一種lcz696的制備方法及制得的高純度lcz696的制作方法
【技術領域】
[0001 ]本發明涉及藥物合成領域，更具體地，涉及心衰藥物LCZ696的制備方法。所得 LCZ696容易從反應體系中分離，僅直接過濾即可得到純度99.9%以上的^^696，最大單雜 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸至多0.09%。
【背景技術】
[0002] LCZ696(商品名:Entresto)是由諾華(Novartis)公司開發的一種雙效血管緊張素 受體腦啡肽酶抑制劑，具有獨特的作用模式，被認為能夠減少衰竭心臟的應變。該藥于2015 年7月獲得Π )Α批準。業界認為，LCZ696的杰出表現，使該藥成為過去10年中，心臟病學領域 取得的最重要的進展之一。同時，在未來數年，心血管領域將無任何藥物能與LCZ696抗衡。 [0003] LCZ696是由Sacubitril (沙庫比曲）和Valsartan(結|沙坦)與氫氧化鈉反應得到的 一種雙重抑制劑。具體操作為:Sacubi tr i 1 (沙庫比曲）和Val sartan (繳沙坦)溶于適當溶劑 中，與氫氧化鈉溶液混合，進行反應生成LCZ696。現有技術的LCZ696制備工藝的后處理工序 比較繁瑣，通常需要重新溶解-沉淀干燥的后處理步驟，更甚至在一個現有技術實施方式 中，后處理時首先蒸餾除去大部分丙酮，加入乙酸異丙酯;繼續蒸餾除去大部分溶劑，再加 入乙酸異丙酯;再次蒸餾除去大部分溶劑，殘余物冷卻至23±3°C，攪拌3小時后，氮氣環境 下過濾得到產品。

【發明內容】

[0004] 本發明所解決的技術問題是：克服目前LCZ696的制備工藝需要復雜的后處理工 序，所得LCZ696不能直接過濾得到的缺陷，例如在后處理時，反復多次蒸餾，操作繁瑣;反 應體系為懸浮液，蒸餾時容易沖料;使用了乙酸異丙酯，存在酯交換的風險，引入潛在雜質； 過濾時需氮氣環境保護等。
[0005] 本發明簡化了 LCZ696的制備工藝，發明人采用特定比例的低級酮-低級醇混合液 作為溶劑，驚人的發現反應所得LCZ696容易從反應體系中分離，即僅直接過濾即可得到純 度99.9%以上的^^696，且最大單雜（21?，43)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲 基-戊酸至多0.09 %。
[0006] 具體來說，本發明提出了如下技術方案。
[0007] 第一方面，本發明提供了一種LCZ696的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0008] 第一步驟，將沙庫比曲和纈沙坦均加入低級酮-低級醇混合溶劑中，得到溶液A;其 中，低級酮-低級醇混合溶劑中，低級酮與低級醇的體積比為4-30:1
[0009] 第二步驟，將氫氧化鈉水溶液滴加到溶液A中，然后攪拌析晶；
[0010]第三步驟，將步驟二所得產物直接過濾，得到LCZ696;
[0011] 其中所述LCZ696是[3-( (IS，3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰 基)丙酸_(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2"_(四唑-5-基)聯苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三鈉半 五水合物。
[0012] 優選的，其中，第一步驟中，所述沙庫比曲和纈沙坦添加量的摩爾比是1:1;按照沙 庫比曲和纈沙坦重量的總和計，相對每lmL低級酮-低級醇混合溶劑，沙庫比曲和纈沙坦的 添加量為 0.13_0.17g/mL。
[0013] 優選的，其中，所述低級酮是丙酮或2-丁酮，優選丙酮;所述低級醇是乙醇、甲醇或 異丙醇，優選乙醇。
[0014] 優選的，其中，所述低級酮-低級醇混合溶劑是丙酮-乙醇混合溶劑，丙酮-甲醇混 合溶劑，丙酮-異丙醇混合溶劑，或2-丁酮-乙醇混合溶劑，優選丙酮-乙醇混合溶劑和丙酮-甲醇混合溶劑。
[0015] 優選的，其中，所述丙酮-乙醇混合溶劑中丙酮與乙醇的體積比為10-20:1。
[0016] 優選的，其中，所述丙酮-甲醇混合溶劑中丙酮與甲醇的體積比為20:1。
[0017] 優選的，其中，第二步驟中，所述氫氧化鈉水溶液質量分數為35-45%，氫氧化鈉和 沙庫比曲的摩爾比是2.9-3.0:1。
[0018] 優選的，其中，第二步驟中，所述氫氧化鈉水溶液滴加到所述溶液A中，滴加速度是 2-3滴/秒。
[0019] 優選的，其中，第二步驟中，滴加氫氧化鈉水溶液時，反應體系的溫度為0-40°C，優 選20-30 °C。
[0020] 優選的，其中，第二步驟中，所述析晶溫度為0_30°C，優選0-10°C。
[0021 ]優選的，其中，第二步驟中，所述析晶時間為5-20小時，優選10-15小時。
[0022] 第二方面，本發明提供了一種LCZ696，由上述任一種方法制備得到，所述LCZ696的 純度是99.9%以上。
[0023] 優選的，其中，所述LCZ696中的（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸至多0.09 %。
[0024] 采用本發明的技術方案至少具有如下有益效果:采用特定比例的低級酮-低級醇 混合液作為溶劑，反應所得LCZ696僅直接過濾即可得到純度99.9 %以上的LCZ696，簡化了 操作步驟，能夠節省成本，利于工業化生產。另外，低級酮-低級醇混合液作為溶劑，避免了 后處理時乙酸異丙酯蒸餾工序帶來的下列潛在雜質的產生。本發明所得LCZ696純度99.9% 以上，為白色松散固體，具有良好的產品性狀。
[0025]

【附圖說明】
[0026]圖1是實施例3所得LCZ696粉末的X射線粉末衍射圖；
[0027]圖2是實施例3所得LCZ696粉末的紅外吸收光譜圖；
[0028]圖3是實施例3所得LCZ696粉末的核磁氫譜圖；
[0029]圖4是實施例3所得LCZ696粉末的DSC曲線；
[0030]圖5是實施例3所得LCZ696粉末的TGA曲線。
【具體實施方式】
[0031]為了更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例對本發明的技術方案做進一 步的說明，但具體的實施方式并不是對本發明所做的限制。
[0032] LCZ696是由沙庫比曲和纈沙坦制得的一種雙重抑制劑，CAS: 936623-90-4，用于治 療原發性高血壓和慢性心力衰竭等疾病。其化學名稱為：[3-((lS，3R)-1-聯苯-4-基甲基- 3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基）丙酸-(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2"_(四唑-5-基）聯苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三鈉半五水合物，具體化學結構式如下：
[0033]
[0034]本發明簡化了 LCZ696的制備工藝，采用特定比例的低級酮-低級醇混合液作為溶 劑，并選擇適當的工藝條件，反應所得LCZ696容易從反應體系中分離，即僅直接過濾即可得 到純度99.9%以上的LCZ696，不需復雜的后處理工序，例如反復加入乙酸異丙酯蒸餾，同時 避免了酯交換雜質的產生。
[0035] 下面詳細描述本發明的LCZ696的制備方法。該方法包括如下步驟：
[0036] 第一步驟，將沙庫比曲和纈沙坦加入低級酮-低級醇混合溶劑中，得到溶液A。
[0037] 本發明所用沙庫比曲是一種腦啡肽酶抑制劑，其結構式如下式所示：
[0038]
[0039] 其化學名稱為：（2R，4S)-5-聯苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙 酯。本發明沙庫比曲可以市購得到，也可以按照已知的方法制備。
[0040]本發明所用纈沙坦是一種血管緊張素受體阻斷劑，其結構式如下式所示：
[0041]
[0042] 其化學名稱為：（S) -N-戊酰基-N- {[ 2 ' -(1 Η-四唑-5-基)-聯苯-4-基]-甲基}纈氨 酸。本發明纈沙坦可以市購得到，也可以按照已知的方法制備。
[0043] 該步驟中，沙庫比曲和纈沙坦添加量按照摩爾比是1:1的量加入到低級酮-低級醇 混合溶劑中。按照沙庫比曲和纈沙坦重量的總和計，它們加入低級酮-低級醇混合溶劑(體 積）中的量為〇. 13-0.17g/mL。
[0044] 本發明所述術語"低級酮"是指C原子6以下的直鏈的或支鏈的一元飽和酮，例如包 括丙酮，丁酮，2-戊酮，3-戊酮，4-甲基-2-戊酮，甲基異丁酮等。
[0045] 本發明所述術語"低級醇"是指C原子1-6的直鏈的或支鏈的一元飽和醇，例如包括 甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇等。
[0046] 該步驟中，低級酮-低級醇混合溶劑中的低級酮與低級醇的體積比為5-30:1。優選 的，低級酮是丙酮或2-丁酮，更優選丙酮;優選的，低級醇是乙醇、甲醇或異丙醇，更優選乙 醇。
[0047] 本發明優選的低級酮-低級醇混合溶劑是丙酮-乙醇混合溶劑，丙酮-甲醇混合溶 劑，丙酮-異丙醇混合溶劑，或2_ 丁酮-乙醇混合溶劑，更優選丙酮-乙醇混合溶劑和丙酮-甲 醇混合溶劑。選用丙酮-乙醇混合溶劑時，丙酮與乙醇的體積比優選為10-20:1。選用丙酮-甲醇混合溶劑時，丙酮與甲醇的體積比優選為20:1。
[0048] 第二步驟，將氫氧化鈉水溶液滴加到溶液A中，然后攪拌析晶。氫氧化鈉和沙庫比 曲的摩爾比為2.9-3.0:1，優選3.0:1。
[0049] 在該步驟中，所述氫氧化鈉水溶液質量分數為35-45%，并且采用氫氧化鈉水溶液 滴加到所述溶液A中的方式，將氫氧化鈉水溶液加入到溶液A中，滴加速度是2-3滴/秒。
[0050] 在該步驟中，滴加氫氧化鈉水溶液時，反應體系的溫度為0-40°C，優選20-30°C。析 晶溫度為0_30°C，優選0-10°C。所述析晶時間為5-20小時，優選10-15小時。該步驟對攪拌速 度沒有特殊要求，常規攪拌即可。優選的攪拌析晶步驟為:攪拌1.5-2.5小時(優選2小時）， 反應體系變渾濁，然后繼續攪拌8-12小時(優選10小時）