₀值小于0.1μM。

附圖說明

圖1

化合物4的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖2

化合物6的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖3

化合物8的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖4

化合物9的¹H-NMR波譜(pu)(500MHz，DMSO)

圖5

化合物10的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖6

化合物11的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)

圖7

化合物13的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖8

化合物14的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖9

化合物15的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖10

化合物16的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖11

化合物19的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖12

化合物20的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖13

化合物23的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)

圖14

化合物24的¹H-NMR波(bo)譜(500MHz，DMSO)

圖15

化合物25的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖16

化合物30的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖17

化合物32的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖18

化合物36的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖19

化合物37的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖20

化合物48的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖21

化合物52的¹H-NMR波譜(500MHz，DMSO)

圖22

化合物60的¹H-NMR波譜(500MHz，CDCl₃)

定義

本發明所使用的術語“烷基”指的是飽和的、直鏈或支鏈的烴自由基，例如，“C₁-C₃烷基”、“C₁-C₆烷基”或“C₁-C₁₂烷基”，分別包括1個至3個碳原子、1個至12個碳原子，或1個至6個碳原子。C₁-C₃烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基；C₁-C₆烷基的實例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基和正己基；及C₁-C₁₂烷基(ji)(ji)(ji)的實例包(bao)括(kuo)，但(dan)不限于乙基(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)、異(yi)丙基(ji)(ji)(ji)、己基(ji)(ji)(ji)、庚(geng)基(ji)(ji)(ji)、辛基(ji)(ji)(ji)、壬基(ji)(ji)(ji)、癸(gui)基(ji)(ji)(ji)、十一烷基(ji)(ji)(ji)、十二烷基(ji)(ji)(ji)等。

本發明所使用的術語“取代烷基”指的是由一個、兩個、三個或多個脂肪族取代基取代的烷基，例如，C₁-C₁₂烷基或C₁-C₆烷基。

合適的脂肪族取代基包括，但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護羥基、脂族醚、芳香醚、氧、-NO₂、-CN、鹵素任選取代的-C₁-C₁₂-烷基(如全鹵代烷基(perhaloalkyls))、鹵素任選取代的-C₂-C₁₂烯基、鹵素任選取代的-C₂-C₁₂-炔基、-NH₂、保護氨基、-NH-C₁-C₁₂-烷基、-NH-C₂-C₁₂-烯基、-NH-C₂-C₁₂-烯基、-NH-C₃-C₁₂-環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C₁-C₁₂-烷基、-O-C₂-C₁₂-烯基、-O-C₂-C₁₂-炔基、-O-C₃-C₁₂-環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環烷基、-C(O)-C₁-C₁₂-烷基、-C(O)-C₂-C₁₂-烯基、-C(O)-C₂-C₁₂-炔基、-C(O)-C₃-C₁₂-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-CONH₂、-CONH-C₁-C₁₂-烷基、-CONH-C₂-C₁₂-烯基、-CONH-C₂-C₁₂-炔基、-CONH-C₃-C₁₂-環烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CO₂-雜環烷基、-CO₂-C₁-C₁₂-烷基、-CO₂-C₂-C₁₂-烯基、-CO₂-C₂-C₁₂-炔基、-CO₂-C₃-C₁₂-環烷基、-CO₂-芳基、-CO₂-雜芳基、-CO₂-雜環烷基、-OCO₂-C₁-C₁₂-烷基、-OCO₂-C₂-C₁₂-烯基、-OCO₂-C₂-C₁₂-炔基、-OCO₂-C₃-C₁₂-環烷基、-OCO₂-芳基、-OCO₂-雜芳基、-OCO₂-雜環烷基、-OCONH₂、-OCONH-C₁-C₁₂-烷基、-OCONH-C₂-C₁₂-烯基、-OCONH-C2-C₁₂-炔基、-OCONH-C₃-C₁₂-環烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環烷基、-NHC(O)-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(O)-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(O)-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(O)-C₃-C₁₂-環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環烷基、-NHCO₂-C₁-C₁₂-烷基、-NHCO₂-C₂-C₁₂-烯基、-NHCO₂-C₂-C₁₂-炔基、-NHCO₂-C₃-C₁₂-環烷基、-NHCO₂-芳基、-NHCO₂-雜芳基、-NHCO₂-雜環烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(O)NH-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(O)NH-C_2-C12-炔基、-NHC(O)NH-C₃-C₁₂-環烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環烷基、-NHC(S)NH₂、-NHC(S)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(S)NH-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(S)NH-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(S)NH-C₃-C₁₂-環烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NR-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH₂、-NHC(NH)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(NH)NH-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(NH)NH-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(NH)NH-C₃-C₁₂-環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環烷基、-NHC(NH)-C₁-C₁₂烷基、-NHC(NH)-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(NH)-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(NH)-C₃-C₁₂-環烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基、-C(NR)NH-C₁-C₁₂-烷基、-C(NH)NH-C₂-C₁₂-烯基、-C(NH)NH-C₂-C₁₂-炔基、-C(NH)NH-C₃-C₁₂-環烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環烷基、-S(O)-C₁-C₁₂-烷基、-S(O)-C₂-C₁₂-烯基、-S(O)-C₂-C₁₂-炔基、-S(O)-C₃-C₁₂-環烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環烷基、-SO₂NH₂、-SO₂NH-C₁-C₁₂-烷基、-SO₂NH-C₂-C₁₂-烯基、-SO₂NH-C₂-C₁₂-炔基、-SO₂NH-C₃-C₁₂-環烷基、-SO2NH-芳基、-SO₂NH-雜芳基、-SO₂NH-雜環烷基、-NHSO₂-C₁-C₁₂-烷基、-NHSO₂-C₂-C₁₂-烯基、-NHSO₂-C₂-C₁₂-炔基、-NHSO₂-C₃-C₁₂-環烷基、-NHSO₂-芳基、-NHSO₂-雜芳基、-NHSO₂-雜環烷基、-CH₂NH₂、-CH₂SO₂CH₃、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-C₃-C₁₂-環烷基、聚烷氧烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C₁-C₁₂-烷基、-S-C₂-C₁₂-烯基、-S-C₂-C₁₂-炔基、-S-C₃-C₁₂-環(huan)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huan)烷基或甲(jia)硫基甲(jia)基。應該理解的是(shi)，芳基、雜芳基、烷基等可以被進一步取代。

本發明所使用的術語“C₂-C₁₂-烯基”或“C₂-C₆-烯(xi)基(ji)(ji)(ji)”表示通(tong)過除去單(dan)個氫原子(zi)，衍生自含(han)有2-12個或(huo)2-6個具有至少一個碳(tan)碳(tan)雙(shuang)鍵(jian)的碳(tan)原子(zi)的烴基(ji)(ji)(ji)的單(dan)價基(ji)(ji)(ji)團。烯(xi)基(ji)(ji)(ji)包括但(dan)不(bu)限于，例如(ru)，乙烯(xi)基(ji)(ji)(ji)、丙烯(xi)基(ji)(ji)(ji)、丁烯(xi)基(ji)(ji)(ji)、1–甲基(ji)(ji)(ji)-2-丁烯(xi)-1-基(ji)(ji)(ji)、二烯(xi)烴等。

本發明所使用的術語“取代烯基”指的是由一個、兩個、三個或多個脂肪族取代基取代的“C₂-C₁₂-烯基”或“C₂-C₆-烯基”(如前(qian)文所定義)。

本發明所使用的術語“C₂-C₁₂-炔基”或“C₂-C₆-炔(gui)基”表(biao)示(shi)通過除去單(dan)個(ge)(ge)氫原子(zi)，衍(yan)生自含(han)有2-12個(ge)(ge)或2-6個(ge)(ge)碳(tan)原子(zi)的(de)具有至少一個(ge)(ge)碳(tan)-碳(tan)三鍵的(de)烴基的(de)單(dan)價(jia)基團。代表(biao)性的(de)炔(gui)基包括(kuo)但(dan)不(bu)限于，例如，乙炔(gui)基、1-丙炔(gui)基、1-丁炔(gui)等(deng)。

本發明所使用的術語“取代炔基”指的是由一個、兩個、三個或多個脂肪族取代基取代的“C₂-C₁₂-炔基”或“C₂-C₆-炔(gui)基(ji)”(如前文所定義(yi))。

本發明所使用的術語“C₁-C₃-烷氧基”和“C₁-C₆-烷氧基”指的是通過氧原子連接到母分子部分的C₁-C₃-烷基和C₁-C₆-烷基(如前文所定義)。C₁-C₃-烷氧基的實例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基。C₁-C₆-烷氧(yang)(yang)基(ji)(ji)的實例包括但不限于，甲氧(yang)(yang)基(ji)(ji)、乙氧(yang)(yang)基(ji)(ji)、丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)、異丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)、正丁氧(yang)(yang)基(ji)(ji)、仲丁氧(yang)(yang)基(ji)(ji)、叔丁氧(yang)(yang)基(ji)(ji)、正戊氧(yang)(yang)基(ji)(ji)、新戊氧(yang)(yang)基(ji)(ji)和正己氧(yang)(yang)基(ji)(ji)。

本發明所(suo)使用的(de)術語(yu)“鹵(halo)”和“鹵素(halgen)”指的(de)是(shi)選自氟、氯、溴和碘的(de)原子。

本發明(ming)所使用的(de)(de)術語“芳(fang)基(ji)”指的(de)(de)是具有一個或兩個芳(fang)香環的(de)(de)單環或雙(shuang)環碳(tan)環系，包括但不限(xian)于，苯基(ji)、萘(nai)(nai)基(ji)、四氫(qing)萘(nai)(nai)基(ji)、二氫(qing)茚(yin)(yin)基(ji)、茚(yin)(yin)基(ji)等(deng)。

本發明所使用的術語“取代(dai)芳基(ji)(ji)”指的是由一個(ge)(ge)、兩個(ge)(ge)、三(san)個(ge)(ge)或多個(ge)(ge)芳香(xiang)族取代(dai)基(ji)(ji)取代(dai)的芳基(ji)(ji)(如前文所定義)。

芳香族取代基包括，但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護羥基、脂族醚、芳香醚、氧、-NO₂、-CN、鹵素任選取代的-C₁-C₁₂-烷基(如全鹵代烷基(perhaloalkyls))、鹵素任選取代的-C₂-C₁₂烯基、鹵素任選取代的-C₂-C₁₂-炔基、-NH₂、保護氨基、-NH-C₁-C₁₂-烷基、-NH-C₂-C₁₂-烯基、-NH-C₂-C₁₂-烯基、-NH-C₃-C₁₂-環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C₁-C₁₂-烷基、-O-C₂-C₁₂-烯基、-O-C₂-C₁₂-炔基、-O-C₃-C₁₂-環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環烷基、-C(O)-C₁-C₁₂-烷基、-C(O)-C₂-C₁₂-烯基、-C(O)-C₂-C₁₂-炔基、-C(O)-C₃-C₁₂-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-CONH₂、-CONH-C₁-C₁₂-烷基、-CONH-C₂-C₁₂-烯基、-CONH-C₂-C₁₂-炔基、-CONH-C₃-C₁₂-環烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環烷基、-CO₂-C₁-C₁₂-烷基、-CO₂-C₂-C₁₂-烯基、-CO₂-C₂-C₁₂-炔基、-CO₂-C₃-C₁₂-環烷基、-CO₂-芳基、-CO₂-雜芳基、-CO₂-雜環烷基、-OCO₂-C1-C₁₂-烷基、-OCO₂-C₂-C₁₂-烯基、-OCO₂-C₂-C₁₂-炔基、-OCO₂-C₃-C₁₂-環烷基、-OCO₂-芳基、-OCO₂-雜芳基、-OCO₂-雜環烷基、-OCONH₂、-OCONH-C₁-C₁₂-烷基、-OCONH-C₂-C₁₂-烯基、-OCONH-C₂-C₁₂-炔基、-OCONH-C₃-C₁₂-環烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環烷基、-NHC(O)-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(O)-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(O)-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(O)-C₃-C₁₂-環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環烷基、-NHCO₂-C₁-C₁₂-烷基、-NHCO₂-C₂-C₁₂-烯基、-NHCO₂-C₂-C₁₂-炔基、-NHCO₂-C₃-C₁₂-環烷基、-NHCO₂-芳基、-NHCO₂-雜芳基、-NHCO₂-雜環烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(O)NH-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(O)NH-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(O)NH-C₃-C₁₂-環烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環烷基、-NHC(S)NH₂、-NHC(S)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(S)NH-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(S)NH-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(S)NH-C₃-C₁₂-環烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH₂、-NHC(NH)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(NH)NH-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(NH)NH-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(NH)NH-C₃-C₁₂-環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環烷基、-NHC(NH)-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(NH)-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(NH)-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(NH)-C₃-C₁₂-環烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基、-C(NH)NH-C₁-C₁₂-烷基、-C(NH)NH-C₂-C₁₂-烯基、-C(NH)NH-C₂-C₁₂-炔基、-C(NH)NH-C₃-C₁₂-環烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環烷基、-S(O)-C₁-C₁₂-烷基、-S(O)-C₂-C₁₂-烯基、-S(O)-C₂-C₁₂-炔基、-S(O)-C₃-C₁₂-環烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環烷基-SO₂NH₂、-SO₂NH-C₁-C₁₂-烷基、-SO₂NH-C₂-C₁₂-烯基、-SO₂NH-C₂-C₁₂-炔基、-SO₂NH-C₃-C₁₂-環烷基、-SO₂NH-芳基、-SO₂NH-雜芳基、-SO₂NH-雜環烷基、-NHSO₂-C₁-C₁₂-烷基、-NHSO₂-C₂-C₁₂-烯基、-NHSO₂-C₂-C₁₂-炔基、-NHSO₂-C₃-C₁₂-環烷基、-NHSO₂-芳基、-NHSO₂-雜芳基、-NHSO₂-雜環烷基、-CH₂NH₂、-CH₂SO₂CH₃、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-C₃-C₁₂-環烷基、聚烷氧烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C₁-C₁₂-烷基、-S-C₂-C₁₂-烯基、-S-C₂-C₁₂-炔基、-S-C₃-C₁₂-環烷基、-S-芳(fang)基、-S-雜(za)(za)芳(fang)基、-S-雜(za)(za)環烷基或甲硫基甲基。應(ying)該理解的是，芳(fang)基、雜(za)(za)芳(fang)基、烷基等(deng)可以(yi)被(bei)進(jin)一(yi)步取代。

本發明所使用的術語“芳基烷基”指的是通過C₁-C₃烷基或C₁-C₆烷(wan)基與母化(hua)合(he)物(wu)相連的(de)芳基。實例包括但不(bu)限于，芐基和苯乙基等。

本發明所使用的術語“取(qu)代芳(fang)基(ji)烷基(ji)”指(zhi)的是由一個(ge)、兩個(ge)、三個(ge)或多個(ge)芳(fang)香族取(qu)代基(ji)取(qu)代的芳(fang)基(ji)烷基(ji)(如前文所定義)。

本(ben)發明所使(shi)用(yong)的(de)(de)術語“雜(za)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)”指的(de)(de)是具(ju)有5到10個(ge)環(huan)(huan)原子(zi)的(de)(de)單(dan)環(huan)(huan)、雙環(huan)(huan)或(huo)三環(huan)(huan)芳(fang)(fang)香自(zi)由基(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)芳(fang)(fang)香環(huan)(huan)，其中，至少一(yi)個(ge)環(huan)(huan)原子(zi)選(xuan)自(zi)S、O和N；0個(ge)、1個(ge)或(huo)2個(ge)環(huan)(huan)原子(zi)是額(e)外的(de)(de)雜(za)原子(zi)，獨立地選(xuan)自(zi)S、O和N；剩余(yu)的(de)(de)環(huan)(huan)原子(zi)是碳，其中包含于(yu)環(huan)(huan)內的(de)(de)任何N或(huo)S可(ke)以被選(xuan)擇性地氧(yang)化。雜(za)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)包括但不(bu)限于(yu)，吡啶(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)、吡嗪基(ji)(ji)(ji)(ji)、嘧啶(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)、吡咯基(ji)(ji)(ji)(ji)、吡唑(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)、咪(mi)(mi)唑(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)、噻(sai)唑(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)、惡(e)唑(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)、異惡(e)唑(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)、噻(sai)二唑(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)、惡(e)二唑(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(oxadiazolyl)、苯(ben)(ben)(ben)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)、呋喃基(ji)(ji)(ji)(ji)、喹(kui)(kui)啉基(ji)(ji)(ji)(ji)、異喹(kui)(kui)啉基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)(ben)(ben)并咪(mi)(mi)唑(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)(ben)(ben)并惡(e)唑(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)、喹(kui)(kui)喔啉基(ji)(ji)(ji)(ji)等。芳(fang)(fang)雜(za)環(huan)(huan)可(ke)以通過碳或(huo)雜(za)原子(zi)連接至化學結(jie)構。

本發明所使用的(de)(de)術語“取(qu)代(dai)雜芳(fang)基(ji)”指(zhi)的(de)(de)是(shi)由一個(ge)、兩個(ge)、三個(ge)或多個(ge)芳(fang)香族取(qu)代(dai)基(ji)取(qu)代(dai)的(de)(de)雜芳(fang)基(ji)(如前文所定義的(de)(de))。

本發明所使用的術語“環烷基”或“C₃-C₁₂-環(huan)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)”表(biao)示通過除去單個氫原子，衍生(sheng)自(zi)單環(huan)或雙環(huan)飽和的碳環(huan)化合物的單價基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)。實例包括(kuo)但不限于，環(huan)丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)丁基(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)戊基(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)己基(ji)(ji)(ji)(ji)、雙環(huan)[2.2.l]庚基(ji)(ji)(ji)(ji)和雙環(huan)[2.2.2]辛(xin)基(ji)(ji)(ji)(ji)。

本發明所使用的術語“取代C₃-C₁₂-環烷基”指的是由一個、兩個、三個或多個脂肪族取代基取代的C₃-C₁₂-環烷基(如(ru)前(qian)文所定義(yi))。

本發明(ming)所使用的(de)(de)術(shu)語“雜環(huan)(huan)(huan)(huan)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”指(zhi)的(de)(de)是非芳香族的(de)(de)5元(yuan)、6元(yuan)或7元(yuan)環(huan)(huan)(huan)(huan)或二(er)或三環(huan)(huan)(huan)(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團稠合系統，其(qi)中(i)每環(huan)(huan)(huan)(huan)含有(you)(you)1至3個雜原(yuan)(yuan)子(zi)(zi)，該雜原(yuan)(yuan)子(zi)(zi)獨立地(di)選(xuan)自氧(yang)、硫(liu)和(he)氮(dan)(dan)，(ii)每個5元(yuan)環(huan)(huan)(huan)(huan)有(you)(you)0至1個雙(shuang)(shuang)鍵，及每個六元(yuan)環(huan)(huan)(huan)(huan)有(you)(you)0至2個雙(shuang)(shuang)鍵，(iii)氮(dan)(dan)和(he)硫(liu)雜原(yuan)(yuan)子(zi)(zi)可以(yi)被選(xuan)擇(ze)性氧(yang)化，(iv)氮(dan)(dan)雜原(yuan)(yuan)子(zi)(zi)可以(yi)被選(xuan)擇(ze)性地(di)季銨化，(iv)以(yi)上所述的(de)(de)任何環(huan)(huan)(huan)(huan)可融(rong)合至苯環(huan)(huan)(huan)(huan)，及(v)其(qi)余環(huan)(huan)(huan)(huan)原(yuan)(yuan)子(zi)(zi)是可選(xuan)地(di)被氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)取代的(de)(de)碳原(yuan)(yuan)子(zi)(zi)。代表(biao)性的(de)(de)雜環(huan)(huan)(huan)(huan)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包括但不(bu)限于，[l,3]二(er)氧(yang)戊環(huan)(huan)(huan)(huan)、吡咯烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、吡唑(zuo)(zuo)(zuo)啉(lin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、吡唑(zuo)(zuo)(zuo)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、咪(mi)唑(zuo)(zuo)(zuo)啉(lin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、咪(mi)唑(zuo)(zuo)(zuo)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、哌啶(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、哌嗪基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、惡唑(zuo)(zuo)(zuo)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異惡唑(zuo)(zuo)(zuo)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、嗎(ma)啉(lin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、噻唑(zuo)(zuo)(zuo)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異噻唑(zuo)(zuo)(zuo)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、喹喔啉(lin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、噠嗪壬基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(pyridazinonyl)和(he)四(si)氫(qing)呋喃(nan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

本發明所使(shi)用的術語“取(qu)(qu)代(dai)雜環(huan)烷(wan)基(ji)”指的是由一個、兩個、三個或多個脂(zhi)肪族取(qu)(qu)代(dai)基(ji)取(qu)(qu)代(dai)的雜環(huan)烷(wan)基(ji)(如前文(wen)所定(ding)義)。

本發明所使用的術語“雜芳基烷基”指的是通過C₁-C₃烷基或C₁-C₆烷基(ji)(ji)連接(jie)至母化合物的雜芳基(ji)(ji)。實例包括但(dan)不限(xian)于(yu)，吡(bi)啶(ding)甲(jia)基(ji)(ji)和吡(bi)啶(ding)乙基(ji)(ji)等。

本發明(ming)所使用(yong)的術語“取(qu)代(dai)(dai)雜(za)芳基(ji)烷(wan)(wan)基(ji)”指的是由一(yi)個(ge)(ge)、兩個(ge)(ge)、三個(ge)(ge)或多個(ge)(ge)芳香(xiang)族取(qu)代(dai)(dai)基(ji)獨立取(qu)代(dai)(dai)的雜(za)芳基(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(如前文(wen)所定義)。

本發明所使用的術語“C₁-C₃烷基氨基”指的是通過氮原子連接至母分子部分的一個或兩個C₁-C₃烷基(如前文所定義)。C₁-C₃烷基(ji)氨(an)(an)基(ji)的實(shi)例(li)包(bao)括但不限(xian)于，甲氨(an)(an)基(ji)、二甲氨(an)(an)基(ji)、乙氨(an)(an)基(ji)、二乙氨(an)(an)基(ji)和丙氨(an)(an)基(ji)。

術語“烷基氨基”指的是具有-NH(C₁-C₁₂-烷基)結構的基團，其中C₁-C₁₂-烷基和(he)前文所定義的一樣。

術語“二烷基氨基”指的是具有-N(C₁-C₁₂-烷基)(C₁-C₁₂-烷基)結構的基團，其中C₁-C₁₂-烷(wan)基和(he)前文所定義(yi)的(de)一(yi)樣。二(er)(er)烷(wan)基氨(an)基的(de)實例包括但不限(xian)于，二(er)(er)甲(jia)氨(an)基、二(er)(er)乙(yi)氨(an)基、甲(jia)基乙(yi)基氨(an)基、哌(pai)啶(ding)基等。

術語“烷氧羰(tang)基(ji)(ji)”代表通過羰(tang)基(ji)(ji)(例(li)如，甲氧羰(tang)基(ji)(ji)、乙氧羰(tang)基(ji)(ji)等)連(lian)接至母分(fen)子部分(fen)的酯基(ji)(ji)(即(ji)，烷氧基(ji)(ji))。

本發明(ming)所使用的(de)術語“甲醛”指的(de)是式-CHO的(de)基團。

本(ben)發明(ming)所使(shi)用的(de)術語“羧基(ji)”指(zhi)的(de)是(shi)式-COOH的(de)基(ji)團。

本發明所使用的術語“甲酰胺”指的是式-C(O)NH(C₁-C₁₂-烷基)或-C(O)N(C₁-C₁₂-烷基)(C₁-C₁₂-烷基)、-C(O)NH₂、-NHC(O)(C_l-C₁₂-烷基)、(C₁-C₁₂-烷基)C(O)(C₁-C₁₂-烷基)等的基團。

本(ben)發(fa)明(ming)(ming)所(suo)使用的(de)術語“藥(yao)學(xue)上可接受(shou)的(de)鹽(yan)”包(bao)括酸(suan)加(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)和堿加(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)。這樣的(de)鹽(yan)可以由常規(gui)方法形(xing)成(cheng)，例如，通過標(biao)準(zhun)技術(例如，在真空(kong)中(zhong)或(huo)(huo)冷凍(dong)干燥法)，由本(ben)發(fa)明(ming)(ming)的(de)化合(he)物(wu)的(de)游離酸(suan)或(huo)(huo)游離堿形(xing)式(shi)與一個(ge)或(huo)(huo)多(duo)個(ge)當(dang)量的(de)適(shi)當(dang)的(de)酸(suan)或(huo)(huo)堿，任(ren)選地在溶(rong)劑(ji)或(huo)(huo)鹽(yan)不(bu)溶(rong)于其中(zhong)的(de)媒(mei)介(jie)(jie)中(zhong)反(fan)應，然(ran)后除去所(suo)述溶(rong)劑(ji)或(huo)(huo)所(suo)述媒(mei)介(jie)(jie)。鹽(yan)也可以通過使用合(he)適(shi)的(de)離子(zi)交換樹脂，將本(ben)發(fa)明(ming)(ming)的(de)鹽(yan)形(xing)式(shi)化合(he)物(wu)的(de)反(fan)離子(zi)與另一個(ge)反(fan)離子(zi)交換而制(zhi)備。

在(zai)本發(fa)明說(shuo)明書的(de)(de)(de)上下(xia)文中，術語(yu)(yu)“治療”也包括(kuo)“預防”，除非有(you)相反(fan)的(de)(de)(de)具體的(de)(de)(de)說(shuo)明。在(zai)本發(fa)明的(de)(de)(de)上下(xia)文中，術語(yu)(yu)“治療”進一步包括(kuo)施(shi)用(yong)有(you)效量(liang)的(de)(de)(de)本發(fa)明化合物，以緩解已存在(zai)的(de)(de)(de)疾病狀(zhuang)態、急性(xing)(xing)或慢性(xing)(xing)的(de)(de)(de)，或復發(fa)病癥(zheng)。這個定義(yi)還包括(kuo)防止復發(fa)病癥(zheng)的(de)(de)(de)預防性(xing)(xing)療法和(he)慢性(xing)(xing)紊亂的(de)(de)(de)持續性(xing)(xing)療法。

本(ben)發(fa)明的(de)化合物(wu)可以以常規藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)組合物(wu)的(de)形式通過任何(he)途徑施(shi)用，包括口服(fu)、肌肉注(zhu)射、皮下(xia)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)、局部給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)、鼻內給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)、腹腔給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)、胸內給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(intrathoracially)、靜脈注(zhu)射、硬(ying)膜外給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)、鞘內給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)、腦室內給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)和注(zhu)射到關(guan)節(jie)。

在本發明的一個實施例中，給(gei)藥(yao)途徑(jing)可(ke)以(yi)是局部給(gei)藥(yao)。

在確定最適合特(te)定的(de)病人的(de)個人療法和(he)劑量(liang)水平時，劑量(liang)取決于給藥途(tu)徑(jing)、疾病的(de)嚴重程度、病人的(de)年齡和(he)體重及主治醫(yi)師通常考慮的(de)其(qi)它(ta)因素。

為由本發(fa)明的(de)化合(he)物(wu)(wu)制(zhi)(zhi)備藥物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)，惰(duo)性的(de)藥學上可接(jie)受(shou)的(de)載體可以(yi)是固體的(de)或液體的(de)。固體形式(shi)的(de)制(zhi)(zhi)劑(ji)包括粉末(mo)、片(pian)劑(ji)、可分散的(de)顆粒、膠(jiao)囊、扁囊劑(ji)和栓劑(ji)。

固(gu)體載體可(ke)以(yi)(yi)是一種(zhong)或多(duo)種(zhong)物(wu)質，其也(ye)可(ke)以(yi)(yi)作為稀釋劑(ji)(ji)、調(diao)味劑(ji)(ji)、增(zeng)溶劑(ji)(ji)、潤滑劑(ji)(ji)、懸浮劑(ji)(ji)、粘結(jie)劑(ji)(ji)或片劑(ji)(ji)崩(beng)解劑(ji)(ji)，它也(ye)可(ke)以(yi)(yi)是膠囊材料。

在粉末(mo)中，載體(ti)(ti)是與(yu)本發明的(de)(de)細(xi)(xi)分的(de)(de)化合物或活(huo)性(xing)組(zu)分混合的(de)(de)細(xi)(xi)分的(de)(de)固體(ti)(ti)。在片劑中，活(huo)性(xing)組(zu)分與(yu)具有必要的(de)(de)結合特(te)性(xing)的(de)(de)載體(ti)(ti)以合適(shi)的(de)(de)比例混合，且壓制成所需的(de)(de)形狀和大小。

對于制備栓劑組合物，首(shou)先(xian)將(jiang)(jiang)低熔(rong)點的(de)蠟(例(li)如，脂肪酸甘(gan)油酯與可(ke)可(ke)油的(de)混(hun)合物)融化，再將(jiang)(jiang)活性成分(fen)分(fen)散在其中，通過(guo)例(li)如，攪(jiao)拌。接(jie)著將(jiang)(jiang)熔(rong)化均勻的(de)混(hun)合物倒入大小(xiao)方便(bian)的(de)模具中，使其冷卻和凝固(gu)。

合適的載體是碳酸(suan)鎂、硬脂(zhi)酸(suan)鎂、滑石(shi)粉、乳糖、糖、果膠、糊精(jing)、淀粉、甲基纖維素(su)(su)、羧(suo)甲基纖維素(su)(su)鈉、低熔(rong)點的蠟、可(ke)可(ke)油(you)等(deng)。

術語“組合物”也打算包括(kuo)活性(xing)(xing)組分與膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)材料的(de)配方(fang)，該膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)材料作為提供膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)的(de)載體，活性(xing)(xing)組分(有(you)或(huo)沒有(you)其它載體)在(zai)其中被(bei)與其相聯系的(de)載體包圍。同樣(yang)地，也包括(kuo)扁(bian)囊(nang)(nang)劑(ji)。

片(pian)劑(ji)、粉末(mo)、扁囊劑(ji)和膠囊可以被用做為適合口(kou)服給藥的固體(ti)劑(ji)型。

液(ye)(ye)(ye)體(ti)形式的(de)組合物(wu)包括溶液(ye)(ye)(ye)、懸浮(fu)液(ye)(ye)(ye)和(he)乳液(ye)(ye)(ye)。例如(ru)，活性(xing)化合物(wu)的(de)無菌水(shui)或丙二醇溶液(ye)(ye)(ye)是適合腸胃(wei)外給(gei)藥的(de)液(ye)(ye)(ye)體(ti)藥劑。液(ye)(ye)(ye)體(ti)組合物(wu)也(ye)可以在(zai)溶液(ye)(ye)(ye)中(zhong)在(zai)聚乙(yi)二醇水(shui)溶液(ye)(ye)(ye)中(zhong)配制。

用于口服(fu)給(gei)藥(yao)的(de)水溶(rong)(rong)液(ye)可以通(tong)過將活性(xing)組分溶(rong)(rong)解于水中(zhong)和(he)(he)根據需(xu)要添(tian)加(jia)合適的(de)著(zhu)色劑(ji)、調味劑(ji)、穩定(ding)劑(ji)和(he)(he)增稠劑(ji)而(er)制(zhi)備。用于口服(fu)使用的(de)水溶(rong)(rong)液(ye)可以通(tong)過將細分的(de)活性(xing)組分和(he)(he)粘性(xing)材料(例如，天然合成樹(shu)膠(jiao)、樹(shu)脂、甲基(ji)纖維(wei)素(su)、羧甲基(ji)纖維(wei)素(su)鈉(na))和(he)(he)其它制(zhi)藥(yao)配方領域(yu)已知(zhi)的(de)懸(xuan)浮(fu)劑(ji)分散于水中(zhong)而(er)制(zhi)備。

根據(ju)給藥(yao)方式(shi)，根據(ju)本(ben)發明(ming)(ming)的(de)(de)一個實施(shi)例的(de)(de)藥(yao)物組(zu)合(he)物包括0.05％至(zhi)99％重量(liang)(重量(liang)百(bai)分(fen)(fen)比(bi))的(de)(de)本(ben)發明(ming)(ming)的(de)(de)化(hua)合(he)物，根據(ju)一個可選(xuan)的(de)(de)實施(shi)例，包括0.10％至(zhi)50％重量(liang)的(de)(de)本(ben)發明(ming)(ming)的(de)(de)化(hua)合(he)物，所(suo)有的(de)(de)重量(liang)百(bai)分(fen)(fen)比(bi)是以總的(de)(de)組(zu)合(he)物為基礎。

本發明的(de)(de)用于實(shi)踐的(de)(de)治(zhi)療有(you)效量可以通過使用已知的(de)(de)標準(包括年齡、體重和(he)個體患者的(de)(de)反應)測定，由本領域技術人員在接受治(zhi)療或預(yu)防的(de)(de)疾病中的(de)(de)語境中進(jin)行(xing)理解。

上述(shu)的(de)(de)包括依據本發明(ming)的(de)(de)化(hua)合物(wu)的(de)(de)制藥(yao)組合物(wu)的(de)(de)主題(ti)被類似地應(ying)用于包括依據本發明(ming)的(de)(de)組合的(de)(de)制藥(yao)組合物(wu)。

本發(fa)明的另一個(ge)對象是如上文所公開的用(yong)于醫(yi)藥的化合物。

本發明的(de)另一(yi)個(ge)對象(xiang)是一(yi)藥物(wu)制劑，包括如上文所公開的(de)化合物(wu)與(yu)藥學上可接(jie)受的(de)佐(zuo)劑、稀釋劑和/或載體(ti)混合。

所預期的(de)是(shi)，在(zai)此(ci)所描(miao)述的(de)任(ren)(ren)何方法(fa)或組合物(wu)可以實現(xian)關(guan)于此(ci)處所描(miao)述的(de)任(ren)(ren)何其它方法(fa)或組合物(wu)。

當與(yu)術語“包括”一塊使(shi)用于權利(li)要求書(shu)(shu)和/或說明書(shu)(shu)中時(shi)，詞(ci)語“一(a)”或“一(an)”指的是“一個(ge)(ge)(ge)(one)”，但(dan)其也與(yu)“一個(ge)(ge)(ge)或多(duo)個(ge)(ge)(ge)”、“至少一個(ge)(ge)(ge)”和“一個(ge)(ge)(ge)或多(duo)于一個(ge)(ge)(ge)”的意思相一致。

當與以下的(de)描述和(he)附(fu)圖結(jie)合考(kao)慮時，本(ben)發明(ming)(ming)的(de)這些和(he)其它(ta)實施例將會(hui)得到更好的(de)領(ling)會(hui)與理解。然而，應該理解的(de)是，表明(ming)(ming)本(ben)發明(ming)(ming)的(de)不(bu)同(tong)實施例和(he)它(ta)的(de)許(xu)多(duo)具體(ti)細節的(de)以下描述是提(ti)供用于說明(ming)(ming)，而不(bu)是限制。在不(bu)偏(pian)離本(ben)發明(ming)(ming)的(de)精神下，在本(ben)發明(ming)(ming)范(fan)圍內可以做許(xu)多(duo)替換、修(xiu)改、添加(jia)和(he)/或重(zhong)組，本(ben)發明(ming)(ming)包括(kuo)所有這樣的(de)替換、修(xiu)改、添加(jia)和(he)/或重(zhong)組。

實例

KLK7抑制劑測試

底物：(MeO-Suc-Arg-Pro-Tyr-pNA)、醋酸(suan)鹽、Peptide international，批號#906841，之前命名為S-2586

酶：0.62mg/ml活(huo)性人KLK7(SCCE)，溶于0.3M NaCl，10mM NaAc，pH4

緩沖液：10mM磷酸(suan)鈉、0.5M NaCl，pH7.2

將150μl溶(rong)于緩沖液中的(de)底物(2.5mM)添加到(dao)96孔(kong)板(F8Polysorp Unfra,Nunc cat.no.469957)中。將10μl DMSO添加入空(kong)白孔(kong)及對照孔(kong)。

將10μl溶于DMSO中(zhong)的物質(zhi)添(tian)加(jia)入孔中(zhong)，使(shi)終濃度為20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM和0.15625μM。

將40μl活(huo)性(xing)KLK7(SCCE)(在活(huo)性(xing)緩沖液中稀釋(shi)至12,5μg/ml)添加入除(chu)了空(kong)(kong)白以外的所有(you)的孔中，空(kong)(kong)白中添加入活(huo)性(xing)緩沖液。

添加SCCE后，立(li)即將板轉移至Spectramax 250酶標儀(Molecular Devices)，當釋(shi)放pNa時，測定(ding)在(zai)37℃，405nm下的吸光(guang)度15min，每(mei)30s讀數一次，以測定(ding)酶活力(V)。

計算每個樣品的平均值V(對于該物質，n＝2，對于對照，n＝4)。總活力的V％值的計算如下：(V_抑制劑/V_對照(無抑制(zhi)劑))×100。

在originPro中繪(hui)圖和計(ji)算。

將總(zong)活力(y)％與log[抑制劑(ji)(ji)](log x)對(dui)比繪圖，劑(ji)(ji)量響應(ying)的函(han)數

y＝A1+(A2-A1)/(1+10^((LOG(x0)-x)*p))擬合(he)至曲線，

其中，A1＝底部平臺(bottom platue)，A2＝頂部平臺(top platue)，x0＝EC₅₀及p＝斜率(hill slope)。通過設定y＝50，解出x后，計算IC₅₀濃度。采用IC₅₀值(zhi)確定本(ben)發明(ming)的KLK7抑制劑。

結果列于表1中。

表1

式I化合物的IC₅₀值

其中R₁、R₂、R₃和R₄定義如下表1。

一般合成過程

在圓底燒瓶中裝入相應的酸A(3.6mmol)、DIPEA(3.6mmol)和DMF(1mL)。在攪拌下添加入適當的2-溴代-或2-氯代-取代乙酰胺B(3.0mmol)。將所得的混合物在100℃下攪拌2h。然后將其冷卻至環境溫度，倒入NaHCO₃溶液(2％，7mL)中。油性產品在環境溫度下保持(2-5h)后凝固，將沉淀物濾出，用NaHCO₃溶液(2％，2×7mL)、2-丙醇和水的混合物(1:1，7mL)、水(7mL)洗滌，干(gan)燥。粗物質從異(yi)丙醇中重(zhong)結晶。

實例1

[1-甲(jia)基(ji)(ji)-2-[(5-甲(jia)基(ji)(ji)異(yi)惡唑-3-基(ji)(ji))氨基(ji)(ji)]-2-氧-乙基(ji)(ji)]2-(4-氯苯基(ji)(ji))醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:1.43(3H，d，J＝6.4Hz，CH₃)，2.38(3H，s，CH₃)，3.69(2H，m，CH₂)，5.09(1H，q，J＝6.4Hz，OCH)，6.60(1H，s，異惡唑)，7.27(4H，s，Ar)，10.89(4H，br s，NH)。

實例3

l-[(5-甲(jia)基(ji)(ji)異惡唑(zuo)-3-基(ji)(ji))氨(an)基(ji)(ji)甲(jia)酰(xian)基(ji)(ji)]丙(bing)基(ji)(ji)2-(4-氯苯基(ji)(ji))醋酸(suan)鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:0.92(3H，t，J＝7.2Hz，CH₃)，1.81(2H，m，CH₂)，2.38(3H，s，CH₃)，3.70(2H，s，CH₂)，4.94(1H，m，OCH)，6.61(1H，s，異惡(e)唑)，7.27(4H，s，Ar)，10.93(1H，br s，NH)。

實例4

[2-(4-甲氧(yang)苯(ben)胺基(ji))-l-甲基(ji)-2-氧(yang)-乙基(ji)]2-(4-氯苯(ben)基(ji))醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖1

實例6

l-[(4-甲氧基(ji)(ji)苯基(ji)(ji))氨(an)基(ji)(ji)甲酰基(ji)(ji)]丙基(ji)(ji)2-(4-氯苯基(ji)(ji))醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖2

實例7

[l-甲基(ji)-2-[(5-甲基(ji)異(yi)惡唑(zuo)-3-基(ji))氨基(ji)]-2-氧-乙基(ji)]2-(4-甲氧基(ji)苯(ben)基(ji))醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:1.42(3H，d，J＝6.8Hz，CH₃)，2.38(3H，s，CH₃)，3.60(2H，s，CH₂)，3.75(3H，s，OCH₃)，5.05(1H，q，J＝6.8Hz，OCH)，6.61(1H，s，異(yi)惡(e)唑)，6.79(2H，d，J＝8.4Hz，Ar)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz，Ar)，10.93(1H，br s，NH)。

實例8

l-[(4-氟苯(ben)基(ji))氨基(ji)甲(jia)酰基(ji)]丙基(ji)2-(4-氯(lv)苯(ben)基(ji))醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖3

實例9

l-(苯(ben)氨基甲酰基)丙基2-(4-氯(lv)苯(ben)基)醋酸鹽

¹H-NMR(500MHz，DMSO)圖(tu)4

實例10

[2-(4-甲(jia)氧苯(ben)胺基)-l-甲(jia)基-2-氧-乙基]3-環戊(wu)基丙酸

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖5

實例11

l-[(4-甲氧基(ji)(ji)苯基(ji)(ji))氨(an)基(ji)(ji)甲酰基(ji)(ji)]丙基(ji)(ji)3-環戊基(ji)(ji)丙酸

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)圖6

實例13

[2-(4-甲氧苯(ben)胺基(ji))-2-氧-l-苯(ben)基(ji)-乙基(ji)]2-(4-氯苯(ben)基(ji))醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖7

實例14

[l-甲(jia)基(ji)-2-[(5-甲(jia)基(ji)異惡唑-3-基(ji))氨基(ji)]-2-氧-乙基(ji)]3-環戊基(ji)丙酸

^lH-NMR(400MHZ，DMSO-d₆)圖8

實例15

[2-(4-甲氧(yang)(yang)苯胺基(ji))-l-甲基(ji)-2-氧(yang)(yang)-乙基(ji)]2-(4-甲氧(yang)(yang)基(ji)苯基(ji))醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖9

實例16

l-[(5-甲(jia)基(ji)異惡唑-3-基(ji))氨基(ji)甲(jia)酰基(ji)]丙基(ji)3-環戊基(ji)丙酸

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖10

實例19

[2-(4-甲氧(yang)苯胺(an)基)-2-氧(yang)-l-苯基-乙基]3-環戊基丙酸

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖11

實例20

[2-[(5-甲基(ji)異惡唑-3-基(ji))氨(an)基(ji)]-2-氧-l-苯基(ji)-乙基(ji)]3-環戊基(ji)丙(bing)酸

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖12

實例23

l-[(5-甲基(ji)(ji)異惡(e)唑(zuo)-3-基(ji)(ji))氨(an)基(ji)(ji)甲酰基(ji)(ji)]丙基(ji)(ji)2-(4-甲氧(yang)基(ji)(ji)苯(ben)基(ji)(ji))醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)圖13

實例24

l-[(4-甲氧(yang)基(ji)苯(ben)基(ji))氨基(ji)甲酰基(ji)]丙(bing)基(ji)2-(4-甲氧(yang)基(ji)苯(ben)基(ji))醋(cu)酸(suan)鹽

¹H-NMR(500MHz，DMSO)圖14

實例25

l-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]丙(bing)基3-環戊基丙(bing)酸

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖15

實例30

l-[(4-氟苯基(ji))氨基(ji)甲酰基(ji)]丙基(ji)2-(4-甲氧(yang)基(ji)苯基(ji))醋酸鹽(yan)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖16

實例32

(2-苯胺基-2-氧-l-苯基-乙基)2-(4-氯苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖17

實例35

[2-(4-甲氧苯胺基(ji)(ji)(ji))-2-氧-l-苯基(ji)(ji)(ji)-乙基(ji)(ji)(ji)]2-(4-甲氧基(ji)(ji)(ji)苯基(ji)(ji)(ji))醋酸鹽(yan)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:3.65-3.75(5H，m，CH₂，OCH₃)，3.76(3H，s，OCH₃)，5.98(1H，s，OCH)，6.76(2H，d，J＝8.0Hz，Ar)，6.81(2H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.26-7.38(3H，m，Ar)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.53(2H，d，J＝6.8Hz，Ar)，9.91(1H，br s，NH)。

實例36

[2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧(yang)-1-苯基-乙基]2-(4-甲氧(yang)基苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖18

實例37

[2-(芐(xia)氨基)-2-氧-1-苯基-乙基]3-環戊基丙酸

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖19

實例42

[2-(4-甲氧苯胺(an)基(ji))-2-氧-乙基(ji)]2-(4-氯(lv)苯基(ji))醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:1.44(3H，d，J＝6.8Hz，CH₃)，3.63(2H，m，CH₂)，3.75(3H，s，OCH₃)，5.07(1H，q，J＝6.8Hz，CH)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz，Ar)，6.96(2H，m，Ar)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz，Ar)，7.58(2H，m，Ar)，9.74(1H，br s，NH)。

實例44

l-[(4-氟苯基(ji))氨基(ji)甲(jia)酰基(ji)]丙基(ji)2,2-聯苯醋(cu)酸鹽

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:0.87(3H，t，J＝7.5Hz，CH₃)，1.82(2H，m，CH₂)，4.97(1H，m，OCH)，5.21(1H，s，CH)，6.99(2H，m，Ar)，7.18-7.38(10H，m，Ar)，7.59(2H，m，Ar)，9.87(lH，br s，NH)。

實例47

[l-甲基-2-[(5-甲基異惡唑(zuo)-3-基)氨基]-2-氧-乙基]2,2-聯苯(ben)醋(cu)酸鹽

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+CCl₄)δppm:1.42(3H，d，J＝6.8Hz，CH₃)，2.39(3H，s，CH₃)，5.11(1H，q，J＝6.8Hz，OCH)，5.16(1H，s，CH)，6.64(1H，s，異惡唑)，7.15-7.35(10H，m，Ar)，11.01(lH，s，NH)。

實例48

l-(苯氨基甲酰)丙基2,2-聯(lian)苯醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖20

實例52

[l-甲(jia)基-2-[(5-甲(jia)基異(yi)惡(e)唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]2-苯甲(jia)酰胺基-2-苯基-醋酸鹽(yan)

¹H-NMR(500MHz，DMSO)圖21

實例60

[2-[(5-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)異(yi)惡(e)唑-3-基(ji)(ji)(ji))氨基(ji)(ji)(ji)]-2-氧-乙(yi)基(ji)(ji)(ji)]2-苯甲(jia)酰(xian)胺基(ji)(ji)(ji)-2-苯基(ji)(ji)(ji)-醋(cu)酸鹽

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)圖22

實例79

[2-甲基-l-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨(an)基甲酰基]丙(bing)基]2,2-聯苯醋酸鹽

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:0.75(3H，d，J＝6.5Hz，CH₃)，0.78(3H，d，J＝6.5Hz，CH₃)，2.09(1H，m，CH)，2.35(3H，s，CH₃)，4.83(1H，d，J＝5.0Hz，OCH)，5.32(1H，s，CH)，6.61(1H，s，異惡唑)，7.20-7.39(10H，m，Ar)，11.17(1H，s，NH)。

實例94

[2-甲基(ji)(ji)(ji)-1-(苯(ben)氨(an)基(ji)(ji)(ji)甲酰基(ji)(ji)(ji))丙(bing)基(ji)(ji)(ji)]2-(4-甲氧(yang)基(ji)(ji)(ji)苯(ben)基(ji)(ji)(ji))醋酸鹽

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:0.94(6H，d，J＝6.5Hz，CH₃)，2.19(1H，m，CH)，3.66(2H，m，CH₂)，3.76(3H，s，OCH₃)，4.80(1H，d，J＝5.5Hz，OCH)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz，Ar)，6.99(1H，t，J＝7.3Hz，Ar)，7.18-7.26(4H，m，Ar)，7.56(2H，d，J＝8.0Hz，Ar)，9.66(1H，s，NH)。