相關申請的交叉引用

本申請要求于2010年11月13日提交的美國申請序(xu)列號(hao)為61/413,395的權益(yi)，其(qi)全部內容并入本文以供參考。

背景技術：

活(huo)的(de)(de)有(you)機(ji)體已經(jing)形成了(le)特異性地輸入金(jin)屬(shu)(shu)(shu)、將其(qi)運(yun)輸至細(xi)胞(bao)內儲存位(wei)點(dian)并最終將其(qi)運(yun)輸至使用(yong)(yong)位(wei)點(dian)的(de)(de)緊密調(diao)節過(guo)(guo)程。金(jin)屬(shu)(shu)(shu)比如鋅和鐵在生(sheng)物體系(xi)內最重要的(de)(de)功能之一是實現金(jin)屬(shu)(shu)(shu)酶(mei)(mei)的(de)(de)活(huo)性。金(jin)屬(shu)(shu)(shu)酶(mei)(mei)是將金(jin)屬(shu)(shu)(shu)離子引入到酶(mei)(mei)活(huo)性位(wei)點(dian)并利(li)用(yong)(yong)金(jin)屬(shu)(shu)(shu)作(zuo)為催化過(guo)(guo)程的(de)(de)一部分(fen)的(de)(de)酶(mei)(mei)。所有(you)表(biao)征過(guo)(guo)的(de)(de)酶(mei)(mei)中超過(guo)(guo)三分(fen)之一的(de)(de)酶(mei)(mei)是金(jin)屬(shu)(shu)(shu)酶(mei)(mei)。

金(jin)(jin)(jin)(jin)(jin)屬(shu)(shu)(shu)酶(mei)(mei)(mei)(mei)的(de)(de)(de)功能高(gao)度依賴(lai)于酶(mei)(mei)(mei)(mei)的(de)(de)(de)活(huo)性(xing)(xing)位(wei)點中(zhong)金(jin)(jin)(jin)(jin)(jin)屬(shu)(shu)(shu)離子(zi)的(de)(de)(de)存(cun)在。已經認識到(dao)，與活(huo)性(xing)(xing)位(wei)點金(jin)(jin)(jin)(jin)(jin)屬(shu)(shu)(shu)離子(zi)結(jie)合并使其失活(huo)的(de)(de)(de)試劑顯著地降低酶(mei)(mei)(mei)(mei)活(huo)性(xing)(xing)。自(zi)然(ran)界在不需要酶(mei)(mei)(mei)(mei)活(huo)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)時期(qi)采用(yong)(yong)相(xiang)同的(de)(de)(de)策略來使某些(xie)金(jin)(jin)(jin)(jin)(jin)屬(shu)(shu)(shu)酶(mei)(mei)(mei)(mei)的(de)(de)(de)活(huo)性(xing)(xing)降低。例(li)如，蛋(dan)(dan)白質TIMP(金(jin)(jin)(jin)(jin)(jin)屬(shu)(shu)(shu)蛋(dan)(dan)白酶(mei)(mei)(mei)(mei)的(de)(de)(de)組(zu)織抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑)與多(duo)種基(ji)質金(jin)(jin)(jin)(jin)(jin)屬(shu)(shu)(shu)蛋(dan)(dan)白酶(mei)(mei)(mei)(mei)的(de)(de)(de)活(huo)性(xing)(xing)位(wei)點中(zhong)的(de)(de)(de)鋅(xin)離子(zi)結(jie)合，并由(you)此抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)酶(mei)(mei)(mei)(mei)活(huo)性(xing)(xing)。制(zhi)(zhi)藥工(gong)業在治療(liao)劑的(de)(de)(de)設計中(zhong)使用(yong)(yong)了(le)相(xiang)同的(de)(de)(de)策略。例(li)如，前列腺抗癌劑酮康唑(zuo)含(han)有1-咪唑(zuo)基(ji)團(tuan)，該基(ji)團(tuan)與目標(biao)酶(mei)(mei)(mei)(mei)CYP17(17-α-羥化(hua)酶(mei)(mei)(mei)(mei)，17,20-裂(lie)解(jie)酶(mei)(mei)(mei)(mei))的(de)(de)(de)活(huo)性(xing)(xing)位(wei)點中(zhong)的(de)(de)(de)血(xue)紅素鐵結(jie)合，并由(you)此使該酶(mei)(mei)(mei)(mei)失活(huo)。另(ling)一(yi)個實例(li)包括鋅(xin)結(jie)合氧肟酸基(ji)團(tuan)，其已被(bei)引入到(dao)大多(duo)數已公(gong)開(kai)的(de)(de)(de)基(ji)質金(jin)(jin)(jin)(jin)(jin)屬(shu)(shu)(shu)蛋(dan)(dan)白酶(mei)(mei)(mei)(mei)和組(zu)蛋(dan)(dan)白脫乙(yi)酰基(ji)酶(mei)(mei)(mei)(mei)的(de)(de)(de)抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑中(zhong)。另(ling)一(yi)個實例(li)是(shi)鋅(xin)結(jie)合羧酸基(ji)團(tuan)，其已被(bei)引入到(dao)大多(duo)數已公(gong)開(kai)的(de)(de)(de)血(xue)管緊張素轉化(hua)酶(mei)(mei)(mei)(mei)抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑中(zhong)。

在臨(lin)床(chuang)上(shang)安全(quan)有(you)效(xiao)的(de)(de)金屬(shu)(shu)酶(mei)(mei)抑制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)的(de)(de)設計中(zhong)(zhong)，針對(dui)(dui)具體的(de)(de)靶(ba)標(biao)和臨(lin)床(chuang)適應(ying)癥使用最(zui)(zui)適當的(de)(de)金屬(shu)(shu)結(jie)合基團是重(zhong)要的(de)(de)。如果(guo)(guo)利(li)用結(jie)合弱的(de)(de)金屬(shu)(shu)結(jie)合基團，效(xiao)力可能(neng)不是最(zui)(zui)理想的(de)(de)。另一(yi)(yi)方面(mian)，如果(guo)(guo)利(li)用結(jie)合非(fei)常緊(jin)密的(de)(de)金屬(shu)(shu)結(jie)合基團，對(dui)(dui)靶(ba)標(biao)酶(mei)(mei)的(de)(de)選擇(ze)(ze)性相(xiang)對(dui)(dui)于對(dui)(dui)相(xiang)關(guan)金屬(shu)(shu)酶(mei)(mei)的(de)(de)選擇(ze)(ze)性可能(neng)不是最(zui)(zui)理想的(de)(de)。缺乏最(zui)(zui)佳選擇(ze)(ze)性可能(neng)由(you)于對(dui)(dui)這(zhe)些(xie)靶(ba)標(biao)外(wai)金屬(shu)(shu)酶(mei)(mei)的(de)(de)非(fei)預期抑制(zhi)(zhi)(zhi)而成為臨(lin)床(chuang)毒性的(de)(de)原因。這(zhe)種臨(lin)床(chuang)毒性的(de)(de)一(yi)(yi)個實(shi)例為，目前可得(de)的(de)(de)前列腺抗(kang)癌(ai)劑(ji)酮康唑對(dui)(dui)人類藥物(wu)代謝(xie)酶(mei)(mei)例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的(de)(de)非(fei)預期抑制(zhi)(zhi)(zhi)。據信，該靶(ba)標(biao)外(wai)抑制(zhi)(zhi)(zhi)主(zhu)要是由(you)目前所使用的(de)(de)1-咪唑與(yu)CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的(de)(de)活性位(wei)點中(zhong)(zhong)的(de)(de)鐵(tie)的(de)(de)無差(cha)別(bie)結(jie)合而引(yin)起的(de)(de)。另一(yi)(yi)個實(shi)例是在基質金屬(shu)(shu)蛋(dan)白酶(mei)(mei)抑制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)的(de)(de)許多臨(lin)床(chuang)實(shi)驗中(zhong)(zhong)觀察到的(de)(de)關(guan)節痛。該毒性被認(ren)為是與(yu)因氧肟酸(suan)基團與(yu)靶(ba)標(biao)外(wai)活性位(wei)點中(zhong)(zhong)的(de)(de)鋅的(de)(de)無差(cha)別(bie)結(jie)合而引(yin)起的(de)(de)靶(ba)標(biao)外(wai)金屬(shu)(shu)酶(mei)(mei)抑制(zhi)(zhi)(zhi)有(you)關(guan)。

因此，尋找(zhao)能夠在效力與選擇(ze)性(xing)之(zhi)間實現更好平(ping)衡的金屬(shu)結(jie)合基團仍(reng)然是重要目標，并且(qie)對實現解決當前治療和(he)預防疾病、病癥(zheng)(zheng)及其癥(zheng)(zheng)狀方面未(wei)滿足的需求的治療劑和(he)方法意義(yi)重大。

技術實現要素：

本(ben)發明涉(she)及調(diao)節金屬(shu)酶(mei)活性的(de)(de)化合物(wu)(例如，本(ben)文描(miao)述的(de)(de)化合物(wu)中的(de)(de)任一種(zhong))、方法，以及治(zhi)療疾(ji)病、病癥或(huo)其癥狀的(de)(de)方法。方法可包括本(ben)文的(de)(de)化合物(wu)。

式(I)或(II)的化合(he)(he)物、或其鹽、溶(rong)劑合(he)(he)物、水(shui)合(he)(he)物或前藥，其中：

各個R¹和R²獨(du)立地(di)是任(ren)(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)芳基(ji)、任(ren)(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)萘基(ji)、任(ren)(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)雜芳基(ji)、任(ren)(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)烷(wan)基(ji)、任(ren)(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)芳烷(wan)基(ji)、任(ren)(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)環(huan)烷(wan)基(ji)、任(ren)(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)雜環(huan)烷(wan)基(ji)、任(ren)(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)雜芳基(ji)-烷(wan)基(ji)或任(ren)(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)雜芳基(ji)-(二)氟代(dai)(dai)(dai)烷(wan)基(ji)；

R₃是H、OH、烷(wan)氧(yang)基(ji)、氨(an)基(ji)、烷(wan)基(ji)氨(an)基(ji)或(huo)二烷(wan)基(ji)氨(an)基(ji)。

另一方面，化合物(wu)是式(I)或(II)的化合物(wu)、或其鹽、溶劑(ji)合物(wu)、水合物(wu)或前藥，

其中(I)或(II)不是：

和其藥學(xue)上可(ke)接受(shou)的鹽、溶劑合物、或水合物。

一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物為其中R₃是OH的化合物。

一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物為其中R₂是任選取代的烷基，且R₃是OH的化合物。

一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物為其中R₁是任選取代的芳基，R₂是烷基，且R₃是OH的化合物。

一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物為其中R₁是任選取代的雜芳基，R₂是烷基，且R₃是OH的化合物。

一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物為其中R₁是取代的芳基，R₂是烷基，且R₃是OH的化合物。

一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物為其中R₁是任選取代的萘基，R₂是烷基，且R₃是OH的化合物。

一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物為其中R₁是取代的萘基，R₂是烷基，且R₃是OH的化合物。

一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物為其中R₁是(shi)被1、2、3或(huo)4個獨立地選(xuan)自烷基(ji)、烷氧基(ji)、鹵代烷氧基(ji)、氰基(ji)、鹵素、氨基(ji)、單烷基(ji)氨基(ji)、二(er)烷基(ji)氨基(ji)、或(huo)雜芳基(ji)的取(qu)代基(ji)取(qu)代的萘(nai)基(ji)的化合物(wu)。

一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物為其中R₁是任意取代的喹啉基，R₂是烷基，且R₃是OH的化合物。

一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物為其中R₁是取代的喹啉基，R₂是烷基，且R₃是OH的化合物。

一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物為其中R₁是(shi)被(bei)1、2、3或(huo)4個獨立地選自烷基(ji)(ji)(ji)、鹵代烷基(ji)(ji)(ji)、烷氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)、環烷氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)、硫(liu)代烷氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)、鹵代烷氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)、鹵素、氨(an)基(ji)(ji)(ji)、單烷基(ji)(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)(ji)、二烷基(ji)(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)(ji)、或(huo)雜芳(fang)基(ji)(ji)(ji)的取代基(ji)(ji)(ji)取代的喹(kui)啉基(ji)(ji)(ji)的化合(he)物。

一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物為其中R₁是(shi)被1、2、3或4個獨立地選自烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)、鹵代(dai)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)、環烷(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)、硫代(dai)烷(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)、鹵代(dai)烷(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)、鹵素、氨(an)基(ji)(ji)(ji)、單烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)(ji)、二(er)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)(ji)、或雜(za)芳基(ji)(ji)(ji)的(de)取代(dai)基(ji)(ji)(ji)取代(dai)的(de)喹啉-2-基(ji)(ji)(ji)的(de)化合物(wu)。

一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物為如下化合物，其中R₁是被(bei)1、2、3或4個選自烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烯基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、炔基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜環烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜芳(fang)(fang)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、鹵素、鹵代(dai)(dai)(dai)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、鹵代(dai)(dai)(dai)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氧(即(ji)，羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜芳(fang)(fang)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜芳(fang)(fang)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰(qiu)(qiu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰(qiu)(qiu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、或芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、酰氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、亞氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、脲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)甲酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、硫(liu)脲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、磺酰氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、磺酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、磺酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰(qiu)(qiu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)脒(mi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、或N’-芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N”-羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)脒(mi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、硫(liu)代(dai)(dai)(dai)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、含(han)有1～5個氟(fu)(fu)的(de)(de)氟(fu)(fu)代(dai)(dai)(dai)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲酰氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、任(ren)選取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、或任(ren)選取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)雜芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)獨立(li)取(qu)代(dai)(dai)(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)所任(ren)選取(qu)代(dai)(dai)(dai)的(de)(de)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

一方(fang)面，式(shi)I的(de)化(hua)合(he)物是具有式(shi)(III)的(de)結(jie)構(gou)的(de)化(hua)合(he)物：

其中，X是CH或N；Y是CH或N；且R₄和R₅獨立地為H、鹵素、烷(wan)(wan)氧(yang)基(ji)、硫代(dai)烷(wan)(wan)氧(yang)基(ji)、環烷(wan)(wan)氧(yang)基(ji)、含有1～5個氟(fu)的(de)(de)氟(fu)代(dai)烷(wan)(wan)氧(yang)基(ji)、氰基(ji)、甲酰氨基(ji)、任選(xuan)取代(dai)的(de)(de)芳基(ji)、或任選(xuan)取代(dai)的(de)(de)雜芳基(ji)。

一方面，式I(例如，式(III))的化合物為如下化合物，其中X是CH或N；Y是CH或N；且R₄和R₅獨立地(di)為H、鹵素、烷氧基(ji)(ji)(ji)、含有1～5個氟的(de)氟代(dai)烷氧基(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)、甲(jia)酰氨基(ji)(ji)(ji)、任(ren)選取代(dai)的(de)芳基(ji)(ji)(ji)、或任(ren)選取代(dai)的(de)雜芳基(ji)(ji)(ji)。

一方面(mian)，式I的化(hua)合物是具有式(IV)的結構的化(hua)合物：

其中，X是CH或N；Y是CH或N；且R₄、R₅和R₆獨(du)立地(di)為H、鹵素、烷(wan)氧(yang)基(ji)(ji)、硫代烷(wan)氧(yang)基(ji)(ji)、環烷(wan)氧(yang)基(ji)(ji)、含有(you)1～5個(ge)氟的氟代烷(wan)氧(yang)基(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)、甲酰氨基(ji)(ji)、任選(xuan)取代的芳基(ji)(ji)、或任選(xuan)取代的雜芳基(ji)(ji)。

一方面(mian)，式I(例(li)如，式(III)或(IV))的化合物為其中X＝CH的化合物。

一方面(mian)，式(shi)I(例如，式(shi)(III)或(IV))的(de)化(hua)合(he)物為其中X＝N的(de)化(hua)合(he)物。

一方面，式(shi)I(例如(ru)，式(shi)(III)或(IV))的化合物為(wei)其中Y＝CH的化合物。

一(yi)方面，式(shi)I(例(li)如，式(shi)(III)或(IV))的化合(he)物為(wei)其中Y＝N的化合(he)物。

一方面，式I(例如，式(III)或(IV))的化(hua)(hua)合(he)物(wu)為其中X＝CH且Y＝N的化(hua)(hua)合(he)物(wu)。

一方面，式(shi)I(例如，式(shi)(III)或(huo)(IV))的(de)化合物為(wei)其(qi)中X＝N且Y＝CH的(de)化合物。

一方(fang)面，式I(例如，式(III)或(IV))的化合物為其中X＝Y＝CH的化合物。

一方面，式I(例如(ru)，式(III)或(IV))的(de)化合物(wu)(wu)為(wei)其中X＝Y＝N的(de)化合物(wu)(wu)。

一(yi)方面，本(ben)文式(例如，式I、II、III或(huo)(huo)IV)的化合物通過與金屬形成一(yi)種或(huo)(huo)多種以下類型的化學(xue)相(xiang)互作用(yong)或(huo)(huo)化學(xue)鍵(jian)(jian)而獲得對(dui)金屬酶的親和性：σ鍵(jian)(jian)、共價(jia)鍵(jian)(jian)、配位共價(jia)鍵(jian)(jian)、離子鍵(jian)(jian)、π鍵(jian)(jian)、δ鍵(jian)(jian)、或(huo)(huo)反饋鍵(jian)(jian)(backbonding)相(xiang)互作用(yong)。

一方面，本(ben)文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物與金屬結合。

一(yi)方面，本文式(例如，式I、II、III或(huo)IV)的化合(he)物與鐵(tie)、鋅、血(xue)紅素鐵(tie)、錳(meng)、鎂、硫化鐵(tie)簇、鎳、鉬、或(huo)銅(tong)結合(he)。

一方面，本文式(shi)(例(li)如，式(shi)I、II、III或IV)的化合(he)物(wu)抑制選自細胞色素P450家族、組蛋白脫(tuo)乙酰基(ji)酶、基(ji)質金屬(shu)蛋白酶、磷酸(suan)二酯酶、環氧合(he)酶、碳酸(suan)酐酶、和一氧化氮合(he)酶的酶類。

一方面(mian)，本文式(例如，式I、II、III或(huo)IV)的化(hua)合(he)(he)物(wu)抑制選自4-羥(qian)基(ji)苯(ben)基(ji)丙酮酸(suan)(suan)(suan)(suan)雙加氧(yang)(yang)(yang)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、5-脂肪(fang)氧(yang)(yang)(yang)合(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、腺苷脫氨(an)(an)(an)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、醇(chun)脫氫酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、氨(an)(an)(an)基(ji)肽(tai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)n、血管緊張素轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)化(hua)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、芳香(xiang)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP19)、鈣調磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(calcineurin)、氨(an)(an)(an)基(ji)甲酰(xian)磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)合(he)(he)成酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、碳(tan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)酐酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)(zu)、兒茶酚氧(yang)(yang)(yang)位甲基(ji)轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、環氧(yang)(yang)(yang)合(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)(zu)、二氫嘧啶脫氫酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)-1、DNA聚合(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、法呢基(ji)二磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)合(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、法呢基(ji)轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、富(fu)馬(ma)酸(suan)(suan)(suan)(suan)還(huan)(huan)原酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、GABA氨(an)(an)(an)基(ji)轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、HIF-脯氨(an)(an)(an)酰(xian)羥(qian)化(hua)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、組(zu)蛋(dan)白脫乙酰(xian)基(ji)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)(zu)、HIV整合(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、HIV-1逆轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)錄(lu)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、異亮氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)tRNA連(lian)接酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、羊(yang)毛甾醇(chun)脫甲基(ji)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP51)、基(ji)質金屬蛋(dan)白酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)(zu)、甲硫氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)氨(an)(an)(an)基(ji)肽(tai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、中(zhong)性肽(tai)鏈內切酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、一氧(yang)(yang)(yang)化(hua)氮合(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)(zu)、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)二酯(zhi)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)III、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)二酯(zhi)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)IV、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)二酯(zhi)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)V、丙酮酸(suan)(suan)(suan)(suan)鐵氧(yang)(yang)(yang)還(huan)(huan)蛋(dan)白氧(yang)(yang)(yang)化(hua)還(huan)(huan)原酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、腎(shen)肽(tai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、核糖核苷二磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)還(huan)(huan)原酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、凝血噁烷合(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP5a)、甲狀腺過(guo)氧(yang)(yang)(yang)化(hua)物(wu)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、酪氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、脲酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、和黃嘌(piao)呤氧(yang)(yang)(yang)化(hua)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)的酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)。

一方(fang)面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物抑制選自1-脫(tuo)(tuo)氧-d-木酮(tong)糖-5-磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)還原異(yi)構酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(DXR)、17-α羥(qian)(qian)化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)/17,20-裂解酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP17)、醛固酮(tong)合酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP11B2)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)肽酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)p、炭疽(ju)致(zhi)死因子、精氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、β-內酰(xian)(xian)胺酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、細(xi)胞色素(su)P450 2A6、d-ala d-ala連接酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、多巴胺β-羥(qian)(qian)化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、內皮素(su)轉(zhuan)化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)-1、谷(gu)氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)羧(suo)肽酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)II、谷(gu)氨酰(xian)(xian)胺酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)環化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、乙二醛酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、血(xue)紅素(su)加氧酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、HPV/HSV E1解旋酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、吲哚胺2,3-雙加氧酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、白(bai)三烯A4水解酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、甲(jia)硫氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)肽酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)2、肽脫(tuo)(tuo)甲(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)二酯(zhi)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)VII、釋(shi)放酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(relaxase)、維甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)羥(qian)(qian)化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP26)、TNF-α轉(zhuan)化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(TACE)、UDP-(3-O-(R-3-羥(qian)(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)十(shi)四酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)))-N-乙酰(xian)(xian)葡糖胺脫(tuo)(tuo)乙酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(LpxC)、血(xue)管粘附蛋(dan)白(bai)-1(VAP-1)、和維生素(su)D羥(qian)(qian)化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP24)的酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)。

一方面(mian)，本文式(例如(ru)，式I、II、III或IV)的化合(he)物被識別為與金屬結合(he)。

一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的(de)化合(he)物(wu)被識別為(wei)與鐵、鋅、血紅素鐵、錳、鎂、硫化鐵簇、鎳、鉬、或銅結(jie)合(he)。

一方面(mian)，本文(wen)式(例如，式I、II、III或(huo)IV)的化(hua)合(he)物被識別為抑制(zhi)選自細胞色素P450家族(zu)、組蛋白脫乙酰基酶、基質金屬蛋白酶、磷酸(suan)二酯酶、環氧合(he)酶、碳酸(suan)酐酶、和一氧化(hua)氮合(he)酶的酶類。

一(yi)方面，本文式(例如，式I、II、III或(huo)IV)的化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)物被識別為抑制選自4-羥(qian)基(ji)(ji)(ji)苯基(ji)(ji)(ji)丙酮酸(suan)(suan)雙(shuang)加氧酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、5-脂(zhi)肪氧合(he)(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、腺苷脫氨(an)(an)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、醇(chun)脫氫(qing)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)肽(tai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)n、血管緊張素(su)轉化(hua)(hua)(hua)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、芳(fang)香(xiang)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP19)、鈣調磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)甲酰(xian)磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)合(he)(he)(he)成(cheng)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、碳酸(suan)(suan)酐酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)族(zu)、兒茶(cha)酚(fen)氧位甲基(ji)(ji)(ji)轉移酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、環(huan)氧合(he)(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)族(zu)、二(er)(er)氫(qing)嘧啶脫氫(qing)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)-1、DNA聚合(he)(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、法(fa)呢基(ji)(ji)(ji)二(er)(er)磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)合(he)(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、法(fa)呢基(ji)(ji)(ji)轉移酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、富馬酸(suan)(suan)還(huan)原(yuan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、GABA氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)轉移酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、HIF-脯氨(an)(an)酰(xian)羥(qian)化(hua)(hua)(hua)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、組蛋白(bai)脫乙酰(xian)基(ji)(ji)(ji)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)族(zu)、HIV整合(he)(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、HIV-1逆轉錄酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、異亮氨(an)(an)酸(suan)(suan)tRNA連接酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、羊毛(mao)甾醇(chun)脫甲基(ji)(ji)(ji)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP51)、基(ji)(ji)(ji)質金(jin)屬蛋白(bai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)族(zu)、甲硫(liu)氨(an)(an)酸(suan)(suan)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)肽(tai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、中性(xing)肽(tai)鏈內切酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、一(yi)氧化(hua)(hua)(hua)氮(dan)合(he)(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)族(zu)、磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)二(er)(er)酯(zhi)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)III、磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)二(er)(er)酯(zhi)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)IV、磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)二(er)(er)酯(zhi)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)V、丙酮酸(suan)(suan)鐵氧還(huan)蛋白(bai)氧化(hua)(hua)(hua)還(huan)原(yuan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、腎肽(tai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、核糖核苷二(er)(er)磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)還(huan)原(yuan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、凝血噁烷(wan)合(he)(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP5a)、甲狀腺過氧化(hua)(hua)(hua)物酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、酪氨(an)(an)酸(suan)(suan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、脲酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、和黃(huang)嘌呤(ling)氧化(hua)(hua)(hua)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)的酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)。

一方(fang)面，本文式的化合(he)物被識別為CYP17的抑制(zhi)劑。

一方(fang)面(mian)，本文的(de)(de)化合(he)物被識別為具有針對(dui)靶標酶的(de)(de)活性范(fan)圍和(he)針對(dui)靶標外酶的(de)(de)活性范(fan)圍(例如，CYP17 IC50<0.5μM，且(qie)對(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和(he)CYP3A4，IC50>6.0μM；CYP17 IC50<1.0μM，且(qie)對(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和(he)CYP3A4，IC50>6.0μM；CYP17 IC50<1.0μM，且(qie)對(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和(he)CYP3A4，IC50>10.0μM；CYP17 IC50<1.0μM，且(qie)對(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和(he)CYP3A4，IC50>5.0μM；CYP17 IC50<0.5μM，且(qie)對(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和(he)CYP3A4，IC50>1.0μM；CYP17 IC50<0.96μM，且(qie)對(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和(he)CYP3A4，IC50>5.5μM；CYP17 IC50<XXμM，且(qie)對(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和(he)CYP3A4，IC50>YYμM，其(qi)中XX是(shi)小(xiao)于(yu)(yu)(yu)YY的(de)(de)數字)。在某些方(fang)面(mian)，例如，XX是(shi)YY的(de)(de)1/2、1/5、1/10、1/50、1/100、或1/1000。

另(ling)一(yi)方面(mian)是(shi)抑制金屬(shu)(shu)酶活性的(de)方法(fa)，包(bao)括(kuo)使本文的(de)式的(de)化(hua)合(he)物與金屬(shu)(shu)酶接觸(chu)。一(yi)方面(mian)，在(zai)(zai)體(ti)內進(jin)行接觸(chu)步驟。另(ling)一(yi)方面(mian)，在(zai)(zai)體(ti)外(wai)進(jin)行接觸(chu)步驟。

該方法還可以是(shi)：其中(zhong)金(jin)屬酶包括金(jin)屬原子，該金(jin)屬原子是(shi)鐵、鋅(xin)、血紅素鐵、錳(meng)、鎂(mei)、硫化(hua)鐵簇、鎳、鉬、或銅；

其中金(jin)屬(shu)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)是選自(zi)細(xi)胞色素(su)(su)(su)P450家族、組蛋(dan)白脫乙(yi)酰基酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、基質金(jin)屬(shu)蛋(dan)白酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、磷酸(suan)二酯酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、環(huan)氧合(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、碳酸(suan)酐酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、和一氧化氮合(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)的(de)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)類中的(de)成員；金(jin)屬(shu)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)芳香酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP19)、環(huan)氧合(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、羊毛(mao)甾醇脫甲基酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP51)、一氧化氮合(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、凝血噁(wu)烷合(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP5a)、甲狀(zhuang)腺過氧化物酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、17-α羥化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)/17,20-裂解酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP17)、醛固酮合(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP11B2)、細(xi)胞色素(su)(su)(su)P450 2A6、血紅素(su)(su)(su)加氧酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、吲哚胺2,3-雙加氧酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、維(wei)甲酸(suan)羥化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP26)、或維(wei)生(sheng)素(su)(su)(su)D羥化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP24)；

其中金屬酶(mei)是17-α羥化酶(mei)/17,20-裂解酶(mei)(CYP17)；

其中(zhong)金屬酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)是(shi)4-羥基(ji)(ji)苯基(ji)(ji)丙酮酸(suan)(suan)雙加(jia)氧(yang)(yang)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、5-脂(zhi)肪(fang)氧(yang)(yang)合(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、腺(xian)苷(gan)脫(tuo)氨(an)(an)(an)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、醇脫(tuo)氫酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)肽酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)n、血管緊張(zhang)素(su)轉(zhuan)化(hua)(hua)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、芳香(xiang)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP19)、鈣調(diao)磷(lin)(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)甲(jia)酰(xian)磷(lin)(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)合(he)成酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、碳酸(suan)(suan)酐酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)、兒茶酚氧(yang)(yang)位甲(jia)基(ji)(ji)轉(zhuan)移酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、環氧(yang)(yang)合(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)、二(er)氫嘧啶脫(tuo)氫酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)-1、DNA聚合(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、法呢(ni)基(ji)(ji)二(er)磷(lin)(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)合(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、法呢(ni)基(ji)(ji)轉(zhuan)移酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、富馬(ma)酸(suan)(suan)還(huan)(huan)原(yuan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、GABA氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)轉(zhuan)移酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、HIF-脯氨(an)(an)(an)酰(xian)羥化(hua)(hua)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、組(zu)蛋白(bai)脫(tuo)乙酰(xian)基(ji)(ji)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)、HIV整合(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、HIV-1逆轉(zhuan)錄酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、異亮氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)tRNA連接(jie)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、羊(yang)毛(mao)甾(zai)醇脫(tuo)甲(jia)基(ji)(ji)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP51)、基(ji)(ji)質金屬蛋白(bai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)、甲(jia)硫氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)肽酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、中(zhong)性肽鏈內切酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、一(yi)氧(yang)(yang)化(hua)(hua)氮合(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)、磷(lin)(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)二(er)酯酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)III、磷(lin)(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)二(er)酯酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)IV、磷(lin)(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)二(er)酯酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)V、丙酮酸(suan)(suan)鐵氧(yang)(yang)還(huan)(huan)蛋白(bai)氧(yang)(yang)化(hua)(hua)還(huan)(huan)原(yuan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、腎肽酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、核(he)糖核(he)苷(gan)二(er)磷(lin)(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)還(huan)(huan)原(yuan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、凝血噁(wu)烷合(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP5a)、甲(jia)狀(zhuang)腺(xian)過氧(yang)(yang)化(hua)(hua)物酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、酪氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、脲酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、和黃嘌(piao)呤氧(yang)(yang)化(hua)(hua)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)；或者

其(qi)中金屬酶(mei)(mei)(mei)(mei)是1-脫(tuo)氧(yang)-d-木酮(tong)糖-5-磷酸(suan)還(huan)原(yuan)異構酶(mei)(mei)(mei)(mei)(DXR)、17-α羥(qian)化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP17)、醛固酮(tong)合(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP11B2)、氨(an)基(ji)肽(tai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)p、炭疽致死因子、精氨(an)酸(suan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)、β-內酰(xian)胺(an)酶(mei)(mei)(mei)(mei)、細胞(bao)色素(su)P450 2A6、d-ala d-ala連接(jie)酶(mei)(mei)(mei)(mei)、多巴胺(an)β-羥(qian)化酶(mei)(mei)(mei)(mei)、內皮素(su)轉化酶(mei)(mei)(mei)(mei)-1、谷(gu)氨(an)酸(suan)羧(suo)肽(tai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)II、谷(gu)氨(an)酰(xian)胺(an)酰(xian)基(ji)環化酶(mei)(mei)(mei)(mei)、乙二(er)醛酶(mei)(mei)(mei)(mei)、血紅素(su)加(jia)氧(yang)酶(mei)(mei)(mei)(mei)、HPV/HSV E1解(jie)旋酶(mei)(mei)(mei)(mei)、吲(yin)哚胺(an)2,3-雙加(jia)氧(yang)酶(mei)(mei)(mei)(mei)、白三烯(xi)A4水解(jie)酶(mei)(mei)(mei)(mei)、甲硫氨(an)酸(suan)氨(an)基(ji)肽(tai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)2、肽(tai)脫(tuo)甲酰(xian)基(ji)酶(mei)(mei)(mei)(mei)、磷酸(suan)二(er)酯酶(mei)(mei)(mei)(mei)VII、釋放酶(mei)(mei)(mei)(mei)、維(wei)甲酸(suan)羥(qian)化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP26)、TNF-α轉化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(TACE)、UDP-(3-O-(R-3-羥(qian)基(ji)十四酰(xian)基(ji)))-N-乙酰(xian)葡糖胺(an)脫(tuo)乙酰(xian)基(ji)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(LpxC)、血管粘(zhan)附(fu)蛋白-1(VAP-1)、或(huo)維(wei)生素(su)D羥(qian)化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP24)。

本文的方法還可以包括對受(shou)試者施用(yong)該(gai)化(hua)合(he)物。

本(ben)文(wen)(wen)的(de)(de)方法(fa)包括本(ben)文(wen)(wen)中的(de)(de)那(nei)些，其中本(ben)文(wen)(wen)式(shi)(例(li)如(ru)，式(shi)(I)、(II)、(III)或(IV))的(de)(de)化合物(wu)被識別為具有(you)如(ru)下活性范圍(wei)，針(zhen)對(dui)(dui)(dui)CYP17 IC50&lt;0.5μM，且(qie)對(dui)(dui)(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，IC50>6.0μM；CYP17 IC50<1.0μM，且(qie)對(dui)(dui)(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，IC50>6.0μM；CYP17 IC50<1.0μM，且(qie)對(dui)(dui)(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，IC50>10.0μM；CYP17 IC50<1.0μM，且(qie)對(dui)(dui)(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，IC50>5.0μM；CYP17 IC50<0.5μM，且(qie)對(dui)(dui)(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，IC50>1.0μM；CYP17 IC50<0.96μM，且(qie)對(dui)(dui)(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，IC50>5.5μM；CYP17 IC50<XXμM，且(qie)對(dui)(dui)(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，IC50>YYμM，其中XX是小于(yu)(yu)(yu)YY的(de)(de)數字。在(zai)某些方面，例(li)如(ru)，XX是YY的(de)(de)1/2、1/5、1/10、1/50、1/100、或1/1000。

本(ben)文的化(hua)(hua)合物(wu)包括被識別為通過(guo)與金(jin)(jin)屬(shu)形(xing)成(cheng)一種(zhong)或(huo)(huo)多(duo)種(zhong)以(yi)下類型的化(hua)(hua)學(xue)相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)或(huo)(huo)化(hua)(hua)學(xue)鍵(jian)(jian)(jian)而獲得(de)(至少部(bu)分)金(jin)(jin)屬(shu)酶親(qin)和性的化(hua)(hua)合物(wu)：σ鍵(jian)(jian)(jian)、共(gong)價鍵(jian)(jian)(jian)、配位(wei)共(gong)價鍵(jian)(jian)(jian)、離子鍵(jian)(jian)(jian)、π鍵(jian)(jian)(jian)、δ鍵(jian)(jian)(jian)、或(huo)(huo)反饋鍵(jian)(jian)(jian)(backbonding)相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)。化(hua)(hua)合物(wu)還(huan)可以(yi)通過(guo)與金(jin)(jin)屬(shu)的弱相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)例如(ru)范德華相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)、π陽離子相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)、π-陰離子相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)、偶(ou)極(ji)-偶(ou)極(ji)相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)、離子-偶(ou)極(ji)相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)來(lai)獲得(de)親(qin)和性。一方面，化(hua)(hua)合物(wu)被識別為經由4-(1,2,3-三唑(zuo))部(bu)分而具有(you)與金(jin)(jin)屬(shu)的結(jie)合相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)；另一方面，化(hua)(hua)合物(wu)被識別為經由4-(1,2,3-三唑(zuo))部(bu)分的N而具有(you)與金(jin)(jin)屬(shu)的結(jie)合相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)。

用(yong)(yong)于評價金屬-配(pei)體結合相互作用(yong)(yong)的方法在(zai)本領(ling)域內是已知的，如在(zai)參考文(wen)獻中示(shi)例(li)的，包括，例(li)如Lippard和(he)Berg的“Principles of Bioinorganic Chemistry(生物無機化學(xue)原(yuan)理)”，University Science Books,(1994)；Basolo和(he)Pearson John Wiley&Sons Inc的“Mechanisms of Inorganic Reactions(無機反應機理)”，第二版(1967年9月)；Ivano Bertini、Harry Gray、Ed Stiefel、Joan Valentine的“Biological Inorganic Chemistry(生物無機化學(xue))”，University Science Books(2007)；Xue等人“Nature Chemical Biology(自然化學(xue)生物學(xue))”，vol.4,no.2,107-109(2008)。

在某些(xie)情(qing)況下，本發(fa)明(ming)的化合(he)物(wu)選自式(I)、(II)、(III)或(IV)的以下化合(he)物(wu)(及其藥學(xue)上(shang)可接受的鹽(yan)、溶劑(ji)合(he)物(wu)、或水合(he)物(wu))：

1-(6,7-二甲氧基(ji)萘-2-基(ji))-2-甲基(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑(zuo)-4-基(ji))丙(bing)-1-醇(chun)(1)；

1-(6,7-二甲(jia)(jia)氧基(ji)異喹啉-3-基(ji))-2-甲(jia)(jia)基(ji)-1-(1H-1,2,3-三(san)唑-4-基(ji))丙-1-醇(2)；

1-(6,7-雙(shuang)(二氟代甲(jia)氧基(ji))萘(nai)-2-基(ji))-2-甲(jia)基(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji))丙-1-醇(chun)(3)；

2-甲基-1-(6-(噁唑-5-基)萘-2-基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-醇(4)；

1-(6,7-二氯(lv)代喹(kui)啉-2-基(ji)(ji))-2-甲基(ji)(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji)(ji))丙-1-醇(5)；

1-(6-氯-5-(三(san)氟代甲(jia)基)喹啉-2-基)-2-甲(jia)基-1-(1H-1,2,3-三(san)唑-4-基)丙-1-醇(6)；

2-甲基(ji)-1-(6-(甲硫基(ji))喹(kui)啉-2-基(ji))-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji))丙(bing)-1-醇(chun)(7)；

1-(6-環丙氧基(ji)喹啉-2-基(ji))-2-甲基(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑(zuo)-4-基(ji))丙-1-醇(8)；

1-(7-氯-6-(三氟代(dai)甲(jia)基)喹啉-2-基)-2-甲(jia)基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙1-醇(9)；

1-(6-(二氟(fu)代甲(jia)氧基(ji))-5-(噻吩-2-基(ji))喹啉-2-基(ji))-2-甲(jia)基(ji)-1-(1H-1,2,3-三(san)唑-4-基(ji))丙-1-醇(10)；

2-甲基(ji)(ji)-1-(5-(噻吩-2-基(ji)(ji))-6-(2,2,2-三氟(fu)代乙氧基(ji)(ji))喹啉-2-基(ji)(ji))-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基(ji)(ji))丙(bing)-1-醇(11)

2-甲(jia)基(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji))-1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基(ji))萘-2-基(ji))丙-1-醇(12)；

1-(6-(二(er)氟代甲(jia)氧(yang)基(ji))萘-2-基(ji))-2-甲(jia)基(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji))丙-1-醇(13)；

1-(6-甲氧基(ji)(ji)喹啉-2-基(ji)(ji))-2-甲基(ji)(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑(zuo)-4-基(ji)(ji))丙-1-醇(14)；

2-甲基(ji)-1-(1H-1,2,3-三(san)唑-4-基(ji))-1-(6-(2,2,2-三(san)氟代乙氧基(ji))喹啉-2-基(ji))丙-1-醇(15)；

1-(6,7-二氟代(dai)喹啉(lin)-2-基)-2-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-醇(16)；

2-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-1-(6-(三氟代甲氧基)喹(kui)啉(lin)-2-基)丙-1-醇(chun)(17)；

1-(5,6-二氯(lv)代喹啉-2-基(ji))-2-甲基(ji)-1-(1H-1,2,3-三(san)唑(zuo)-4-基(ji))丙-1-醇(18)；

1-(5-氯(lv)-6-(二氟代甲氧基)喹啉-2-基)-2-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-醇(chun)(19)；

1-(6,7-雙(二氟代甲氧基(ji)(ji))喹啉-2-基(ji)(ji))-2-甲基(ji)(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji)(ji))丙(bing)-1-醇(20)；

1-(5-氯(lv)-6-(三(san)氟代甲氧基(ji))喹(kui)啉-2-基(ji))-2-甲基(ji)-1-(1H-1,2,3-三(san)唑(zuo)-4-基(ji))丙(bing)-1-醇(21)；

1-(6-(4-氟代苯基(ji)(ji))-5-(三氟代甲基(ji)(ji))喹啉-2-基(ji)(ji))-2-甲基(ji)(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji)(ji))丙-1-醇(chun)(22)

2-(1-羥(qian)基(ji)(ji)-2-甲基(ji)(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji)(ji))丙基(ji)(ji))-5-(三氟代(dai)甲基(ji)(ji))喹啉-6-甲腈(23)。

在某些情(qing)況下，本發明的化合(he)物(wu)(wu)選(xuan)自式(I)、(II)、(III)或(huo)(IV)(包括上(shang)述(shu)化合(he)物(wu)(wu)及其藥學(xue)上(shang)可(ke)接受的鹽、溶劑(ji)合(he)物(wu)(wu)或(huo)水合(he)物(wu)(wu))且為(+)對(dui)(dui)(dui)映(ying)異構體(ti)、(-)對(dui)(dui)(dui)映(ying)異構體(ti)、(R)-對(dui)(dui)(dui)映(ying)異構體(ti)或(huo)(S)-對(dui)(dui)(dui)映(ying)異構體(ti)。在其它方面，化合(he)物(wu)(wu)主要(yao)(例(li)如，>90％、>95％、&gt;98％、>N％，其中N是(shi)大于50的數字)是(shi)(+)對(dui)(dui)(dui)映(ying)異構體(ti)、(-)對(dui)(dui)(dui)映(ying)異構體(ti)、(R)-對(dui)(dui)(dui)映(ying)異構體(ti)或(huo)(S)-對(dui)(dui)(dui)映(ying)異構體(ti)。

另一方面，本(ben)發(fa)明(ming)提供藥學(xue)組合物(wu)，包括本(ben)文式(shi)(例(li)如(ru)，式(shi)I、II、III或IV)的(de)化(hua)合物(wu)和藥學(xue)上可接受的(de)載體。

其(qi)它方面，本發明提供在受試者(zhe)中調節(jie)金(jin)屬酶活性的方法，包(bao)括使該受試者(zhe)與一定量的本文式(例如式I、II、III或IV)的化合物在足以調節(jie)金(jin)屬酶活性的條件下接觸(chu)。

一方面，本(ben)發明(ming)提供(gong)治(zhi)療患有(you)或(huo)(huo)易患有(you)本(ben)文(wen)(wen)所述病癥或(huo)(huo)疾病的方法，包括對受試者施用有(you)效(xiao)量的本(ben)文(wen)(wen)式(shi)(例(li)如式(shi)I、II、III或(huo)(huo)IV)的化(hua)合(he)(he)物或(huo)(huo)藥物組合(he)(he)物。

一(yi)方面，本(ben)發(fa)明提供治療患有或(huo)(huo)易患有金屬(shu)酶相關的(de)(de)病癥或(huo)(huo)疾(ji)病的(de)(de)受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)的(de)(de)方法，包(bao)括對(dui)受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)施用(yong)有效量(liang)的(de)(de)本(ben)文(wen)式(例如式I、II、III或(huo)(huo)IV)的(de)(de)化合物或(huo)(huo)藥物組合物。

另一方(fang)面，本(ben)發明提供治(zhi)療(liao)患有或(huo)(huo)(huo)易患有金(jin)屬(shu)酶相(xiang)關(guan)的(de)病(bing)癥或(huo)(huo)(huo)疾(ji)病(bing)的(de)受試者的(de)方(fang)法，其中該受試者已經被識別為需(xu)要治(zhi)療(liao)金(jin)屬(shu)酶相(xiang)關(guan)的(de)病(bing)癥或(huo)(huo)(huo)疾(ji)病(bing)，該方(fang)法包括對需(xu)要治(zhi)療(liao)的(de)所(suo)述(shu)受試者施(shi)用有效量的(de)本(ben)文式(shi)(例如式(shi)I、II、III或(huo)(huo)(huo)IV)的(de)化(hua)合(he)物或(huo)(huo)(huo)藥物組合(he)物，從而為所(suo)述(shu)受試者治(zhi)療(liao)所(suo)述(shu)病(bing)癥。

另(ling)一方面，本發明提供治(zhi)療患有或(huo)易患有金屬(shu)酶介導的(de)(de)(de)病(bing)(bing)癥或(huo)疾病(bing)(bing)的(de)(de)(de)受(shou)試(shi)者(zhe)的(de)(de)(de)方法(fa)，其中該受(shou)試(shi)者(zhe)已經被識別為需要(yao)治(zhi)療金屬(shu)酶介導的(de)(de)(de)病(bing)(bing)癥或(huo)疾病(bing)(bing)，該方法(fa)包括對需要(yao)治(zhi)療的(de)(de)(de)所(suo)(suo)述(shu)受(shou)試(shi)者(zhe)施用有效量的(de)(de)(de)本文式(shi)(例(li)如式(shi)I、II、III或(huo)IV)的(de)(de)(de)化合物(wu)(wu)或(huo)藥物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)，從而調(diao)節(例(li)如，下調(diao)、抑制(zhi))所(suo)(suo)述(shu)受(shou)試(shi)者(zhe)中的(de)(de)(de)金屬(shu)酶活性(xing)。另(ling)一方面，相比于非轉化細(xi)(xi)胞(bao)，本文所(suo)(suo)述(shu)的(de)(de)(de)化合物(wu)(wu)優(you)選靶向(xiang)癌細(xi)(xi)胞(bao)。

本文(wen)的方(fang)法(fa)包括其中(zhong)(zhong)疾(ji)病(bing)或病(bing)癥由4-羥基(ji)(ji)苯基(ji)(ji)丙酮酸(suan)(suan)雙加氧(yang)(yang)(yang)(yang)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、5-脂(zhi)肪(fang)氧(yang)(yang)(yang)(yang)合(he)(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、腺苷脫(tuo)氨(an)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、醇脫(tuo)氫(qing)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、氨(an)基(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)n、血(xue)管緊張素轉化(hua)(hua)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、芳(fang)香酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP19)、鈣調(diao)磷酸(suan)(suan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、氨(an)基(ji)(ji)甲(jia)酰(xian)磷酸(suan)(suan)合(he)(he)(he)成(cheng)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、碳(tan)酸(suan)(suan)酐酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)、兒茶(cha)酚氧(yang)(yang)(yang)(yang)位甲(jia)基(ji)(ji)轉移(yi)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、環(huan)氧(yang)(yang)(yang)(yang)合(he)(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)、二(er)(er)氫(qing)嘧(mi)啶脫(tuo)氫(qing)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)-1、DNA聚合(he)(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、法(fa)呢基(ji)(ji)二(er)(er)磷酸(suan)(suan)合(he)(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、法(fa)呢基(ji)(ji)轉移(yi)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、富馬酸(suan)(suan)還原(yuan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、GABA氨(an)基(ji)(ji)轉移(yi)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、HIF-脯氨(an)酰(xian)羥化(hua)(hua)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、組蛋白脫(tuo)乙酰(xian)基(ji)(ji)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)、HIV整合(he)(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、HIV-1逆(ni)轉錄酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、異亮(liang)氨(an)酸(suan)(suan)tRNA連接酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、羊毛甾醇脫(tuo)甲(jia)基(ji)(ji)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP51)、基(ji)(ji)質金屬蛋白酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)、甲(jia)硫氨(an)酸(suan)(suan)氨(an)基(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、中(zhong)(zhong)性肽(tai)(tai)(tai)鏈內切酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、一(yi)氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)氮合(he)(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)家(jia)(jia)族(zu)、磷酸(suan)(suan)二(er)(er)酯酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)III、磷酸(suan)(suan)二(er)(er)酯酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)IV、磷酸(suan)(suan)二(er)(er)酯酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)V、丙酮酸(suan)(suan)鐵氧(yang)(yang)(yang)(yang)還蛋白氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)還原(yuan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、腎肽(tai)(tai)(tai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、核糖核苷二(er)(er)磷酸(suan)(suan)還原(yuan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、凝血(xue)噁烷(wan)合(he)(he)(he)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP5a)、甲(jia)狀(zhuang)腺過氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)物酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、酪氨(an)酸(suan)(suan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、脲(niao)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、或黃嘌呤(ling)氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)中(zhong)(zhong)的任一(yi)種所介(jie)導的方(fang)法(fa)。

本文的方法包括其中疾(ji)病或(huo)病癥由1-脫氧(yang)-d-木酮糖-5-磷酸(suan)(suan)還原異構酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(DXR)、17-α羥化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP17)、醛固酮合酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP11B2)、氨(an)基肽(tai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)p、炭疽致死(si)因(yin)子(zi)、精(jing)氨(an)酸(suan)(suan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、β-內酰(xian)(xian)胺(an)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、細(xi)胞(bao)色素(su)P450 2A6、d-ala d-ala連(lian)接酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、多(duo)巴胺(an)β-羥化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、內皮素(su)轉化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)-1、谷氨(an)酸(suan)(suan)羧肽(tai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)II、谷氨(an)酰(xian)(xian)胺(an)酰(xian)(xian)基環(huan)化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、乙(yi)二(er)醛酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、血紅素(su)加(jia)氧(yang)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、HPV/HSV E1解旋酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、吲哚胺(an)2,3-雙加(jia)氧(yang)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、白三(san)烯A4水(shui)解酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、甲硫(liu)氨(an)酸(suan)(suan)氨(an)基肽(tai)酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)2、肽(tai)脫甲酰(xian)(xian)基酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、磷酸(suan)(suan)二(er)酯酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)VII、釋放酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)、維甲酸(suan)(suan)羥化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP26)、TNF-α轉化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(TACE)、UDP-(3-O-(R-3-羥基十四酰(xian)(xian)基))-N-乙(yi)酰(xian)(xian)葡糖胺(an)脫乙(yi)酰(xian)(xian)基酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(LpxC)、血管粘附蛋白-1(VAP-1)、或(huo)維生素(su)D羥化酶(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(CYP24)中的任(ren)一種(zhong)所介導(dao)的方法。

本文的方法包(bao)括其中疾(ji)病(bing)或(huo)病(bing)癥是(shi)癌癥、心(xin)血(xue)管病(bing)、炎性(xing)疾(ji)病(bing)、傳(chuan)染病(bing)、代謝(xie)性(xing)疾(ji)病(bing)、眼科疾(ji)病(bing)、中樞神經系(xi)統(CNS)疾(ji)病(bing)、泌尿系(xi)疾(ji)病(bing)、或(huo)胃腸道疾(ji)病(bing)的方法。

本文的(de)方法包括(kuo)其中疾病或病癥是前列腺(xian)(xian)癌(ai)、乳腺(xian)(xian)癌(ai)、子宮內膜(mo)異(yi)位、子宮纖維(wei)瘤(liu)、炎性(xing)腸病、牛皮癬、全(quan)身性(xing)真菌感染、甲癬或心血管病的(de)方法。

本文描述(shu)的(de)(de)方法(fa)包(bao)括其中(zhong)受(shou)試者被識別為需要具體所述(shu)治療的(de)(de)方法(fa)。識別受(shou)試者需要這樣的(de)(de)治療可(ke)以是在受(shou)試者或(huo)醫(yi)護專業人(ren)員的(de)(de)判斷之內，并且可(ke)以是主觀(guan)的(de)(de)(例(li)如，意見(jian))或(huo)客觀(guan)的(de)(de)(例(li)如，通(tong)過測試或(huo)診斷方法(fa)可(ke)測量的(de)(de))。

本發明的另一方(fang)面是包括本文的任意式的化合(he)物和農業上(shang)可(ke)接受的載體的組合(he)物。

本(ben)發明的(de)另一方面是在植物(wu)(wu)中或(huo)(huo)植物(wu)(wu)上治療(liao)或(huo)(huo)預(yu)防金屬酶(mei)介(jie)導的(de)疾病或(huo)(huo)病癥的(de)方法，包括使(shi)本(ben)文任意式的(de)化合物(wu)(wu)與該植物(wu)(wu)接(jie)觸。

本發明(ming)的另一(yi)方面是在(zai)植(zhi)物(wu)上的微生物(wu)中抑制(zhi)金屬酶(mei)活性(xing)的方法，包括使本文任意(yi)式(shi)的化(hua)合物(wu)與該植(zhi)物(wu)接觸。

本發明的(de)另一(yi)方面是在植(zhi)物中或植(zhi)物上治療或預防真菌疾病或病癥的(de)方法，包括使(shi)本文任意式的(de)化(hua)合物與(yu)該植(zhi)物接觸。

本(ben)發(fa)明的另一方(fang)面是在植物中(zhong)或植物上(shang)治療或預防真菌(jun)生長(chang)的方(fang)法，包括使本(ben)文(wen)任意式的化合物與該(gai)植物接觸。

本發明的另一方面是在植物(wu)中或植物(wu)上抑(yi)制微生(sheng)物(wu)的方法，包括使本文任意式的化合物(wu)與該(gai)植物(wu)接觸。

具體實施方式

定義

為了可以更(geng)容易(yi)地理解本發(fa)明，為方便起見首先(xian)在(zai)此處對某些術語進行定義。

本文所使(shi)用的(de)術語“治(zhi)療(liao)”障礙包括預(yu)防(fang)(fang)、改善、減(jian)輕和/或控制該障礙和/或會引發該障礙的(de)病(bing)癥(zheng)(zheng)。術語“治(zhi)療(liao)”(treating、treatment)是指減(jian)緩(huan)或減(jian)輕疾病(bing)和/或其(qi)伴隨癥(zheng)(zheng)狀的(de)方法。根據本發明(ming)，“治(zhi)療(liao)”包括預(yu)防(fang)(fang)、阻斷(duan)、抑制、減(jian)輕、保護、調節、逆(ni)轉(zhuan)例如病(bing)癥(zheng)(zheng)的(de)不良作用的(de)影響并使(shi)其(qi)出現減(jian)少。

本文所使(shi)用的“抑(yi)(yi)制”包(bao)括(kuo)預防、降低和停(ting)止進展。注意(yi)“酶抑(yi)(yi)制”(例如(ru)，金屬酶抑(yi)(yi)制)與其區(qu)分開(kai)并在(zai)以下描述(shu)。

術語“調(diao)節”是指響應于暴露至本發明的化合物，酶的活性增高或降(jiang)低。

術語“分(fen)(fen)離(li)的”、“純(chun)化(hua)(hua)的”或“生(sheng)物(wu)純(chun)的”是指大體或基本上沒有在其天(tian)然狀態發現時通(tong)常(chang)伴有的組分(fen)(fen)的物(wu)質(zhi)。通(tong)常(chang)使(shi)用分(fen)(fen)析化(hua)(hua)學技術例(li)如(ru)聚(ju)丙烯酰胺凝(ning)膠電泳(yong)或高效(xiao)液相色譜來確定純(chun)度和同(tong)質(zhi)性。具體地，在實施方式(shi)中化(hua)(hua)合物(wu)為至少85％純(chun)，更優選至少90％純(chun)，更優選至少95％純(chun)，且(qie)最優選至少99％純(chun)。

術語“給藥(yao)”或“施(shi)用”包括將化合物引入受試者以(yi)實施(shi)它們的(de)(de)(de)預(yu)定功能的(de)(de)(de)途徑(jing)(jing)。可(ke)以(yi)使(shi)用的(de)(de)(de)給藥(yao)途徑(jing)(jing)的(de)(de)(de)例子(zi)包括注射(she)(皮下注射(she)、靜脈注射(she)、腸(chang)胃外注射(she)、腹膜(mo)內注射(she)、鞘內注射(she))、局部、口服、吸入、直腸(chang)和經皮。

術(shu)語“有(you)效量(liang)(liang)”包括(kuo)持續需要的(de)時間段，可有(you)效獲得(de)期望(wang)的(de)結果的(de)劑(ji)量(liang)(liang)的(de)量(liang)(liang)。化(hua)(hua)合物(wu)的(de)有(you)效量(liang)(liang)可以(yi)根據(ju)例如如下的(de)因(yin)素而變化(hua)(hua)：受(shou)試者的(de)疾(ji)病狀態、年齡、和體(ti)重、及化(hua)(hua)合物(wu)在(zai)受(shou)試者中(zhong)引(yin)起(qi)期望(wang)的(de)響應的(de)能力。可以(yi)調節劑(ji)量(liang)(liang)方案以(yi)提供最(zui)佳的(de)治(zhi)療(liao)反(fan)應。有(you)效量(liang)(liang)還是抑制劑(ji)化(hua)(hua)合物(wu)的(de)治(zhi)療(liao)有(you)益(yi)作用(yong)勝于(yu)任何毒(du)性或有(you)害作用(yong)(例如副作用(yong))的(de)量(liang)(liang)。

本文(wen)中使(shi)用的(de)短語“全身(shen)(shen)給(gei)藥(yao)”、“全身(shen)(shen)地給(gei)藥(yao)”、“外周(zhou)給(gei)藥(yao)”和(he)“外周(zhou)地給(gei)藥(yao)”是指(zhi)施用化合物(wu)、藥(yao)物(wu)或其它材料以使(shi)其進入患者全身(shen)(shen)并由此進行代謝和(he)其它類似(si)的(de)過程。

術語(yu)“治(zhi)療(liao)(liao)有效量”是指(zhi)施用的(de)(de)(de)(de)化合物足(zu)以預防(fang)正在治(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)病癥(zheng)(zheng)或障(zhang)(zhang)礙的(de)(de)(de)(de)一種(zhong)或多種(zhong)癥(zheng)(zheng)狀的(de)(de)(de)(de)發展(zhan)或一定程(cheng)度上減輕正在治(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)病癥(zheng)(zheng)或障(zhang)(zhang)礙的(de)(de)(de)(de)一種(zhong)或多種(zhong)癥(zheng)(zheng)狀的(de)(de)(de)(de)量。

化(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)有(you)(you)效(xiao)量(即有(you)(you)效(xiao)劑(ji)量)可(ke)(ke)以(yi)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)約(yue)(yue)0.005μg/kg至(zhi)(zhi)約(yue)(yue)200mg/kg體重(zhong)(zhong)，優選在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)約(yue)(yue)0.01mg/kg至(zhi)(zhi)約(yue)(yue)200mg/kg體重(zhong)(zhong)，更(geng)優選在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)約(yue)(yue)0.015mg/kg至(zhi)(zhi)約(yue)(yue)30mg/kg體重(zhong)(zhong)的(de)(de)范(fan)圍內。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)其(qi)它實施方式中(zhong)，治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)有(you)(you)效(xiao)量可(ke)(ke)以(yi)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)約(yue)(yue)1.0pM至(zhi)(zhi)約(yue)(yue)10μM的(de)(de)范(fan)圍內。技(ji)術人(ren)員應(ying)當理(li)解的(de)(de)是(shi)，某些(xie)因素可(ke)(ke)影響有(you)(you)效(xiao)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)受試者(zhe)(zhe)所需的(de)(de)劑(ji)量，其(qi)包(bao)括(kuo)但不限(xian)于，疾病或(huo)(huo)病癥的(de)(de)嚴(yan)重(zhong)(zhong)程度、在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)先的(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)、受試者(zhe)(zhe)的(de)(de)一般健康狀況(kuang)和/或(huo)(huo)年齡、及其(qi)它存在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)疾病。而且，用治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)有(you)(you)效(xiao)量的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)受試者(zhe)(zhe)可(ke)(ke)以(yi)包(bao)括(kuo)單一治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)，或(huo)(huo)優選地(di)可(ke)(ke)以(yi)包(bao)括(kuo)系列治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)一個實施例中(zhong)，用約(yue)(yue)0.005μg/kg至(zhi)(zhi)約(yue)(yue)200mg/kg體重(zhong)(zhong)的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)受試者(zhe)(zhe)，每天(tian)1次，持續(xu)約(yue)(yue)1至(zhi)(zhi)10周(zhou)(zhou)，優選持續(xu)2至(zhi)(zhi)8周(zhou)(zhou)，更(geng)優選持續(xu)約(yue)(yue)3至(zhi)(zhi)7周(zhou)(zhou)，且更(geng)優選持續(xu)約(yue)(yue)4、5、或(huo)(huo)6周(zhou)(zhou)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)另一個實施例中(zhong)，可(ke)(ke)以(yi)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)慢性病癥或(huo)(huo)疾病的(de)(de)情況(kuang)中(zhong)每天(tian)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)受試者(zhe)(zhe)，持續(xu)數年。還可(ke)(ke)理(li)解的(de)(de)是(shi)，用于治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)有(you)(you)效(xiao)劑(ji)量在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)具體治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)的(de)(de)期間內可(ke)(ke)以(yi)增加或(huo)(huo)降低(di)

術(shu)語“手性(xing)”是(shi)指具有與其(qi)鏡像(xiang)伙伴不重(zhong)合的(de)(de)(de)性(xing)質(zhi)的(de)(de)(de)分(fen)子，而術(shu)語“非(fei)手性(xing)”是(shi)指與其(qi)鏡像(xiang)伙伴重(zhong)合的(de)(de)(de)分(fen)子。

術(shu)語“非對映異(yi)構(gou)體”是(shi)指具有兩個(ge)或(huo)更多(duo)個(ge)不對稱中(zhong)心(xin)并且其分子彼此(ci)不互(hu)為鏡像的(de)立體異(yi)構(gou)體。

術語(yu)“對映異構體(ti)(ti)”是指化合(he)物的彼此(ci)鏡像不重合(he)的兩個立(li)體(ti)(ti)異構體(ti)(ti)。兩個對應異構體(ti)(ti)的等摩(mo)爾混合(he)物稱為“外消旋混合(he)物”或“外消旋體(ti)(ti)”。

術語“異構(gou)體”或“立體異構(gou)體”是(shi)指化學組成(cheng)相同但是(shi)原(yuan)子或基團在空間(jian)上的布置不同的化合物。

術語“前(qian)藥(yao)(yao)(yao)”包括具有可以在體內代謝的(de)(de)部(bu)(bu)分(fen)(fen)的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)。通(tong)常(chang)，前(qian)藥(yao)(yao)(yao)通(tong)過(guo)酯(zhi)酶或通(tong)過(guo)其(qi)它(ta)機理在體內代謝成活(huo)性(xing)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)。前(qian)藥(yao)(yao)(yao)及(ji)其(qi)用途的(de)(de)例(li)子在本領域內公知(參見例(li)如(ru)Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts(藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)鹽)”，J.Pharm.Sci.66:1-19)。可以在化(hua)合物(wu)(wu)最終分(fen)(fen)離和(he)純(chun)化(hua)期間原位制備前(qian)藥(yao)(yao)(yao)，或者通(tong)過(guo)使(shi)游離酸(suan)形式(shi)(shi)的(de)(de)純(chun)化(hua)化(hua)合物(wu)(wu)或羥基(ji)(ji)單獨與(yu)合適的(de)(de)酯(zhi)化(hua)劑(ji)反應來制備前(qian)藥(yao)(yao)(yao)。羥基(ji)(ji)可以經羧酸(suan)的(de)(de)處理而轉換成酯(zhi)。前(qian)藥(yao)(yao)(yao)部(bu)(bu)分(fen)(fen)的(de)(de)實例(li)包括取(qu)(qu)(qu)代和(he)未被(bei)取(qu)(qu)(qu)代的(de)(de)、支鏈(lian)或無支鏈(lian)的(de)(de)低(di)(di)(di)級(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)酯(zhi)部(bu)(bu)分(fen)(fen)(例(li)如(ru)丙(bing)酸(suan)酯(zhi))、低(di)(di)(di)級(ji)(ji)(ji)烯基(ji)(ji)酯(zhi)、二(er)-低(di)(di)(di)級(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)-氨(an)基(ji)(ji)低(di)(di)(di)級(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)酯(zhi)(例(li)如(ru)二(er)甲基(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)乙基(ji)(ji)酯(zhi))、酰(xian)基(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)低(di)(di)(di)級(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)酯(zhi)(例(li)如(ru)乙酰(xian)氧基(ji)(ji)甲基(ji)(ji)酯(zhi))、酰(xian)氧基(ji)(ji)低(di)(di)(di)級(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)酯(zhi)(例(li)如(ru)新(xin)戊酰(xian)氧基(ji)(ji)甲基(ji)(ji)酯(zhi))、芳基(ji)(ji)酯(zhi)(苯基(ji)(ji)酯(zhi))、芳基(ji)(ji)低(di)(di)(di)級(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)酯(zhi)(例(li)如(ru)芐基(ji)(ji)酯(zhi))、取(qu)(qu)(qu)代的(de)(de)(例(li)如(ru)被(bei)甲基(ji)(ji)、鹵(lu)素或甲氧基(ji)(ji)取(qu)(qu)(qu)代基(ji)(ji)取(qu)(qu)(qu)代的(de)(de))芳基(ji)(ji)和(he)芳基(ji)(ji)低(di)(di)(di)級(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)酯(zhi)、酰(xian)胺(an)、低(di)(di)(di)級(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)酰(xian)胺(an)、二(er)低(di)(di)(di)級(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)酰(xian)胺(an)和(he)羥基(ji)(ji)酰(xian)胺(an)。優選(xuan)的(de)(de)前(qian)藥(yao)(yao)(yao)部(bu)(bu)分(fen)(fen)為丙(bing)酸(suan)酯(zhi)和(he)酰(xian)基(ji)(ji)酯(zhi)。也包括在體內通(tong)過(guo)其(qi)它(ta)機理轉化(hua)成活(huo)性(xing)形式(shi)(shi)的(de)(de)前(qian)藥(yao)(yao)(yao)。在一些方(fang)面，本發明的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)是任何本文(wen)的(de)(de)式(shi)(shi)的(de)(de)前(qian)藥(yao)(yao)(yao)。

術語“受試者”是(shi)指例如(ru)哺乳(ru)動(dong)物(wu)(wu)的動(dong)物(wu)(wu)，包括但不(bu)限(xian)于，靈長類動(dong)物(wu)(wu)(比如(ru)，人(ren))、牛(niu)、羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠(shu)、小鼠(shu)等等。在某些實施(shi)方式中(zhong)，受試者是(shi)人(ren)。

術語(yu)“一個(ge)/一種(zhong)(zhong)(a，an)”和“該(the)”在(zai)本申(shen)請包(bao)括權(quan)利要求中(zhong)使(shi)用(yong)時意指“一個(ge)或多個(ge)/一種(zhong)(zhong)或多種(zhong)(zhong)”。因此，例如，提及“一種(zhong)(zhong)樣(yang)品”除非上下(xia)文與此相反地明確說明(例如，多個(ge)樣(yang)品)，包(bao)括多個(ge)樣(yang)品，等(deng)等(deng)。

貫穿本(ben)說明書和權(quan)利要求(qiu)，詞語“包括(kuo)(comprise、comprises、comprising)”用于非(fei)排他性的意思，除非(fei)上下文另(ling)有需(xu)要。

當(dang)提及(ji)數值(zhi)時本文所使用的(de)(de)(de)術(shu)語“約”在(zai)(zai)一(yi)些實施(shi)方(fang)(fang)式(shi)中(zhong)(zhong)意在(zai)(zai)包(bao)括(kuo)指定(ding)(ding)(ding)量(liang)的(de)(de)(de)±20％的(de)(de)(de)差(cha)(cha)異(yi)，在(zai)(zai)一(yi)些實施(shi)方(fang)(fang)式(shi)中(zhong)(zhong)意在(zai)(zai)包(bao)括(kuo)指定(ding)(ding)(ding)量(liang)的(de)(de)(de)±10％的(de)(de)(de)差(cha)(cha)異(yi)，在(zai)(zai)一(yi)些實施(shi)方(fang)(fang)式(shi)中(zhong)(zhong)意在(zai)(zai)包(bao)括(kuo)指定(ding)(ding)(ding)量(liang)的(de)(de)(de)±5％的(de)(de)(de)差(cha)(cha)異(yi)，在(zai)(zai)一(yi)些實施(shi)方(fang)(fang)式(shi)中(zhong)(zhong)意在(zai)(zai)包(bao)括(kuo)指定(ding)(ding)(ding)量(liang)的(de)(de)(de)±1％的(de)(de)(de)差(cha)(cha)異(yi)，在(zai)(zai)一(yi)些實施(shi)方(fang)(fang)式(shi)中(zhong)(zhong)意在(zai)(zai)包(bao)括(kuo)指定(ding)(ding)(ding)量(liang)的(de)(de)(de)±0.5％的(de)(de)(de)差(cha)(cha)異(yi)，且在(zai)(zai)一(yi)些實施(shi)方(fang)(fang)式(shi)中(zhong)(zhong)意在(zai)(zai)包(bao)括(kuo)指定(ding)(ding)(ding)量(liang)的(de)(de)(de)±0.1％的(de)(de)(de)差(cha)(cha)異(yi)，因為這些差(cha)(cha)異(yi)適(shi)于實施(shi)所公(gong)開(kai)的(de)(de)(de)方(fang)(fang)法(fa)或采用所公(gong)開(kai)的(de)(de)(de)組合物(wu)。

本(ben)文中(zhong)使用(yong)詞語(yu)“抑(yi)(yi)制(zhi)劑”意指(zhi)表現出抑(yi)(yi)制(zhi)金(jin)屬(shu)酶(mei)的(de)(de)(de)(de)活(huo)(huo)性的(de)(de)(de)(de)分子。本(ben)文的(de)(de)(de)(de)“抑(yi)(yi)制(zhi)”是(shi)指(zhi)與沒有抑(yi)(yi)制(zhi)劑情(qing)況下(xia)的(de)(de)(de)(de)金(jin)屬(shu)酶(mei)活(huo)(huo)性相比，金(jin)屬(shu)酶(mei)的(de)(de)(de)(de)活(huo)(huo)性降低(di)(di)。在(zai)一些實施方(fang)式中(zhong)，術語(yu)“抑(yi)(yi)制(zhi)”是(shi)指(zhi)金(jin)屬(shu)酶(mei)活(huo)(huo)性降低(di)(di)至(zhi)(zhi)少(shao)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)5％、至(zhi)(zhi)少(shao)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)10％、至(zhi)(zhi)少(shao)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)20％、至(zhi)(zhi)少(shao)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)25％、至(zhi)(zhi)少(shao)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)50％、至(zhi)(zhi)少(shao)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)60％、至(zhi)(zhi)少(shao)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)70％、至(zhi)(zhi)少(shao)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)80％、至(zhi)(zhi)少(shao)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)90％、或(huo)至(zhi)(zhi)少(shao)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)95％。在(zai)其它實施方(fang)式中(zhong)，抑(yi)(yi)制(zhi)是(shi)指(zhi)金(jin)屬(shu)酶(mei)活(huo)(huo)性降低(di)(di)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)5％至(zhi)(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)25％、約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)25％至(zhi)(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)50％、約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)50％至(zhi)(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)75％、或(huo)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)75％至(zhi)(zhi)100％。在(zai)一些實施方(fang)式中(zhong)，抑(yi)(yi)制(zhi)是(shi)指(zhi)金(jin)屬(shu)酶(mei)活(huo)(huo)性降低(di)(di)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)95％至(zhi)(zhi)100％，例如(ru)活(huo)(huo)性降低(di)(di)95％、96％、97％、98％、99％、或(huo)100％。可(ke)使用(yong)多種本(ben)領域技術人員認可(ke)的(de)(de)(de)(de)技術來(lai)測量(liang)這樣的(de)(de)(de)(de)降低(di)(di)。下(xia)面描述用(yong)于測量(liang)各(ge)個活(huo)(huo)性的(de)(de)(de)(de)具體檢定(ding)。

此外(wai)，本發(fa)明的化(hua)合物(wu)包括(kuo)具(ju)有以下(xia)任一幾(ji)(ji)何形(xing)(xing)狀(zhuang)的烯烴：“Z”是指被稱(cheng)為“順式”(相同側)構(gou)型(xing)的幾(ji)(ji)何形(xing)(xing)狀(zhuang)而“E”是指被稱(cheng)為“反式”(相反側)構(gou)型(xing)的幾(ji)(ji)何形(xing)(xing)狀(zhuang)。對于(yu)手性中心的命(ming)名(ming)法，術語“d”和(he)“l”(或+和(he)－)構(gou)型(xing)通(tong)過IUPAC命(ming)名(ming)法(IUPAC Recommendation)而定義。對于(yu)下(xia)述術語的使用，非對映異構(gou)體(ti)(ti)(ti)、外(wai)消旋體(ti)(ti)(ti)、差向異構(gou)體(ti)(ti)(ti)和(he)對映異構(gou)體(ti)(ti)(ti)將以其常見(jian)語境使用以描述制(zhi)劑的立體(ti)(ti)(ti)化(hua)學。.

本(ben)文使用的(de)術語(yu)(yu)“烷基(ji)(ji)(ji)”是(shi)指含有1至12個碳原子的(de)直鏈(lian)或支鏈(lian)烴基(ji)(ji)(ji)。術語(yu)(yu)“低級烷基(ji)(ji)(ji)”是(shi)指C1～C6烷基(ji)(ji)(ji)鏈(lian)。烷基(ji)(ji)(ji)的(de)實例包括甲基(ji)(ji)(ji)、乙(yi)基(ji)(ji)(ji)、正丙(bing)基(ji)(ji)(ji)、異丙(bing)基(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)、和正戊基(ji)(ji)(ji)。烷基(ji)(ji)(ji)可以任(ren)選地被一個或多個取代基(ji)(ji)(ji)取代。

術語“烯基(ji)”是指可(ke)以是直(zhi)鏈(lian)(lian)或(huo)支鏈(lian)(lian)的(de)不飽和(he)烴鏈(lian)(lian)，其含(han)有(you)2至(zhi)12個碳(tan)原子和(he)至(zhi)少一(yi)個碳(tan)-碳(tan)雙鍵。烯基(ji)可(ke)以任選(xuan)地被一(yi)個或(huo)多個取(qu)(qu)代基(ji)取(qu)(qu)代。

術語“炔基”是(shi)(shi)指可(ke)以是(shi)(shi)直鏈或支鏈的(de)不(bu)飽和烴鏈，其含有2至12個(ge)碳原子(zi)和至少一(yi)個(ge)碳-碳三鍵。炔基可(ke)以任選地被一(yi)個(ge)或多(duo)個(ge)取(qu)代基取(qu)代。

烯基和炔基的sp²或sp碳可以分別(bie)任選地(di)為烯基或炔基的連接點。術語“烷氧基”是(shi)指-O-烷基。

術語“鹵(lu)代(dai)烷氧基”是指(zhi)被一(yi)個或(huo)多(duo)個鹵(lu)素(su)取(qu)代(dai)基取(qu)代(dai)的(de)-O-烷基。鹵(lu)代(dai)烷氧基的(de)實例(li)包(bao)括三(san)(san)氟(fu)甲氧基和(he)2,2,2-三(san)(san)氟(fu)乙氧基。

本文(wen)使用的術語“鹵素(su)”或“鹵代”是指-F、-Cl、-Br或-I。

術語(yu)“環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)烷基(ji)(ji)(ji)”是指(zhi)具(ju)有至少一個(ge)飽(bao)和環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)或(huo)(huo)具(ju)有至少一個(ge)非芳族環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)的(de)烴類3-8元單環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)或(huo)(huo)7-14元雙環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)體系，其中非芳族環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)可(ke)具(ju)有一定(ding)的(de)不飽(bao)和度。環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)烷基(ji)(ji)(ji)可(ke)以任選地被一個(ge)或(huo)(huo)多個(ge)取(qu)(qu)(qu)代基(ji)(ji)(ji)取(qu)(qu)(qu)代。在一個(ge)實施方式(shi)中，環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)烷基(ji)(ji)(ji)的(de)各個(ge)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)中0、1、2、3、或(huo)(huo)4個(ge)原(yuan)子可(ke)被取(qu)(qu)(qu)代基(ji)(ji)(ji)取(qu)(qu)(qu)代。環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)烷基(ji)(ji)(ji)的(de)代表(biao)性實例包括環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)丙基(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)戊基(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)己(ji)基(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)丁(ding)基(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)庚基(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)戊烯基(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)戊二烯基(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)己(ji)烯基(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)己(ji)二烯基(ji)(ji)(ji)等等。

術語“芳(fang)基(ji)(ji)”是指烴類單環、雙(shuang)環或三環的芳(fang)族環體系。芳(fang)基(ji)(ji)可以任選地被(bei)一個或多個取(qu)(qu)代基(ji)(ji)取(qu)(qu)代。在一個實施方式中，芳(fang)基(ji)(ji)的各個環中0、1、2、3、4、5或6個原(yuan)子可被(bei)取(qu)(qu)代基(ji)(ji)取(qu)(qu)代。芳(fang)基(ji)(ji)的實例(li)包括(kuo)苯基(ji)(ji)、萘基(ji)(ji)、蒽基(ji)(ji)、芴基(ji)(ji)、茚基(ji)(ji)、薁(yu)基(ji)(ji)等等。

術語(yu)“雜(za)(za)(za)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”是指若(ruo)為(wei)(wei)單環(huan)則具有(you)1～4個環(huan)雜(za)(za)(za)原(yuan)子(zi)(zi)、若(ruo)為(wei)(wei)雙環(huan)則具有(you)1～6個雜(za)(za)(za)原(yuan)子(zi)(zi)、或(huo)(huo)者若(ruo)為(wei)(wei)三環(huan)則具有(you)1～9個雜(za)(za)(za)原(yuan)子(zi)(zi)的芳(fang)(fang)族5～8元(yuan)單環(huan)、8～12元(yuan)雙環(huan)、或(huo)(huo)11～14元(yuan)三環(huan)體系，所述雜(za)(za)(za)原(yuan)子(zi)(zi)選自O、N、或(huo)(huo)S，且剩余(yu)環(huan)原(yuan)子(zi)(zi)為(wei)(wei)碳(除非(fei)另外指明，有(you)適(shi)當的氫原(yuan)子(zi)(zi))。雜(za)(za)(za)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)可以任選地被一(yi)個或(huo)(huo)多(duo)個取(qu)(qu)(qu)代(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)取(qu)(qu)(qu)代(dai)。在一(yi)個實施方式中，雜(za)(za)(za)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的各個環(huan)中的0、1、2、3、或(huo)(huo)4個原(yuan)子(zi)(zi)可被取(qu)(qu)(qu)代(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)取(qu)(qu)(qu)代(dai)。雜(za)(za)(za)芳(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的實例包括(kuo)吡啶基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、呋(fu)喃基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、噻(sai)吩基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、吡咯基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、噁(wu)唑基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、噁(wu)二唑基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、咪唑基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、噻(sai)唑基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異噁(wu)唑基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、喹啉(lin)(lin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、吡唑基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異噻(sai)唑基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、噠嗪(qin)(qin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、嘧啶基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、吡嗪(qin)(qin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三嗪(qin)(qin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異喹啉(lin)(lin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、吲唑基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)等(deng)等(deng)。

術語“含氮雜芳基(ji)”是(shi)指若為單環(huan)則(ze)具(ju)有1～4個(ge)環(huan)氮雜原子(zi)、若為雙環(huan)則(ze)具(ju)有1～6個(ge)環(huan)氮雜原子(zi)、或者若為三環(huan)則(ze)具(ju)有1～9個(ge)環(huan)氮雜原子(zi)的(de)雜芳基(ji)。

術語(yu)“雜(za)(za)(za)環(huan)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)”是(shi)指若為單(dan)環(huan)則(ze)包(bao)括1～3個(ge)(ge)(ge)雜(za)(za)(za)原(yuan)(yuan)子(zi)(zi)、若為雙環(huan)則(ze)包(bao)括1～6個(ge)(ge)(ge)雜(za)(za)(za)原(yuan)(yuan)子(zi)(zi)、或(huo)(huo)(huo)者若為三(san)(san)環(huan)則(ze)包(bao)括1～9個(ge)(ge)(ge)雜(za)(za)(za)原(yuan)(yuan)子(zi)(zi)的(de)非(fei)芳族(zu)的(de)3～8元單(dan)環(huan)、7～12元雙環(huan)、或(huo)(huo)(huo)10～14元三(san)(san)環(huan)體系，所(suo)述雜(za)(za)(za)原(yuan)(yuan)子(zi)(zi)選(xuan)自O、N、S、B、P或(huo)(huo)(huo)Si，其中(zhong)(zhong)非(fei)芳族(zu)環(huan)體系完全(quan)飽和。雜(za)(za)(za)環(huan)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)可以任選(xuan)地(di)被一個(ge)(ge)(ge)或(huo)(huo)(huo)多(duo)個(ge)(ge)(ge)取代(dai)基(ji)(ji)(ji)取代(dai)。在(zai)一個(ge)(ge)(ge)實施(shi)方(fang)式中(zhong)(zhong)，雜(za)(za)(za)環(huan)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)的(de)各(ge)個(ge)(ge)(ge)環(huan)中(zhong)(zhong)的(de)0、1、2、3、或(huo)(huo)(huo)4個(ge)(ge)(ge)原(yuan)(yuan)子(zi)(zi)可被取代(dai)基(ji)(ji)(ji)取代(dai)。代(dai)表(biao)性(xing)的(de)雜(za)(za)(za)環(huan)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)包(bao)括哌(pai)啶基(ji)(ji)(ji)、哌(pai)嗪(qin)基(ji)(ji)(ji)、四氫吡喃基(ji)(ji)(ji)、嗎(ma)啉基(ji)(ji)(ji)、硫(liu)代(dai)嗎(ma)啉基(ji)(ji)(ji)、1,3-二氧雜(za)(za)(za)環(huan)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)、四氫呋喃基(ji)(ji)(ji)、四氫噻吩基(ji)(ji)(ji)、噻吩基(ji)(ji)(ji)等等。

術(shu)語“烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”是指進(jin)(jin)一(yi)步(bu)被一(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)或(huo)兩個(ge)(ge)(ge)(ge)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)取(qu)代(dai)(dai)的氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)取(qu)代(dai)(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。術(shu)語“氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”是指進(jin)(jin)一(yi)步(bu)被一(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)或(huo)多個(ge)(ge)(ge)(ge)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)取(qu)代(dai)(dai)的烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)取(qu)代(dai)(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。術(shu)語“羥烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”或(huo)“羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”是指進(jin)(jin)一(yi)步(bu)被一(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)或(huo)多個(ge)(ge)(ge)(ge)羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)取(qu)代(dai)(dai)的烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)取(qu)代(dai)(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、磺(huang)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、磺(huang)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、以(yi)及烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)中(zhong)的烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)部分可(ke)以(yi)任選地(di)被一(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)或(huo)多個(ge)(ge)(ge)(ge)取(qu)代(dai)(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)取(qu)代(dai)(dai)。

可用(yong)(yong)于本文的(de)(de)方法中的(de)(de)酸(suan)(suan)(suan)和堿(jian)(jian)是(shi)(shi)本領域已知的(de)(de)。酸(suan)(suan)(suan)催(cui)(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)劑是(shi)(shi)任何(he)酸(suan)(suan)(suan)性(xing)化(hua)(hua)(hua)(hua)學品，其(qi)性(xing)質上(shang)可以(yi)(yi)是(shi)(shi)無機(ji)的(de)(de)(例(li)如(ru)(ru)，鹽酸(suan)(suan)(suan)、硫酸(suan)(suan)(suan)、硝酸(suan)(suan)(suan)、三氯化(hua)(hua)(hua)(hua)鋁)或(huo)(huo)有機(ji)的(de)(de)(例(li)如(ru)(ru)，樟腦(nao)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)、對甲苯磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)、乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)、三氟甲磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)鐿)。酸(suan)(suan)(suan)以(yi)(yi)催(cui)(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)量(liang)(liang)或(huo)(huo)化(hua)(hua)(hua)(hua)學計算(suan)量(liang)(liang)使用(yong)(yong)以(yi)(yi)促進(jin)化(hua)(hua)(hua)(hua)學反應。堿(jian)(jian)是(shi)(shi)任何(he)堿(jian)(jian)性(xing)化(hua)(hua)(hua)(hua)學品，其(qi)性(xing)質上(shang)可以(yi)(yi)是(shi)(shi)無機(ji)的(de)(de)(例(li)如(ru)(ru)，碳酸(suan)(suan)(suan)氫(qing)鈉、氫(qing)氧化(hua)(hua)(hua)(hua)鉀(jia))或(huo)(huo)有機(ji)的(de)(de)(例(li)如(ru)(ru)，三乙(yi)胺、吡(bi)啶(ding))。堿(jian)(jian)以(yi)(yi)催(cui)(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)量(liang)(liang)或(huo)(huo)化(hua)(hua)(hua)(hua)學計算(suan)量(liang)(liang)使用(yong)(yong)以(yi)(yi)促進(jin)化(hua)(hua)(hua)(hua)學反應。

烷化劑是任何能夠使所討論(at issue)的官能團(例如，醇的氧原子、氨基的氮原子)進行烷基化的試劑。烷化劑在本領域包括本文引用的參考文獻中是已知的，并且包括烷基鹵(例如，甲基碘、芐基溴或氯)、烷基硫酸酯(例如，甲基硫酸酯)、或其它領域內知曉的烷基離去基團的組合。離去基團是任何能夠在反應(例如，消除反應、置換反應)過程中從分子中脫離的穩定種類，并且在本領域包括本文所引用的參考文獻中是已知的，并且包括鹵化物(例如，I-、C1-、Br-、F-)、羥基、烷氧基(例如，-OMe、-O-t-Bu)、酰氧基陰離子(例如-OAc、-OC(O)CF₃)、磺酸酯(例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基)、乙酰胺(例如-NHC(O)Me)、氨基甲酸酯(例如N(Me)C(O)Ot-Bu)、膦酸酯(例如-OP(O)(OEt)₂)、水或醇(質子狀態)等等。

在某些實(shi)施方式中，任(ren)(ren)(ren)何(he)(he)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團(例(li)如，烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烯(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、炔(gui)(gui)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)(fang)(fang)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)芳(fang)(fang)(fang)(fang)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)環(huan)(huan)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))上的(de)(de)(de)取(qu)(qu)(qu)代基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)可(ke)以在該基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團的(de)(de)(de)任(ren)(ren)(ren)意原(yuan)子上，其中可(ke)被(bei)取(qu)(qu)(qu)代的(de)(de)(de)任(ren)(ren)(ren)何(he)(he)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團(例(li)如，烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烯(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、炔(gui)(gui)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)(fang)(fang)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)芳(fang)(fang)(fang)(fang)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)環(huan)(huan)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))可(ke)以任(ren)(ren)(ren)選地(di)被(bei)一(yi)個(ge)或(huo)多個(ge)取(qu)(qu)(qu)代基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(其可(ke)以是相同的(de)(de)(de)或(huo)不(bu)同的(de)(de)(de))取(qu)(qu)(qu)代，各自取(qu)(qu)(qu)代一(yi)個(ge)氫(qing)原(yuan)子。適當(dang)的(de)(de)(de)取(qu)(qu)(qu)代基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)實(shi)例(li)包(bao)括，但不(bu)限于，烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烯(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、炔(gui)(gui)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)環(huan)(huan)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)(fang)(fang)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)芳(fang)(fang)(fang)(fang)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、鹵(lu)素(su)、鹵(lu)代烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、硝(xiao)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、鹵(lu)代烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)(fang)(fang)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氧(yang)(即，羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)(fang)(fang)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)芳(fang)(fang)(fang)(fang)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、雜(za)芳(fang)(fang)(fang)(fang)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、或(huo)芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)取(qu)(qu)(qu)代的(de)(de)(de)芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)(fang)(fang)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、酰(xian)(xian)(xian)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、亞氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、脲(niao)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)甲(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、硫脲(niao)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)脒基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、或(huo)N’-芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N”-羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)脒基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、硫代烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、含1～5個(ge)氟的(de)(de)(de)氟代烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)酰(xian)(xian)(xian)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、任(ren)(ren)(ren)選取(qu)(qu)(qu)代的(de)(de)(de)芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、或(huo)任(ren)(ren)(ren)選取(qu)(qu)(qu)代的(de)(de)(de)雜(za)芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

可以通過有機合成領域已知的方式來制造本發明的化合物。用于優化反應條件，必要時使競爭副產物最少化的方法，是本領域已知的。反應優化和放大可以有利地利用高速平行合成裝置和計算機控制的微型反應器(例如，Design And Optimization in Organic Synthesis(有機合成中的設計和優化)，第二版,Carlson R,Ed,2005；Elsevier Science Ltd.；K等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004 43：406；以及(ji)其中的參考文獻(xian))。技術(shu)人員(yuan)可通過利(li)用(yong)市售(shou)的可查詢結構的數(shu)據庫軟件，例如(ru)(美(mei)國(guo)化學學會的CAS部)和CrossFire(Elsevier MDL)，或者通過利(li)用(yong)網絡搜索引擎例如(ru)或關鍵詞數(shu)據庫例如(ru)美(mei)國(guo)專利(li)商標(biao)局文本數(shu)據庫進行合適的關鍵詞搜索，來確定(ding)其它的反應(ying)方案和流程。

如(ru)技(ji)(ji)術人員可以(yi)理(li)解的(de)(de)，合(he)成本(ben)文的(de)(de)式(shi)的(de)(de)化合(he)物(wu)的(de)(de)方(fang)法(fa)對本(ben)領域(yu)普(pu)通技(ji)(ji)術人員而言是(shi)明(ming)顯的(de)(de)，包括(kuo)本(ben)文的(de)(de)方(fang)案和實例(li)。另外(wai)，可以(yi)以(yi)交替的(de)(de)順序或(huo)次序進(jin)行(xing)各個合(he)成步驟，以(yi)得到(dao)理(li)想(xiang)的(de)(de)化合(he)物(wu)。另外(wai)，本(ben)文所述的(de)(de)溶劑、溫度、反(fan)應持續時間等僅用于(yu)示(shi)例(li)說明(ming)的(de)(de)目的(de)(de)，并且(qie)本(ben)領域(yu)普(pu)通技(ji)(ji)術人員會識別到(dao)反(fan)應條件的(de)(de)變(bian)化可以(yi)產生本(ben)發明(ming)的(de)(de)理(li)想(xiang)化合(he)物(wu)。

本(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)文(wen)的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)還(huan)(huan)可含有(you)鍵合(he)(he)(he)(例(li)(li)如(ru)，碳碳鍵)，其中(zhong)(zhong)(zhong)鍵旋轉關于(yu)該特定的(de)(de)(de)(de)(de)鍵合(he)(he)(he)而(er)受到(dao)限制，例(li)(li)如(ru)因(yin)出現環或雙鍵而(er)引起的(de)(de)(de)(de)(de)限制。因(yin)此，所(suo)有(you)的(de)(de)(de)(de)(de)順式(shi)/反式(shi)和E/Z異(yi)(yi)(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti)(ti)明(ming)(ming)(ming)(ming)確地(di)包(bao)(bao)括在(zai)(zai)本(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)發明(ming)(ming)(ming)(ming)中(zhong)(zhong)(zhong)。本(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)文(wen)的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)還(huan)(huan)可以(yi)以(yi)多(duo)種互(hu)變異(yi)(yi)(yi)(yi)構(gou)(gou)形式(shi)表示，在(zai)(zai)這樣的(de)(de)(de)(de)(de)情況下，本(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)發明(ming)(ming)(ming)(ming)明(ming)(ming)(ming)(ming)確地(di)包(bao)(bao)括本(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)文(wen)所(suo)述化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)所(suo)有(you)互(hu)變異(yi)(yi)(yi)(yi)構(gou)(gou)形式(shi)，即使可能只(zhi)呈現了單一(yi)的(de)(de)(de)(de)(de)互(hu)變異(yi)(yi)(yi)(yi)構(gou)(gou)形式(shi)。本(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)文(wen)這些化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)所(suo)有(you)這些異(yi)(yi)(yi)(yi)構(gou)(gou)形式(shi)明(ming)(ming)(ming)(ming)確地(di)包(bao)(bao)括在(zai)(zai)本(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)發明(ming)(ming)(ming)(ming)中(zhong)(zhong)(zhong)。本(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)文(wen)所(suo)述的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)所(suo)有(you)晶體(ti)(ti)形式(shi)和多(duo)晶型都明(ming)(ming)(ming)(ming)確地(di)包(bao)(bao)括在(zai)(zai)本(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)發明(ming)(ming)(ming)(ming)中(zhong)(zhong)(zhong)。還(huan)(huan)實(shi)施了包(bao)(bao)括本(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)發明(ming)(ming)(ming)(ming)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)提取(qu)物(wu)(wu)(wu)和部分。術語(yu)異(yi)(yi)(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti)(ti)意在(zai)(zai)包(bao)(bao)括非對(dui)映(ying)異(yi)(yi)(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti)(ti)、對(dui)映(ying)異(yi)(yi)(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti)(ti)、區域異(yi)(yi)(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti)(ti)(regioisomers)、結構(gou)(gou)異(yi)(yi)(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti)(ti)、旋轉異(yi)(yi)(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti)(ti)、互(hu)變異(yi)(yi)(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti)(ti)等(deng)等(deng)。對(dui)于(yu)含有(you)一(yi)個或多(duo)個立體(ti)(ti)中(zhong)(zhong)(zhong)心(stereogenic center)的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)，例(li)(li)如(ru)手性化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)，可以(yi)使用對(dui)映(ying)異(yi)(yi)(yi)(yi)構(gou)(gou)富(fu)集化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)、外消旋體(ti)(ti)、或非對(dui)映(ying)異(yi)(yi)(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti)(ti)混合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)來實(shi)施本(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)(ben)發明(ming)(ming)(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)方法。

優選(xuan)(xuan)的對(dui)映(ying)異(yi)(yi)構(gou)(gou)富(fu)集化合(he)(he)物(wu)具有(you)(you)50％或更多的對(dui)映(ying)異(yi)(yi)構(gou)(gou)體過量，更優選(xuan)(xuan)地該化合(he)(he)物(wu)具有(you)(you)60％、70％、80％、90％、95％、98％、或99％或更多的對(dui)映(ying)異(yi)(yi)構(gou)(gou)體過量。

治療方法

一方面，本發明提供(gong)在受試者中調節細胞的(de)金屬酶(mei)活性的(de)方法，包括(kuo)使該(gai)受試者與一定量(liang)的(de)本文式(例如，式I、II、III或IV)的(de)化合(he)物在足以調節金屬酶(mei)活性的(de)條件下接觸(chu)。

在一個實(shi)施方式中，調節是(shi)抑制。

另一方(fang)面，本發明提供治療患(huan)有或易患(huan)有金屬酶介導的(de)(de)(de)病(bing)癥或疾病(bing)的(de)(de)(de)受(shou)(shou)試者的(de)(de)(de)方(fang)法，包括(kuo)對該(gai)受(shou)(shou)試者施用(yong)有效(xiao)量的(de)(de)(de)本文(wen)式(shi)(例(li)如，式(shi)I、II、III或IV)的(de)(de)(de)化合(he)物或藥物組(zu)合(he)物。

在(zai)其(qi)它方面，本發(fa)明提供治療患有或(huo)易患有金(jin)屬(shu)酶介導(dao)的病癥或(huo)疾病的受試者(zhe)(zhe)的方法，其(qi)中受試者(zhe)(zhe)已(yi)被識別(bie)為需(xu)(xu)要(yao)治療金(jin)屬(shu)酶介導(dao)的病癥或(huo)疾病，該(gai)方法包括(kuo)對需(xu)(xu)要(yao)治療的所述(shu)受試者(zhe)(zhe)施用有效量的本文式(例如，式I、II、III或(huo)IV)的化(hua)合物或(huo)藥物組合物，從而(er)為所述(shu)受試者(zhe)(zhe)治療所述(shu)病癥。

在某(mou)些實施(shi)方(fang)式(shi)中，本發(fa)(fa)明提供治療疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)、病(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)或(huo)(huo)其(qi)(qi)癥(zheng)(zheng)狀的方(fang)法(fa)，其(qi)(qi)中該病(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)為癌(ai)癥(zheng)(zheng)、心(xin)血管(guan)病(bing)(bing)(bing)(bing)、炎性(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)或(huo)(huo)傳染(ran)病(bing)(bing)(bing)(bing)。在其(qi)(qi)它實施(shi)方(fang)式(shi)中，疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)、病(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)或(huo)(huo)其(qi)(qi)癥(zheng)(zheng)狀為代謝性(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)、眼科疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)、中樞神(shen)經系統(CNS)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)、泌尿系疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)、或(huo)(huo)胃腸(chang)道疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)。在某(mou)些實施(shi)方(fang)式(shi)中，該疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)為前列(lie)腺(xian)癌(ai)、乳(ru)腺(xian)癌(ai)、雄激(ji)素(su)(su)依賴性(xing)(xing)(xing)(xing)癌(ai)癥(zheng)(zheng)、雌激(ji)素(su)(su)依賴性(xing)(xing)(xing)(xing)癌(ai)癥(zheng)(zheng)、炎性(xing)(xing)(xing)(xing)腸(chang)病(bing)(bing)(bing)(bing)、牛(niu)皮癬(xian)、全身性(xing)(xing)(xing)(xing)真菌感染(ran)、甲癬(xian)、腎上(shang)腺(xian)增生(sheng)、前列(lie)腺(xian)肥大(da)、男性(xing)(xing)(xing)(xing)化、多(duo)毛癥(zheng)(zheng)、男性(xing)(xing)(xing)(xing)型脫(tuo)發(fa)(fa)、性(xing)(xing)(xing)(xing)早(zao)熟、子(zi)宮內膜(mo)異位、子(zi)宮肌瘤(uterus myoma)、子(zi)宮癌(ai)、子(zi)宮纖維(wei)瘤(uterine fibroids)、乳(ru)腺(xian)病(bing)(bing)(bing)(bing)、多(duo)囊性(xing)(xing)(xing)(xing)卵巢綜合癥(zheng)(zheng)、不(bu)育、痤瘡、功(gong)能性(xing)(xing)(xing)(xing)卵巢雄激(ji)素(su)(su)過多(duo)癥(zheng)(zheng)、具有慢性(xing)(xing)(xing)(xing)不(bu)排(pai)卵的雄激(ji)素(su)(su)過多(duo)癥(zheng)(zheng)、高雄激(ji)素(su)(su)血癥(zheng)(zheng)、腎上(shang)腺(xian)功(gong)能早(zao)現、腎上(shang)腺(xian)或(huo)(huo)雄激(ji)素(su)(su)過多(duo)。

在某些實施(shi)方式中，受試者是(shi)哺乳(ru)動物，優選為靈長類動物或人(ren)。

在另一個實施方(fang)式(shi)中(zhong)，本發(fa)明提(ti)供如上(shang)所述的方(fang)法，其中(zhong)有效量的本文式(shi)(例如，式(shi)I、II、III或IV)的化合(he)物(wu)為如上(shang)所述。

在另一個實(shi)施方式(shi)中(zhong)(zhong)，本發明提供如(ru)上所(suo)述的方法，其中(zhong)(zhong)靜脈(mo)、肌(ji)內、皮下(xia)、腦室(shi)內、口服或局部地施用本文式(shi)(例如(ru)，式(shi)I、II、III或IV)的化合物(wu)。

在(zai)另(ling)一(yi)個實施方式中(zhong)，本(ben)(ben)發明提供如(ru)本(ben)(ben)文所述的(de)方法，其中(zhong)本(ben)(ben)文式(例如(ru)，式I、II、III或(huo)IV)的(de)化合(he)物(wu)顯(xian)示(shi)出針對(dui)(dui)靶標酶(mei)的(de)活(huo)性范圍(wei)和(he)(he)針對(dui)(dui)靶標外酶(mei)的(de)活(huo)性范圍(wei)(例如(ru)，CYP17 IC50<0.5μM，且(qie)對(dui)(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和(he)(he)CYP3A4，IC50>6.0μM；CYP17 IC50<1.0μM，且(qie)對(dui)(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和(he)(he)CYP3A4，IC50>6.0μM；CYP17 IC50<1.0μM，且(qie)對(dui)(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和(he)(he)CYP3A4，IC50>10.0μM；CYP17IC50<1.0μM，且(qie)對(dui)(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和(he)(he)CYP3A4，IC50>5.0μM；CYP17 IC50<0.5μM，且(qie)對(dui)(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和(he)(he)CYP3A4，IC50>1.0μM；CYP17 IC50<0.96μM，且(qie)對(dui)(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和(he)(he)CYP3A4，IC50>5.5μM；CYP17 IC50<XXμM，且(qie)對(dui)(dui)于(yu)(yu)(yu)CYP2C9、CYP2C19和(he)(he)CYP3A4，IC50>YYμM，其中(zhong)XX是小于(yu)(yu)(yu)YY的(de)數(shu)字)。在(zai)某些方面，例如(ru)，XX是YY的(de)1/2、1/5、1/10、1/50、1/100或(huo)1/1000。

在(zai)其它實(shi)施(shi)(shi)方式(shi)中，本發明提供如上(shang)所述的方法，其中本文式(shi)(例如，式(shi)I、II、III或(huo)IV)的化合(he)(he)物單獨施(shi)(shi)用(yong)或(huo)與一種或(huo)多種額外治療(liao)(liao)劑(ji)組合(he)(he)施(shi)(shi)用(yong)。在(zai)另一個(ge)實(shi)施(shi)(shi)方式(shi)中，額外治療(liao)(liao)劑(ji)是抗(kang)(kang)癌(ai)劑(ji)、抗(kang)(kang)真(zhen)菌劑(ji)、心(xin)血管(guan)劑(ji)、抗(kang)(kang)炎劑(ji)、化療(liao)(liao)劑(ji)、抗(kang)(kang)血管(guan)生成(cheng)劑(ji)、細胞(bao)毒性(xing)劑(ji)、抗(kang)(kang)增殖劑(ji)、代謝性(xing)疾病藥(yao)物、眼科疾病藥(yao)物、中樞神經系(xi)統(tong)(CNS)疾病藥(yao)物、泌尿系(xi)疾病藥(yao)物、或(huo)胃腸道疾病藥(yao)物。

本文使用的(de)“CYP 17相(xiang)關的(de)病(bing)癥(zheng)”是依賴于CYP17活性(xing)的(de)生理或病(bing)理狀(zhuang)態(tai)。CYP17相(xiang)關的(de)病(bing)癥(zheng)的(de)非限制性(xing)實例包(bao)括前列(lie)腺(xian)(xian)癌(ai)、乳(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)、腎上(shang)腺(xian)(xian)增(zeng)生、前列(lie)腺(xian)(xian)肥(fei)大、男(nan)性(xing)化、多(duo)(duo)毛癥(zheng)、男(nan)性(xing)型脫發、性(xing)早熟、子宮(gong)內膜異位、子宮(gong)肌瘤(liu)、子宮(gong)癌(ai)、乳(ru)腺(xian)(xian)病(bing)、多(duo)(duo)囊性(xing)卵巢綜(zong)合(he)癥(zheng)、不育、痤瘡、功能性(xing)卵巢雄(xiong)激(ji)素過多(duo)(duo)癥(zheng)、具有(you)慢性(xing)不排(pai)卵的(de)雄(xiong)激(ji)素過多(duo)(duo)癥(zheng)、高雄(xiong)激(ji)素血癥(zheng)、腎上(shang)腺(xian)(xian)功能早現、腎上(shang)腺(xian)(xian)或雄(xiong)激(ji)素過多(duo)(duo)。

本(ben)發明(ming)的(de)(de)另一(yi)目的(de)(de)是本(ben)文(wen)(wen)所述(例如，本(ben)文(wen)(wen)任意(yi)式的(de)(de))化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)在制造(zao)(zao)用于治療(liao)金(jin)屬酶介(jie)(jie)導的(de)(de)病(bing)(bing)癥或疾(ji)病(bing)(bing)的(de)(de)藥物(wu)中的(de)(de)用途(tu)。本(ben)發明(ming)的(de)(de)另一(yi)目的(de)(de)是本(ben)文(wen)(wen)所述(例如，本(ben)文(wen)(wen)任意(yi)式的(de)(de))化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)在治療(liao)金(jin)屬酶介(jie)(jie)導的(de)(de)病(bing)(bing)癥或疾(ji)病(bing)(bing)中的(de)(de)用途(tu)。本(ben)發明(ming)的(de)(de)另一(yi)目的(de)(de)是本(ben)文(wen)(wen)所述(例如，本(ben)文(wen)(wen)任意(yi)式的(de)(de))化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)在農業或農耕情況中在制造(zao)(zao)用于治療(liao)或預防金(jin)屬酶介(jie)(jie)導的(de)(de)病(bing)(bing)癥或疾(ji)病(bing)(bing)的(de)(de)農業組合(he)(he)(he)物(wu)中的(de)(de)用途(tu)。

藥物組合物

一方面，本(ben)發明(ming)提(ti)供包(bao)括本(ben)文(wen)式(shi)(例(li)如(ru)，式(shi)I、II、III或IV)的(de)化合物和藥學上可接受的(de)載體的(de)藥物組合物。

在另一(yi)個實施方式(shi)中(zhong)，本發明提供還(huan)包括額(e)(e)外(wai)治療劑(ji)(ji)的藥(yao)物(wu)(wu)組(zu)合物(wu)(wu)。在又一(yi)個實施方式(shi)中(zhong)，額(e)(e)外(wai)治療劑(ji)(ji)是抗癌劑(ji)(ji)、抗真菌(jun)劑(ji)(ji)、心(xin)血管劑(ji)(ji)、抗炎劑(ji)(ji)、化療劑(ji)(ji)、抗血管生成劑(ji)(ji)、細(xi)胞毒性劑(ji)(ji)、抗增(zeng)殖劑(ji)(ji)、代謝性疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)藥(yao)物(wu)(wu)、眼(yan)科疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)藥(yao)物(wu)(wu)、中(zhong)樞(shu)神經系(xi)統(CNS)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)藥(yao)物(wu)(wu)、泌(mi)尿系(xi)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)藥(yao)物(wu)(wu)、或(huo)胃腸道疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)藥(yao)物(wu)(wu)。

一(yi)方面，本發明提(ti)供(gong)包括(kuo)單位劑(ji)量形式(shi)的(de)(de)有效量的(de)(de)本文式(shi)(例如(ru)，式(shi)I、II、III或(huo)IV)的(de)(de)化合物(wu)以及(ji)用于對患(huan)有或(huo)易(yi)患(huan)有金屬酶介導(dao)的(de)(de)疾(ji)病(bing)或(huo)病(bing)癥的(de)(de)受試(shi)者施用該(gai)化合物(wu)的(de)(de)說(shuo)明書的(de)(de)試(shi)劑(ji)盒，該(gai)疾(ji)病(bing)或(huo)病(bing)癥包括(kuo)癌癥、實體瘤、心血(xue)管病(bing)、炎性疾(ji)病(bing)、傳染病(bing)。在其它實施方式(shi)中，疾(ji)病(bing)、病(bing)癥或(huo)其癥狀(zhuang)為代(dai)謝性疾(ji)病(bing)、眼科疾(ji)病(bing)、中樞神經系統(CNS)疾(ji)病(bing)、泌尿系疾(ji)病(bing)、或(huo)胃腸道(dao)疾(ji)病(bing)。

術語“藥學上(shang)(shang)可(ke)(ke)接(jie)(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)”或(huo)(huo)(huo)(huo)“藥學上(shang)(shang)可(ke)(ke)接(jie)(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)載體(ti)”意在包(bao)(bao)(bao)括(kuo)，根(gen)據(ju)在本(ben)(ben)文所述化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)上(shang)(shang)發現的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)具體(ti)取代基，用相(xiang)對(dui)無(wu)毒的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)(huo)(huo)堿(jian)制得的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)活性(xing)(xing)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)。當本(ben)(ben)發明(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)含有相(xiang)對(dui)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)官能團(tuan)(tuan)時，可(ke)(ke)以(yi)通過(guo)使中(zhong)性(xing)(xing)形(xing)式的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)該化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)與足量的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)期(qi)望的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)堿(jian)(或(huo)(huo)(huo)(huo)是(shi)純的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)或(huo)(huo)(huo)(huo)是(shi)在適(shi)當的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)惰(duo)性(xing)(xing)溶(rong)劑中(zhong))接(jie)(jie)(jie)觸(chu)而獲得堿(jian)加(jia)成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)。藥學上(shang)(shang)可(ke)(ke)接(jie)(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)堿(jian)加(jia)成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)實(shi)例(li)包(bao)(bao)(bao)括(kuo)鈉(na)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、鉀鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、鈣鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、銨鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、有機(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨基鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、或(huo)(huo)(huo)(huo)鎂鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、或(huo)(huo)(huo)(huo)類(lei)似的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)。當本(ben)(ben)發明(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)含有相(xiang)對(dui)堿(jian)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)官能團(tuan)(tuan)時，可(ke)(ke)以(yi)通過(guo)使中(zhong)性(xing)(xing)形(xing)式的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)該化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)與足量的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)期(qi)望的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(或(huo)(huo)(huo)(huo)是(shi)純的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)或(huo)(huo)(huo)(huo)是(shi)在適(shi)當的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)惰(duo)性(xing)(xing)溶(rong)劑中(zhong))接(jie)(jie)(jie)觸(chu)而獲得酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)加(jia)成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)。藥學上(shang)(shang)可(ke)(ke)接(jie)(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)加(jia)成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)實(shi)例(li)包(bao)(bao)(bao)括(kuo)源自無(wu)機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，無(wu)機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)比如(ru)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、氫(qing)溴(xiu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硝酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、碳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、碳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)氫(qing)根(gen)、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)氫(qing)根(gen)、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)二氫(qing)根(gen)、硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)氫(qing)根(gen)、氫(qing)碘酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、或(huo)(huo)(huo)(huo)亞磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)等(deng)(deng)，以(yi)及(ji)源自相(xiang)對(dui)無(wu)毒的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)有機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，有機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)比如(ru)乙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙(bing)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、異丁酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、馬來酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙(bing)二酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、苯甲(jia)(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、琥珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、軟木酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、富(fu)馬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乳(ru)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、苦杏仁酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、鄰苯二甲(jia)(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、苯磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、對(dui)甲(jia)(jia)苯磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、酒石酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甲(jia)(jia)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)等(deng)(deng)等(deng)(deng)。還包(bao)(bao)(bao)括(kuo)氨基酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)比如(ru)精氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)等(deng)(deng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，以(yi)及(ji)有機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)比如(ru)葡(pu)糖(tang)醛(quan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)(huo)(huo)半乳(ru)糖(tang)醛(quan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)等(deng)(deng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(參見，例(li)如(ru)Berge等(deng)(deng)人,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本(ben)(ben)發明(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)某些具體(ti)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)含有堿(jian)性(xing)(xing)官能團(tuan)(tuan)和酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)性(xing)(xing)官能團(tuan)(tuan)兩者，其允(yun)許該化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)轉化(hua)(hua)(hua)成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)堿(jian)加(jia)成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)或(huo)(huo)(huo)(huo)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)加(jia)成(cheng)(cheng)(cheng)(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)。本(ben)(ben)領(ling)域技術人員已知的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)其它藥學上(shang)(shang)可(ke)(ke)接(jie)(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)載體(ti)適(shi)用于本(ben)(ben)發明(ming)。

通過使鹽與堿或酸(suan)接(jie)觸并以常規(gui)方式(shi)分離母(mu)體(ti)化合(he)(he)物(wu)，可以再生(sheng)中性(xing)形式(shi)的(de)(de)化合(he)(he)物(wu)。母(mu)體(ti)形式(shi)的(de)(de)化合(he)(he)物(wu)與各種鹽形式(shi)在某些(xie)物(wu)理性(xing)質比如(ru)在極(ji)性(xing)溶(rong)劑中的(de)(de)溶(rong)解性(xing)方面不同(tong)，但在其(qi)它方面這些(xie)鹽與母(mu)體(ti)形式(shi)的(de)(de)化合(he)(he)物(wu)對于本發明的(de)(de)目的(de)(de)而(er)言是相同(tong)的(de)(de)。

除了(le)鹽形式(shi)外(wai)，本(ben)發(fa)(fa)明(ming)還提供前(qian)藥形式(shi)的化(hua)(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)。本(ben)文描述的化(hua)(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)的前(qian)藥是(shi)容(rong)易在生(sheng)理條件下(xia)發(fa)(fa)生(sheng)化(hua)(hua)(hua)(hua)學變化(hua)(hua)(hua)(hua)以提供本(ben)發(fa)(fa)明(ming)化(hua)(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)的那些化(hua)(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)。此外(wai)，前(qian)藥可通過(guo)化(hua)(hua)(hua)(hua)學或生(sheng)化(hua)(hua)(hua)(hua)方法(fa)在先(xian)體外(wai)后體內的環境下(xia)被轉化(hua)(hua)(hua)(hua)成本(ben)發(fa)(fa)明(ming)的化(hua)(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)。例如，當將前(qian)藥與合適的酶(mei)或化(hua)(hua)(hua)(hua)學試劑(ji)放(fang)置在透皮(pi)貼劑(ji)儲庫內時，前(qian)藥可以緩慢(man)地轉化(hua)(hua)(hua)(hua)成本(ben)發(fa)(fa)明(ming)的化(hua)(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)。

本(ben)發(fa)明的某些化合(he)物(wu)可(ke)以以非溶(rong)劑(ji)(ji)化(unsolvated)形(xing)式(shi)(shi)以及溶(rong)劑(ji)(ji)化(solvated)形(xing)式(shi)(shi)包(bao)括水合(he)形(xing)式(shi)(shi)存在(zai)。通常(chang)，溶(rong)劑(ji)(ji)化形(xing)式(shi)(shi)等同(tong)于非溶(rong)劑(ji)(ji)化形(xing)式(shi)(shi)，并且(qie)(qie)意(yi)在(zai)包(bao)括在(zai)本(ben)發(fa)明的范(fan)圍內。本(ben)發(fa)明的某些化合(he)物(wu)可(ke)以以多種結晶或無定(ding)形(xing)形(xing)式(shi)(shi)存在(zai)。通常(chang)，所有的物(wu)理形(xing)式(shi)(shi)對于本(ben)發(fa)明考(kao)慮的用途而言是等同(tong)的，并且(qie)(qie)意(yi)在(zai)包(bao)括在(zai)本(ben)發(fa)明的范(fan)圍內。

本發明還提供藥物(wu)組合(he)物(wu)，其(qi)包括有效量的本文所述化合(he)物(wu)以(yi)及藥學(xue)上可(ke)接受(shou)(shou)(shou)(shou)的載體(ti)。在一個(ge)實施方式中，使(shi)用藥學(xue)上可(ke)接受(shou)(shou)(shou)(shou)的制(zhi)劑(ji)對受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)施用化合(he)物(wu)，例如在對受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)施用藥學(xue)上可(ke)接受(shou)(shou)(shou)(shou)的制(zhi)劑(ji)后(hou)，該(gai)藥學(xue)上可(ke)接受(shou)(shou)(shou)(shou)的制(zhi)劑(ji)向受(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)持續輸送化合(he)物(wu)至(zhi)少12小時(shi)、24小時(shi)、36小時(shi)、48小時(shi)、一周、兩周、三(san)周或(huo)四周。

本發(fa)明的(de)藥物(wu)組合(he)物(wu)中的(de)活(huo)性(xing)成分的(de)實際劑量(liang)(liang)水平及給藥時(shi)程可以變(bian)化，以便獲得針對具體患(huan)者、組合(he)物(wu)和(he)給藥模式可有效實現期望的(de)治療反應的(de)量(liang)(liang)的(de)活(huo)性(xing)成分，而對患(huan)者沒有毒(du)性(xing)(或不能接受的(de)毒(du)性(xing))。

在(zai)使用(yong)中(zhong)，通過靜脈注(zhu)射(she)(she)、肌內(nei)注(zhu)射(she)(she)、皮下注(zhu)射(she)(she)、或腦(nao)室內(nei)注(zhu)射(she)(she)，或者通過口服或局部施(shi)用(yong)，對需(xu)要的(de)(de)(de)(de)受(shou)試者以(yi)藥學上(shang)有效的(de)(de)(de)(de)量以(yi)藥物(wu)(wu)載(zai)體施(shi)用(yong)至少一(yi)種本(ben)發(fa)(fa)明(ming)的(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)。根據本(ben)發(fa)(fa)明(ming)，本(ben)發(fa)(fa)明(ming)的(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)可以(yi)單獨(du)施(shi)用(yong)或與第二種不同(tong)的(de)(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)劑聯(lian)合(he)施(shi)用(yong)。“與…聯(lian)合(he)”是指基本(ben)上(shang)同(tong)時或順序地共同(tong)給藥。在(zai)一(yi)個實施(shi)方式中(zhong)，急性施(shi)用(yong)本(ben)發(fa)(fa)明(ming)的(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)。因(yin)此，對例(li)如約(yue)1天至約(yue)1周的(de)(de)(de)(de)短期治(zhi)療(liao)，可以(yi)施(shi)用(yong)本(ben)發(fa)(fa)明(ming)的(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)。在(zai)另一(yi)個實施(shi)方式中(zhong)，可以(yi)在(zai)較長的(de)(de)(de)(de)時間內(nei)施(shi)用(yong)本(ben)發(fa)(fa)明(ming)的(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)以(yi)改善慢性病癥(zheng)，例(li)如根據待治(zhi)療(liao)的(de)(de)(de)(de)病癥(zheng)而(er)持續(xu)約(yue)1周至數月。

本(ben)文中(zhong)使用(yong)(yong)的(de)(de)“藥學有效(xiao)量(liang)”是(shi)指(zhi)一定量(liang)的(de)(de)本(ben)發(fa)明(ming)化(hua)(hua)合物(wu)，其足夠高從而(er)能(neng)夠顯著地(di)正向改(gai)善待(dai)治(zhi)療(liao)的(de)(de)病癥(zheng)，但(dan)又足夠低(di)從而(er)能(neng)夠避免嚴重(zhong)的(de)(de)副作用(yong)(yong)(在合理(li)的(de)(de)收益(yi)/風險比)，其在合理(li)的(de)(de)醫學判斷范圍之內。本(ben)發(fa)明(ming)化(hua)(hua)合物(wu)的(de)(de)藥學有效(xiao)量(liang)會根據待(dai)達成的(de)(de)具(ju)體目(mu)標、治(zhi)療(liao)患者(zhe)的(de)(de)年齡和身體狀況、潛在疾病的(de)(de)嚴重(zhong)度、治(zhi)療(liao)的(de)(de)持續時間、并行治(zhi)療(liao)的(de)(de)性質以(yi)及所采用(yong)(yong)的(de)(de)具(ju)體化(hua)(hua)合物(wu)而(er)變化(hua)(hua)。例如，對兒童或初生嬰兒施用(yong)(yong)的(de)(de)本(ben)發(fa)明(ming)化(hua)(hua)合物(wu)的(de)(de)治(zhi)療(liao)有效(xiao)量(liang)會根據合理(li)的(de)(de)醫學判斷而(er)按比例減(jian)少。因此本(ben)發(fa)明(ming)化(hua)(hua)合物(wu)的(de)(de)有效(xiao)量(liang)是(shi)提供期望效(xiao)果的(de)(de)最低(di)量(liang)。

確定的本(ben)(ben)發(fa)明(ming)的實(shi)際優點是(shi)，可(ke)以(yi)以(yi)方(fang)便(bian)的方(fang)式(shi)例(li)如通(tong)過(guo)(guo)靜脈、肌內(nei)、皮下(xia)、口(kou)服(fu)或腦室內(nei)注射途徑，或通(tong)過(guo)(guo)局部施用(yong)(yong)例(li)如以(yi)軟膏或凝膠來施用(yong)(yong)化(hua)合(he)物(wu)。根據(ju)給藥途徑，包括本(ben)(ben)發(fa)明(ming)化(hua)合(he)物(wu)的活性(xing)成分(fen)可(ke)能(neng)需要包覆(fu)在材料(liao)(liao)內(nei)以(yi)保(bao)護化(hua)合(he)物(wu)免受酶(mei)、酸和其它可(ke)能(neng)使化(hua)合(he)物(wu)失活的自然條件的作用(yong)(yong)。為了通(tong)過(guo)(guo)除腸胃外給藥之外的方(fang)式(shi)施用(yong)(yong)本(ben)(ben)發(fa)明(ming)的化(hua)合(he)物(wu)，可(ke)以(yi)將化(hua)合(he)物(wu)用(yong)(yong)材料(liao)(liao)包覆(fu)或者(zhe)與材料(liao)(liao)一起施用(yong)(yong)以(yi)防止失活。

可(ke)以腸胃外或者腹膜內施用(yong)化合物(wu)。還可(ke)以例(li)如在(zai)甘(gan)油(you)、液(ye)體聚乙二醇、及其混合物(wu)、以及油(you)中制備分(fen)散劑。

可起到藥物(wu)(wu)(wu)載體(ti)作(zuo)用(yong)的(de)物(wu)(wu)(wu)質的(de)一(yi)些實例(li)(li)(li)為：糖，例(li)(li)(li)如(ru)乳糖、葡(pu)萄糖和(he)(he)(he)(he)(he)蔗(zhe)糖；淀粉(fen)(fen)，例(li)(li)(li)如(ru)玉米淀粉(fen)(fen)和(he)(he)(he)(he)(he)馬鈴薯淀粉(fen)(fen)；纖維(wei)素(su)(su)及其衍(yan)生物(wu)(wu)(wu)，例(li)(li)(li)如(ru)羧(suo)甲基(ji)纖維(wei)素(su)(su)鈉、乙基(ji)纖維(wei)素(su)(su)和(he)(he)(he)(he)(he)乙酸(suan)(suan)纖維(wei)素(su)(su)；粉(fen)(fen)狀黃芪(qi)膠(jiao)(tragancanth)；麥(mai)芽；明膠(jiao)；滑石；硬脂酸(suan)(suan)；硬脂酸(suan)(suan)鎂(mei)；硫酸(suan)(suan)鈣；植物(wu)(wu)(wu)油(you)(you)，例(li)(li)(li)如(ru)花(hua)生油(you)(you)、棉籽油(you)(you)、芝麻油(you)(you)、橄欖油(you)(you)、玉米油(you)(you)和(he)(he)(he)(he)(he)可可油(you)(you)；多(duo)元醇，例(li)(li)(li)如(ru)丙二醇、甘(gan)油(you)(you)、山梨醇、甘(gan)露醇、和(he)(he)(he)(he)(he)聚(ju)乙二醇；瓊脂；海藻酸(suan)(suan)；無熱(re)原水；等滲鹽(yan)水；以(yi)(yi)及磷酸(suan)(suan)鹽(yan)緩(huan)沖溶液；脫(tuo)脂奶粉(fen)(fen)；以(yi)(yi)及其它在(zai)藥物(wu)(wu)(wu)制劑(ji)中(zhong)使用(yong)的(de)非毒性相容(rong)物(wu)(wu)(wu)質，例(li)(li)(li)如(ru)維(wei)生素(su)(su)C、雌激素(su)(su)和(he)(he)(he)(he)(he)紫錐(zhui)花(hua)屬(echinacea)。潤(run)濕劑(ji)和(he)(he)(he)(he)(he)潤(run)滑劑(ji)如(ru)月桂(gui)基(ji)硫酸(suan)(suan)鈉，以(yi)(yi)及著色劑(ji)、調味劑(ji)、潤(run)滑劑(ji)、賦形劑(ji)、壓片劑(ji)、穩定劑(ji)、抗氧化劑(ji)和(he)(he)(he)(he)(he)防腐劑(ji)也(ye)可以(yi)(yi)存(cun)在(zai)。增溶劑(ji)包(bao)括例(li)(li)(li)如(ru)蓖麻油(you)(you)聚(ju)氧乙烯醚(cremaphore)和(he)(he)(he)(he)(he)β-環(huan)糊精(jing)也(ye)可用(yong)于(yu)本文的(de)藥物(wu)(wu)(wu)組合物(wu)(wu)(wu)中(zhong)。

可以(yi)通過常規的(de)(de)混(hun)合、溶解(jie)、制(zhi)粒、糖錠化(hua)(hua)、研(yan)磨、乳(ru)化(hua)(hua)、膠囊化(hua)(hua)、包埋(entrapping)或(huo)凍干過程來制(zhi)備包括目(mu)前所公開主題(ti)的(de)(de)活性化(hua)(hua)合物(或(huo)其(qi)前藥(yao))的(de)(de)藥(yao)物組(zu)合物。可以(yi)使用一種或(huo)多(duo)種生理(li)(li)學可接受的(de)(de)載體、稀釋劑、賦(fu)形(xing)劑或(huo)促進活性化(hua)(hua)合物處理(li)(li)成可作藥(yao)物使用的(de)(de)制(zhi)劑的(de)(de)助劑，以(yi)常規方式來配制(zhi)組(zu)合物。

目前所公開(kai)主(zhu)題的藥(yao)物(wu)組(zu)合(he)物(wu)可以采取適用于實際上任一種給(gei)藥(yao)模式(shi)的形式(shi)，給(gei)藥(yao)模式(shi)包括(kuo)，例如局部、眼(yan)部、口服(fu)、口腔、全身、鼻部、注射、經皮(pi)、直(zhi)腸、陰(yin)道給(gei)藥(yao)等，或(huo)適用于通過吸入或(huo)吹入而給(gei)藥(yao)的形式(shi)。

對于局部給藥，可(ke)將活性化合物或(huo)前(qian)藥配制為溶(rong)液、凝(ning)膠、軟膏(gao)、乳膏(gao)、混懸劑等(deng)等(deng)。

全(quan)身(shen)制劑(ji)(ji)包(bao)括設計為(wei)通過注(zhu)射例(li)如皮下注(zhu)射、靜(jing)脈注(zhu)射、肌內(nei)注(zhu)射、鞘內(nei)注(zhu)射或腹膜(mo)內(nei)注(zhu)射來給藥的制劑(ji)(ji)，以及設計為(wei)經皮、經粘膜(mo)、口服或肺部給藥的制劑(ji)(ji)。

有(you)用(yong)的(de)可注射的(de)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)包括活性(xing)化(hua)合物于(yu)水性(xing)或(huo)油性(xing)媒介中的(de)無菌混(hun)懸(xuan)(xuan)劑(ji)(ji)(ji)、溶液或(huo)乳劑(ji)(ji)(ji)。組合物還可含有(you)配制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(formulating agent)，例如(ru)(ru)助(zhu)懸(xuan)(xuan)劑(ji)(ji)(ji)、穩定劑(ji)(ji)(ji)和(he)/或(huo)分散劑(ji)(ji)(ji)。注射用(yong)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)可以(yi)(yi)以(yi)(yi)單位劑(ji)(ji)(ji)量形式(shi)存在(例如(ru)(ru)，于(yu)安(an)瓿或(huo)于(yu)多(duo)劑(ji)(ji)(ji)量容器中)，并且可以(yi)(yi)含有(you)添加的(de)防腐劑(ji)(ji)(ji)。

或者，可(ke)以以粉(fen)末(mo)形式提供可(ke)注射(she)的制(zhi)劑(ji)，以在(zai)使用之(zhi)前與合(he)適的媒介(jie)，包括但不限于(yu)無菌無熱(re)原水、緩(huan)沖液(ye)(ye)、右旋糖溶液(ye)(ye)等(deng)等(deng)，進(jin)行重(zhong)構(reconstitution)。為(wei)此，可(ke)以通過(guo)任何領域內已知的技術(shu)比(bi)如(ru)冷凍干燥(zao)使活性化合(he)物(wu)變(bian)干，并在(zai)使用之(zhi)前重(zhong)構。

對于經粘(zhan)膜給(gei)藥，在(zai)制(zhi)劑中使用適合于待被滲(shen)透(tou)(tou)的屏障的滲(shen)透(tou)(tou)劑。這些滲(shen)透(tou)(tou)劑在(zai)領域內是已知的。

對于口(kou)服(fu)給(gei)藥，藥物組合物可以采(cai)用，例如錠(ding)劑(ji)(ji)、片劑(ji)(ji)、或(huo)膠(jiao)囊(nang)劑(ji)(ji)的(de)形(xing)式(shi)，其通過常規(gui)方(fang)法使用藥學上可接受的(de)賦形(xing)劑(ji)(ji)比如粘合劑(ji)(ji)(例如，預膠(jiao)化的(de)玉米淀(dian)粉、聚乙烯吡(bi)咯烷酮或(huo)羥丙基甲基纖維素)；填充劑(ji)(ji)(例如，乳(ru)糖、微晶(jing)纖維素或(huo)磷(lin)酸(suan)(suan)氫鈣)；潤滑(hua)劑(ji)(ji)(例如，硬脂酸(suan)(suan)鎂(mei)，滑(hua)石(shi)或(huo)二氧化硅)；崩解劑(ji)(ji)(例如，馬鈴薯淀(dian)粉或(huo)羥乙酸(suan)(suan)淀(dian)粉鈉(na))；或(huo)潤濕劑(ji)(ji)(例如，月桂(gui)基硫酸(suan)(suan)鈉(na))來制備。可以用例如糖或(huo)腸(chang)溶(rong)衣通過領域內公知(zhi)的(de)方(fang)法來包覆片劑(ji)(ji)。

用(yong)于口服給藥的(de)(de)液(ye)(ye)體制劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)可(ke)以采用(yong)例(li)如酏劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、溶液(ye)(ye)、糖漿或(huo)(huo)(huo)(huo)混懸劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)形式，或(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)其可(ke)以作為干產物(wu)存在，以在使用(yong)之前與水(shui)或(huo)(huo)(huo)(huo)其它合適的(de)(de)媒介構造。可(ke)以通過常規(gui)方法用(yong)藥學(xue)上可(ke)接受的(de)(de)添(tian)加劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)來制備這(zhe)樣的(de)(de)液(ye)(ye)體制劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，添(tian)加劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)比(bi)如助懸劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)氫化食用(yong)脂)；乳化劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)如卵磷脂或(huo)(huo)(huo)(huo)阿拉伯膠)；非水(shui)媒介(例(li)如杏仁油(you)、油(you)酯(zhi)(zhi)、乙醇或(huo)(huo)(huo)(huo)分餾植物(wu)油(you))；以及防腐(fu)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)如，甲基或(huo)(huo)(huo)(huo)丙(bing)基對羥基苯甲酸酯(zhi)(zhi)或(huo)(huo)(huo)(huo)山梨酸)。制劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)也可(ke)視情況(kuang)而含有緩沖(chong)鹽、防腐(fu)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、調味劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、著色(se)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和甜味劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

眾所周知，口服給(gei)藥(yao)的(de)制劑可(ke)以(yi)適當(dang)地配(pei)制成對活性化合(he)物或(huo)前藥(yao)提供(gong)控釋。

對(dui)于口腔給藥，組合物可以采(cai)用以常規方式配制(zhi)的片劑(ji)或(huo)錠劑(ji)的形式。

對于直腸(chang)和陰道途徑給藥，活性(xing)化(hua)合物可(ke)以配制為(wei)溶液(ye)(用(yong)于保(bao)留灌腸(chang))、栓劑、或含有常規栓劑基質例(li)如可(ke)可(ke)油(you)或其它(ta)甘油(you)酯的軟膏。

對于(yu)鼻部給藥(yao)(yao)或(huo)者通過吸(xi)入(ru)或(huo)吹入(ru)的(de)(de)給藥(yao)(yao)，可以以噴(pen)霧劑(ji)(ji)的(de)(de)形式，自加壓包裝或(huo)使用適(shi)當拋射劑(ji)(ji)例如二氯二氟甲烷(wan)(wan)、三(san)氯氟甲烷(wan)(wan)、二氯四氟乙(yi)烷(wan)(wan)、碳氟化(hua)合(he)物(wu)、二氧化(hua)碳或(huo)其(qi)它(ta)適(shi)當氣(qi)(qi)體(ti)的(de)(de)噴(pen)霧器，方(fang)便地(di)輸送活性化(hua)合(he)物(wu)或(huo)前(qian)藥(yao)(yao)。在加壓氣(qi)(qi)溶(rong)膠的(de)(de)情(qing)況下(xia)，可以通過設置閥以輸送計量的(de)(de)量來確定劑(ji)(ji)量單元。用于(yu)吸(xi)入(ru)器或(huo)吹入(ru)器的(de)(de)膠囊(nang)和藥(yao)(yao)筒(tong)(tong)(例如由明膠組(zu)成的(de)(de)膠囊(nang)和藥(yao)(yao)筒(tong)(tong))可以配制成含有化(hua)合(he)物(wu)與適(shi)當的(de)(de)粉(fen)(fen)(fen)末(mo)基質例如乳糖或(huo)淀粉(fen)(fen)(fen)的(de)(de)粉(fen)(fen)(fen)末(mo)混合(he)物(wu)。

適用于使用市售(shou)的(de)(de)鼻(bi)部噴霧裝置進行(xing)鼻(bi)部給藥(yao)的(de)(de)水性混懸制劑的(de)(de)具體實例包括以下成分：活性化合(he)物或前藥(yao)(0.5-20mg/ml)；苯扎(zha)氯銨(0.1-0.2mg/mL)；聚山梨(li)醇酯80(80；0.5-5mg/ml)；羧甲基纖維(wei)素鈉或微晶纖維(wei)素(1-15mg/ml)；苯基乙醇(1-4mg/ml)；和右旋糖(20-50mg/ml)。可將終混懸液的(de)(de)pH調(diao)至(zhi)約pH 5至(zhi)pH 7的(de)(de)范(fan)圍內，通常(chang)為(wei)約pH 5.5。

對(dui)(dui)于(yu)眼(yan)部給藥，活性(xing)化(hua)合(he)物或(huo)前藥可配制為適用(yong)于(yu)對(dui)(dui)眼(yan)睛施(shi)用(yong)的(de)(de)溶(rong)液(ye)、乳劑(ji)、混懸劑(ji)等。適用(yong)于(yu)對(dui)(dui)眼(yan)睛施(shi)用(yong)化(hua)合(he)物的(de)(de)多(duo)種媒介在領域內是已知的(de)(de)。具體的(de)(de)非限制性(xing)的(de)(de)實例在美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)6,261,547號(hao)(hao)；美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)6,197,934號(hao)(hao)；美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)6,056,950號(hao)(hao)；美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)5,800,807號(hao)(hao)；美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)5,776,445號(hao)(hao)；美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)5,698,219號(hao)(hao)；美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)5,521,222號(hao)(hao)；美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)5,403,841號(hao)(hao)；美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)5,077,033號(hao)(hao)；美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)4,882,150號(hao)(hao)；以及美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)(li)(li)第(di)(di)4,738,851中描述，其各自(zi)以其整體并入本(ben)文以作(zuo)參考。

對于延長的(de)(de)(de)輸送(song)，活(huo)(huo)性化合物或(huo)前藥可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)配(pei)制(zhi)為(wei)儲庫型(depot)制(zhi)劑，用(yong)(yong)于通過植入或(huo)肌(ji)內注射給藥。活(huo)(huo)性成分可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)與適(shi)(shi)當(dang)的(de)(de)(de)聚合或(huo)疏(shu)水(shui)材料(例(li)如，作(zuo)為(wei)可(ke)(ke)(ke)接受的(de)(de)(de)油中的(de)(de)(de)乳液)或(huo)離子交(jiao)換樹脂一(yi)起(qi)配(pei)制(zhi)，或(huo)者配(pei)制(zhi)為(wei)微溶(rong)的(de)(de)(de)衍(yan)生(sheng)物，例(li)如作(zuo)為(wei)微溶(rong)的(de)(de)(de)鹽(yan)。或(huo)者，可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)使用(yong)(yong)經(jing)(jing)皮(pi)(pi)輸送(song)體系(xi)，其被(bei)制(zhi)造為(wei)緩慢釋放用(yong)(yong)于經(jing)(jing)皮(pi)(pi)吸收的(de)(de)(de)活(huo)(huo)性化合物的(de)(de)(de)吸盤或(huo)貼(tie)劑。為(wei)此，可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)使用(yong)(yong)滲透(tou)促(cu)進劑來促(cu)進活(huo)(huo)性化合物的(de)(de)(de)經(jing)(jing)皮(pi)(pi)滲透(tou)。合適(shi)(shi)的(de)(de)(de)經(jing)(jing)皮(pi)(pi)貼(tie)劑在例(li)如美(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)第(di)(di)5,407,713號(hao)(hao)；美(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)第(di)(di)5,352,456號(hao)(hao)；美(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)第(di)(di)5,332,213號(hao)(hao)；美(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)第(di)(di)5,336,168號(hao)(hao)；美(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)第(di)(di)5,290,561號(hao)(hao)；美(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)第(di)(di)5,254,346號(hao)(hao)；美(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)第(di)(di)5,164,189號(hao)(hao)；美(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)第(di)(di)5,163,899號(hao)(hao)；美(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)第(di)(di)5,088,977號(hao)(hao)；美(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)第(di)(di)5,087,240號(hao)(hao)；美(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)第(di)(di)5,008,110號(hao)(hao)；以(yi)(yi)(yi)(yi)及美(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)專(zhuan)(zhuan)(zhuan)利(li)(li)第(di)(di)4,921,475號(hao)(hao)中描述(shu)，其各自(zi)以(yi)(yi)(yi)(yi)其整體并入本文以(yi)(yi)(yi)(yi)作(zuo)參考。

或(huo)者，可以采用其它的(de)藥(yao)(yao)物輸送體系。脂質(zhi)體和(he)乳劑(ji)是已知可用于輸送活(huo)性化合物或(huo)前藥(yao)(yao)的(de)輸送媒介的(de)實例。也(ye)可采用某(mou)些有機溶劑(ji)比如二(er)甲基亞砜(DMSO)。

如果需要，藥物組(zu)合物可(ke)(ke)以(yi)(yi)存在于包裝(zhuang)(zhuang)(pack)或(huo)分配裝(zhuang)(zhuang)置(zhi)中，其可(ke)(ke)含有一個(ge)或(huo)多個(ge)包含活性化合物的單位劑量形(xing)式。包裝(zhuang)(zhuang)可(ke)(ke)以(yi)(yi)，例如，包括金(jin)屬或(huo)塑(su)料薄片，比如泡罩包裝(zhuang)(zhuang)。包裝(zhuang)(zhuang)或(huo)分配裝(zhuang)(zhuang)置(zhi)可(ke)(ke)以(yi)(yi)伴(ban)有給(gei)藥說明(ming)書(shu)。

目前所公(gong)開主題的(de)(de)(de)活性化合(he)物(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)前藥，或(huo)(huo)(huo)其組合(he)物(wu)(wu)通(tong)常會(hui)以(yi)可有效實(shi)現預期結果的(de)(de)(de)量進行使(shi)用(yong)(yong)(yong)，例如以(yi)可有效治(zhi)療(liao)(liao)或(huo)(huo)(huo)預防(fang)(fang)正(zheng)在(zai)(zai)治(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)具體(ti)疾病(bing)的(de)(de)(de)量進行使(shi)用(yong)(yong)(yong)。可以(yi)治(zhi)療(liao)(liao)地(di)施(shi)用(yong)(yong)(yong)化合(he)物(wu)(wu)以(yi)實(shi)現治(zhi)療(liao)(liao)益處(chu)(chu)，或(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)預防(fang)(fang)地(di)施(shi)用(yong)(yong)(yong)化合(he)物(wu)(wu)以(yi)實(shi)現預防(fang)(fang)益處(chu)(chu)。治(zhi)療(liao)(liao)益處(chu)(chu)是指(zhi)消除或(huo)(huo)(huo)改(gai)(gai)善(shan)正(zheng)在(zai)(zai)治(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)潛(qian)在(zai)(zai)病(bing)癥(zheng)和/或(huo)(huo)(huo)消除或(huo)(huo)(huo)改(gai)(gai)善(shan)與(yu)(yu)潛(qian)在(zai)(zai)病(bing)癥(zheng)相關(guan)的(de)(de)(de)一種(zhong)或(huo)(huo)(huo)多種(zhong)癥(zheng)狀，使(shi)得患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)報告有感覺或(huo)(huo)(huo)病(bing)癥(zheng)上的(de)(de)(de)改(gai)(gai)善(shan)，盡管該(gai)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)可能仍然遭(zao)受(shou)潛(qian)在(zai)(zai)病(bing)癥(zheng)的(de)(de)(de)折磨。例如，對患(huan)(huan)有變(bian)(bian)態(tai)(tai)反應的(de)(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)施(shi)用(yong)(yong)(yong)化合(he)物(wu)(wu)不(bu)僅在(zai)(zai)潛(qian)在(zai)(zai)的(de)(de)(de)變(bian)(bian)態(tai)(tai)反應被消除或(huo)(huo)(huo)改(gai)(gai)善(shan)時，而且在(zai)(zai)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)暴(bao)露至變(bian)(bian)應原(yuan)之后(hou)報告與(yu)(yu)變(bian)(bian)態(tai)(tai)反應相關(guan)的(de)(de)(de)癥(zheng)狀的(de)(de)(de)嚴(yan)(yan)重度或(huo)(huo)(huo)持續時間(jian)降低(di)時，提供治(zhi)療(liao)(liao)益處(chu)(chu)。作為另一實(shi)例，哮喘(chuan)情況下(xia)的(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)(liao)益處(chu)(chu)包括(kuo)哮喘(chuan)發(fa)作后(hou)呼吸改(gai)(gai)善(shan)或(huo)(huo)(huo)哮喘(chuan)發(fa)作的(de)(de)(de)頻(pin)率或(huo)(huo)(huo)嚴(yan)(yan)重度降低(di)。治(zhi)療(liao)(liao)益處(chu)(chu)還包括(kuo)使(shi)疾病(bing)的(de)(de)(de)進展停止(zhi)或(huo)(huo)(huo)變(bian)(bian)慢，無論(lun)是否實(shi)現了改(gai)(gai)善(shan)。

對于預防給藥，可(ke)(ke)(ke)以(yi)對有形成一種(zhong)之前所描述疾(ji)(ji)(ji)病的(de)(de)風(feng)險(xian)的(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)施(shi)用化合物。如由適當的(de)(de)醫(yi)學專家或(huo)小組(zu)所限(xian)定的(de)(de)，有形成疾(ji)(ji)(ji)病風(feng)險(xian)的(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)可(ke)(ke)(ke)以(yi)是具(ju)有使該患(huan)者(zhe)(zhe)被分配到風(feng)險(xian)患(huan)者(zhe)(zhe)指定小組(zu)中(zhong)的(de)(de)特征的(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)。有風(feng)險(xian)的(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)還可(ke)(ke)(ke)以(yi)是一般或(huo)通(tong)常處于以(yi)下(xia)情況中(zhong)的(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)，即，可(ke)(ke)(ke)能發(fa)(fa)生(sheng)可(ke)(ke)(ke)通(tong)過施(shi)用本發(fa)(fa)明(ming)的(de)(de)金屬(shu)酶抑制劑來治療的(de)(de)潛在疾(ji)(ji)(ji)病的(de)(de)發(fa)(fa)展。換言之，有風(feng)險(xian)的(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)是一般或(huo)通(tong)常暴(bao)露于疾(ji)(ji)(ji)病或(huo)疾(ji)(ji)(ji)患(huan)引發(fa)(fa)條(tiao)件或(huo)者(zhe)(zhe)可(ke)(ke)(ke)能劇烈地暴(bao)露有限(xian)時間(jian)的(de)(de)人。或(huo)者(zhe)(zhe)，在診斷為具(ju)有潛在病癥的(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)中(zhong)，可(ke)(ke)(ke)以(yi)應用預防給藥來避(bi)癥狀發(fa)(fa)作。

化合物(wu)的(de)(de)(de)給藥量取(qu)決(jue)于多種因素，包(bao)括，例(li)如(ru)治(zhi)(zhi)療(liao)的(de)(de)(de)具(ju)體(ti)癥狀，給藥模式，預(yu)期益處是(shi)預(yu)防性(xing)還是(shi)治(zhi)(zhi)療(liao)性(xing)，正(zheng)在治(zhi)(zhi)療(liao)的(de)(de)(de)癥狀的(de)(de)(de)嚴重(zhong)度以(yi)及(ji)患者的(de)(de)(de)年齡和體(ti)重(zhong)，具(ju)體(ti)的(de)(de)(de)活(huo)性(xing)化合物(wu)的(de)(de)(de)生物(wu)利用度等等。有效劑量的(de)(de)(de)確定在本領域技術人員的(de)(de)(de)能力之內。

可(ke)以根(gen)據體外檢定(ding)初步估計有效劑(ji)量(liang)。例(li)如，可(ke)以配制動物中使用的(de)初始劑(ji)量(liang)，以實現活性化(hua)合(he)物的(de)如下循(xun)環血(xue)液或血(xue)清濃(nong)度，其中該濃(nong)度為在(zai)體外檢定(ding)例(li)如在(zai)體外CHMC或BMMC和(he)在(zai)實施例(li)部分中描述的(de)其它體外檢定(ding)中所測量(liang)的(de)具體化(hua)合(he)物的(de)IC50或在(zai)其之(zhi)上(shang)。考(kao)慮具體化(hua)合(he)物的(de)生物利用度來計算劑(ji)量(liang)以實現這樣的(de)循(xun)環血(xue)液或血(xue)清濃(nong)度在(zai)技術人員的(de)能力之(zhi)內。作為參考(kao)，參見(jian)Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics(Goodman和(he)Gilman的(de)治療(liao)學的(de)藥學基(ji)礎)，第(di)一章，pp.1-46，最新版，Pagamonon Press，Fingl&Woodbury，"General Principles(總則)"，以及(ji)其中引用的(de)文獻(xian)，其并入本文以作參考(kao)。

還可根據(ju)體內(nei)數據(ju)例如(ru)動物(wu)(wu)模型來(lai)估計初始劑量。用于測試(shi)化合(he)物(wu)(wu)治療或預防(fang)上述各種疾病的效力的動物(wu)(wu)模型在本領(ling)域內(nei)是公知(zhi)的。

劑(ji)量(liang)的(de)量(liang)通常(chang)在(zai)約0.0001或0.001或0.01mg/kg/天至約100mg/kg/天的(de)范圍內，但可(ke)以(yi)更高或更低，這(zhe)取決于除其它因素(su)之外的(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)活(huo)性(xing)、其生物(wu)利(li)用度(du)(du)、給(gei)藥模式(shi)、以(yi)及以(yi)上討論的(de)各種(zhong)因素(su)。可(ke)單獨調(diao)整(zheng)劑(ji)量(liang)的(de)量(liang)和間(jian)隔(ge)，以(yi)提供足以(yi)保持治療或預防作用的(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)血漿水平。在(zai)局(ju)部(bu)(bu)給(gei)藥或選擇性(xing)攝取比如局(ju)部(bu)(bu)表面給(gei)藥的(de)情形中，活(huo)性(xing)化(hua)(hua)合(he)物(wu)的(de)有效(xiao)局(ju)部(bu)(bu)濃度(du)(du)無法與血漿濃度(du)(du)關聯。技術人員能夠(gou)優化(hua)(hua)有效(xiao)局(ju)部(bu)(bu)劑(ji)量(liang)而無需過(guo)度(du)(du)實驗。

取決于除(chu)其它之外(wai)的正在治療的癥狀和處方(fang)醫(yi)師的判斷，可以每天一次(ci)，每天幾次(ci)或若干次(ci)，或甚至(zhi)每天多次(ci)地施用化合物。

優(you)選(xuan)地，化合物(wu)會提供治(zhi)療(liao)或預防(fang)(fang)益處而不引起實質毒性(xing)。可使用(yong)標(biao)準藥物(wu)規程來確定化合物(wu)的毒性(xing)。毒性(xing)與(yu)治(zhi)療(liao)(或預防(fang)(fang))作用(yong)的劑(ji)量比為治(zhi)療(liao)指數。優(you)選(xuan)表現(xian)出高(gao)治(zhi)療(liao)指數的化合物(wu)。

本(ben)文以(yi)變量(liang)的(de)(de)任意定(ding)義對化學基團的(de)(de)列(lie)舉(ju)包(bao)括作為(wei)任意單(dan)獨(du)基團或(huo)所列(lie)基團的(de)(de)組合的(de)(de)該變量(liang)的(de)(de)定(ding)義。本(ben)文變量(liang)的(de)(de)實施方(fang)(fang)式(shi)(shi)的(de)(de)列(lie)舉(ju)包(bao)括作為(wei)任意單(dan)獨(du)實施方(fang)(fang)式(shi)(shi)或(huo)與任意其(qi)它(ta)實施方(fang)(fang)式(shi)(shi)或(huo)其(qi)部分(fen)的(de)(de)組合的(de)(de)實施方(fang)(fang)式(shi)(shi)。

農業用途

在植物(wu)上(shang)調節微生物(wu)的金(jin)屬酶活性(xing)的方(fang)法中(zhong)，可以使用本文的化(hua)合(he)物(wu)和組(zu)(zu)合(he)物(wu)，該方(fang)法包括使本文的化(hua)合(he)物(wu)與植物(wu)(例如種子、幼苗、草(cao)、雜(za)草(cao)、谷(gu)物(wu))接(jie)觸。通(tong)過對目標(biao)植物(wu)、田地或(huo)其(qi)它農業(ye)區域施(shi)用化(hua)合(he)物(wu)或(huo)組(zu)(zu)合(he)物(wu)(例如，使之(zhi)接(jie)觸、涂覆、噴灑(sa)、霧化(hua)、撒(sa)粉等(deng)等(deng))，可以使用本文的化(hua)合(he)物(wu)和組(zu)(zu)合(he)物(wu)來處理植物(wu)、田地或(huo)其(qi)它農業(ye)區域(例如，作為除草(cao)劑(ji)、殺蟲劑(ji)、生長調節劑(ji)等(deng)等(deng))。施(shi)用可以在萌發前或(huo)萌發后進行。施(shi)用可以是(shi)治療或(huo)預(yu)防性(xing)方(fang)案(an)。

一(yi)方面(mian)是(shi)在(zai)植(zhi)(zhi)物(wu)中或(huo)(huo)植(zhi)(zhi)物(wu)上治(zhi)療或(huo)(huo)預防真(zhen)菌(jun)疾病或(huo)(huo)病癥的(de)(de)方法，包(bao)括(kuo)(kuo)使(shi)本文(wen)任(ren)(ren)意式(shi)的(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)與植(zhi)(zhi)物(wu)接(jie)觸(chu)。另(ling)一(yi)方面(mian)是(shi)在(zai)植(zhi)(zhi)物(wu)中或(huo)(huo)植(zhi)(zhi)物(wu)上治(zhi)療或(huo)(huo)預防真(zhen)菌(jun)生(sheng)長(chang)的(de)(de)方法，包(bao)括(kuo)(kuo)使(shi)本文(wen)任(ren)(ren)意式(shi)的(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)與植(zhi)(zhi)物(wu)接(jie)觸(chu)。另(ling)一(yi)方面(mian)是(shi)在(zai)植(zhi)(zhi)物(wu)中或(huo)(huo)植(zhi)(zhi)物(wu)上抑(yi)制微生(sheng)物(wu)的(de)(de)方法，包(bao)括(kuo)(kuo)使(shi)本文(wen)任(ren)(ren)意式(shi)的(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)與植(zhi)(zhi)物(wu)接(jie)觸(chu)。

可(ke)以通過噴灑(sa)、霧化、撒粉(fen)(fen)、散布或(huo)澆注(zhu)，例如以直接(jie)可(ke)噴灑(sa)的(de)水溶液(ye)(ye)(ye)(ye)、粉(fen)(fen)末、混(hun)懸液(ye)(ye)(ye)(ye)、還(huan)高度(du)濃縮(suo)的(de)水性、油性或(huo)其它的(de)混(hun)懸液(ye)(ye)(ye)(ye)或(huo)分散液(ye)(ye)(ye)(ye)、乳(ru)劑、油分散液(ye)(ye)(ye)(ye)、糊(hu)劑、粉(fen)(fen)、散布材料或(huo)顆粒的(de)形式(shi)，來采(cai)用(yong)包括(kuo)本文化合物(wu)的(de)組合物(wu)。

本文的(de)組合(he)物(wu)包括本文任(ren)意式的(de)化(hua)合(he)物(wu)和(he)農業(ye)上可(ke)接(jie)受的(de)載體。該(gai)組合(he)物(wu)還(huan)可(ke)以包括一種或(huo)多種額外的(de)農業(ye)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)。該(gai)額外的(de)農業(ye)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)可(ke)以是任(ren)何用(yong)于農業(ye)應用(yong)中(zhong)的(de)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)，例(li)如殺(sha)真菌(jun)(jun)(jun)(jun)劑(ji)(ji)(例(li)如唑(zuo)(zuo)類(lei)或(huo)嗜球(qiu)果傘素類(lei)(strobilurin))、殺(sha)蟲劑(ji)(ji)、生長劑(ji)(ji)等。殺(sha)真菌(jun)(jun)(jun)(jun)劑(ji)(ji)包括例(li)如氟(fu)(fu)環唑(zuo)(zuo)(epoxyconazole)、戊唑(zuo)(zuo)醇(tebuconazole)、氟(fu)(fu)喹唑(zuo)(zuo)(fluquinconazole)、粉(fen)唑(zuo)(zuo)醇(flutriafol)、葉菌(jun)(jun)(jun)(jun)唑(zuo)(zuo)(metconazole)、腈菌(jun)(jun)(jun)(jun)唑(zuo)(zuo)(myclobutanil)、環唑(zuo)(zuo)醇(cycproconazole)、丙硫菌(jun)(jun)(jun)(jun)唑(zuo)(zuo)(prothioconazole)和(he)丙環唑(zuo)(zuo)(propiconazole)；或(huo)肟菌(jun)(jun)(jun)(jun)酯(zhi)(zhi)(trifloxystrobin)、唑(zuo)(zuo)菌(jun)(jun)(jun)(jun)胺酯(zhi)(zhi)(pyraclostrobin)、肟醚菌(jun)(jun)(jun)(jun)胺(orysastrobin)、氟(fu)(fu)嘧(mi)菌(jun)(jun)(jun)(jun)酯(zhi)(zhi)(fluoxastrobin)或(huo)嘧(mi)菌(jun)(jun)(jun)(jun)酯(zhi)(zhi)(azoxystrobin)。

通(tong)過(guo)(guo)添加水，可(ke)(ke)以(yi)(yi)由(you)乳劑(ji)(ji)(ji)(ji)濃(nong)(nong)(nong)縮(suo)物(wu)、混懸液、糊劑(ji)(ji)(ji)(ji)、可(ke)(ke)濕(shi)性粉(fen)或(huo)(huo)水可(ke)(ke)分散性顆(ke)粒來制備(bei)含水用途形式。為制備(bei)乳劑(ji)(ji)(ji)(ji)、糊劑(ji)(ji)(ji)(ji)、或(huo)(huo)油(you)分散液，可(ke)(ke)以(yi)(yi)通(tong)過(guo)(guo)潤濕(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)、增粘劑(ji)(ji)(ji)(ji)、分散劑(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)乳化(hua)劑(ji)(ji)(ji)(ji)來使(shi)物(wu)質(zhi)(zhi)(zhi)本(ben)身或(huo)(huo)溶(rong)于油(you)或(huo)(huo)溶(rong)劑(ji)(ji)(ji)(ji)中(zhong)(zhong)的物(wu)質(zhi)(zhi)(zhi)在水中(zhong)(zhong)均(jun)質(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)。然(ran)而(er)，也可(ke)(ke)以(yi)(yi)制備(bei)由(you)活性物(wu)質(zhi)(zhi)(zhi)、潤濕(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)、增粘劑(ji)(ji)(ji)(ji)、分散劑(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)乳化(hua)劑(ji)(ji)(ji)(ji)、以(yi)(yi)及(ji)溶(rong)劑(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)油(you)(若合適)組成的濃(nong)(nong)(nong)縮(suo)物(wu)，并且這些(xie)濃(nong)(nong)(nong)縮(suo)物(wu)適于用水稀釋。

可(ke)以通過(guo)將活性成分(fen)(例(li)如本文(wen)的(de)化合物(wu))與固(gu)(gu)體(ti)載體(ti)結合來制備顆粒，例(li)如涂覆顆粒、浸(jin)漬(impregnated)顆粒和均質(zhi)顆粒。固(gu)(gu)體(ti)載體(ti)是礦物(wu)土(tu)，比(bi)如二(er)氧(yang)化硅(gui)、硅(gui)膠(jiao)、硅(gui)酸(suan)(suan)鹽(yan)、滑石(shi)、高(gao)嶺土(tu)、石(shi)灰石(shi)、石(shi)灰、白(bai)堊、紅玄武土(tu)、黃土(tu)、粘土(tu)、白(bai)云石(shi)、硅(gui)藻(zao)土(tu)、硫(liu)酸(suan)(suan)鈣、硫(liu)酸(suan)(suan)鎂(mei)(mei)、氧(yang)化鎂(mei)(mei)、碾磨的(de)合成材料(liao)；肥料(liao)，比(bi)如硫(liu)酸(suan)(suan)銨、磷酸(suan)(suan)銨、硝酸(suan)(suan)銨、尿素(ureas)；以及(ji)植(zhi)物(wu)來源的(de)產(chan)物(wu)，例(li)如谷物(wu)粉(fen)、樹皮粉(fen)、木粉(fen)和堅果(guo)殼粉(fen)、纖維素粉(fen)；或其它固(gu)(gu)體(ti)載體(ti)。

本文的(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)可以(yi)配制為適(shi)用(yong)于對植物(wu)、田地或(huo)其它農業區域(yu)施(shi)用(yong)的(de)(de)(de)普(pu)通的(de)(de)(de)片(pian)劑(ji)、膠囊(nang)劑(ji)、固體、液體、乳劑(ji)、漿料、油、細粒或(huo)粉(fen)末(mo)。在優選的(de)(de)(de)實(shi)施(shi)方(fang)式中，制劑(ji)于載體或(huo)稀釋劑(ji)中包括在1與95％之間(例(li)如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、25％、75％、80％、90％、95％)的(de)(de)(de)本文化(hua)合物(wu)。本文描(miao)述(shu)的(de)(de)(de)組合物(wu)以(yi)可有效(xiao)控制(例(li)如，調節、抑制)金屬酶介導的(de)(de)(de)農業疾(ji)病或(huo)病癥的(de)(de)(de)量(liang)包括本文描(miao)述(shu)的(de)(de)(de)式的(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)，以(yi)及額外(wai)的(de)(de)(de)農業試劑(ji)(如果存在的(de)(de)(de)話)。

在一種方式中，以膠(jiao)囊化(hua)制(zhi)(zhi)劑(液體或粉(fen)末)提供(gong)本文的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)。適用(yong)于膠(jiao)囊材料(liao)的(de)(de)(de)具(ju)體材料(liao)包(bao)括(kuo)，但不(bu)限于，多(duo)孔微(wei)粒或基(ji)質(zhi)，比如二氧(yang)化(hua)硅、珍(zhen)珠巖、滑(hua)石、粘(zhan)土、葉蠟石、硅藻土、明膠(jiao)和凝(ning)膠(jiao)、聚(ju)(ju)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(例如，聚(ju)(ju)脲、聚(ju)(ju)氨酯(zhi)、聚(ju)(ju)酰胺(an)、聚(ju)(ju)酯(zhi)等)、聚(ju)(ju)合(he)(he)(he)(he)顆粒、或纖(xian)維(wei)素。這些(xie)包(bao)括(kuo)，例如中空纖(xian)維(wei)；經(jing)由壁釋(shi)放(fang)出本文指明化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)中空管(guan)(guan)或中空管(guan)(guan)道；從管(guan)(guan)道的(de)(de)(de)開口(kou)釋(shi)放(fang)出化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)毛(mao)(mao)細管(guan)(guan)；從聚(ju)(ju)合(he)(he)(he)(he)基(ji)質(zhi)釋(shi)放(fang)出化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)不(bu)同形狀比如條狀、塊(kuai)狀、片狀、盤狀的(de)(de)(de)聚(ju)(ju)合(he)(he)(he)(he)塊(kuai)；將(jiang)化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)保(bao)持在不(bu)可滲(shen)透的(de)(de)(de)容器內(nei)并且經(jing)由量過(guo)的(de)(de)(de)可滲(shen)透的(de)(de)(de)膜來釋(shi)放(fang)出化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)膜體系；以及前(qian)述的(de)(de)(de)結合(he)(he)(he)(he)。這些(xie)分配組合(he)(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)實例為聚(ju)(ju)合(he)(he)(he)(he)物(wu)層壓制(zhi)(zhi)品、聚(ju)(ju)氯(lv)乙烯丸劑、以及微(wei)毛(mao)(mao)細管(guan)(guan)。

膠(jiao)囊化(hua)工(gong)(gong)序(xu)(xu)通常分為化(hua)學或(huo)機械的(de)(de)工(gong)(gong)序(xu)(xu)。化(hua)學工(gong)(gong)序(xu)(xu)膠(jiao)囊化(hua)的(de)(de)實例包括，但不限(xian)于，復凝聚(ju)(ju)、聚(ju)(ju)合物(wu)-聚(ju)(ju)合物(wu)不相容、液體媒介(jie)(jie)中(zhong)(zhong)的(de)(de)界(jie)面(mian)聚(ju)(ju)合、原位聚(ju)(ju)合、液中(zhong)(zhong)干燥(zao)、液體媒介(jie)(jie)中(zhong)(zhong)熱離(li)子凝膠(jiao)化(hua)、液體媒介(jie)(jie)中(zhong)(zhong)去溶(rong)劑(ji)(ji)化(hua)、淀(dian)粉類化(hua)學工(gong)(gong)序(xu)(xu)、捕集于環糊精中(zhong)(zhong)、以及形成脂質體。機械工(gong)(gong)序(xu)(xu)膠(jiao)囊化(hua)的(de)(de)實例包括，但不限(xian)于，噴(pen)霧(wu)干燥(zao)、噴(pen)霧(wu)冷凍、流(liu)化(hua)床、靜電沉積(ji)、離(li)心(xin)擠壓、旋轉(zhuan)(zhuan)盤或(huo)旋轉(zhuan)(zhuan)懸浮分離(li)、環形射流(liu)膠(jiao)囊化(hua)(annular-jet encapsulation)、液氣或(huo)固氣界(jie)面(mian)處的(de)(de)聚(ju)(ju)合、溶(rong)劑(ji)(ji)蒸發、加(jia)壓擠壓或(huo)噴(pen)灑到溶(rong)劑(ji)(ji)萃取浴(yu)中(zhong)(zhong)。

微(wei)(wei)(wei)膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)也適用于(yu)本文活性(xing)化合(he)物的(de)長(chang)期(qi)釋(shi)放。微(wei)(wei)(wei)膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)是含有(you)內核材料或(huo)由(you)涂(tu)層(ceng)或(huo)殼(ke)圍繞的(de)活性(xing)成分(fen)的(de)小顆粒。微(wei)(wei)(wei)膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)的(de)大小通常在1至(zhi)1000微(wei)(wei)(wei)米之間變化，其中小于(yu)1微(wei)(wei)(wei)米的(de)膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)被分(fen)類為納米膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)而(er)大于(yu)1000微(wei)(wei)(wei)米的(de)膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)則(ze)被分(fen)類為大膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)。內核載(zai)重通常在0.1至(zhi)98重量百分(fen)比之間變化。微(wei)(wei)(wei)膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)可具(ju)有(you)多種(zhong)結(jie)構(連續的(de)內核/殼(ke)結(jie)構、多核結(jie)構、或(huo)單片結(jie)構)并且具(ju)有(you)不規則(ze)或(huo)幾(ji)何形狀。

在另(ling)一方式中(zhong)，以油(you)(you)類輸(shu)送體系(xi)提(ti)供本文的化合物。油(you)(you)釋放物質包括植(zhi)物和/或礦物油(you)(you)。在一個實施方式中(zhong)，基質還(huan)含有表(biao)面活(huo)性劑，其使組合物容易分(fen)散于水中(zhong)；這些活(huo)性劑包括潤濕(shi)劑、乳化劑、分(fen)散劑等等。

本發明的(de)化合物還可以提供為乳(ru)液。可以找到油包水(shui)(w/o)或(huo)水(shui)包油(o/w)的(de)乳(ru)液制劑。微(wei)(wei)滴大小(xiao)可以從納(na)米(mi)級(膠(jiao)體分(fen)散系)變化到數百微(wei)(wei)米(mi)。通常(chang)在制劑中(zhong)引入多種表面活性劑和(he)增稠劑，以改(gai)變微(wei)(wei)滴的(de)大小(xiao)，使乳(ru)液穩定(ding)，并改(gai)變釋放。

或(huo)者，本(ben)發(fa)明的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)也(ye)可配制成固(gu)體(ti)片劑(ji)(ji)(ji)，并(bing)(bing)且(qie)包(bao)括(優選(xuan)基本(ben)上由以(yi)下組成)油(you)(you)、蛋(dan)白(bai)質(zhi)/碳(tan)水化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)材(cai)料(liao)(優選(xuan)植(zhi)物(wu)(wu)(wu)類(lei)(lei))、甜味(wei)(wei)劑(ji)(ji)(ji)以(yi)及(ji)用于(yu)(yu)預防或(huo)治(zhi)療(liao)金屬酶介(jie)導的(de)(de)(de)農業疾病(bing)或(huo)病(bing)癥(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)活性(xing)成分。在一個實施(shi)方式中，本(ben)發(fa)明提供固(gu)體(ti)片劑(ji)(ji)(ji)并(bing)(bing)且(qie)包(bao)括(并(bing)(bing)且(qie)優選(xuan)基本(ben)上由以(yi)下組成)油(you)(you)、蛋(dan)白(bai)質(zhi)/碳(tan)水化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)材(cai)料(liao)(優選(xuan)植(zhi)物(wu)(wu)(wu)類(lei)(lei))、甜味(wei)(wei)劑(ji)(ji)(ji)以(yi)及(ji)用于(yu)(yu)預防或(huo)治(zhi)療(liao)金屬酶介(jie)導的(de)(de)(de)農業疾病(bing)或(huo)病(bing)癥(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)活性(xing)成分(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)，本(ben)文的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)或(huo)其(qi)組合(he)(he)或(huo)衍(yan)(yan)生(sheng)物(wu)(wu)(wu))。片劑(ji)(ji)(ji)通常含(han)有約4～40％(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)，5％、10％、20％、30％、40％)重量(liang)的(de)(de)(de)油(you)(you)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)，植(zhi)物(wu)(wu)(wu)油(you)(you)比如(ru)(ru)(ru)玉米油(you)(you)、向日(ri)葵油(you)(you)、花(hua)生(sheng)油(you)(you)、橄欖油(you)(you)、葡萄籽(zi)油(you)(you)、桐(tong)油(you)(you)、蘿(luo)卜(bu)油(you)(you)、大豆(dou)油(you)(you)、棉(mian)籽(zi)油(you)(you)、胡桃油(you)(you)、棕櫚油(you)(you)、蓖麻油(you)(you)、荸(bi)薺油(you)(you)(earth almond oil)、榛子油(you)(you)、鱷梨油(you)(you)、芝麻油(you)(you)、巴豆(dou)油(you)(you)、可可油(you)(you)、亞麻籽(zi)油(you)(you)、菜籽(zi)油(you)(you)和(he)芥(jie)花(hua)油(you)(you)及(ji)其(qi)氫化(hua)衍(yan)(yan)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)；石(shi)油(you)(you)來源的(de)(de)(de)油(you)(you)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)，石(shi)蠟和(he)石(shi)油(you)(you)膏))，以(yi)及(ji)其(qi)它不與水混溶(rong)的(de)(de)(de)碳(tan)水化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)，石(shi)蠟)。片劑(ji)(ji)(ji)還含(han)有約5～40％(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)，5％、10％、20％、30％、40％)重量(liang)的(de)(de)(de)植(zhi)物(wu)(wu)(wu)類(lei)(lei)蛋(dan)白(bai)質(zhi)/碳(tan)水化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)材(cai)料(liao)。該材(cai)料(liao)含(han)有碳(tan)水化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)部(bu)分(例(li)(li)(li)如(ru)(ru)(ru)，來源于(yu)(yu)糧(liang)食谷(gu)物(wu)(wu)(wu)，比如(ru)(ru)(ru)小麥(mai)(mai)、黑麥(mai)(mai)、大麥(mai)(mai)、燕麥(mai)(mai)、玉米、稻、小米、高粱(liang)、加那利籽(zi)(birdseed)、蕎麥(mai)(mai)、苜蓿(alfalfa、mielga)、玉米粉(fen)、大豆(dou)粉(fen)、谷(gu)物(wu)(wu)(wu)粉(fen)、小麥(mai)(mai)次粉(fen)(wheat middling)、麥(mai)(mai)糠、玉米麩質(zhi)粉(fen)、海藻粉(fen)、干酵母、豆(dou)類(lei)(lei)、稻米)和(he)蛋(dan)白(bai)質(zhi)部(bu)分。

任選(xuan)地，為了幫助活性成分輸送或(huo)為片劑(ji)提供合(he)適(shi)的結構，可以使用多種賦形劑(ji)和(he)粘合(he)劑(ji)。優選(xuan)的賦形劑(ji)和(he)粘合(he)劑(ji)包括無水(shui)乳糖、微(wei)晶纖維(wei)素(su)、玉米淀粉、硬脂酸(suan)(suan)鎂、硬脂酸(suan)(suan)鈣(gai)、硬脂酸(suan)(suan)鋅、羧(suo)甲基(ji)纖維(wei)素(su)鈉、乙基(ji)纖維(wei)素(su)、羥丙甲基(ji)纖維(wei)素(su)、及其混合(he)物。

本發明提供用于(yu)治療或(huo)(huo)預防農(nong)業或(huo)(huo)植物(wu)(wu)疾病(bing)或(huo)(huo)病(bing)癥的(de)(de)試(shi)劑盒(he)(he)。在一個實(shi)施方式(shi)中，試(shi)劑盒(he)(he)包(bao)括(kuo)以(yi)適用于(yu)輸送至場地植物(wu)(wu)(site plant)的(de)(de)形式(shi)含(han)有有效量的(de)(de)本文化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)組(zu)合(he)物(wu)(wu)。在一些(xie)實(shi)施方式(shi)中，該試(shi)劑盒(he)(he)包(bao)括(kuo)含(han)有式(shi)(I)的(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)容器(qi)；這樣的(de)(de)容器(qi)可以(yi)是盒(he)(he)子(zi)、安瓿、瓶、小瓶、管、袋子(zi)、小袋、泡罩包(bao)裝或(huo)(huo)者(zhe)其它本領域已知的(de)(de)適當的(de)(de)容器(qi)形式(shi)。這樣的(de)(de)容器(qi)可以(yi)由塑料、玻璃、層壓紙、金屬箔或(huo)(huo)其它適合(he)用于(yu)保(bao)持化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)材料制成。

如果需要，本發明(ming)(ming)的(de)(de)化合(he)物(wu)與(yu)將其施(shi)用(yong)(yong)(yong)至(zhi)植物(wu)、田地、或(huo)(huo)(huo)其它農(nong)業(ye)區域的(de)(de)說明(ming)(ming)書(shu)一起提供(gong)。說明(ming)(ming)書(shu)通(tong)常包括(kuo)用(yong)(yong)(yong)于治(zhi)療或(huo)(huo)(huo)預(yu)防金(jin)屬(shu)(shu)酶介導的(de)(de)農(nong)業(ye)疾(ji)病或(huo)(huo)(huo)病癥的(de)(de)組合(he)物(wu)的(de)(de)使用(yong)(yong)(yong)信息。在(zai)其它實施(shi)方(fang)式中，說明(ming)(ming)書(shu)包括(kuo)至(zhi)少一項(xiang)以(yi)下內容(rong)：化合(he)物(wu)的(de)(de)描述；用(yong)(yong)(yong)于治(zhi)療或(huo)(huo)(huo)預(yu)防金(jin)屬(shu)(shu)酶介導的(de)(de)農(nong)業(ye)疾(ji)病或(huo)(huo)(huo)病癥的(de)(de)劑量方(fang)案和(he)用(yong)(yong)(yong)法；注意事(shi)項(xiang)；警告；調查研究(jiu)的(de)(de)描述；和(he)/或(huo)(huo)(huo)參考(kao)。說明(ming)(ming)書(shu)可以(yi)直(zhi)接打印在(zai)容(rong)器(qi)(當(dang)存在(zai)時)上，或(huo)(huo)(huo)者(zhe)作為應用(yong)(yong)(yong)于容(rong)器(qi)上標簽(qian)，或(huo)(huo)(huo)者(zhe)作為提供(gong)在(zai)容(rong)器(qi)中或(huo)(huo)(huo)與(yu)容(rong)器(qi)一起提供(gong)的(de)(de)單獨的(de)(de)頁、小冊、卡片或(huo)(huo)(huo)折疊頁。

實施例

現(xian)在將使用具體的實施例來說明(ming)(ming)本發(fa)明(ming)(ming)，實施例不(bu)應理解(jie)為限制。

一般實驗流程

本(ben)文方案的(de)(de)結構中(zhong)變量的(de)(de)定義與本(ben)文所描述式中(zhong)的(de)(de)對應位置(zhi)的(de)(de)變量的(de)(de)定義是相稱的(de)(de)。

4-(1,2,3-三唑)的合成

可(ke)(ke)(ke)以(yi)使用以(yi)下示出的實施合成(cheng)(例如，方案A，方案1)來(lai)完(wan)成(cheng)4-取(qu)(qu)代(dai)的1,2,3-三唑目標(biao)物(III)的合成(cheng)。可(ke)(ke)(ke)以(yi)從官能化(hua)(hua)(hua)的鹵代(dai)-和烷氧基(ji)(ji)-萘(nai)起始材(cai)料(例如，A)開始，制備大(da)范(fan)圍的R4和R5-取(qu)(qu)代(dai)的萘(nai)。可(ke)(ke)(ke)以(yi)通過使用異丁酰氯(lv)/三氯(lv)化(hua)(hua)(hua)鋁對2,3-二甲氧基(ji)(ji)-萘(nai)進行(xing)的Friedel-Crafts酰化(hua)(hua)(hua)作用來(lai)制備A。向(xiang)酮A添(tian)加鋰化(hua)(hua)(hua)的1-N-(2-(三甲基(ji)(ji)甲硅烷基(ji)(ji)乙(yi)氧基(ji)(ji)甲基(ji)(ji)-1,2,3-三唑，得(de)(de)到(dao)(dao)三元醇中間(jian)體，其能夠用氟(fu)源(例如，氟(fu)化(hua)(hua)(hua)銫(se))去(qu)保護而得(de)(de)到(dao)(dao)1。對于(yu)R4或R5是(shi)芳基(ji)(ji)或雜芳基(ji)(ji)的化(hua)(hua)(hua)合物III，這些基(ji)(ji)團可(ke)(ke)(ke)以(yi)經由Suzuki偶聯(lian)方法(fa)[芳基(ji)(ji)-B(OH)2或雜芳基(ji)(ji)-B(OH)2、乙(yi)酸鈀(II)催化(hua)(hua)(hua)]而添(tian)加至Br-萘(nai)中間(jian)體(R4或R5＝Br)。

在(zai)實施(shi)方(fang)式中(zhong)，本(ben)發明提供(gong)本(ben)文(wen)所述式的(de)(de)中(zhong)間體化(hua)合物以及(ji)將這些化(hua)合物轉(zhuan)化(hua)為本(ben)文(wen)式的(de)(de)化(hua)合物的(de)(de)方(fang)法(例如，在(zai)方(fang)案A中(zhong)，A1到(dao)A2；A2到(dao)A3；A1到(dao)A3)，包括使本(ben)文(wen)的(de)(de)化(hua)合物以一種或多(duo)種化(hua)學(xue)轉(zhuan)化(hua)(包括本(ben)文(wen)提供(gong)的(de)(de)那(nei)些)與一種或多(duo)種試劑反應(ying)，從而提供(gong)本(ben)文(wen)任意式的(de)(de)化(hua)合物或其中(zhong)間體化(hua)合物。

本(ben)文(wen)描述(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)合(he)成方(fang)(fang)法也可(ke)以(yi)在任(ren)意方(fang)(fang)案(an)中(zhong)(zhong)描述(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)意步(bu)驟之前或之后額(e)外地(di)包(bao)括添加(jia)或去(qu)除適(shi)當的(de)(de)(de)(de)(de)保護基以(yi)最(zui)終允許合(he)成本(ben)文(wen)描述(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)式的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)步(bu)驟。本(ben)文(wen)所(suo)述(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)法涉及將一個式的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)轉化(hua)(hua)成另一式的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(例(li)如(ru)，在方(fang)(fang)案(an)A中(zhong)(zhong)，A1到(dao)A2；A2到(dao)A3；A1到(dao)A3)。轉化(hua)(hua)過程是(shi)指一種(zhong)或多種(zhong)化(hua)(hua)學轉化(hua)(hua)，其可(ke)以(yi)原位進(jin)行，或在分(fen)離中(zhong)(zhong)間(jian)體(ti)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)情況下(xia)進(jin)行。轉化(hua)(hua)可(ke)以(yi)包(bao)括使(shi)用本(ben)領域已(yi)知的(de)(de)(de)(de)(de)技術和方(fang)(fang)案(an)(包(bao)括本(ben)文(wen)引用的(de)(de)(de)(de)(de)參考文(wen)獻(xian)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)那些(xie))使(shi)起始化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)或中(zhong)(zhong)間(jian)體(ti)與額(e)外的(de)(de)(de)(de)(de)試劑反應(ying)。可(ke)以(yi)在純(chun)化(hua)(hua)(例(li)如(ru)，過濾、蒸餾、升(sheng)華、結晶(jing)、研磨、固相萃取和層析(xi))或不純(chun)化(hua)(hua)的(de)(de)(de)(de)(de)情況下(xia)使(shi)用中(zhong)(zhong)間(jian)體(ti)。

方案A

方案1

實施例1

1-(6,7-二甲氧基萘-2-基)-2-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙(bing)-1-醇(1)

在-78℃下，向N-2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-1,2,3-三唑(0.25g，1.2mmol)于干THF(7mL)的攪拌溶液中，加入n-BuLi(0.86mL，1.38mmol，1.6M溶液)。在-78℃下攪拌1h后，于-78℃加入化合物A(0.421g，1.63mmol)于THF(7mL)中的溶液，并且使反應溫熱至室溫并攪拌16h。用飽和NH₄Cl淬滅反應混合物，并用乙酸乙酯進行萃取(2×25mL)。將合并的有機相用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上(shang)干燥并在減壓下濃縮，以得到B(0.25g)，其為漿液。將粗(cu)材料用于下一步驟而無需進一步純化。

N-2-(三甲基(ji)(ji)(ji)甲硅(gui)烷基(ji)(ji)(ji))乙氧基(ji)(ji)(ji)甲基(ji)(ji)(ji)-1,2,3-三唑的制備

在0℃惰氛下，向1,2,3-三唑(2.0g，28.9mmol)于THF(10mL)的攪拌溶液中分批加入NaH(1.065g，43.1mmol)。在0℃下攪拌45min后，向反應混合物中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-Cl(SEM-Cl；7.6mL，43.1mmol)。在完成添加后，使反應混合物溫熱至室溫并攪拌12h。用水淬滅反應混合物，并用乙酸乙酯進行萃取(2×100mL)。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到粗化合物。通過柱層析使用10％EtOAc/己烷進行洗脫來純化粗材料，以得到N-2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-1,2,3-三唑(3.5g，17.5mmol，61％)，其為液體。質譜：m/z 200[M⁺+1]。

向B(0.15g，0.32mmol)于THF(30mL)的攪拌溶液中加入TBAF(1.5mL，THF中1M)，并且將反應混合物在回流溫度下加熱3h。將反應混合物在真空中濃縮；得到的剩余物在水與DCM之間分隔開。分離有機相，并用DCM萃取水層(2×25mL)；將合并的有機相用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥，并在減壓下濃縮，以得到粗材料。通過柱層析(SiO₂，100～200目)純化粗材料，以得到1(25mg，0.07mmol，25％)，其為白色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl3)：δ11.4(br s，1H)，7.88(s，1H)，7.72(s，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.09(s，1H)，3.98(s，6H)，2.81(m，1H)，0.96(d，J＝6.5Hz，3H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)。HPLC：98.6％。MS(ESI)：m/z 326 398[M+H]⁺。

方案2

實施例2

1-(6,7-二甲(jia)氧基(ji)異喹啉(lin)-3-基(ji))-2-甲(jia)基(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑(zuo)-4-基(ji))丙-1-醇(chun)(2)

將C(1.0g，4.2mmol)于飽和的甲醇HCl(120mL)中的溶液在回流下攪拌50h。在消耗起始材料(經TLC)后，在減壓下蒸發揮發物。將所得的剩余物溶解在冰冷水中并用飽和K₂CO₃水溶液堿化至pH～10，之后用CHCl₃萃取(6×50mL)。將合并的有機層用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到酯D(0.85g，3.38mmol，85％)，其為白色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ6.59(s，1H)，6.52(s，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.83(s，6H)，3.78(s，3H)，3.73-3.71(m，1H)，2.99(dd，J＝4.5，16Hz，1H)，2.89(dd，J＝8.5，16Hz，1H)。質譜：m/z 252[M⁺+1]。

在室溫惰氛下，向酯D(0.65g，2.58mmol)于硝基苯(30mL)的攪拌溶液中，加入S₈(0.20g，6.47mmol)。將反應混合物在140℃下攪拌14h。在消耗起始材料后，在減壓下蒸發硝基苯。將得到的剩余物溶解在1N HCl冷溶液中并用甲苯洗滌兩次。將水層用飽和K₂CO₃溶液堿化至pH～10，并用乙酸乙酯進行萃取(3×50mL)。將合并的有機層用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到E(0.43g，1.74mmol，67.2％)，其為灰白色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.12(s，1H)，8.47(s，1H)，7.29(s，1H)，7.20(s，1H)，4.07-4.03(m，9H)。質譜：m/z 248[M⁺+1]。

在0℃下，向E(0.20g，0.809mmol)于MeOH(5mL)的攪拌溶液中，加入NaOH(0.097g，2.42mmol)于H₂O(1mL)中的溶液。使反應混合物溫熱至室溫并攪拌12h。在減壓下除去揮發物。將得到的剩余物溶解在水中，用1N的HCl酸化，并在0℃下攪拌15min。過濾沉淀物并在真空下干燥，以得到F(0.13g，0.55mmol，69％)，其為白色固體。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.10(s，1H)，8.41(s，1H)，7.59(s，1H)，7.55(s，1H)，3.94(s，6H)。

在0℃惰氛下，向酸F(2.0g，8.58mmol)于DMF(10mL)的攪拌溶液中，加入EDCI(2.46g，12.8mmol)、HOBT(1.15g，8.58mmol)、NMM(3.7mL，34.3mmol)、和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.25g，12.8mmol)。在完成添加后，使反應混合物溫熱至室溫并攪拌5h。用冰冷水淬滅反應混合物，并用乙酸乙酯進行萃取(2×100mL)。將合并的有機提取物用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到粗產物。通過柱層析使用EtOAc/己烷進行洗脫來純化粗材料，以得到Weinreb酰胺G(1.6g，5.79mmol，70％)，其為漿液。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.02(s，1H)，8.02(s，1H)，7.24(s，1H)，7.14(s，1H)，4.05(s，6H)，3.81(s，3H)，3.47(s，3H)。質譜：m/z 277[M⁺+1]。

在-70℃惰氛下，向H(0.43g，2.17mmol)于乙醚(10mL)的攪拌溶液中逐滴加入t-BuLi(2.13mL，3.6mmol)。在-70℃攪拌1h后，將Weinreb酰胺G(0.20g，0.72mmol)于THF(5mL)中的溶液添加至反應混合物。在-70℃下再攪拌30min后，用水淬滅反應混合物，并用乙酸乙酯進行萃取(3×50mL)。將合并的有機相用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到粗材料。通過柱層析純化粗材料，以得到酮I(0.11g，0.27mmol，38.3％)，其為漿液。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.18(s，1H)，9.12(s，1H)，8.57(s，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.37(s，1H)，5.77(s，2H)，4.15(s，3H)，4.14(s，3H)，3.74-3.66(m，2H)，1.00-0.94(m，2H)，0.0--0.00(m，9H)。質譜：m/z 415[M⁺+1]。

在0℃惰氛下，向酮I(0.12g，0.28mmol)于THF(3mL)的攪拌溶液中逐滴加入異丙基氯化鎂(0.72mL，1.44mmol)。在室溫攪拌1h后，用水淬滅反應混合物，并用乙酸乙酯進行萃取(3×50mL)。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到醇J(55mg，0.12mmol，74％)，其為漿液。粗產物的1HNMR顯示出所有需要的峰以及一些雜質。粗產物用于下一步驟而無需進一步純化。質譜：m/z 459[M⁺+1]。

在室溫惰氛下，向醇J(0.24g，0.52mmol)于THF(5mL)的攪拌溶液中加入TBAF(0.05mL，0.052mmol，THF中1M)和CsF(0.15g，1.04mmol)。將反應混合物在回流溫度下攪拌12h。在減壓下蒸發揮發物，以得到粗化合物。通過柱層析使用30％EtOAc/己烷進行洗脫來純化粗材料，以得到2(90mg，0.27mmol，52％)，其為白色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.87(s，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.18(s，1H)，7.09(s，1H)，4.01(s，6H)，2.74-2.66(m，1H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.71(d，J＝6.6Hz，3H)。HPLC：93.55％。質譜：m/z 329[M⁺+1]。

(2)的(+)-對映異構體

手性制備HPLC說明：

柱：Chiralpak IC，250x 4.6mm，5微(wei)米

流動(dong)相：A)正(zheng)己烷，B)IPA

等度：A:B(95:5)

流速：1.00mL/min

HPLC：99.2％(11mg，分離為白色(se)粉(fen)末(mo))

旋光度[α]_D：+7.6°(c＝0.5％在MeOH中)

(2)的(-)-對映異構體

手性制備(bei)HPLC說明：

柱(zhu)：Chiralpak IC，250x 4.6mm，5微米

流動相：A)正己烷，B)IPA

等(deng)度：A:B(95:5)

流速：1.00mL/min

HPLC：99.8％(12mg，分離為白色粉末(mo))

旋光度[α]_D：-5.8°(c＝0.5％在MeOH中(zhong))

方案3

實施例3

1-(6,7-雙(二(er)氟代甲氧基)萘(nai)-2-基)-2-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-醇(3)

在-40℃下，向A(18g，69mmol)于DCM(180mL)的攪拌溶液中逐滴加入BBr₃(87.2g，348mmol)。在完成添加后，在-40℃下持續攪拌1h并在室溫下持續攪拌1h。將反應混合物倒入冷水，之后用DCM萃取水層(2×200mL)。將合并的有機萃取物用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，并在無水Na₂SO₄上干燥。在過濾和減壓下蒸發溶劑后，通過柱層析(SiO₂，100～200目)純化粗材料，以得到K(9.0g，39mmol，56％)，其為棕色固體。¹H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.29(s，1H)，7.88(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.26(s，1H)，5.88(br s，2H)，3.79-3.63(m，1H)，1.27(d，J＝6.8Hz，6H)。

向K(5.0g，21.7mmol)于DMF(50mL)的攪拌溶液中加入溴二氟乙酸乙酯(17.6g，86.6mmol)和K₂CO₃(18g，130mmol)，并將混合物在110℃攪拌48h。將反應混合物倒入冷水中，之后用DCM萃取水層(2×100mL)。將合并的有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，并在無水Na₂SO₄上干燥。在過濾和減壓下蒸發溶劑后，通過柱層析(SiO₂，100～200目)純化粗材料，以得到L(2.3g，4.3mmol，32％)，其為固體。¹H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.40(s，1H)，8.05(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.68(s，1H)，6.67(t，J_F,H＝73Hz，1H)，6.65(t，J_F,H＝73Hz，1H)，3.72-3.65(m，1H)，1.27(d，J＝7.0Hz，6H)。

在-78℃惰氛下，向N-SEM-1,2,3-三唑(2.25g，11.8mmol)于干乙醚(25mL)的攪拌溶液中逐滴加入t-BuLi(0.69g，10.7mmol)。在-78℃攪拌1h后，將化合物L(1.5g，2.83mmol)于干乙醚(25mL)中的溶液添加到反應混合物中，并在-78℃下再繼續攪拌1h。用飽和的NH₄Cl溶液淬滅反應混合物，并用乙酸乙酯進行萃取(2×50mL)。將合并的有機相用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上(shang)干燥并在(zai)減壓下(xia)濃(nong)縮，以得到M(2.0g)，其為(wei)粘稠漿液。將粗材料(liao)用(yong)于下(xia)一步驟(zou)而無需進(jin)一步的純化(hua)。

在室溫惰氛下，向M(3.0g，5.6mmol)于THF(30mL)的攪拌溶液中加入TBAF(1.48g，5.67mmol，THF中1M)和CsF(2.58g，16.8mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌4h。在真空下濃縮混合物；得到的剩余物在水與DCM之間分隔開。分離有機相，并用DCM萃取水層(2×25mL)；將合并的有機相用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到粗材料。通過柱層析(SiO₂，100～200目)純化粗材料，以得到3(2.2g，5.5mmol，61％)，其為白色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl3)：δ11.4(br，1H)，8.03(s，1H)，7.76-7.61(m，5H)，6.60(t，J_F,H＝74Hz，2H)，2.88(br s，1H)，2.86-2.80(m，1H)，0.97(d，J＝7.0Hz，3H)，0.80(d，J＝7.0Hz，3H)。HPLC：96％。MS(ESI)：m/z 398[M+H]⁺。

(3)的(+)-對映異構體

手(shou)性制備(bei)HPLC說明(ming)：

柱：Chiralpak IC，250x 4.6mm，5微米

流動相(xiang)：A)正己烷，B)IPA

等度(du)：A:B(95:5)

流速(su)：1.00mL/min

HPLC：98.1％(15mg，分離為白(bai)色粉末)

旋光度[α]_D：+41.5°(c＝0.5％在MeOH中(zhong))

(3)的(-)-對映異構體

手性制備(bei)HPLC說明：

柱：Chiralpak IC，250x 4.6mm，5微(wei)米

流動相：A)正己烷，B)IPA

等度(du)：A:B(95:5)

流(liu)速：1.00mL/min

HPLC：99.5％(13mg，分(fen)離為白色粉(fen)末)

旋光度[α]_D：-54°(c＝0.5％在(zai)MeOH中(zhong))

方案4

實施例4

2-甲基(ji)(ji)-1-(6-(噁唑-5-基(ji)(ji))萘-2基(ji)(ji))-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji)(ji))丙-1-醇(4)

在0℃下，向6-羥基-2-萘甲腈N(3.0g，17.7mmol)于DCM(90mL)的攪拌溶液中加入三乙胺(2.68g，26.5mmol)和三氟甲磺酸酐(7.5g，26.5mmol)，并在0℃下再持續攪拌1h。反應混合物在水與DCM之間分隔開；分離有機相，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到粗材料。通過柱層析(SiO₂，100～200目)使用3％EtOAc/己烷進行洗脫來純化粗材料，以得到醇O(4.2g，13.9mmol，78％)，其為固體。¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.30(s，1H)，8.00(appt，2H)，7.83(d，J＝2.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)。

5-(三(san)丁基(ji)(ji)甲(jia)錫烷(wan)基(ji)(ji))-2-(三(san)異(yi)丙基(ji)(ji)甲(jia)硅烷(wan)基(ji)(ji))噁唑(zuo)(P)的制備

在(zai)-78℃惰氛(fen)下(xia)，向噁(wu)(wu)唑(3.0g，43.4mmol)于乙醚(mi)(90mL)的(de)攪(jiao)拌(ban)(ban)溶液中(zhong)(zhong)逐(zhu)滴加(jia)入n-BuLi(28mL，47.8mmol，己(ji)(ji)烷中(zhong)(zhong)1.6M)。在(zai)-78℃下(xia)攪(jiao)拌(ban)(ban)另外45min后，將三異(yi)丙基三氟甲(jia)磺酸酯(11.1mL，43.4mmol)在(zai)-78℃下(xia)緩(huan)慢添加(jia)到反(fan)(fan)應(ying)混(hun)合物中(zhong)(zhong)。在(zai)完成添加(jia)后，使(shi)反(fan)(fan)應(ying)混(hun)合物緩(huan)慢溫(wen)熱至(zhi)室溫(wen)，并(bing)攪(jiao)拌(ban)(ban)12h。用正己(ji)(ji)烷淬滅(mie)混(hun)合物，并(bing)在(zai)減壓下(xia)蒸(zheng)發(fa)揮(hui)發(fa)物。通過柱層(ceng)析純化所得(de)的(de)粗材料，以得(de)到2-TIPS-噁(wu)(wu)唑(8.0g，35.5mmol，81％)，其為漿液。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.81(s，1H)，7.20(s，1H)，1.45-1.37(m，3H)，1.80-1.56(m，18H).MS(ESI)：m/z 226[M+H]⁺。在-78℃惰氛下，向2-TIPS-噁唑(2.5g，11.1mmol)于乙醚(50mL)的攪拌溶液中逐滴加入t-BuLi(10.4mL，17.0mmol，己烷中1.6M)。在-78℃下再攪拌1h后，將三正丁基甲錫烷基氯(5.7g，17.0mmol)在-78℃下緩慢添加到反應混合物中。在完成添加之后，使反應混合物緩慢溫熱至室溫并攪拌1h。用水淬滅反應混合物，并用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到P(5.0g，9.7mmol，87％)，其為漿液。MS(ESI)：m/z 516[M+H]⁺。

將化合物O(2.5g，8.27mmol)溶解在1,4-二噁烷(100mL)中，并用氬對混合物凈化20min。在惰氛下，將Pd(PPh₃)₄(0.152g，0.20mmol)加到1,4-二噁烷(20mL)中，隨后加入化合物P(6.3g，12.4mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌2h。在真空下蒸發反應，并通過柱層析(SiO₂，100～200目)純化所得的粗材料，以得到Q(1.5g，3.9mmol，48％)，其為固體。¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.99-7.87(m，3H)，7.67-7.61(m，2H)，1.58-1.42(m，3H)，1.25-1.19(m，18H)。MS(ESI)：m/z377[M+H]⁺。

在-78℃惰氛下向Q(1.5g，3.98mmol)于無水乙醚(60mL)的攪拌溶液中逐滴加入i-PrLi(14.1mL，9.9mmol，乙醚中0.7M)，并將混合物在-78℃下再攪拌1h。用飽和NH₄Cl淬滅反應混合物，并攪拌1h。分離有機相，并用乙醚萃取水相。將合并的有機相用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到粗化合物。通過柱層析(SiO₂，100～200目)純化(hua)粗材料，以得到R(1.1g，2.6mmol，65％)，其為固體(ti)。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.45(s，1H)，8.14(s，1H)，8.09-7.93(m，3H)，7.80(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，3.80-3.69(m，1H)，1.54-1.39(m，3H)，1.31-1.20(m，24H)。MS(ESI)：m/z 421.9[M+H]⁺。

在0℃下，向R(1.1g，2.61mmol)于THF(21mL)的攪拌溶液中加入2N HCl(11mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌30min。將反應混合物用飽和NaHCO₃溶液堿化并用EtOAc萃取(2×50mL)。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到粗化合物。通過柱層析(SiO₂，100～200目)使用20％EtOAc/己烷進行洗脫來純化粗材料，以得到S(0.6g，2.26mmol，87％)，其為白色固體。¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.46(s，1H)，8.17(s，1H)，8.10-7.92(m，4H)，7.80(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，3.79-3.66(m，1H)，1.30(d，J＝6.8.Hz，6H)。MS(ESI)：m/z 266[M+H]⁺。

在-78℃惰氛下，向N-1-SEM-1,2,3-三唑(H，0.45g，2.26mmol)于干乙醚(6mL)的攪拌溶液中逐滴加入t-BuLi(1.3mL，2.26mmol)。在-78℃下攪拌1h后，將化合物S(0.17g，0.63mmol)于THF(5mL)的溶液添加到反應混合物中，并在室溫下再持續攪拌2h。用飽和NH₄Cl溶液淬滅反應混合物，并用乙酸乙酯進行萃取(2×50mL)。將合并的有機相用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在(zai)減壓下(xia)濃縮，以得到(dao)T(0.26g)，其(qi)為漿液(ye)。將粗材料用于(yu)下(xia)一步驟而無需進一步純化。

在室溫惰氛下，向T(0.2g，0.43mmol)于THF(4mL)的攪拌溶液中加入TBAF(0.21mL，THF中1M)和CsF(0.09g，1.29mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌4h。在真空下濃縮反應混合物；將所得的剩余物溶解在水中。用EtOAc萃取(2×50mL)水層；將合并的有機相用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到粗材料。通過柱層析(SiO₂，100～200目)使用15％EtOAc/己烷進行洗脫來純化粗材料，以得到4(35mg，0.10mmol，24％)，其為固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.47(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.75-7.67(m，2H)，5.70(s，1H)，2.74(m，1H)，0.83(d，J＝7.0.Hz，3H)，0.67(d，J＝7.0.Hz，3H)。HPLC：97％。MS(ESI)：m/z 335[M+H]⁺。

方案5

實施例5

1-(6,7-二氯代喹啉-2-基(ji))-2-甲(jia)基(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji))丙(bing)-1-醇(5)

向3-硝基苯磺酸鈉(90g，401.2mmol)于濃H₂SO₄(50mL)和H₂O(30mL)的混合物中加入甘油(18.7g，203.2mmol)，并將混合物在150℃下攪拌10min。之后向反應混合物中加入3,4-二氯苯胺U(10.0g，61.7mmol)并在150℃下持續攪拌12h。在0℃下，將反應混合物的pH用50％NaOH水溶液調節至～9，并用EtOAc萃取(2×250mL)。將合并的有機相用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥，過濾，并在真(zhen)空中濃縮(suo)。使用乙醇通(tong)過重結晶(jing)來純化粗(cu)材料，以得到V(5,6-和6,7-區域異構體)(8g，40mmol，65％)，其為固體。

向V(5,6-和6,7-區(qu)域(yu)異(yi)構體的(de)混(hun)合物)(10.0g,50.5mmol)于EtOAc(200mL)的(de)攪(jiao)拌(ban)溶(rong)液中加(jia)入m-CPBA(17.4g，101mmol)，并將反(fan)應混(hun)合物在室(shi)溫下攪(jiao)拌(ban)6h。過濾所沉(chen)淀的(de)固體，并在真空中干燥，以得(de)到(dao)W(5,6-和6,7-區(qu)域(yu)異(yi)構體的(de)混(hun)合物)(2.3g，10.7mmol，21％)，其為固體。

在室溫惰氛下，向W(5,6-和6,7-區域異構體的混合物)(2.3g，10.7mmol)于MeCN(40mL)的攪拌溶液中加入TEA(5.8mL，7.63mmol)，之后加入TMSCN(5.7mL，37.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12h。在減壓下蒸發揮發物，并通過柱層析(SiO₂，60～120目)純化粗材料，以得到X(2.0g，9.0mmol，80％)，其為5,6-和6,7-區域異構體的混合物。在從熱MeCN中重結晶固體之后，5,6-區域異構體沉淀，并通過過濾收集。在真空中濃縮濾液，以得到純X(6,7-區域異構體)(1g，4.5mmol，40％)，其為固體。¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.31(s，1H)，8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)。

在室溫N₂氛下，向X(1.0g，4.5mmol)于甲苯(60mL)的攪拌溶液中加入催化量的CuBr(0.06g，0.45mmol)。將反應混合物冷卻至0℃；之后將異丙基溴化鎂(11.2mL，11.2mmol，乙醚中1M)逐滴加到反應混合物中并在0℃下再持續攪拌20min。用冷水淬滅反應混合物，并通過硅藻土進行過濾。用乙酸乙酯萃取(2×50mL)濾液；將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到Y(0.6g，2.24mmol，50％)，其為固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.33(s，1H)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，4.32-4.26(m，1H)，1.26(d，J＝7.0Hz，6H)。

在-70℃惰氛下，向N-1-SEM-1,2,3,-三唑(H，0.76g，3.82mmol)于干乙醚(6mL)的攪拌溶液中逐滴加入t-BuLi(戊烷中1.7M，2.2mL，3.82mmol)。在-70℃下攪拌1h后，將化合物Y(0.17g，0.63mmol)于乙醚(5mL)中的溶液添加到反應混合物中，并在-70℃下再持續攪拌1h。用飽和NH₄Cl溶液淬滅反應混合物并用乙酸乙酯進行萃取(2×50mL)。將合并的有機相用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到Z(0.18g)，其為固體。將粗材料用于下一步驟而無需進一步純化。MS(ESI)：m/z 466[M+H]⁺。

在室溫惰氛下，向Z(0.4g，0.85mmol)于THF(10mL)的攪拌溶液中加入TBAF(0.4mL，THF中1M)和CsF(0.38g，2.57mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌12h。用水淬滅混合物，并用EtOAc萃取(2×50mL)。將合并的有機相用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到粗材料。通過柱層析(SiO₂，100～200目)使用15％EtOAc/己烷進行洗脫來純化粗材料，以得到5(50mg，0.14mmol，38％)，其為固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.23(s，1H)，8.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93-7.91(m，2H)，7.82(s，1H)，6.28(s，1H)，2.83(m，1H)，0.97(d，J＝7.0Hz，3H)，0.63(d，J＝7.0Hz，3H)。HPLC：95.8％。MS(ESI)：m/z 337[M+H]⁺。

方案6

實施例6

1-(6-氯(lv)-5-(三氟代甲(jia)基)喹啉-2-基)-2-甲(jia)基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-醇(6)

在室溫下，向4-氯-3-(三氟代甲基)苯胺(AA)(10.0g，51.28mmol)于甘油(120mL)的攪拌溶液中加入sulfamix(173g，768mmol)、FeSO₄.7H₂O(2.9g，10.43mmol)和硼酸(5g，80.9mmol)。之后將反應混合物冷卻至0℃，并在惰氛下緩慢分批加入濃H₂SO₄(35mL)。將得到的反應混合物加熱至140～145℃并攪拌3h。在消耗起始材料(經TLC)后，將反應混合物冷卻至室溫，用NaHCO₃水溶液淬滅，并用CH₂Cl₂萃取(3×300mL)。將合并的有機萃取物用水(300mL)、鹽水(200mL)洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑來純化所得的粗產物，以得到喹啉AB(5,6&6,7區域異構體的混合物)(65g，280.6mmol，55％)，其為琥珀色液體。通過粗¹H-NMR證實(shi)產物形成(cheng)，并(bing)進一步(bu)用于下(xia)一反應。

在0℃下向喹啉AB(13g，56.27mmol)于EtOAc(100mL)的攪(jiao)拌(ban)溶液中加入mCPMA(24.2g，140.28mmol)(60％分散在水中)，并在室溫下攪(jiao)拌(ban)12h。在消耗起始材料(經(jing)TLC)之后，過(guo)濾所沉淀的固(gu)體(ti)，用EtOAc洗滌，并在減(jian)壓(ya)下干燥(zao)，以(yi)得到(dao)N-氧(yang)化物AC(10g)，其為粗(cu)淡黃色(se)固(gu)體(ti)。該材料直接用于下一(yi)反應而無需進一(yi)步表征。

在0℃惰氛下，向N-氧化物AC(10g，40.48mmol)于ACN(100mL)的攪拌溶液中加入Et₃N(19mL，141.7mmol)，之后加入TMSCN(19.4mL，141.7mmol)。將得到的反應混合物在室溫下攪拌16h。在消耗起始材料(經TLC)之后，在減壓下去除揮發物，并通過硅膠柱層析使用5％EtOAc/己烷純化粗產物，以得到期望的AD(5,6-異構體)(1.8g，7.01mmol，17.3％)，其為淡黃色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.75(d，J＝8.5Hz，1H)，8.25(d，J＝9.5Hz，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)。

在室溫N₂氛下，向AD(1.0g，3.9mmol)于甲苯(15mL)的攪拌溶液中加入催化量的CuBr。將反應混合物冷卻至-78℃；之后向反應混合物中逐滴添加異丙基溴化鎂(9.5mL，9.7mmol)中，并在-78℃再持續攪拌30min。在消耗起始材料(經TLC)之后，用飽和NH₄Cl溶液淬滅反應混合物，并用EtOAc萃取(2×100mL)。將合并的有機萃取物在無水Na₂SO₄上干(gan)燥(zao)并在減(jian)壓下(xia)濃(nong)縮(suo)。通過硅膠柱層析使用10％EtOAc/己烷作為洗(xi)脫劑來純化粗材(cai)料，以得(de)到酮AE(0.6g，1.98mmol，54.5％)，其為淡黃色固(gu)體。該材(cai)料直接用于下(xia)一(yi)(yi)反(fan)應而(er)無需進(jin)一(yi)(yi)步表(biao)征。

在-78℃下，向SEM三唑(0.79g，3.96mmol)于干乙醚(10mL)的攪拌溶液中加入t-BuLi(1.9mL，37.48mmol)，并攪拌1h。在0℃下向反應混合物中加入酮AE(0.3g，9.96mmol)于乙醚(10mL)中的溶液，并再持續攪拌20min。在消耗起始材料(經TLC)之后，用飽和的NH₄Cl溶液淬滅反應混合物，并用EtOAc萃取(2×50mL)。將合并的有機萃取物用水(30mL)洗滌，在無水Na₂SO₄上(shang)干燥并在(zai)減壓下(xia)濃縮(suo)，以得到AF(0.5g)，其(qi)為粗淡黃色漿狀物質。該材料直接用于下(xia)一反應而無(wu)需進一步純化(hua)和表征。

在室溫下，向AF(0.5g，1.0mmol)于THF(10mL)的攪拌溶液中加入CsF(0.462g，3.0mmol)，之后加入1M的TBAF(0.26g，1.00mmol)于THF中的溶液。將反應混合物加熱至回流，并攪拌18h。在消耗起始材料(經TLC)之后，用水(50mL)淬滅反應混合物，并用EtOAc萃取(2×50mL)。將合并的有機萃取物用水(2x 50mL)、鹽水溶液(50mL)洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑來純化粗材料，以得到6(52mg，0.14mmol，14％)，其為灰白色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ11.60-11.58(br s，1H),8.61(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(d，J＝9.5Hz，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.82(s，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，6.17(s，1H)，2.83-2.82(m，1H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.65(d，J＝7.0Hz，3H)。HPLC：96.22％。MS(ESI)：m/z 370[M⁺]。

方案7

實施例7

2-甲基-1-(6-(甲硫基)喹啉-2-基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙(bing)-1-醇(7)

在0℃下，向6-溴喹啉(AG)(15g，72.11mmol)于EtOAc(200mL)的攪拌溶液中加入mCPBA(24.8g，143.7mmol)(60％分散在水中)，并在室溫下攪拌8h。在消耗起始材料(經TLC)之后，過濾所沉淀固體，用EtOAc洗滌，并在減壓下干燥，以得到N-氧化物AH(14g)，其為粗材料。該材料直接用于下一反應而無需進一步表征。MS(ESI)：m/z 226[M⁺+2]。

在0℃惰氛下，向N-氧化物AH(14g，粗產物)于ACN(100mL)的攪拌溶液中加入Et₃N(30.9mL，218.7mmol)，之后加入TMSCN(27mL，218.7mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。在消耗起始材料(經TLC)之后，在減壓下去除揮發物，并通過柱層析使用20％EtOAc/己烷進行純化，以得到AI(8g，34.3mmol，54.7％)，其為棕色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(d，J＝2Hz，1H)，8.04(d，J＝9.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)。

在室溫N₂氛下，向AI(6g，25.64mmol)于甲苯(100mL)的攪拌溶液加入催化量的CuBr。使反應混合物冷卻至0℃；之后將異丙基溴化鎂(64mL，64.10mmol)逐滴加到反應混合物中，并再持續攪拌1h。在消耗起始材料(經TLC)之后，用飽和NH₄Cl溶液淬滅反應混合物，并用EtOAc萃取(2×100mL)。將合并的有機萃取物在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮。通過柱層析使用10％EtOAc/己烷作為洗脫劑來純化粗產物，以得到酮AJ(3g，10.78mmol，41.89％)，其為灰白色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.18-8.12(m，2H)，8.06-8.03(m，2H)，7.84(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，4.36-4.31(m，1H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)。LCMS：m/z 280.0[M⁺+2]在13.44RT(83.06％純(chun)度)。

在室溫惰氛下，向1-(6-溴喹啉-2-基)-2-甲基丙-1-酮(AJ)(2g，7.19mmol)于DMF(20mL)的攪拌溶液中加入NaSCH₃(0.75mg，10.79mmol)。將得到的反應混合物在80℃下攪拌16h。在消耗起始材料(經TLC)之后，將反應用水稀釋，并用EtOAc萃取(2×30mL)。將合并的有機相在無水Na₂SO₄上干燥，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠柱層析使用5％EtOAc/己烷進行洗脫來純化所得的粗材料，以得到AK(0.7g，2.85mmol，39.77％)，其為固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.13-8.08(m，2H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.5，9.0Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，4.38-4.33(m，1H)，2.61(s，3H)，1.26(d，J＝7.5Hz，6H)。

在惰氛下，向SEM三唑(1.5g，7.34mmol)于干乙醚(20mL)的攪拌溶液中逐滴加入n-BuLi(4.3mL，7.34mmol)(己烷中的1.6M溶液)，并使其在-78℃下攪拌1h。在-78℃下，向反應混合物中加入2-甲基-1-(6-(甲硫基)喹啉-2-基)丙-1-酮(AK)(0.3g，1.22mmol)于乙醚(10mL)中的溶液，并在0℃下再持續攪拌2h。在消耗起始材料(經TLC)之后，用飽和NH₄Cl溶液淬滅反應混合物，并用EtOAc萃取(2×50mL)。將合并的有機萃取物用水洗滌，在無水Na₂SO₄上干(gan)燥并在減壓下濃縮，以得(de)到AL(1g)，其為粗琥珀色漿(jiang)狀(zhuang)物(wu)質。該材料直(zhi)接(jie)用于(yu)下一(yi)反應而(er)無需進一(yi)步表征。

在室溫惰氛下，向2-甲基-1-(6-(甲硫基)喹啉-2-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)丙-1-醇(AL)(1g，2.25mmol)于THF(20mL)的攪拌溶液中加入CsF(1.02g，6.75mmol)，之后加入TBAF(2.24mL，2.25mmol)(THF中的1M溶液)。將反應混合物加熱至80℃，并攪拌16h。在消耗起始材料(經TLC)之后，將反應混合物用水(30mL)稀釋，并用EtOAc萃取(3×30mL)。將合并的有機層用水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑來純化所得的粗產物，以得到7(70mg，0.22mmol，9.9％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ11.65-11.63(br s，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(br s，2H)，7.59(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，7.52-7.51(m，1H)，6.54(s，1H)，2.82-2.80(m，1H)，2.58(s，3H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.63(d，J＝6.5Hz，3H)。HPLC：95.12％。MS(ESI)：m/z 315[M⁺+1]。

方案8

實施例8

1-(6-環丙氧基(ji)喹啉-2-基(ji))-2-甲基(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji))丙-1-醇(8)

在室溫下，向6-羥基喹啉(AM)(0.5g，3.44mmol)于DMF(10mL)的攪拌溶液中加入KO^tBu(1.15g，10.32mmol)。在室溫下攪拌4h后，將環丙基溴(1.24g，10.32mmol)加入反應混合物，并在80℃加熱24h。在經由TLC測得消耗起始材料之后，將反應混合物用水(100mL)稀釋，并用EtOAc萃取(3×50mL)。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析純化粗材料，以得到AN(0.1g，0.54mmol，15.7％)，其為淡黃色固體。¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.78-8.76(m，1H)，8.10-7.98(m，2H)，7.43-7.33(m，3H)，3.91-3.82(m，1H)，0.94-0.85(m，4H)。

在0℃下(xia)，在AN(0.1g，0.54mmol)于(yu)EtOAc(5mL)的攪(jiao)(jiao)拌(ban)溶液中(zhong)加入m-CPBA(0.18g，1.08mmol)，并在室(shi)溫下(xia)攪(jiao)(jiao)拌(ban)14h。在消耗起始材料(經TLC)之后，在減壓下(xia)濃縮反(fan)(fan)應(ying)混合物(wu)。通過硅膠(jiao)柱層(ceng)析(xi)純化(hua)(hua)粗材料，以得到N-氧化(hua)(hua)物(wu)AO(0.1g，0.49mmol，92.1％)，其(qi)為淡(dan)紅(hong)色固體。該化(hua)(hua)合物(wu)直接用于(yu)下(xia)一反(fan)(fan)應(ying)。

在0℃惰氛下，向N-氧化物AO于ACN(5mL)的攪拌溶液中加入Et₃N(2.6mL，1.71mmol)，之后加入TMSCN(0.25mL，1.71mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。在減壓下蒸發揮發物，并通過硅膠柱層析純化粗材料，以得到AP(80mg，0.36mmol，73％)，其為灰白色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.5，2.5Hz 1H)，7.42(s，1H)，3.91-3.88(m，1H)，0.93-0.85(m，4H)。

在室溫N₂氛下，向AP(0.2g，0.95mmol)于甲苯(5mL)的攪拌溶液中加入催化量的CuBr。將反應混合物冷卻至-78℃；之后將異丙基溴化鎂(2.4mL，2.37mmol)逐滴添加到反應混合物中，并在0℃下再持續攪拌1h。在消耗起始材料(經TLC)之后，用飽和NH₄Cl溶液淬滅反應混合物，并用EtOAc萃取(2×100mL)。將合并的有機萃取物用水、鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析使用20％EtOAc/己烷進行洗脫來純化所得的粗材料，以得到酮AQ(0.1g，0.39mmol，41.66％)，其為低熔黃色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10-8.06(m，2H)，7.42-7.40(m，2H)，4.38-4.34(m，1H)，3.90-3.88(m，1H)，1.26(d，J＝7.0Hz，6H)，0.90-0.85(m，4H)。

在惰氛下，向SEM三唑(0.62g，3.13mmol)于干乙醚(6mL)的攪拌溶液中逐滴加入t-BuLi(2.9mL，11.89mmol，己烷中的1.6M溶液)，并使其在-78℃下攪拌1h。在-78℃下，向反應混合物中加入1-(6-環丙氧基喹啉-2-基)-2-甲基丙-1-酮(AQ)(0.2g，0.78mmol)于乙醚(6mL)中的溶液，并再持續攪拌30min。在消耗起始材料(經TLC)之后，用飽和NH₄Cl溶液淬滅反應混合物，并用EtOAc萃取(3×15mL)。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥(zao)并(bing)在減壓下(xia)濃縮(suo)。通過硅膠(jiao)柱層(ceng)析使用30％EtOAc/己(ji)烷進行洗(xi)脫來純化所(suo)得的粗材(cai)料，以得到AR(0.35g)，其(qi)為粗淡黃色(se)粘稠漿狀物質。該(gai)材(cai)料用于(yu)去保(bao)護步驟中(zhong)而(er)無(wu)需進一步表征。

在室溫下，向1-(6-環丙氧基喹啉-2-基)-2-甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)丙-1-醇(AR)(0.35g，0.77mmol)于THF(5mL)的攪拌溶液中加入CsF(0.42g，3.08mmol)，之后加入TBAF(1mL，0.77mmol，THF中的1M溶液)，并在惰氛下回流攪拌12h。在消耗起始材料(經TLC)之后，用水(20mL)淬滅反應混合物，并用EtOAc萃取(3×30mL)。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑來純化所得的粗產物，以得到8(85mg，0.26mmol，33％)，其為灰白色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ11.82-11.60(br s，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.97(d，J＝10.0Hz，1H)，7.81(br s，2H)，7.38-7.36(m，2H)，6.62(s，1H)，3.85-3.84(m，1H)，2.82-2.80(m，1H)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H)，0.87-0.83(m，4H)，0.64(d，J＝7.0Hz，3H)。HPLC：98.3％。MS(ESI)：m/z 325.9[M⁺+1]。

方案9

實施例9

1-(7-氯-6(三(san)氟(fu)代甲(jia)(jia)基(ji))喹啉(lin)-2-基(ji))-2-甲(jia)(jia)基(ji)-1-(1H-1,2,3-三(san)唑-4-基(ji))丙-1-醇(9)

在室溫下，向3-氯-4-(三氟代甲基)苯胺(AS)(10g，51.2mmol)于甘油(120mL)的攪拌溶液中加入sulfamix(17.3g，76.8mmol)、FeSO₄.7H₂O(2.9g，10.7mmol)，之后加入硼酸(5.06g，81.9mmol)。將反應混合物冷卻至0℃；將濃H₂SO₄(35mL)加到反應混合物中，并在145℃下加熱3h。在消耗起始材料(經由TLC)之后，用冷水淬滅反應并用NaHCO₃中和。用CH₂Cl₂萃取水層(3×500mL)。將合并的有機相用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并(bing)在真空中(zhong)濃縮。通過硅膠(jiao)柱層(ceng)析(xi)使用30％EtOAc/己(ji)烷進行洗脫來(lai)純化(hua)所得的粗材料，以得到AT(5,6-和6,7-區域異構體的混合物)(4g，17.2mmol，34％)，其為漿液。

在0℃下，向AT(5,6-和6,7-區域異構體的混合物)(4g，17.2mmol)于EtOAc(20mL)的攪拌溶液中加入m-CPBA(7.4g，43mmol)，并在室溫下攪拌12h。在消耗起始材料(經TLC)之后，在減壓下濃縮反應混合物。通過硅膠柱層析使用10％MeOH/CH₂Cl₂進行洗(xi)脫來純化粗材料(liao)，以得到AU(5,6-和6,7-區域異構體(ti)的(de)混合(he)物)(2g，8.06mmol，47.6％)，其為黃色固體(ti)。

在0℃惰氛下，向AU(5,6-和6,7-區域異構體的混合物)(5.0g，20.1mmol)于ACN(50mL)的攪拌溶液中加入Et₃N(7.1g，70.3mmol)，之(zhi)后加入TMSCN(6.9g，70.3mmol)。將反應混(hun)合物在室(shi)溫下(xia)攪拌14h。在減(jian)壓下(xia)蒸發揮發物，并通過硅膠柱層析使(shi)用8％EtOAc/己烷(wan)進行(xing)洗脫來純化粗材料，以得到AV(6,7-異構體)(2.0g，7.75mmol，38.4％)，其為棕色固(gu)體。

在室溫N₂氛下，向AV(0.3g，1.16mmol)于甲苯(10mL)的攪拌溶液中加入催化量的CuBr(30mg)。將反應混合物冷卻至-40℃；之后將異丙基溴化鎂(0.5g，3.48mmol)逐滴添加到反應混合物中，并再持續攪拌1h。用飽和NH₄Cl溶液淬滅反應混合物，并通過硅藻土床過濾。用乙酸乙酯萃取(2×25mL)濾液；將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析使用3％EtOAc/己烷進行洗脫來純化粗材料，以得到酮AW(0.11g，0.36mmol，31％)，其為黃色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.36(s，1H)，8.35(d，J＝9Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，4.31-4.28(m，1H)，1.29-1.26(m，6H)。

在-78℃下，向SEM三唑(1.0g，5.32mmol)于干乙醚(20mL)的攪拌溶液中逐滴加入t-BuLi(3.12mL，5.32mmol)，并攪拌4h。在-78℃下，向反應混合物中加入1-(7-氯-6-(三氟代甲基)喹啉-2-基)-2-甲基丙-1-酮(AW)于乙醚(10mL)中的溶液，并再持續攪拌30min。在消耗起始材料(經TLC)之后，用飽和NH₄Cl溶液淬滅反應混合物，并用CH₂Cl₂萃取水層(2×50mL)。將合并的有機萃取物在無水Na₂SO₄上干燥并在減(jian)壓(ya)下(xia)濃縮，以得(de)到(dao)AX(1.3g)，其為粗淺黃(huang)色液(ye)體。該材料用(yong)于下(xia)一(yi)步驟中(zhong)而無需進(jin)一(yi)步表征。

在室溫下，向AX(1.3g，2.6mmol)于THF(26mL)的攪拌溶液中加入CsF(1.1g，7.8mmol)，之后加入TBAF(2.5mL，2.6mmol，THF中1M)，并在回流下攪拌16h。在消耗起始材料(經TLC)之后，用水(100mL)淬滅反應混合物，并用EtOAc萃取(2×30mL)。將合并的有機萃取物在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析使用10％EtOAc/己烷進行洗脫來純化粗材料，并用制備型TLC來純化，以得到9(65mg，0.17mmol，6.7％)，其為淡黃色粘稠漿狀物質。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.26-8.20(m，3H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，6.20(s，1H)，2.86-2.84(m，1H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.63(d，J＝6.5Hz，3H)。HPLC：93.67％。MS(ESI)：m/z 369[M⁺-1]。

方案10

實施例10

1-(6-(二氟代甲(jia)氧基)-5-(噻吩-2-基)哇(wa)啉-2-基)-2-甲(jia)基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-醇(10)

在室溫下，向喹啉-6醇(AM)(2.0g，13.77mmol)于AcOH(20mL)的攪拌溶液中逐滴加入Br₂(0.194mL，13.77mmol)，且再持續攪拌1h。由TLC監測反應的進程。將反應混合物倒入冰冷水中，用飽和NaHSO₃溶液淬滅，并用EtOAc萃取(2×50mL)。將合并的有機層在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑來純化粗產物，以得到AY(1.3g，5.80mmol，43％)，其為灰白色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.80(d，J＝4.0Hz，1H)，8.37(d，J＝8.0Hz 1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，6.19-6.17(br s，1H)。LCMS：m/z 225.9[M⁺+1]在5.12RT(92.56％純度)。

在0℃下向AY(1.1g，4.91mmol)于EtOAc(30mL)的攪拌溶液中加入mCPBA(2.1g，12.27mmol)(60％分散在水中)，并在室溫下攪拌16h。在消耗起始材料(經TLC)之后，過濾所沉淀的固體，用EtOAc洗滌，并在減壓下干燥，以得到N-氧化物AZ(1g，4.16mmol，84％)，其為純的灰白色固體。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.24(s，1H)，8.46-8.44(m，2H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52-7.49(m，2H)。MS(ESI)：m/z 240[M⁺]，242[M⁺+2]。

在0℃惰氛下，向N-氧化物AZ(0.9g，3.72mmol)于ACN(30mL)的攪拌溶液中加入Et₃N(1.87g，12.98mmol)，之后加入TMSCN(1.87mL，12.98mmol)。將得到的反應混合物在室溫下攪拌16h。在消耗起始材料(經TLC)之后，在減壓下去除揮發物，并通過柱層析使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑來純化，以得到BA(0.9g，3.61mmol，97％)，其為灰白色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.47(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝9.5Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(d，J＝9.5Hz，1H)，6.21-6.20(br s，1H)。

在室溫下向BA(9g，36mmol)于DMF(90mL)的攪拌溶液中加入BrCF₂CO₂Na(28.3g，144mmol)和K₂CO₃(29.8g，216mmol)，并在80℃下攪拌4h。在消耗起始材料(經TLC)之后，將反應混合物倒入冰冷水中，并用EtOAc萃取(3×300mL)。將合并的有機萃取物在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到粗產物。通過硅膠柱層析使用8％EtOAc/己烷作為洗脫劑來純化粗產物，以得到BB(7g，23.41mmol，65.4％)，其為淺黃色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.76(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(t，J＝72.5Hz，1H)。

在室溫N₂氛下，向BB(4.8g，16.05mmol)于甲苯(50mL)的攪拌溶液中加入催化量的CuBr。將反應混合物冷卻至-78℃；之后向反應混合物中逐滴加入異丙基溴化鎂(40.1mL，40.13mmol)，并在-78℃下再持續攪拌30min。在消耗起始材料(經TLC)之后，將反應混合物用飽和NH₄Cl溶液淬滅，并用EtOAc萃取(2×100mL)。將合并的有機萃取物在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到粗產物。通過硅膠柱層析使用2％EtOAc/己烷作為洗脫劑來純化粗產物，以得到酮BC(2g，5.81mmol，36％)，其為淺黃色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.69(d，J＝9.0Hz，1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9.5Hz，1H)，6.69(t，J＝73.0Hz，1H)，4.35-4.30(m，1H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)。LCMS：m/z 344.1[M⁺+1]在(zai)5.18RT(88.39％純度)。

用氬對BC(1.0g，2.90mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液凈化30min。之后，將Pd(PPh₃)₄(0.335g，0.29mmol)和三丁基(噻吩-2-基)錫烷(1.38mL，4.06mmol)加到反應混合物中，并用氬再凈化10min。將得到的反應混合物在90℃下攪拌24h。在消耗起始材料(經TLC)之后，在減壓下蒸發揮發物。通過硅膠柱層析且之后通過制備型HPLC純化粗產物，以得到BD(0.9g，2.59mmol，90％)，其為淺黃色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.26(d，J＝9.0Hz，2H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(d，J＝9.5Hz，1H)，7.57(d，J＝5.5Hz，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.47(t，J＝73.5Hz，1H)，4.39-4.33(m，1H)，1.27(d，J＝7.5Hz，6H)。MS(ESI)：m/z 348.3[M⁺+1]。

在-78℃下，向SEM三唑(0.68mL，3.45mmol)于干乙醚(10mL)的攪拌溶液中逐滴加入t-BuLi(2mL，3.45mmol)，并攪拌1h。在-78℃下，向上述反應混合物中加入1-(6-(二氟代甲氧基)-5-(噻吩-2-基)喹啉-2-基)-2-甲基丙-1-酮(BD)(0.3g，0.86mmol)于乙醚(10mL)中的溶液，并再持續攪拌30min。之后用飽和NH₄Cl溶液淬滅反應混合物，并用EtOAc萃取(2×50mL)。將合并的有機萃取物用水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥(zao)并(bing)在減壓(ya)下(xia)濃縮。通(tong)過(guo)硅膠(jiao)柱層析使(shi)用(yong)5％EtOAc/己烷作(zuo)為(wei)洗脫(tuo)劑來純化粗材料(liao)，以得到BE(0.4g，0.73mmol，84％)，其(qi)為(wei)固(gu)體(ti)。該材料(liao)用(yong)于下(xia)一步驟中而無需進一步表征。

在室溫下，向BE(0.409g，0.747mmol)于干THF(20mL)的攪拌溶液中加入CsF(0.331g，2.19mmol)，之后加入TBAF(0.732mL，0.732mmol)(THF中的1M溶液)。將反應混合物在70℃下攪拌16h。在消耗起始材料(經TLC)之后，用水(40mL)淬滅反應混合物，并用EtOAc萃取(2×50mL)。將合并的有機萃取物在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮，以得到粗產物。通過硅膠柱層析使用20％EtOAc/己烷作為洗脫劑來純化粗產物，以得到10(90mg，0.216mmol，30％)，其為白色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.18-8.14(m，2H)，7.81(s，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.54(d，J＝5.5Hz，1H)，7.22-7.20(m，1H)，7.10(d，J＝3.0Hz，1H)，6.42(t，J＝74.0Hz，1H)，6.44(s，1H)，2.88-2.78(m，1H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.65(d，J＝6.0Hz，3H)。HPLC：99.46％。MS(ESI)：m/z 417[M⁺+1]。

方案11

實施例11

2-甲基(ji)-1-(5-(噻吩-2-基(ji))-6-(2,2,2-三(san)氟代乙氧基(ji))喹啉-2-基(ji))-1-(1H-1,2,3-三(san)唑(zuo)-5-基(ji))丙-1-醇(11)

在室溫下向BA(6g，24.09mmol)于DMF(90mL)的攪拌溶液中加入2,2,2-三氟代乙基4-甲基苯磺酸酯(9.1g，35.83mmol)和K₂CO₃(6.6g，47.82mmol)，并在90℃下攪拌24h。由TLC監測反應的進程；將反應混合物倒入冰冷水中，并用EtOAc萃取(3×300mL)。將合并的有機萃取物用水、鹽水洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑來純化粗產物，以得到期望的BF的5,6-異構體(2.5g，7.55mmol)，其為低熔淡黃色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.71(d，J＝8.5Hz，1H)，8.20(d，J＝9.5Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(d，J＝9.5Hz，1H)，4.66-4.59(m，2H)。

在室溫N₂氛下，向BF(2.5g，7.55mmol)于甲苯(60mL)的攪拌溶液中加入催化量的CuBr。將反應混合物冷卻至-78℃；之后，在-5℃下，向反應混合物逐滴加入異丙基溴化鎂(22mL，22.65mmol)，并再持續攪拌30min。在消耗起始材料(經TLC)之后，用飽和NH₄Cl溶液淬滅反應混合物，并用EtOAc萃取(2×100mL)。將合并的有機萃取物用鹽水溶液(100mL)洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析使用30％EtOAc/己烷作為洗脫劑來純化粗材料，以得到酮BG(1.5g，3.98mmol，53％)，其為粘稠淺紅漿狀物質。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.65(d，J＝9.0Hz，1H)，8.21-8.19(m，2H)，7.52(d，J＝9.5Hz，1H)，4.62-4.57(m，2H)，4.35-4.29(m，1H)，1.27(d，J＝7.0Hz，6H)。

用氬對BG(2g，5.31mmol)于1,4-二噁烷(40mL)的溶液凈化10min。之后，將Pd(PPh₃)₄(0.61g，0.53mmol)和Bu₃Sn-噻吩(2.9mL，7.96mmol)加到反應混合物中，并用氬再凈化20min。將得到的反應混合物在80℃下攪拌18h。在消耗起始材料(經TLC)之后，在減壓下蒸發揮發物。通過硅膠柱層析使用15％EtOAc/己烷作為洗脫劑來純化粗產物，以得到BH(1.0g，2.63mmol，67％)，其為灰白色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.26-8.22(m，2H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22-7.21(m，1H)，7.12-711(m，1H)，4.39-4.34(m，3H)，1.26(d，J＝7.0Hz，6H)。

在-78℃下向SEM三唑(0.55mL，2.6mmol)于干乙醚(15mL)的攪拌溶液中逐滴加入t-BuLi(1.5mL，2.5mmol)，并攪拌1h。在-78℃下向反應混合物中加入BH(0.3g，0.65mmol)于乙醚(10mL)中的溶液，并在-78℃下再持續攪拌30min。之后用飽和NH₄Cl溶液(50mL)淬滅反應混合物，并用EtOAc萃取(2×50mL)。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并(bing)在減壓下濃(nong)縮。通過硅膠柱層析使用15％EtOAc/己烷作為洗脫劑來(lai)純化(hua)粗材(cai)料(liao)，以得到BI(0.35g)，其為粗灰白(bai)色固體。該材(cai)料(liao)用于(yu)下一步驟中而無需進一步表征。

在室溫下，向BI(0.35g，0.60mmol)于THF(10mL)的攪拌溶液中加入CsF(0.28g，1.8mmol)，之后加入1M的TBAF溶液(0.6mL，0.60mmol)。將反應混合物加熱至回流并攪拌12h。在消耗起始材料(經TLC)之后，用水(100mL)淬滅反應混合物，并用EtOAc萃取(2×50mL)。將合并的有機萃取物用鹽水(100mL)洗滌，在無水Na₂SO₄上干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析使用20％EtOAc/己烷作為洗脫劑來純化粗材料，以得到11(85mg，0.18mmol，31％)，其為灰白色固體。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ12.10-11.30(br s，1H)，8.19(d，J＝9.5Hz，1H)，8.13(d，J＝9.5Hz，1H)，7.80(d，J＝5.0Hz，2H)，7.54-7.50(m，2H)，7.21-7.19(m，1H)，7.10-7.09(m，1H)，6.49(s，1H)，4.34-4.29(m，2H)，2.82-2.79(m，1H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.65(d，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)：m/z 449[M⁺+1]。HPLC：94.03％。

使(shi)用(yong)適(shi)當改(gai)變(bian)的試劑(ji)和(he)/或起始材料使(shi)用(yong)與上述相似的過程合(he)成以(yi)下實施例(li)。

實施例12

2-甲基(ji)(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji)(ji))-1-(6-(2,2,2-三氟代(dai)乙氧(yang)基(ji)(ji))萘-2-基(ji)(ji))丙-1-醇(12)

MS(ESI)：m/z 366[M⁺+1]。HPLC保留時間：2.45min。

實施例13

1-(6-(二氟代(dai)甲氧基)萘-2-基)-2-甲基-1-(1H-1,2,3-三(san)唑-4-基)丙-1-醇(13)

HPLC保留時(shi)間：4.96min。

實施例14

1-(6-甲氧基(ji)喹啉-2-基(ji))-2-甲基(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji))丙-1-醇(chun)(14)

MS(ESI)：m/z 299[M⁺+1]。HPLC保留時間：1.82min。

實施例15

2-甲(jia)基(ji)-1-(1H-1,2,3-三(san)唑(zuo)-4-基(ji))-1-(6-(2,2,2-三(san)氟代乙(yi)氧基(ji))喹啉-2-基(ji))丙-1-醇(15)

MS(ESI)：m/z 367[M⁺+1]。HPLC保留(liu)時間：2.40min。

實施例16

1-(6,7-二氟代喹(kui)啉-2-基(ji))-2-甲(jia)基(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji))丙-1-醇(16)

MS(ESI)：m/z 305[M⁺+1]。HPLC保留時間：2.28min。

實施例17

2-甲(jia)基-1-(1H-1,2,3-三(san)唑(zuo)-4-基)-1-(6-(三(san)氟代甲(jia)氧基)喹啉-2-基)丙-1-醇(17)

MS(ESI)：m/z 353[M⁺+1]。HPLC保(bao)留時間：2.52min。

實施例18

1-(5,6-二氯代喹啉-2-基(ji)(ji))-2-甲基(ji)(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji)(ji))丙(bing)-1-醇(18)

MS(ESI)：m/z 337[M⁺+1]。HPLC保留時間(jian)：2.72min。

實施例19

1-(5-氯-6-(二氟代甲(jia)氧基)喹啉-2-基)-2-甲(jia)基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-醇(19)

MS(ESI)：m/z 369[M⁺+1]。HPLC保(bao)留時間：2.55min。

實施例20

1-(6,7-雙(二(er)氟代甲(jia)氧基(ji))喹(kui)啉-2-基(ji))-2-甲(jia)基(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji))丙-1-醇(20)

MS(ESI)：m/z 401[M⁺+1]。HPLC保(bao)留時間：2.48min。

實施例21

1-(5-氯-6-(三氟代甲氧基(ji))喹啉-2-基(ji))-2-甲基(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji))丙-1-醇(21)

MS(ESI)：m/z 387[M⁺+1]。HPLC保(bao)留時間：2.88min。

實施例22

1-(6-(4-氟(fu)代(dai)(dai)苯基(ji))-5-(三氟(fu)代(dai)(dai)甲(jia)基(ji))喹(kui)啉(lin)-2-基(ji))-2-甲(jia)基(ji)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基(ji))丙-1-醇(22)

MS(ESI)：m/z 431[M⁺+1]。HPLC保留時間：2.92min。

實施例23

2-(1-羥基-2-甲(jia)基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)-5-(三氟代甲(jia)基)喹啉-6-甲(jia)腈(23)

MS(ESI)：m/z 360[M⁺-1]。HPLC保留時間(jian)：2.38min。

實施例24：金屬酶活性

A.CYP17的抑制

根據以(yi)下過程(cheng)檢定(ding)CYP17活性。通過使用DMSO:ACN(50:50v/v)連續稀(xi)釋(shi)以(yi)2700、540、90、18、3、0.6和0.1μM的(de)(de)濃(nong)度單獨制(zhi)(zhi)(zhi)備(bei)(bei)各(ge)(ge)個(ge)(ge)測試化(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)和同工酶抑制(zhi)(zhi)(zhi)劑(酮康唑)的(de)(de)溶(rong)(rong)(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)(ye)。然后使用去離(li)子水(50:950v/v)將(jiang)(jiang)各(ge)(ge)個(ge)(ge)測試化(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)和同工酶抑制(zhi)(zhi)(zhi)劑溶(rong)(rong)(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)(ye)稀(xi)釋(shi)20倍至135、27、4.5、0.9、0.15、0.03和0.005μM的(de)(de)濃(nong)度。最終反(fan)應(ying)混(hun)(hun)(hun)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)中(zhong)(zhong)歸因于(yu)測試化(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)或抑制(zhi)(zhi)(zhi)劑混(hun)(hun)(hun)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)有機溶(rong)(rong)(rong)(rong)劑的(de)(de)百分(fen)比為(wei)1％。使用磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)緩沖液(ye)(ye)(ye)(ye)稀(xi)釋(shi)合(he)(he)(he)(he)并的(de)(de)大鼠睪丸微粒(li)體(ti)懸液(ye)(ye)(ye)(ye)(20mg/mL)，以(yi)得(de)到(dao)1.25mg/mL的(de)(de)懸液(ye)(ye)(ye)(ye)。以(yi)2.5X的(de)(de)濃(nong)度在(zai)磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)緩沖液(ye)(ye)(ye)(ye)中(zhong)(zhong)制(zhi)(zhi)(zhi)備(bei)(bei)NADPH的(de)(de)溶(rong)(rong)(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)(ye)。在(zai)DMSO:MeCN(50:50v/v)中(zhong)(zhong)制(zhi)(zhi)(zhi)備(bei)(bei)底物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)儲備(bei)(bei)溶(rong)(rong)(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)(ye)，將(jiang)(jiang)其(qi)混(hun)(hun)(hun)合(he)(he)(he)(he)，并于(yu)磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)緩沖液(ye)(ye)(ye)(ye)中(zhong)(zhong)稀(xi)釋(shi)，以(yi)獲(huo)得(de)含有5μM底物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)單一溶(rong)(rong)(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)(ye)。最終反(fan)應(ying)混(hun)(hun)(hun)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)中(zhong)(zhong)歸因于(yu)底物(wu)(wu)(wu)混(hun)(hun)(hun)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)有機溶(rong)(rong)(rong)(rong)劑的(de)(de)百分(fen)比為(wei)1％。將(jiang)(jiang)底物(wu)(wu)(wu)溶(rong)(rong)(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)(ye)和微粒(li)體(ti)懸液(ye)(ye)(ye)(ye)以(yi)1:1的(de)(de)體(ti)積比合(he)(he)(he)(he)并，混(hun)(hun)(hun)合(he)(he)(he)(he)，并分(fen)配到(dao)PCR板的(de)(de)反(fan)應(ying)孔(kong)。將(jiang)(jiang)各(ge)(ge)個(ge)(ge)濃(nong)度的(de)(de)各(ge)(ge)個(ge)(ge)測試化(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)或抑制(zhi)(zhi)(zhi)劑溶(rong)(rong)(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)(ye)添(tian)加到(dao)孔(kong)中(zhong)(zhong)，并通過反(fan)復的(de)(de)抽吸(xi)/釋(shi)放(aspirate/dispense)循環而混(hun)(hun)(hun)合(he)(he)(he)(he)。對于(yu)活性對照，添(tian)加空白(bai)測試化(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)稀(xi)釋(shi)液(ye)(ye)(ye)(ye)代替測試化(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)溶(rong)(rong)(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)(ye)。在(zai)添(tian)加NADPH溶(rong)(rong)(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)(ye)以(yi)開(kai)始反(fan)應(ying)之前，使反(fan)應(ying)混(hun)(hun)(hun)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)在(zai)37℃平衡約兩(liang)分(fen)鐘(zhong)，隨后用移液(ye)(ye)(ye)(ye)管混(hun)(hun)(hun)合(he)(he)(he)(he)反(fan)應(ying)混(hun)(hun)(hun)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)。本發(fa)明公開(kai)的(de)(de)主題的(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)顯示出表1所示范(fan)圍的(de)(de)IC50。

實施例25：金屬酶選擇性

A.肝細胞色素(su)P450酶的抑制

通(tong)過使用DMSO:MeCN(50:50v/v)連(lian)(lian)續稀(xi)釋(shi)以20000、6000、2000、600、200、和60μM的(de)(de)濃度(du)單獨制(zhi)(zhi)備各(ge)測(ce)試(shi)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)溶(rong)(rong)液(ye)。然(ran)后用DMSO:MeCN:去(qu)(qu)離子水(5:5:180v/v/v)將各(ge)測(ce)試(shi)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)溶(rong)(rong)液(ye)稀(xi)釋(shi)20倍(bei)至1000、300、100、30、10、和3μM的(de)(de)濃度(du)。通(tong)過使用DMSO:ACN(50:50v/v)連(lian)(lian)續稀(xi)釋(shi)來制(zhi)(zhi)備同工酶抑制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(磺胺苯吡唑(zuo)、反苯環丙胺、和酮康唑(zuo)，分別為(wei)同工酶2C9、2C19、和3A4的(de)(de)具體(ti)抑制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji))的(de)(de)混(hun)(hun)合(he)物(wu)，其中所含有各(ge)抑制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)的(de)(de)濃度(du)為(wei)6000、2000、600、200、60、20、6、和2μM。然(ran)后使用DMSO:MeCN:去(qu)(qu)離子水(5:5:180v/v/v)將混(hun)(hun)合(he)的(de)(de)抑制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)溶(rong)(rong)液(ye)稀(xi)釋(shi)20倍(bei)至300、100、30、10、3、1、0.3、和0.1μM的(de)(de)濃度(du)。最(zui)終(zhong)反應混(hun)(hun)合(he)物(wu)中歸因于(yu)測(ce)試(shi)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)或(huo)抑制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)混(hun)(hun)合(he)物(wu)的(de)(de)有機溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)的(de)(de)百分比為(wei)2％v/v。

用磷酸緩沖液稀釋合并的人肝臟微粒體懸液(20mg/mL)以得到5mg/mL的混懸液。以5mM的濃度在磷酸緩沖液中制備NADPH溶液。在DMSO:MeCN(50:50v/v)中制備各底物的單獨儲備溶液，將其混合，并在磷酸緩沖液中稀釋，從而得到以其實驗確定的K_m濃度(du)的(de)五倍(bei)含(han)有(you)各(ge)底物的(de)單(dan)一溶液(ye)。最終反應混(hun)(hun)合(he)物中歸因于底物混(hun)(hun)合(he)物的(de)有(you)機溶劑(ji)的(de)百分(fen)比為1％v/v。

將底(di)物(wu)(wu)溶(rong)液(ye)(ye)和微粒體懸液(ye)(ye)以1:1的體積(ji)比合(he)(he)(he)并，混(hun)(hun)合(he)(he)(he)，并分(fen)(fen)(fen)配到PCR板的反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應孔中。將各濃度(du)的各測(ce)試(shi)化合(he)(he)(he)物(wu)(wu)或合(he)(he)(he)并的抑(yi)制劑溶(rong)液(ye)(ye)加(jia)入到孔中，并通過(guo)反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)復的抽吸-釋放(fang)循(xun)環使(shi)其混(hun)(hun)合(he)(he)(he)。對(dui)于(yu)活(huo)性(xing)對(dui)照(zhao)，加(jia)入空(kong)白磷酸緩沖液(ye)(ye)代替測(ce)試(shi)化合(he)(he)(he)物(wu)(wu)溶(rong)液(ye)(ye)。在(zai)(zai)添加(jia)NADPH溶(rong)液(ye)(ye)以開始反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應之(zhi)前(qian)，使(shi)反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應混(hun)(hun)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)在(zai)(zai)37℃平衡約2分(fen)(fen)(fen)鐘(zhong)，隨后用移液(ye)(ye)管混(hun)(hun)合(he)(he)(he)反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應混(hun)(hun)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)。加(jia)入NADPH后10分(fen)(fen)(fen)鐘(zhong)，用冷乙腈淬滅反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應混(hun)(hun)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)。通過(guo)回旋式(shi)(shi)振蕩約1分(fen)(fen)(fen)鐘(zhong)來混(hun)(hun)合(he)(he)(he)樣(yang)品(pin)，并在(zai)(zai)2900RCF下(xia)離心10分(fen)(fen)(fen)鐘(zhong)。通過(guo)梯度(du)反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)相HPLC來分(fen)(fen)(fen)析上清(qing)部分(fen)(fen)(fen)，其中通過(guo)電(dian)噴霧電(dian)離三重四極桿質譜(pu)以陽離子模式(shi)(shi)進行檢測(ce)。

將數據擬合成S形劑量反應曲(qu)線，并將各(ge)測試化合物的抑制效力(li)確定為其IC50值。

表1.結果

*以μM表示CYP IC50值。

參考引入

本(ben)申(shen)請通篇引(yin)用的所有參考資料(包(bao)括參考文(wen)獻、已授權專(zhuan)利(li)、公(gong)開(kai)的專(zhuan)利(li)申(shen)請和共同待決的專(zhuan)利(li)申(shen)請)的內容明確地以其整體引(yin)入本(ben)文(wen)以供參考。

等效形式

本領域(yu)的(de)(de)技術人員僅使用常(chang)規(gui)的(de)(de)實驗可認識(shi)或者能(neng)夠(gou)確定(ding)本文所(suo)述的(de)(de)本發明(ming)的(de)(de)具體實施方(fang)式(shi)的(de)(de)許(xu)多等(deng)效(xiao)形式(shi)。這些等(deng)效(xiao)形式(shi)意在包括在權利要求中。