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背景

天(tian)冬(dong)酰(xian)胺(an)(an)內(nei)(nei)肽(tai)酶(mei)(AEP)，又名(ming)豆(dou)莢蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)，是切(qie)割(ge)天(tian)冬(dong)酰(xian)胺(an)(an)殘(can)基(ji)C-末端(duan)的(de)(de)(de)肽(tai)鍵的(de)(de)(de)溶酶(mei)體半胱氨酸(suan)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)酶(mei)。AEP涉(she)及到(dao)各種細胞(bao)(bao)(bao)(bao)事件中，包括抗原加工、其(qi)他溶酶(mei)體酶(mei)類(lei)的(de)(de)(de)切(qie)割(ge)、破骨(gu)細胞(bao)(bao)(bao)(bao)形成、以及適當的(de)(de)(de)腎功能。在(zai)哺乳動(dong)物(wu)中,AEP在(zai)腎臟中高(gao)度表達(da)；缺乏(fa)AEP的(de)(de)(de)小(xiao)鼠(shu)在(zai)其(qi)腎臟的(de)(de)(de)近(jin)端(duan)小(xiao)管(guan)細胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)內(nei)(nei)體和溶酶(mei)體中積(ji)累(lei)各種蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)，這(zhe)導致(zhi)了由增生(sheng)、纖維(wei)化(hua)和腎小(xiao)球囊腫組(zu)成的(de)(de)(de)病(bing)理學。AEP無(wu)效的(de)(de)(de)小(xiao)鼠(shu)展現出與噬(shi)血(xue)細胞(bao)(bao)(bao)(bao)性淋巴組(zu)織細胞(bao)(bao)(bao)(bao)增生(sheng)癥(zheng)的(de)(de)(de)癥(zheng)狀相似的(de)(de)(de)癥(zheng)狀，表明該酶(mei)涉(she)及此疾(ji)病(bing)的(de)(de)(de)病(bing)理生(sheng)理學。在(zai)生(sheng)化(hua)上，該酶(mei)通過其(qi)對天(tian)冬(dong)酰(xian)胺(an)(an)殘(can)基(ji)和pH的(de)(de)(de)特異(yi)性被高(gao)度調(diao)節(jie)。AEP用于識(shi)別其(qi)底物(wu)的(de)(de)(de)具體基(ji)序尚未(wei)完全了解。失調(diao)的(de)(de)(de)AEP活性已經(jing)牽涉(she)多(duo)種疾(ji)病(bing)，包括癌(ai)癥(zheng)和神(shen)經(jing)變性。參見巴索托(tuo)-伊斯拉(la)斯(Basurto-Islas)等(deng)人(ren)，在(zai)阿爾茨海默病(bing)中天(tian)冬(dong)酰(xian)胺(an)(an)酰(xian)內(nei)(nei)肽(tai)酶(mei)的(de)(de)(de)激活導致(zhi)τ蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)過度磷(lin)酸(suan)化(hua)(Activation of asparaginyl endopeptidase leads to tau hyperphosphorylation in Alzheimer disease)，生(sheng)物(wu)化(hua)學雜志(J Biol Chem)288，2013，17495-17507。陳(Chan)等(deng)人(ren)，缺乏(fa)天(tian)冬(dong)酰(xian)胺(an)(an)酰(xian)內(nei)(nei)肽(tai)酶(mei)的(de)(de)(de)小(xiao)鼠(shu)發展類(lei)似噬(shi)血(xue)細胞(bao)(bao)(bao)(bao)綜合征的(de)(de)(de)障礙(Mice lacking asparaginyl endopeptidase develop disorders resembling hemophagocytic syndrome)，美國國家科學院院刊(Proc Natl Acad Sci U S A)，2009，106，468-473。希思(si)科維(wei)茨(Herskowitz)等(deng)人(ren)，天(tian)冬(dong)酰(xian)胺(an)(an)酰(xian)內(nei)(nei)肽(tai)酶(mei)切(qie)割(ge)腦(nao)中的(de)(de)(de)TDP-43(Asparaginyl endopeptidase cleaves TDP-43 in brain)，蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)質組(zu)學(Proteomics)，2012，12，2455-2463。

奧瓦特(Ovat)等人(ren)報道(dao)氮雜-肽基(ji)邁(mai)克(ke)爾(er)受體以(yi)及環氧化物(wu)抑制(zhi)劑作(zuo)為曼氏裂體吸蟲和(he)蓖子(zi)硬蜱豆(dou)莢蛋白(天冬(dong)酰(xian)胺酰(xian)內(nei)肽酶)的抑制(zhi)劑。參(can)見藥物(wu)化學(xue)雜志(zhi)(J Med Chem)，2009，52，7192-7210。

洛克(Loak)等人報道了天冬酰胺酰內肽酶的酰氧基甲基酮抑制劑(ji)。參(can)見生物化學(Biol Chem)，2003，384，1239-1246。

尼斯特(te)羅伊(Niestroj)等(deng)人(ren)報(bao)道了哺乳(ru)動物(wu)豆(dou)莢蛋(dan)白被邁(mai)克爾受體和氮(dan)雜Asn-鹵代甲(jia)基酮的抑制。參見生物(wu)化學(Biol Chem)(2002)383，1205-1214。

項(Xiang)等人(ren)報(bao)道(dao)了DNA疫苗(miao)靶向腫瘤血(xue)管系統和微環境并且抑制腫瘤生長和轉移。參見(jian)免疫學綜述(Immunol Rev)，2008，222，117-128。

在此引(yin)用的(de)參(can)考文獻并非對現有技術的(de)承認(ren)。

概述

本披(pi)露涉(she)及(ji)天(tian)冬酰胺(an)內肽(tai)(tai)酶抑制(zhi)劑及(ji)其(qi)相關(guan)的(de)(de)組(zu)(zu)合物(wu)和(he)用(yong)途。在某(mou)些實施例中，這(zhe)些天(tian)冬酰胺(an)內肽(tai)(tai)酶抑制(zhi)劑對于治療(liao)或(huo)預(yu)防神經退(tui)行性疾(ji)病(bing)和(he)認知障礙例如阿爾茨海默病(bing)是有用(yong)的(de)(de)。在某(mou)些實施例中，本披(pi)露涉(she)及(ji)包(bao)括天(tian)冬酰胺(an)內肽(tai)(tai)酶抑制(zhi)劑和(he)藥學上可(ke)接受(shou)的(de)(de)賦(fu)形劑的(de)(de)藥用(yong)組(zu)(zu)合物(wu)。在某(mou)些實施例中，本披(pi)露涉(she)及(ji)治療(liao)或(huo)預(yu)防神經退(tui)行性疾(ji)病(bing)的(de)(de)方法，這(zhe)些方法包(bao)括將有效量的(de)(de)藥用(yong)組(zu)(zu)合物(wu)給予至對其(qi)有需要的(de)(de)受(shou)試者，該藥用(yong)組(zu)(zu)合物(wu)包(bao)括在此(ci)披(pi)露的(de)(de)天(tian)冬酰胺(an)內肽(tai)(tai)酶抑制(zhi)劑。

附圖簡述

圖1展示了高通量篩選方案。用老鼠腎細胞裂解物篩選了Asinex庫的54,384種化合物，然后用AEP敲除的細胞裂解物進行反向篩選，得到736個IC₅₀值小于或(huo)等于40μM的命中化(hua)合(he)物(wu)(wu)。將命中化(hua)合(he)物(wu)(wu)用純化(hua)的人類AEP進行進一步驗證，并且(qie)將有前(qian)景的化(hua)合(he)物(wu)(wu)歸類為(wei)8個組(zu)。對來自每組(zu)的化(hua)合(he)物(wu)(wu)進行測(ce)試，并且(qie)測(ce)定細胞毒性(xing)和特異性(xing)。

圖2示出IC₅₀值的測定數據。將純化的重組酶與不同濃度的抑制劑在存在遞增濃度的抑制劑的適當測定緩沖液中孵育。以一式兩份的反應監測熒光產物的形成，并且將數據擬合為適當的方程以計算IC₅₀值。

圖3A-H示出在完整的Pala細胞中的IC₅₀值(zhi)的(de)測定(ding)數據。將細胞與抑制劑孵育2小時(shi)，然后將細胞進(jin)行(xing)(xing)進(jin)行(xing)(xing)洗滌、收獲并且(qie)裂(lie)解，并且(qie)測定(ding)殘余的(de)酶活性。將裂(lie)解產物通過布拉德福測定(ding)(Bradford assay)標準化，并且(qie)將實驗(yan)一(yi)式三份地進(jin)行(xing)(xing)，并且(qie)對平均值(zhi)結果(guo)和SEM進(jin)行(xing)(xing)繪圖。

圖4A-D示出化合物的細胞毒性和基因毒性的數據。A.MTT測定，其中將50μM的每種化合物與HepG2細胞孵育24小時。將含有化合物的培養基去除，并且將細胞與MTT溶液孵育3小時。隨后，將MTT溶液用DMSO替代，并且觀察OD₅₇₀。B.LDH測定，其中將50μM的每種化合物與原代神經元培養物孵育48小時。然后將培養基收集，并且與LDH測定底物在室溫下在黑暗中孵育30分鐘。在反應淬滅后，觀察OD₄₉₀。C.COMET測定結果(guo)；將(jiang)(jiang)(jiang)50μM的(de)(de)化合(he)物與HepG2細胞孵育24小時。然(ran)后將(jiang)(jiang)(jiang)細胞添(tian)加至低(di)熔點瓊脂糖并(bing)(bing)(bing)且(qie)涂布在顯微鏡載玻片上。將(jiang)(jiang)(jiang)細胞裂解，并(bing)(bing)(bing)且(qie)使DNA變性(xing)并(bing)(bing)(bing)進行(xing)(xing)電泳。最后，將(jiang)(jiang)(jiang)DNA用(yong)SYBE Green染色(se)，并(bing)(bing)(bing)且(qie)在每個(ge)實驗中(zhong)，對(dui)于每個(ge)樣品，100個(ge)細胞核被計(ji)數；一式(shi)三份地進行(xing)(xing)實驗。D.微核測定結果(guo)；將(jiang)(jiang)(jiang)50μM的(de)(de)化合(he)物與HepG2細胞孵育24小時。將(jiang)(jiang)(jiang)細胞固定并(bing)(bing)(bing)且(qie)將(jiang)(jiang)(jiang)細胞核用(yong)DAPI染色(se)，并(bing)(bing)(bing)且(qie)每個(ge)樣品中(zhong)1000個(ge)細胞被計(ji)數；進行(xing)(xing)三次獨(du)立(li)的(de)(de)實驗。

圖5示(shi)出了(le)指示(shi)DTT可逆性的(de)數據。AEP和指定的(de)抑制(zhi)劑反應，15分鐘后將10mM的(de)DTT或L-半胱氨酸添(tian)加到反應中，并且讀取熒光信號持(chi)續另外的(de)15分鐘。在(zai)(zai)孵化的(de)第二個(ge)15分鐘結束時(shi)，測定與(yu)DMSO對(dui)照(zhao)反應相比在(zai)(zai)每種化合(he)物存在(zai)(zai)時(shi)形成的(de)產物的(de)百分比。

圖6A-H示出AEP的競爭性的、緩慢結合型的抑制劑的數據。通過在固定濃度的A.化合物11，B.化合物BB1下，改變底物Z-AAN-AMC，從擬合為競爭型抑制方程的米氏曲線測定穩態動力學參數。將每種抑制劑的KI值通過整體擬合到競爭型抑制方程中測定。C.使用時程失活測定產生進展曲線，該進展曲線描繪了以時間為函數的產物形成。準一級速率常數在化合物11的每個濃度下獲得。D.準一級速率常數的再次描繪，k_obs相對化合物11的濃度。E.使用時程失活測定產生進展曲線，該進展曲線描繪了以時間為函數的產物形成。準一級速率常數在化合物BB1的每個濃度下獲得。F.準一級速率常數的再次描繪，k_obs相對化(hua)合物BB1的濃度。

圖7A-E示出在(zai)OGD處理的(de)(de)(de)(de)(de)神(shen)(shen)經(jing)(jing)元(yuan)(yuan)中，AEP的(de)(de)(de)(de)(de)抑制(zhi)數據(ju)。A.用(yong)5μM Cbz-Ala-Ala-Asn-AMC在(zai)原代(dai)神(shen)(shen)經(jing)(jing)元(yuan)(yuan)培(pei)養(yang)物(wu)(wu)中測(ce)量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)AEP活性(xing)(x軸代(dai)表用(yong)0.1μM或1.0μM的(de)(de)(de)(de)(de)特定(ding)化(hua)合(he)物(wu)(wu)處理的(de)(de)(de)(de)(de)神(shen)(shen)經(jing)(jing)元(yuan)(yuan))。B.用(yong)5μM Ac-Asp-Glu-Val-Asp-AMC在(zai)原代(dai)神(shen)(shen)經(jing)(jing)元(yuan)(yuan)培(pei)養(yang)物(wu)(wu)中測(ce)量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)半胱天冬(dong)酶活性(xing)。C.用(yong)5μM D-Val-Leu-Lys-AMC在(zai)原代(dai)神(shen)(shen)經(jing)(jing)元(yuan)(yuan)培(pei)養(yang)物(wu)(wu)中測(ce)量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)組織蛋白酶活性(xing)。D.APP切割的(de)(de)(de)(de)(de)抑制(zhi)。將(jiang)與化(hua)合(he)物(wu)(wu)預孵育(yu)30分(fen)鐘、經(jing)(jing)歷OGD處理4小時(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)原代(dai)皮(pi)質(zhi)神(shen)(shen)經(jing)(jing)元(yuan)(yuan)的(de)(de)(de)(de)(de)裂解物(wu)(wu)再灌(guan)注(zhu)18小時(shi)(常(chang)氧(yang)神(shen)(shen)經(jing)(jing)元(yuan)(yuan)保持在(zai)常(chang)氧(yang)狀態下(xia))。E.APP能(neng)夠以劑(ji)量(liang)依賴性(xing)形式被切割。將(jiang)與化(hua)合(he)物(wu)(wu)預孵育(yu)30分(fen)鐘、經(jing)(jing)歷OGD處理4小時(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)原代(dai)皮(pi)質(zhi)神(shen)(shen)經(jing)(jing)元(yuan)(yuan)的(de)(de)(de)(de)(de)裂解物(wu)(wu)再灌(guan)注(zhu)18小時(shi)(常(chang)氧(yang)神(shen)(shen)經(jing)(jing)元(yuan)(yuan)保持在(zai)常(chang)氧(yang)狀態下(xia))。

圖8A-B示(shi)出指示(shi)化(hua)合(he)物11在(zai)腦(nao)中抑制AEP活性(xing)以及AEP介導(dao)的(de)(de)(de)APP切割的(de)(de)(de)數據。A.AEP活性(xing)測(ce)定。將5XFAD小鼠用10mg/kg的(de)(de)(de)化(hua)合(he)物11或運載體(ti)處理3個月。化(hua)合(he)物11顯著降低了腦(nao)中的(de)(de)(de)AEP活性(xing)。*P<0.01。B.APP通過AEP和BACE1的(de)(de)(de)處理。化(hua)合(he)物11減少(shao)AEP產生的(de)(de)(de)APP片段和BACE1產生的(de)(de)(de)APP片段(C99)，但(dan)是(shi)沒有改變全長APP和BACE1的(de)(de)(de)水平。

圖(tu)9A-G示出指示化(hua)合物(wu)11在(zai)5XFAD小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)中緩解(jie)Aβ沉積和認知損害的(de)(de)(de)(de)(de)數據。A.在(zai)5XFAD小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)腦切(qie)片的(de)(de)(de)(de)(de)海馬(ma)體(ti)(HP)、運(yun)動(dong)皮(pi)(pi)質(zhi)(MC)、和額皮(pi)(pi)質(zhi)(FC)中的(de)(de)(de)(de)(de)淀(dian)(dian)粉樣(yang)蛋白(bai)斑(ban)的(de)(de)(de)(de)(de)硫(liu)黃(huang)素-S染色。比例尺，50μm。B.淀(dian)(dian)粉樣(yang)蛋白(bai)斑(ban)的(de)(de)(de)(de)(de)定量分(fen)(fen)析。在(zai)5XFAD小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)腦中斑(ban)塊(kuai)的(de)(de)(de)(de)(de)密(mi)度被(bei)化(hua)合物(wu)11降低。*P<0.05，**P<0.01。C-D.在(zai)用化(hua)合物(wu)11或運(yun)載(zai)體(ti)處(chu)理(li)的(de)(de)(de)(de)(de)5XFAD小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)中的(de)(de)(de)(de)(de)Aβ1-40和Aβ1-42的(de)(de)(de)(de)(de)ELISA。*P<0.05，**P<0.01，相(xiang)對(dui)運(yun)載(zai)體(ti)處(chu)理(li)的(de)(de)(de)(de)(de)小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)。E.莫里斯(si)(Morris)水迷宮(gong)分(fen)(fen)析為用化(hua)合物(wu)11或運(yun)載(zai)體(ti)處(chu)理(li)的(de)(de)(de)(de)(de)小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)移動(dong)距離(li)(mm)以及積分(fen)(fen)距離(li)(AUC)。*P<0.05。F.在(zai)探索實驗中在(zai)目標象(xiang)限(xian)中所花費(fei)時間的(de)(de)(de)(de)(de)百分(fen)(fen)比。用化(hua)合物(wu)11處(chu)理(li)的(de)(de)(de)(de)(de)小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)比用運(yun)載(zai)體(ti)處(chu)理(li)的(de)(de)(de)(de)(de)小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)在(zai)目標象(xiang)限(xian)中花費(fei)更多的(de)(de)(de)(de)(de)時間。**P<0.05。G.通過用化(hua)合物(wu)11處(chu)理(li)，5XFAD小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)游泳速度沒有改變。

圖(tu)10A-F示(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)出指示(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)化合(he)(he)(he)物(wu)11在(zai)(zai)5XFAD小(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)中改善突(tu)(tu)(tu)觸(chu)(chu)損(sun)失并恢(hui)復突(tu)(tu)(tu)觸(chu)(chu)功能障礙的(de)(de)(de)(de)數(shu)(shu)據(ju)。A.突(tu)(tu)(tu)觸(chu)(chu)結(jie)構的(de)(de)(de)(de)代表性電子顯微鏡。箭(jian)頭(tou)指示(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)突(tu)(tu)(tu)觸(chu)(chu)。B.在(zai)(zai)用(yong)運載(zai)(zai)體和(he)(he)化合(he)(he)(he)物(wu)11處(chu)理(li)(li)的(de)(de)(de)(de)5XFAD小(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)中的(de)(de)(de)(de)突(tu)(tu)(tu)觸(chu)(chu)密度(du)的(de)(de)(de)(de)定(ding)量分析。數(shu)(shu)據(ju)用(yong)平均值±SEM示(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)出(n＝3只小(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)/組)。*p<0.01。C.高爾(er)基(ji)體染色(se)揭示(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)了來自CA1區域的(de)(de)(de)(de)頂(ding)樹突(tu)(tu)(tu)層的(de)(de)(de)(de)樹突(tu)(tu)(tu)棘(ji)。比例尺，5μm。D.樹突(tu)(tu)(tu)棘(ji)密度(du)的(de)(de)(de)(de)定(ding)量分析。在(zai)(zai)5XFAD小(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)中，降低的(de)(de)(de)(de)樹突(tu)(tu)(tu)棘(ji)密度(du)被(bei)化合(he)(he)(he)物(wu)11逆轉(zhuan)。*P<0.01，**P<0.05。E.fEPSP的(de)(de)(de)(de)長時程增強(qiang)(LTP)被(bei)3xTBS誘導(100Hz的(de)(de)(de)(de)4次脈沖，以(yi)200-ms為間(jian)隔重(zhong)復3次)。所示(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)的(de)(de)(de)(de)跡線是代表性fEPSP，是在(zai)(zai)時間(jian)點1和(he)(he)2(運載(zai)(zai)體處(chu)理(li)(li)的(de)(de)(de)(de))和(he)(he)時間(jian)點3和(he)(he)4(化合(he)(he)(he)物(wu)11處(chu)理(li)(li)的(de)(de)(de)(de)小(xiao)鼠(shu)(shu)(shu))記(ji)錄。在(zai)(zai)5XFAD小(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)中，LTP的(de)(de)(de)(de)大小(xiao)通過(guo)用(yong)化合(he)(he)(he)物(wu)11處(chu)理(li)(li)而增強(qiang)。數(shu)(shu)據(ju)用(yong)平均值±SEM來表示(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)。*P<0.05，相(xiang)對運載(zai)(zai)體處(chu)理(li)(li)的(de)(de)(de)(de)小(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)。F.通過(guo)在(zai)(zai)刺激強(qiang)度(du)和(he)(he)fEPSP斜率之間(jian)的(de)(de)(de)(de)輸入/輸出(I/O)關系評價的(de)(de)(de)(de)突(tu)(tu)(tu)觸(chu)(chu)傳遞。I/O曲線在(zai)(zai)海馬體切(qie)片(pian)中獲得(de)，海馬體切(qie)片(pian)從運載(zai)(zai)體或化合(he)(he)(he)物(wu)11處(chu)理(li)(li)的(de)(de)(de)(de)5XFAD小(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)中準備。

詳細討論

在更(geng)詳(xiang)細地(di)描(miao)述(shu)本披(pi)露之前(qian)，應(ying)理解的是本披(pi)露不限于所描(miao)述(shu)的具體實施(shi)例，因此(ci)這些(xie)當然可以改變。還應(ying)當理解，在此(ci)使用的術語僅是為了(le)描(miao)述(shu)特定(ding)實施(shi)例的目(mu)的，而并不意圖(tu)是限制(zhi)性的，因為本披(pi)露的范圍將僅由所附權利要求限定(ding)。

除非另外(wai)定義，在(zai)此(ci)所用(yong)的(de)全部(bu)技術(shu)術(shu)語(yu)和科(ke)學術(shu)語(yu)具有與(yu)本披(pi)露(lu)所屬領域的(de)普通技術(shu)人員通常所理解的(de)相(xiang)同意義。雖然與(yu)在(zai)此(ci)所述的(de)那些方(fang)法和材料(liao)(liao)相(xiang)似或等效(xiao)的(de)任何方(fang)法和材料(liao)(liao)也可以用(yong)于實施或測試本披(pi)露(lu)中，但(dan)現在(zai)描(miao)述優選的(de)方(fang)法和材料(liao)(liao)。

在本說明書(shu)中(zhong)引用的(de)(de)(de)(de)(de)所有公(gong)(gong)開(kai)物(wu)和(he)專(zhuan)利(li)通(tong)過引用結合于此(ci)，就(jiu)好像每個單(dan)(dan)獨的(de)(de)(de)(de)(de)公(gong)(gong)開(kai)物(wu)或專(zhuan)利(li)被確(que)切(qie)地(di)(di)并單(dan)(dan)獨地(di)(di)指示為通(tong)過引用結合，并且通(tong)過引用結合于此(ci)從而(er)結合引用的(de)(de)(de)(de)(de)公(gong)(gong)開(kai)物(wu)披露和(he)描述這些(xie)方法(fa)和(he)/或材料。任何公(gong)(gong)開(kai)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)引用內容是(shi)針對在提交日(ri)之前的(de)(de)(de)(de)(de)披露，并且不(bu)(bu)能(neng)理解(jie)為承認(ren)因為先(xian)前披露而(er)本披露不(bu)(bu)能(neng)獲得比這些(xie)公(gong)(gong)開(kai)物(wu)更早(zao)的(de)(de)(de)(de)(de)申(shen)請日(ri)。此(ci)外(wai)，所提供的(de)(de)(de)(de)(de)公(gong)(gong)開(kai)日(ri)期可能(neng)與實際(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)公(gong)(gong)開(kai)日(ri)期不(bu)(bu)同，實際(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)公(gong)(gong)開(kai)日(ri)期可能(neng)需(xu)要單(dan)(dan)獨地(di)(di)確(que)認(ren)。

如將對于(yu)(yu)本領域技術(shu)人員(yuan)清楚的(de)(de)(de)是，在(zai)閱讀本披露(lu)時，在(zai)此描述(shu)和(he)展示(shi)的(de)(de)(de)單獨實施例中的(de)(de)(de)每一(yi)個具有離(li)(li)散的(de)(de)(de)組(zu)成部分(fen)和(he)特(te)征(zheng)，這些(xie)組(zu)成部分(fen)和(he)特(te)征(zheng)可以(yi)(yi)在(zai)不偏離(li)(li)本披露(lu)的(de)(de)(de)范圍或(huo)精神的(de)(de)(de)情況下易于(yu)(yu)與任(ren)何(he)(he)其他(ta)一(yi)些(xie)實施例的(de)(de)(de)特(te)征(zheng)分(fen)離(li)(li)或(huo)組(zu)合。可以(yi)(yi)按照所敘(xu)述(shu)的(de)(de)(de)事(shi)件的(de)(de)(de)順(shun)序或(huo)按照邏輯上可行(xing)的(de)(de)(de)任(ren)何(he)(he)其他(ta)順(shun)序來進行(xing)任(ren)何(he)(he)敘(xu)述(shu)的(de)(de)(de)方法(fa)。

術語

除非另外說(shuo)明，本(ben)披露的實施例將采用醫學、有機(ji)化學、生物化學、分子生物學、藥理學等的技術(shu)，這些(xie)技術(shu)是在(zai)本(ben)領域(yu)的技術(shu)之(zhi)內。此類技術(shu)在(zai)文(wen)獻中得到充分解釋。

必須(xu)指出，如在說明(ming)書(shu)和所(suo)附權利要求(qiu)書(shu)中所(suo)使用，單數形式“一個/一種(a/an)”和“該(the)”包括復數指示物，除非上下(xia)文另外清楚地規定。

如在此所用，當(dang)用于描述與(yu)一(yi)(yi)種另(ling)外的(de)治療一(yi)(yi)起給(gei)予時，術語“與(yu)...組合”意指該(gai)(gai)藥劑可以在該(gai)(gai)另(ling)外的(de)治療之前(qian)、與(yu)其一(yi)(yi)起、或(huo)(huo)之后、或(huo)(huo)其組合被(bei)給(gei)予。

如本文所(suo)(suo)(suo)(suo)用(yong)的術語“衍(yan)(yan)生物(wu)”是指保留所(suo)(suo)(suo)(suo)鑒別類(lei)似物(wu)的足夠功能特征的結構(gou)上類(lei)似的化合(he)物(wu)。該衍(yan)(yan)生物(wu)可能是結構(gou)上類(lei)似的，因(yin)(yin)為缺乏一個(ge)或(huo)多(duo)個(ge)原子(zi)、被取代、呈鹽(yan)形(xing)式(shi)、呈不同的水合(he)/氧化狀態，或(huo)因(yin)(yin)為分子(zi)內(nei)的一個(ge)或(huo)多(duo)個(ge)原子(zi)被轉(zhuan)換(huan)，如(但不限(xian)于)氧原子(zi)被硫原子(zi)置換(huan)或(huo)氨基(ji)被羥基(ji)置換(huan)。所(suo)(suo)(suo)(suo)考慮的衍(yan)(yan)生物(wu)包括用(yong)雜環替換(huan)碳(tan)環、芳(fang)香(xiang)環、或(huo)苯環，或(huo)用(yong)碳(tan)環、芳(fang)香(xiang)環、或(huo)苯環替換(huan)雜環，通常情況(kuang)下，環大小相同。衍(yan)(yan)生物(wu)可通過在合(he)成或(huo)有機(ji)(ji)化學(xue)(xue)教科書(shu)中所(suo)(suo)(suo)(suo)呈現(xian)的任何種類(lei)的合(he)成方(fang)法或(huo)適當改動(dong)來制備，諸如馬奇的高等有機(ji)(ji)化學(xue)(xue)：反(fan)應、機(ji)(ji)理以及結構(gou)(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)，威利出(chu)版社(she)(Wiley)，第6版(2007)；邁克(ke)爾(Michael B.)史密斯(Smith)或(huo)有機(ji)(ji)合(he)成中的多(duo)米諾反(fan)應(Domino Reactions in Organic Synthesis)，威利出(chu)版社(she)(Wiley)(2006)盧(lu)茨F.蒂策(Lutz F.Tietze)中所(suo)(suo)(suo)(suo)提供的那些(xie)，將所(suo)(suo)(suo)(suo)有這(zhe)些(xie)化學(xue)(xue)教科書(shu)通過引用(yong)特此(ci)結合(he)。

術語“被取代”是指其中至少一個氫原子被取代基置換的一個分子。當被取代時，一個或多個基團是“取代基”。該分子可被多重取代。在氧代取代基(“＝O”)的情況下，兩個氫原子被置換。在此背景內的實例取代基可以包括鹵素、羥基、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代、碳環基、碳環烷基、雜碳環基、雜碳環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaNRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO₂Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(＝O)₂Ra、-OS(＝O)₂Ra以及-S(＝O)₂ORa。這種(zhong)情形中的(de)Ra和(he)Rb可以相(xiang)同(tong)或不同(tong)并且獨立地(di)為氫、鹵(lu)素、羥基(ji)(ji)、烷(wan)(wan)基(ji)(ji)、烷(wan)(wan)氧基(ji)(ji)、烷(wan)(wan)基(ji)(ji)、氨(an)基(ji)(ji)、烷(wan)(wan)氨(an)基(ji)(ji)、二烷(wan)(wan)氨(an)基(ji)(ji)、碳(tan)環(huan)(huan)基(ji)(ji)、碳(tan)環(huan)(huan)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)、雜(za)碳(tan)環(huan)(huan)基(ji)(ji)、雜(za)碳(tan)環(huan)(huan)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)、雜(za)芳基(ji)(ji)以及雜(za)芳基(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)。

如(ru)本(ben)文所(suo)用的(de)術(shu)語“烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”意(yi)味著(zhu)一種非周期支(zhi)(zhi)鏈(lian)或(huo)者支(zhi)(zhi)鏈(lian)的(de)、不飽(bao)(bao)和(he)或(huo)者飽(bao)(bao)和(he)烴，例如(ru)那些(xie)包(bao)(bao)含(han)(han)1至10個碳原子的(de)烴。代(dai)表性飽(bao)(bao)和(he)直鏈(lian)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)括(kuo)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)(zheng)丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)(zheng)丁(ding)(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)(zheng)戊基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)(zheng)己基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)(zheng)庚基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)(zheng)辛基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)(zheng)壬基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)等；然而飽(bao)(bao)和(he)支(zhi)(zhi)鏈(lian)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)括(kuo)異(yi)丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、仲丁(ding)(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異(yi)丁(ding)(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁(ding)(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異(yi)戊基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)等。不飽(bao)(bao)和(he)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)類(lei)包(bao)(bao)含(han)(han)在相鄰碳原子之間的(de)至少一個雙鍵(jian)或(huo)者三鍵(jian)(分(fen)別是(shi)指如(ru)“烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”或(huo)者“炔(gui)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”)。代(dai)表性直鏈(lian)和(he)支(zhi)(zhi)鏈(lian)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)括(kuo)乙烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙(bing)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、1-丁(ding)(ding)(ding)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、2-丁(ding)(ding)(ding)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異(yi)丁(ding)(ding)(ding)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、1-戊烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、2-戊烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、3-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-1-丁(ding)(ding)(ding)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、2-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-2-丁(ding)(ding)(ding)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、2,3-二甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-2-丁(ding)(ding)(ding)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)等。而代(dai)表性直鏈(lian)和(he)支(zhi)(zhi)鏈(lian)炔(gui)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)括(kuo)乙炔(gui)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙(bing)炔(gui)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、1-丁(ding)(ding)(ding)炔(gui)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、2-丁(ding)(ding)(ding)炔(gui)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、1-戊炔(gui)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、2-戊炔(gui)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、3-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-1-丁(ding)(ding)(ding)炔(gui)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)等。

非芳香族單環(huan)(huan)(huan)或(huo)多環(huan)(huan)(huan)烷基(ji)(ji)在此被稱為(wei)“碳環(huan)(huan)(huan)”或(huo)“碳環(huan)(huan)(huan)基(ji)(ji)”基(ji)(ji)團。代表性的飽和碳環(huan)(huan)(huan)包括(kuo)環(huan)(huan)(huan)丙基(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)丁基(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)戊基(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)己基(ji)(ji)等(deng)；而不飽和碳環(huan)(huan)(huan)化合物包括(kuo)環(huan)(huan)(huan)戊烯基(ji)(ji)和環(huan)(huan)(huan)己烯基(ji)(ji)等(deng)。

“雜(za)(za)(za)碳(tan)環(huan)(huan)”或“雜(za)(za)(za)碳(tan)環(huan)(huan)基(ji)(ji)”基(ji)(ji)團(tuan)是可(ke)(ke)能(neng)飽和(he)(he)或不飽和(he)(he)(但不為芳香(xiang)族)、單(dan)環(huan)(huan)或多環(huan)(huan)的(de)包含從1個到4個獨立地(di)選自氮、氧(yang)(yang)和(he)(he)硫的(de)雜(za)(za)(za)原(yuan)子的(de)碳(tan)環(huan)(huan)，并且其(qi)中這些氮和(he)(he)硫雜(za)(za)(za)原(yuan)子可(ke)(ke)任(ren)選地(di)被(bei)氧(yang)(yang)化(hua)，并且該(gai)氮雜(za)(za)(za)原(yuan)子可(ke)(ke)任(ren)選地(di)被(bei)季銨化(hua)。雜(za)(za)(za)碳(tan)環(huan)(huan)包括嗎啉基(ji)(ji)、吡(bi)(bi)(bi)(bi)咯烷(wan)酮基(ji)(ji)、吡(bi)(bi)(bi)(bi)咯烷(wan)基(ji)(ji)、哌啶(ding)(ding)基(ji)(ji)、乙(yi)內酰(xian)脲基(ji)(ji)、戊內酰(xian)胺基(ji)(ji)、環(huan)(huan)氧(yang)(yang)乙(yi)烷(wan)基(ji)(ji)、氧(yang)(yang)雜(za)(za)(za)環(huan)(huan)丁烷(wan)基(ji)(ji)、四(si)(si)(si)氫呋喃(nan)基(ji)(ji)、四(si)(si)(si)氫吡(bi)(bi)(bi)(bi)喃(nan)基(ji)(ji)、四(si)(si)(si)氫吡(bi)(bi)(bi)(bi)啶(ding)(ding)基(ji)(ji)、四(si)(si)(si)氫嘧啶(ding)(ding)基(ji)(ji)、四(si)(si)(si)氫苯(ben)(ben)硫基(ji)(ji)、四(si)(si)(si)氫硫代吡(bi)(bi)(bi)(bi)喃(nan)基(ji)(ji)、四(si)(si)(si)氫嘧啶(ding)(ding)基(ji)(ji)、四(si)(si)(si)氫苯(ben)(ben)硫基(ji)(ji)、四(si)(si)(si)氫硫代吡(bi)(bi)(bi)(bi)喃(nan)基(ji)(ji)等。

“芳(fang)基”意(yi)指芳(fang)香(xiang)(xiang)族碳環(huan)(huan)(huan)單(dan)環(huan)(huan)(huan)或者多環(huan)(huan)(huan)環(huan)(huan)(huan)，諸如(ru)苯基或萘基。多環(huan)(huan)(huan)環(huan)(huan)(huan)系統(tong)可以(但不是(shi)必(bi)需)包含一個或多個非芳(fang)香(xiang)(xiang)族環(huan)(huan)(huan)，只(zhi)要一個環(huan)(huan)(huan)是(shi)芳(fang)香(xiang)(xiang)族即可。

如(ru)本(ben)文(wen)所用的“雜芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”或“雜芳(fang)(fang)(fang)(fang)香(xiang)(xiang)族”是指具(ju)有(you)1到4個選(xuan)自氮、氧以及硫的雜原(yuan)子并(bing)(bing)(bing)且包(bao)(bao)含(han)至少1個碳原(yuan)子的一個芳(fang)(fang)(fang)(fang)香(xiang)(xiang)族雜碳環(huan)，包(bao)(bao)括(kuo)(kuo)單(dan)環(huan)與(yu)多環(huan)環(huan)系(xi)統。多環(huan)環(huan)系(xi)統可以(但不是必需)包(bao)(bao)含(han)一個或多個非(fei)芳(fang)(fang)(fang)(fang)香(xiang)(xiang)族環(huan)，只要一個環(huan)是芳(fang)(fang)(fang)(fang)香(xiang)(xiang)族即(ji)可。代(dai)表(biao)性的雜芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)是呋喃(nan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)(bing)(bing)呋喃(nan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)(bing)(bing)苯(ben)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、吡(bi)咯基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、吲哚(duo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異吲哚(duo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氮雜吲哚(duo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、吡(bi)啶(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、喹啉基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異喹啉基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、噁唑(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異噁唑(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)(bing)(bing)噁唑(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、吡(bi)唑(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、咪(mi)唑(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)(bing)(bing)咪(mi)唑(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、噻唑(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)(bing)(bing)噻唑(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異噻唑(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、噠嗪(qin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、嘧啶(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、吡(bi)嗪(qin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三嗪(qin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、噌啉基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、酞(tai)嗪(qin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、以及喹唑(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)啉基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。所考慮的是，術語“雜芳(fang)(fang)(fang)(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”的使(shi)用包(bao)(bao)括(kuo)(kuo)N-烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)化衍(yan)生物，諸如(ru)1-甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)咪(mi)唑(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)-5-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)取代(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

如(ru)在此(ci)所(suo)用(yong)，“雜(za)(za)(za)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)”或“雜(za)(za)(za)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)基”是指具有(you)1至(zhi)4個(ge)選自氮、氧以及硫的雜(za)(za)(za)原(yuan)子并且包含至(zhi)少1個(ge)碳原(yuan)子的單環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)和多環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)系(xi)統。這些單環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)和多環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)系(xi)統可以是芳(fang)香(xiang)(xiang)族(zu)、非芳(fang)香(xiang)(xiang)族(zu)或芳(fang)香(xiang)(xiang)族(zu)與非芳(fang)香(xiang)(xiang)族(zu)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)的混(hun)合(he)物(wu)。雜(za)(za)(za)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)包括雜(za)(za)(za)碳環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)、雜(za)(za)(za)芳(fang)基等(deng)。

“烷硫基”是指通過一個硫基橋連接的如上文所定義的一個烷基基團。烷硫基的一個實例是甲硫基(即-S-CH₃)。

“烷氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”是(shi)指通過一個(ge)(ge)氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)橋連接的如(ru)上文所(suo)定義的一個(ge)(ge)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團。烷氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的實(shi)例(li)包括(kuo)，但并不限(xian)于，甲(jia)(jia)氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)(zheng)(zheng)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)(zheng)(zheng)丁氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、仲(zhong)(zhong)丁氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)(zheng)(zheng)戊(wu)氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)以及仲(zhong)(zhong)戊(wu)氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。優選的烷氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)是(shi)甲(jia)(jia)氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)(zheng)(zheng)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、正(zheng)(zheng)(zheng)丁氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、仲(zhong)(zhong)丁氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)以及叔丁氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

“烷氨基”是指通過一個氨基橋附接的如上所定義的一個烷基基團。烷氨基的一個實例是甲氨基(即-NH-CH₃)。

“鏈烷酰基(ji)(ji)”是指通過羰基(ji)(ji)橋(qiao)附接的如上所定義的烷基(ji)(ji)(即-(C＝O)烷基(ji)(ji))。

“烷基磺酰基”是指通過磺酰基橋附接的如上所定義的烷基(即-S(＝O)₂烷基)，諸如甲磺酰基等，并且“芳基磺酰基”是指通過磺酰基橋附接的芳基(即-S(＝O)₂芳基)。

“烷基氨磺酰基”是指通過氨磺酰基橋附接的如上文所定義的烷基(即-S(＝O)₂NH烷基)，并且“芳基氨磺酰基”是指通過氨磺酰基橋附接的芳基(即-S(＝O)₂NH芳基)。

“烷(wan)基亞磺酰基”是指(zhi)通(tong)過亞磺酰基橋連接的具(ju)有指(zhi)定(ding)數目的碳原子的如上(shang)文所定(ding)義(yi)的烷(wan)基(即-S(＝O)烷(wan)基)。

術(shu)語“鹵素”和(he)“鹵”是指(zhi)氟、氯(lv)、溴以及(ji)碘。

術語“芳(fang)酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”是指連接到羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團的芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團(芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團可以如上所述的任選地(di)被取代(dai))(例如-C(O)-芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))。

術語“氨磺酰基”是指磺酸的酰胺(即-S(＝O)₂NRR')

未(wei)指定的“R”基(ji)(ji)團可以(yi)是(shi)可以(yi)任選地被(bei)一個或(huo)多個相同或(huo)不(bu)同的取代(dai)基(ji)(ji)取代(dai)的氫、低級烷基(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)、或(huo)雜芳基(ji)(ji)。

貫穿整個說(shuo)明(ming)書中，基團和其取代(dai)基可以被(bei)選擇為提供穩(wen)定的部分和化(hua)合物。

天冬(dong)酰(xian)胺內(nei)肽酶的抑制是神經保護(hu)的并且在阿爾茨海默病的小鼠模(mo)型中(zhong)改善(shan)認知記(ji)憶

老(lao)化是阿爾茨海默(mo)病(bing)(bing)(bing)(AD)的(de)(de)(de)(de)(de)最大的(de)(de)(de)(de)(de)風險因(yin)素(su)。在(zai)(zai)老(lao)化的(de)(de)(de)(de)(de)過程中(zhong)(zhong)，腦(nao)(nao)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)pH逐漸降(jiang)(jiang)低(di)。AEP在(zai)(zai)小鼠腦(nao)(nao)中(zhong)(zhong)被(bei)逐步(bu)上調(diao)(diao)，并(bing)(bing)且(qie)(qie)在(zai)(zai)年老(lao)的(de)(de)(de)(de)(de)小鼠中(zhong)(zhong)被(bei)激活(huo)(huo)(huo)。此(ci)外，相(xiang)比于(yu)正常對照(zhao)，AEP在(zai)(zai)人(ren)(ren)類(lei)AD腦(nao)(nao)中(zhong)(zhong)也升高和(he)(he)激活(huo)(huo)(huo)。活(huo)(huo)(huo)性(xing)AEP切割在(zai)(zai)AD中(zhong)(zhong)兩個主(zhu)要的(de)(de)(de)(de)(de)病(bing)(bing)(bing)原性(xing)參(can)與(yu)者APP(淀粉(fen)樣(yang)前(qian)體蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai))以及τ蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)兩者。AEP處理(li)APP促進了(le)BACE1降(jiang)(jiang)解APP，這導致(zhi)了(le)β-淀粉(fen)樣(yang)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)上調(diao)(diao)。從AD轉基因(yin)小鼠模型中(zhong)(zhong)敲除AEP，逆轉了(le)在(zai)(zai)5XFAD和(he)(he)APP/PS1小鼠中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)病(bing)(bing)(bing)理(li)學事件，并(bing)(bing)且(qie)(qie)改善了(le)認(ren)知(zhi)損害(hai)。另一方面，活(huo)(huo)(huo)性(xing)AEP解蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)性(xing)地(di)降(jiang)(jiang)解τ蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)，廢除了(le)它的(de)(de)(de)(de)(de)維管裝配功(gong)能，誘導了(le)τ蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)聚集，并(bing)(bing)且(qie)(qie)觸(chu)(chu)發(fa)了(le)神(shen)經(jing)變性(xing)。并(bing)(bing)且(qie)(qie)，AEP在(zai)(zai)τP301s轉基因(yin)小鼠和(he)(he)人(ren)(ren)類(lei)AD腦(nao)(nao)中(zhong)(zhong)被(bei)激活(huo)(huo)(huo)，導致(zhi)了(le)在(zai)(zai)NFT中(zhong)(zhong)τ蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)的(de)(de)(de)(de)(de)截短。τP301S轉基因(yin)小鼠中(zhong)(zhong)AEP的(de)(de)(de)(de)(de)缺失(shi)實質性(xing)地(di)降(jiang)(jiang)低(di)了(le)NFT沉積，減輕了(le)突觸(chu)(chu)損失(shi)并(bing)(bing)且(qie)(qie)挽救了(le)損害(hai)的(de)(de)(de)(de)(de)海馬(ma)突觸(chu)(chu)可塑性(xing)以及認(ren)知(zhi)損害(hai)。AEP主(zhu)要通過它對SET的(de)(de)(de)(de)(de)切割負責(ze)τ蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)的(de)(de)(de)(de)(de)高度磷(lin)酸(suan)化，SET被(bei)切割后是PP2A的(de)(de)(de)(de)(de)抑(yi)制劑，這將會導致(zhi)負責(ze)70％τ蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)磷(lin)酸(suan)酶活(huo)(huo)(huo)性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)酶即蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)磷(lin)酸(suan)酶-2A(PP2A)的(de)(de)(de)(de)(de)抑(yi)制。參(can)見巴(ba)索托-伊(yi)斯拉斯(Basurto-Islas)等人(ren)(ren)。AEP在(zai)(zai)AD的(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)作和(he)(he)發(fa)展中(zhong)(zhong)起到(dao)介導者的(de)(de)(de)(de)(de)作用。AEP的(de)(de)(de)(de)(de)抑(yi)制對于(yu)治(zhi)療(liao)神(shen)經(jing)退行(xing)性(xing)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(包(bao)括AD)可以是治(zhi)療(liao)上有用的(de)(de)(de)(de)(de)。

AEP在(zai)(zai)年老的(de)(de)(de)(de)(de)正常(chang)腦(nao)和人類阿(a)爾茨海默(mo)病(bing)(AD)腦(nao)中(zhong)被上調和激活，在(zai)(zai)介導(dao)AD的(de)(de)(de)(de)(de)病(bing)理生(sheng)理學(xue)中(zhong)發(fa)揮(hui)關(guan)鍵作用(yong)。在(zai)(zai)此披露的(de)(de)(de)(de)(de)是(shi)腦(nao)可滲透的(de)(de)(de)(de)(de)并且口服有(you)(you)生(sheng)物活性的(de)(de)(de)(de)(de)AEP抑制(zhi)劑(ji)，該(gai)抑制(zhi)劑(ji)降低(di)了在(zai)(zai)AD小鼠模型中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)老年斑(ban)的(de)(de)(de)(de)(de)形成并且緩解了認知損害。進行高(gao)(gao)通量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)篩選。化合物的(de)(de)(de)(de)(de)幾(ji)種骨架家族被發(fa)現(xian)具有(you)(you)強(qiang)有(you)(you)力的(de)(de)(de)(de)(de)抑制(zhi)活性。經(jing)鑒別的(de)(de)(de)(de)(de)無毒的(de)(de)(de)(de)(de)且特異性的(de)(de)(de)(de)(de)AEP抑制(zhi)劑(ji)選擇性的(de)(de)(de)(de)(de)阻(zu)滯AEP而不是(shi)其他的(de)(de)(de)(de)(de)半胱氨(an)酸相關(guan)的(de)(de)(de)(de)(de)蛋白酶。5XFAD小鼠用(yong)口服給予(yu)抑制(zhi)劑(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)慢性治療改善了突觸損失(shi)并且提高(gao)(gao)了長時程增強(qiang)(LTP)，導(dao)致在(zai)(zai)AD中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)記憶(yi)喪失(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)保護(hu)。因(yin)此，這(zhe)些發(fa)現(xian)指示這(zhe)些AEP抑制(zhi)劑(ji)可以是(shi)有(you)(you)效的(de)(de)(de)(de)(de)臨床(chuang)治療劑(ji)。

卒中(zhong)、癲(dian)癇以及(ji)頭(tou)部創(chuang)傷都是(shi)腦(nao)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)缺血的(de)(de)(de)(de)(de)原因，腦(nao)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)缺血上調腦(nao)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)中(zhong)細(xi)(xi)胞(bao)凋亡(wang)(wang)和(he)壞死的(de)(de)(de)(de)(de)過(guo)程，暗(an)示(shi)卒中(zhong)、癲(dian)癇以及(ji)頭(tou)部創(chuang)傷是(shi)人類中(zhong)神(shen)經(jing)變性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)主要原因。剝奪腦(nao)的(de)(de)(de)(de)(de)血液供(gong)應(ying)誘導(dao)(dao)興(xing)奮(fen)性(xing)毒(du)性(xing)效(xiao)應(ying)，該(gai)效(xiao)應(ying)通過(guo)非完(wan)全(quan)了解的(de)(de)(de)(de)(de)機(ji)制(zhi)引(yin)起(qi)(qi)神(shen)經(jing)元(yuan)死亡(wang)(wang)。興(xing)奮(fen)性(xing)毒(du)性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)主要特征是(shi)酸中(zhong)毒(du)，是(shi)在(zai)緩(huan)沖的(de)(de)(de)(de)(de)腦(nao)間質中(zhong)pH從7.3到6.0的(de)(de)(de)(de)(de)轉變，這(zhe)(zhe)是(shi)由細(xi)(xi)胞(bao)內興(xing)奮(fen)性(xing)氨基(ji)酸谷(gu)氨酸的(de)(de)(de)(de)(de)濃度(du)增加(jia)導(dao)(dao)致的(de)(de)(de)(de)(de)。響應(ying)于(yu)(yu)由興(xing)奮(fen)性(xing)酸中(zhong)毒(du)引(yin)起(qi)(qi)的(de)(de)(de)(de)(de)顱(lu)內pH降(jiang)低，AEP被激活，并(bing)且已經(jing)示(shi)出顯示(shi)對它的(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)個(ge)底物SET(DNAse抑制(zhi)劑)的(de)(de)(de)(de)(de)異常活性(xing)。SET是(shi)一(yi)種磷蛋(dan)白，并(bing)且主要定位于(yu)(yu)細(xi)(xi)胞(bao)核(he)，在(zai)那(nei)里，它通過(guo)和(he)組(zu)(zu)蛋(dan)白尾相互作用參(can)與轉錄調控。在(zai)顆(ke)粒(li)酶(mei)-A介導(dao)(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)死亡(wang)(wang)途徑中(zhong)，SET還通過(guo)抑制(zhi)DNA的(de)(de)(de)(de)(de)切(qie)口形成起(qi)(qi)到細(xi)(xi)胞(bao)凋亡(wang)(wang)介導(dao)(dao)者的(de)(de)(de)(de)(de)作用。在(zai)缺血和(he)酸中(zhong)毒(du)誘導(dao)(dao)之后，AEP被激活，并(bing)且解蛋(dan)白地切(qie)割(ge)SET，這(zhe)(zhe)導(dao)(dao)致神(shen)經(jing)元(yuan)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)死亡(wang)(wang)；然而(er)，在(zai)AEP缺陷型小鼠中(zhong)，SET保持完(wan)好，并(bing)且神(shen)經(jing)元(yuan)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)死亡(wang)(wang)可(ke)以忽略不計。這(zhe)(zhe)個(ge)發現表(biao)明AEP的(de)(de)(de)(de)(de)抑制(zhi)提供(gong)了一(yi)種預(yu)防卒中(zhong)、癲(dian)癇或頭(tou)部創(chuang)傷后的(de)(de)(de)(de)(de)神(shen)經(jing)變性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)方式。

AEP主要通(tong)過(guo)它對SET的(de)切割(ge)負(fu)責(ze)τ蛋(dan)白(bai)的(de)高度磷(lin)(lin)酸化，這會導致負(fu)責(ze)70％τ蛋(dan)白(bai)磷(lin)(lin)酸酶(mei)(mei)活性的(de)酶(mei)(mei)即蛋(dan)白(bai)磷(lin)(lin)酸酶(mei)(mei)-2A(PP2A)的(de)抑制。活性AEP以及(ji)被切割(ge)的(de)SET的(de)N端(duan)(duan)和C端(duan)(duan)片段(duan)的(de)水平(ping)在(zai)AD患(huan)者的(de)腦中升高。此(ci)外，發(fa)(fa)現酸中毒觸(chu)發(fa)(fa)AEP和SET分別從溶(rong)酶(mei)(mei)體和細胞(bao)核(he)的(de)細胞(bao)質(zhi)易(yi)位。這個發(fa)(fa)現指(zhi)示AEP顯現在(zai)阿爾茨海默病(bing)的(de)發(fa)(fa)病(bing)機理中發(fa)(fa)揮一定作(zuo)用。

AD是最(zui)普(pu)遍的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)神(shen)經退行(xing)性(xing)(xing)疾病。它表征為Aβ和(he)不可溶性(xing)(xing)τ蛋(dan)白(bai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)沉積(ji)。我們發現在(zai)AD腦中(zhong)，AEP切割APP和(he)τ蛋(dan)白(bai)。相比于(yu)全長APP，AEP產(chan)生(sheng)(sheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)APP片段是β-分(fen)泌酶的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)更好的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)底物(wu)(wu)，由此(ci)增強Aβ的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)生(sheng)(sheng)。被(bei)AEP切割的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)τ蛋(dan)白(bai)將產(chan)生(sheng)(sheng)若干可以(yi)促(cu)進(jin)其沉積(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)片段。此(ci)外，被(bei)AEP進(jin)行(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)SET的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)切割促(cu)進(jin)由缺血(xue)誘導的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)神(shen)經元(yuan)死(si)亡，并且促(cu)進(jin)τ蛋(dan)白(bai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)磷酸化(hua)。所(suo)有(you)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)這(zhe)些(xie)觀(guan)察指示(shi)AEP抑制劑可以(yi)挽救在(zai)AD中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)漸進(jin)式神(shen)經變(bian)性(xing)(xing)。為了(le)檢驗(yan)這(zhe)一假設，將5XFAD小(xiao)鼠(shu)用化(hua)合物(wu)(wu)11處(chu)理(li)3個月，并且監(jian)測(ce)該化(hua)合物(wu)(wu)對在(zai)該AD模型中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)形態(tai)學(xue)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)、電生(sheng)(sheng)理(li)學(xue)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)、生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)化(hua)學(xue)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)、以(yi)及(ji)行(xing)為學(xue)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)改變(bian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)影響(xiang)。化(hua)合物(wu)(wu)11的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)慢性(xing)(xing)給藥推(tui)定是通過抑制由AEP對APP的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)切割而降低了(le)Aβ的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)沉積(ji)。化(hua)合物(wu)(wu)11引(yin)起的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)認知功能(neng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)恢復指示(shi)AEP抑制劑在(zai)體外的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)保(bao)護作用可以(yi)轉變(bian)為臨床(chuang)益處(chu)。突(tu)觸(chu)功能(neng)障礙是AD的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)早期的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)且不變(bian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)征。在(zai)AD中(zhong)，突(tu)觸(chu)損失和(he)癡呆相關聯。5XFAD小(xiao)鼠(shu)和(he)非轉基因小(xiao)鼠(shu)相比，示(shi)出減少的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)觸(chu)密(mi)(mi)度(du)(du)以(yi)及(ji)LTP大小(xiao)。如(ru)增加的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突(tu)觸(chu)密(mi)(mi)度(du)(du)和(he)LTP大小(xiao)所(suo)示(shi)，化(hua)合物(wu)(wu)11逆轉了(le)突(tu)觸(chu)功能(neng)障礙，指示(shi)該化(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)“突(tu)觸(chu)保(bao)護”效應。

天冬酰胺內肽酶抑(yi)制(zhi)劑(ji)

本披露涉及天冬酰(xian)胺內肽酶抑制劑(ji)。在一些實施例(li)中，天冬酰(xian)胺內肽酶抑制劑(ji)是經取代的(de)苯并(bing)[c][1,2,5]噁二唑衍生物，例(li)如(ru)具(ju)有以下化學式的(de)化合物：

其前(qian)藥、酯、衍生物、或鹽，其中(zhong)，

X是O或S；

R¹選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹任選地被一個或多個相同或不同的R¹⁰取代；

R¹⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹⁰任選地被一個或多個相同或不同的R¹¹取代；

R¹¹選自鹵素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧(suo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)(ya)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)(ya)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和雜環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；

R²選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²任選地被一個或多個相同或不同的R²⁰取代；

R²⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²⁰任選地被一個或多個相同或不同的R²¹取代；

R²¹選自鹵素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)乙(yi)(yi)(yi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R³選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R³任選地被一個或多個相同或不同的R³⁰取代；

R³⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R³⁰任選地被一個或多個相同或不同的R³¹取代；

R³¹選自鹵(lu)素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔(shu)丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙酰(xian)(xian)(xian)(xian)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)乙氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環(huan)(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和雜環(huan)(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；

R⁴選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁴任選地被一個或多個相同或不同的R⁴⁰取代；

R⁴⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁴⁰任選地被一個或多個相同或不同的R⁴¹取代；并且

R⁴¹選自鹵素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔(shu)丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)乙(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和雜環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

在某些實施例中，R¹是氨基。在某些實施例中，R²是氫。在某些實施例中，R³是氫。在某些實施例中，R⁴是雜環基。

在一些實施例(li)中(zhong)，天(tian)冬酰胺內肽酶抑制(zhi)劑(ji)是經取(qu)代的3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮衍(yan)生物，例(li)如具(ju)有以下化學(xue)式的化合物：

其(qi)前(qian)藥、酯(zhi)、衍生物、或鹽，其(qi)中，

R¹選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹任選地被一個或多個相同或不同的R¹⁰取代；

R¹⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹⁰任選地被一個或多個相同或不同的R¹¹取代；

R¹¹選自鹵素(su)、硝(xiao)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧(suo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰(qiu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)酰(xian)(xian)(xian)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)乙(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)(ya)磺(huang)(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)(ya)磺(huang)(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(x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R²選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²任選地被一個或多個相同或不同的R²⁰取代；

R²⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²⁰任選地被一個或多個相同或不同的R²¹取代；

R²¹選自鹵素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)磺酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和(he)雜環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；

R⁶選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁶任選地被一個或多個相同或不同的R⁶⁰取代；

R⁶⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁶⁰任選地被一個或多個相同或不同的R⁶¹取代；

R⁶¹選(xuan)自(zi)鹵素、硝(xiao)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和(he)雜環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；

R⁷選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁷任選地被一個或多個相同或不同的R⁷⁰取代；

R⁷⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁷⁰任選地被一個或多個相同或不同的R⁷¹取代；并且

R⁷¹選(xuan)自鹵素、硝(xiao)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)甲(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)磺酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳(tan)環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和雜環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

在某些實施例中，R¹是烷基。

在某些實施例中，R²是烷基。

在某些實施例中，R⁶是巰基。

在某些實施例中，R⁷是烷基。

在(zai)某些實施例(li)中，天冬酰胺內肽酶(mei)抑制(zhi)劑是經取代(dai)的1,3,4-噻二(er)唑衍生物，例(li)如具有(you)以(yi)下(xia)化(hua)學(xue)式的化(hua)合物：

其前藥、酯、衍生物、或(huo)鹽，其中，

X是O或S；

R¹選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹任選地被一個或多個相同或不同的R¹⁰取代；

R¹⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹⁰任選地被一個或多個相同或不同的R¹¹取代；

R¹¹選自鹵(lu)素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)(san)氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)(san)氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和(he)雜(za)環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；

R²選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²任選地被一個或多個相同或不同的R²⁰取代；

R²⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²⁰任選地被一個或多個相同或不同的R²¹取代；并且

R²¹選(xuan)自(zi)鹵(lu)素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧(suo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和雜環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

在某些實施例中，R¹是巰基。在某些實施例中，R²是氨基。

在一些實施(shi)例(li)中，天冬酰胺內肽酶抑制劑是經取代的1-苯基-1H-吡咯-2,5-二(er)酮衍生物(wu)，例(li)如具有以(yi)下化學式(shi)的化合(he)物(wu)：

其前藥(yao)、酯、衍生物(wu)、或鹽(yan)，其中，

R¹選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹任選地被一個或多個相同或不同的R¹⁰取代；

R¹⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹⁰任選地被一個或多個相同或不同的R¹¹取代；

R¹¹選(xuan)自鹵(lu)素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二甲(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二乙(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳(tan)環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和雜環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；

R²選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²任選地被一個或多個相同或不同的R²⁰取代；

R²⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²⁰任選地被一個或多個相同或不同的R²¹取代；

R²¹選自鹵素、硝(xiao)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧(suo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)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R³選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R³任選地被一個或多個相同或不同的R³⁰取代；

R³⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R³⁰任選地被一個或多個相同或不同的R³¹取代；

R³¹選自(zi)鹵(lu)素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰(qiu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二甲(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二乙(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)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R⁴選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁴任選地被一個或多個相同或不同的R⁴⁰取代；

R⁴⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁴⁰任選地被一個或多個相同或不同的R⁴¹取代；

R⁴¹選自鹵(lu)素、硝(xiao)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰(qiu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)乙(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(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R⁵選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁵任選地被一個或多個相同或不同的R⁵⁰取代；

R⁵⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁵⁰任選地被一個或多個相同或不同的R⁵¹取代；

R⁵¹選自鹵素(su)、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和雜環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；

R⁶選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁶任選地被一個或多個相同或不同的R⁶⁰取代；

R⁶⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁶⁰任選地被一個或多個相同或不同的R⁶¹取代；

R⁶¹選自(zi)鹵素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧(suo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔(shu)丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和雜環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；

R⁷選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁷任選地被一個或多個相同或不同的R⁷⁰取代；

R⁷⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁷⁰任選地被一個或多個相同或不同的R⁷¹取代；并且

R⁷¹選自(zi)鹵素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二甲(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和雜環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；

在(zai)一些(xie)實(shi)施(shi)例中(zhong)，天冬酰胺內肽酶抑(yi)制(zhi)劑(ji)是經(jing)取代的1-甲基(ji)哌嗪衍生物，例如(ru)具有以下化學式的化合物：

其(qi)前藥(yao)、酯、衍(yan)生物(wu)、或鹽，其(qi)中(zhong)，

R¹選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹任選地被一個或多個相同或不同的R¹⁰取代；

R¹⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹⁰任選地被一個或多個相同或不同的R¹¹取代；

R¹¹選自鹵素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔(shu)丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和雜環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；

R²選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²任選地被一個或多個相同或不同的R²⁰取代；

R²⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²⁰任選地被一個或多個相同或不同的R²¹取代；

R²¹選自鹵素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰(qiu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔(shu)丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和(he)雜環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；

R³選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R³任選地被一個或多個相同或不同的R³⁰取代；

R³⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R³⁰任選地被一個或多個相同或不同的R³¹取代；并且

R³¹選自鹵素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)(er)(er)(er)甲(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)(er)(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)(er)(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)(er)(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)(er)(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和(he)雜環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

在一些實施(shi)例(li)中(zhong)，天冬酰(xian)胺內(nei)肽酶抑制劑是經(jing)取(qu)代的喹啉-5-基甲(jia)胺衍生物，例(li)如具有(you)以下化學(xue)式(shi)的化合物：

其(qi)前藥、酯(zhi)、衍(yan)生(sheng)物、或鹽，其(qi)中，

R¹選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹任選地被一個或多個相同或不同的R¹⁰取代；

R¹⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹⁰任選地被一個或多個相同或不同的R¹¹取代；

R¹¹選(xuan)自鹵素、硝(xiao)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二乙(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)(j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R²選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²任選地被一個或多個相同或不同的R²⁰取代；

R²⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²⁰任選地被一個或多個相同或不同的R²¹取代；

R²¹選自鹵素、硝(xiao)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)甲(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)乙(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)磺酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳(tan)環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和雜(za)環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；

R³選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R³任選地被一個或多個相同或不同的R³⁰取代；

R³⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R³⁰任選地被一個或多個相同或不同的R³¹取代；

R³¹選自鹵(lu)素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰(qiu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二甲(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji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R⁴選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁴任選地被一個或多個相同或不同的R⁴⁰取代；

R⁴⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁴⁰任選地被一個或多個相同或不同的R⁴¹取代；

R⁴¹選自(zi)鹵素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔(shu)丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(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R⁵選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁵任選地被一個或多個相同或不同的R⁵⁰取代；

R⁵⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁵⁰任選地被一個或多個相同或不同的R⁵¹取代；

R⁵¹選自(zi)鹵素、硝(xiao)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧(suo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳(tan)環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和雜環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；

R⁶選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁶任選地被一個或多個相同或不同的R⁶⁰取代；

R⁶⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁶⁰任選地被一個或多個相同或不同的R⁶¹取代；

R⁶¹選自鹵素、硝(xiao)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)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R⁷選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁷任選地被一個或多個相同或不同的R⁷⁰取代；

R⁷⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R⁷⁰任選地被一個或多個相同或不同的R⁷¹取代；并且

R⁷¹選自(zi)鹵素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧(suo)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞(ya)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和雜環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

在一些(xie)實施例(li)中，天冬(dong)酰胺內肽酶抑(yi)制劑是經取代的(de)噻唑衍(yan)生物，例(li)如具(ju)有(you)以下化學(xue)式的(de)化合物：

其前藥、酯、衍生物、或鹽，其中(zhong)，

R¹選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹任選地被一個或多個相同或不同的R¹⁰取代；

R¹⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹⁰任選地被一個或多個相同或不同的R¹¹取代；

R¹¹選自鹵(lu)素(su)、硝(xiao)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫(liu)(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)硫(liu)(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)基(j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R²選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²任選地被一個或多個相同或不同的R²⁰取代；R²⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²⁰任選地被一個或多個相同或不同的R²¹取代；

R²¹選自鹵(lu)素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)(er)乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和(he)雜環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；

R³選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R³任選地被一個或多個相同或不同的R³⁰取代；

R³⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R³⁰任選地被一個或多個相同或不同的R³¹取代；并且

R³¹選(xuan)自鹵素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰(qiu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔(shu)丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二甲(jia)(jia)(jia)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二乙(yi)(yi)(yi)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和(he)雜環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

在一些(xie)實施例中，天冬酰胺內肽酶抑制劑是經取代的6-甲(jia)基-5,6,7,8-四氫吡(bi)啶(ding)并(bing)[4,3-d]嘧啶(ding)-4(3H)-酮衍生物(wu)(wu)，例如具有以下化學式的化合(he)物(wu)(wu)：

其(qi)前藥(yao)、酯、衍生物、或(huo)鹽(yan)，其(qi)中，

R¹選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹任選地被一個或多個相同或不同的R¹⁰取代；

R¹⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R¹⁰任選地被一個或多個相同或不同的R¹¹取代；

R¹¹選自鹵(lu)素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰(qing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)硫(liu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二(er)乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)(huang)(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳(tan)環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和雜環(huan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；

R²選自氫、烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²任選地被一個或多個相同或不同的R²⁰取代；

R²⁰選自烷基、烯基、鏈烷酰基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、芳基、和雜環基，其中R²⁰任選地被一個或多個相同或不同的R²¹取代；并且

R²¹選自鹵素、硝基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、三氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、巰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)亞磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N,N-二乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、N-甲(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N-乙(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨(an)(an)(an)磺(huang)酰(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、碳環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、和雜環基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

藥用組合物

在(zai)(zai)某些(xie)實(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)，本披(pi)露(lu)(lu)(lu)涉及包括(kuo)在(zai)(zai)此披(pi)露(lu)(lu)(lu)的化合物和藥學上(shang)可接受的賦(fu)形劑(ji)(ji)的藥用(yong)(yong)組合物。在(zai)(zai)某些(xie)實(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)，藥用(yong)(yong)組合物是處于丸劑(ji)(ji)、膠囊、片劑(ji)(ji)、或鹽水(shui)(shui)水(shui)(shui)性緩沖液的形式。在(zai)(zai)某些(xie)實(shi)施(shi)(shi)例(li)中(zhong)，該藥學上(shang)可接受的賦(fu)形劑(ji)(ji)選自糖類、二糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露(lu)(lu)(lu)醇(chun)(chun)(chun)、山梨糖醇(chun)(chun)(chun)、多糖、淀粉、纖(xian)維(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)、微(wei)晶(jing)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)、纖(xian)維(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)醚、羥(qian)(qian)丙基(ji)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)(HPC)、木糖醇(chun)(chun)(chun)、山梨糖醇(chun)(chun)(chun)、麥(mai)芽糖醇(chun)(chun)(chun)、明膠、聚乙(yi)烯吡(bi)咯烷酮(PVP)、聚乙(yi)二醇(chun)(chun)(chun)(PEG)、羥(qian)(qian)丙基(ji)甲(jia)(jia)基(ji)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)(HPMC)、交聯的羧甲(jia)(jia)基(ji)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)鈉(na)(na)、二堿式磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)鈣、碳酸(suan)(suan)(suan)(suan)鈣、硬脂酸(suan)(suan)(suan)(suan)、硬脂酸(suan)(suan)(suan)(suan)鎂、滑石、碳酸(suan)(suan)(suan)(suan)鎂、二氧化硅(gui)、維(wei)(wei)(wei)生素(su)(su)(su)A、維(wei)(wei)(wei)生素(su)(su)(su)E、維(wei)(wei)(wei)生素(su)(su)(su)C、棕櫚(lv)酸(suan)(suan)(suan)(suan)視黃酯、硒、半(ban)胱氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)、甲(jia)(jia)硫(liu)氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)、檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)和檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)鈉(na)(na)、對(dui)羥(qian)(qian)基(ji)苯甲(jia)(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)甲(jia)(jia)酯、對(dui)羥(qian)(qian)基(ji)苯甲(jia)(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)丙酯及其組合。

在(zai)此披露的(de)(de)(de)藥(yao)用組合物可以呈藥(yao)學上可接受的(de)(de)(de)鹽類的(de)(de)(de)形式，通(tong)常如以下所描(miao)述的(de)(de)(de)。適合的(de)(de)(de)藥(yao)學上可接受的(de)(de)(de)有機和/或無機酸(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)某些(xie)優選但不限定(ding)的(de)(de)(de)實(shi)例是鹽酸(suan)(suan)(suan)、氫溴酸(suan)(suan)(suan)、硫酸(suan)(suan)(suan)、硝酸(suan)(suan)(suan)、乙酸(suan)(suan)(suan)以及檸(ning)檬酸(suan)(suan)(suan)，連同其他本(ben)身(shen)已知的(de)(de)(de)藥(yao)學上可接受的(de)(de)(de)酸(suan)(suan)(suan)(在(zai)以下提到(dao)的(de)(de)(de)引(yin)用文(wen)件(jian)中進行(xing)引(yin)用)。

當本(ben)(ben)披(pi)露(lu)的(de)(de)這(zhe)些化(hua)(hua)合物(wu)包含一(yi)個酸基和(he)一(yi)個堿基的(de)(de)時(shi)候，本(ben)(ben)披(pi)露(lu)的(de)(de)這(zhe)些化(hua)(hua)合物(wu)還可(ke)能形(xing)成一(yi)個內鹽，并(bing)且這(zhe)類化(hua)(hua)合物(wu)在本(ben)(ben)披(pi)露(lu)的(de)(de)范圍內。當本(ben)(ben)披(pi)露(lu)的(de)(de)這(zhe)些化(hua)(hua)合物(wu)包含一(yi)個給氫(qing)的(de)(de)雜原子(如(ru)NH)的(de)(de)時(shi)候，本(ben)(ben)披(pi)露(lu)涵(han)蓋通過將所述氫(qing)原子在該分(fen)子內轉移到一(yi)個堿基或(huo)原子上(shang)形(xing)成的(de)(de)鹽類和(he)/或(huo)異構體。

這(zhe)些化(hua)合物的(de)(de)(de)(de)(de)藥學上可(ke)接(jie)受的(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)類包括(kuo)該(gai)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)加成以及(ji)(ji)它的(de)(de)(de)(de)(de)堿(jian)性(xing)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)類。適(shi)合的(de)(de)(de)(de)(de)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)加成鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)由形(xing)成無毒的(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形(xing)成。實例包括(kuo)乙(yi)(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、己二酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、天冬氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、苯甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、苯碳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、碳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)氫(qing)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)/碳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、硫(liu)(liu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)氫(qing)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)/硫(liu)(liu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、硼酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、樟腦磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、環己烷氨基(ji)磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、乙(yi)(yi)(yi)二磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、乙(yi)(yi)(yi)磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、富馬(ma)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、葡(pu)庚糖酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、葡(pu)萄糖酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、葡(pu)糖醛酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、六氟磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、羥(qian)苯酰苯酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)化(hua)物/氯(lv)化(hua)物、氫(qing)溴化(hua)物/溴化(hua)物、氫(qing)碘(dian)化(hua)物/碘(dian)化(hua)物、羥(qian)乙(yi)(yi)(yi)磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、乳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、蘋果酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、馬(ma)來酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、丙二酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、甲(jia)磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、甲(jia)基(ji)硫(liu)(liu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、萘(nai)酚鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、2-萘(nai)磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、煙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、硝酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、乳清酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、草酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、棕櫚(lv)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、撲(pu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)/磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)/磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)二氫(qing)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、焦谷氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、糖質酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、硬脂酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、琥珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、鞣酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、酒(jiu)石酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、甲(jia)苯磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、三(san)氟乙(yi)(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)以及(ji)(ji)昔萘(nai)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)類。適(shi)合的(de)(de)(de)(de)(de)堿(jian)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)從形(xing)成無毒鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)堿(jian)形(xing)成。實例包括(kuo)鋁、精氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、芐星青霉素G、鈣、膽堿(jian)、二乙(yi)(yi)(yi)胺(an)、二乙(yi)(yi)(yi)醇胺(an)、甘(gan)胺(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、細胞溶素、鎂、甲(jia)基(ji)葡(pu)胺(an)、環匹(pi)羅司(si)乙(yi)(yi)(yi)醇胺(an)、鉀、鈉、氨丁三(san)醇以及(ji)(ji)鋅鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)。酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)類和(he)堿(jian)類的(de)(de)(de)(de)(de)半(ban)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)也可(ke)能(neng)形(xing)成，例如半(ban)硫(liu)(liu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)和(he)半(ban)鈣鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)。作為(wei)適(shi)合的(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)類的(de)(de)(de)(de)(de)一個綜述(shu)，參見斯特(te)爾(Stahl)和(he)韋(wei)穆特(te)(Wermuth)所(suo)著的(de)(de)(de)(de)(de)藥用(yong)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)手冊(ce)：特(te)性(xing)、選擇以及(ji)(ji)使用(yong)(威利(li)-VCH，2002)，通過引用(yong)結合在此。

在(zai)此描述的(de)(de)(de)(de)(de)這(zhe)(zhe)些(xie)化(hua)(hua)合(he)(he)物可能以(yi)(yi)藥(yao)物前體(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)形(xing)式給(gei)予。前藥(yao)可以(yi)(yi)包括共價結(jie)合(he)(he)的(de)(de)(de)(de)(de)載體(ti)(ti)(ti)(ti)，該載體(ti)(ti)(ti)(ti)當(dang)給(gei)予哺乳動(dong)(dong)物受試者(zhe)時釋(shi)(shi)放(fang)該活(huo)性母體(ti)(ti)(ti)(ti)藥(yao)物。前藥(yao)可以(yi)(yi)通(tong)過(guo)修(xiu)飾存在(zai)于(yu)這(zhe)(zhe)些(xie)化(hua)(hua)合(he)(he)物中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)功(gong)能基(ji)(ji)(ji)團(tuan)制備，其方(fang)式是使得(de)這(zhe)(zhe)些(xie)修(xiu)飾在(zai)常規(gui)操作中(zhong)(zhong)或者(zhe)在(zai)體(ti)(ti)(ti)(ti)內(nei)是可切割的(de)(de)(de)(de)(de)，以(yi)(yi)形(xing)成(cheng)這(zhe)(zhe)些(xie)母體(ti)(ti)(ti)(ti)化(hua)(hua)合(he)(he)物。例(li)如(ru)，藥(yao)物前體(ti)(ti)(ti)(ti)包括羥(qian)基(ji)(ji)(ji)結(jie)合(he)(he)到任意基(ji)(ji)(ji)團(tuan)的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)物，當(dang)給(gei)予到哺乳動(dong)(dong)物受試者(zhe)中(zhong)(zhong)時，羥(qian)基(ji)(ji)(ji)斷裂形(xing)成(cheng)游(you)離的(de)(de)(de)(de)(de)羥(qian)基(ji)(ji)(ji)。前藥(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)實例(li)包括，但不限于(yu)，在(zai)這(zhe)(zhe)些(xie)化(hua)(hua)合(he)(he)物中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)醇功(gong)能基(ji)(ji)(ji)團(tuan)的(de)(de)(de)(de)(de)乙酸(suan)(suan)鹽、甲酸(suan)(suan)鹽以(yi)(yi)及苯甲酸(suan)(suan)鹽衍生(sheng)物類。將一種化(hua)(hua)合(he)(he)物構建為(wei)前藥(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法可以(yi)(yi)在(zai)特(te)斯塔(Testa)和邁(mai)耶(Mayer)的(de)(de)(de)(de)(de)書，藥(yao)物的(de)(de)(de)(de)(de)水解(jie)和前藥(yao)新陳代(dai)謝(xie)(Drug and Prodrug Metabolism)，威利(2006)中(zhong)(zhong)找到。典型的(de)(de)(de)(de)(de)前藥(yao)通(tong)過(guo)水解(jie)酶轉化(hua)(hua)前藥(yao)，酰(xian)胺、內(nei)酰(xian)胺、肽、羧酸(suan)(suan)酯、環氧化(hua)(hua)合(he)(he)物的(de)(de)(de)(de)(de)水解(jie)，或者(zhe)無機酸(suan)(suan)類酯的(de)(de)(de)(de)(de)切割形(xing)成(cheng)活(huo)性代(dai)謝(xie)產(chan)物。制造酯前藥(yao)例(li)如(ru)游(you)離羥(qian)基(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)團(tuan)的(de)(de)(de)(de)(de)乙酰(xian)基(ji)(ji)(ji)酯是本領域中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)普(pu)通(tong)技術。眾(zhong)所周知，酯前藥(yao)容易在(zai)體(ti)(ti)(ti)(ti)內(nei)降(jiang)解(jie)釋(shi)(shi)放(fang)相(xiang)應的(de)(de)(de)(de)(de)醇。參見例(li)如(ru)今井(Imai)，藥(yao)物代(dai)謝(xie)藥(yao)代(dai)動(dong)(dong)力學(Drug Metab Pharmacokinet)(2006)21(3):173-85，標(biao)題(ti)為(wei)“人類羧酸(suan)(suan)酯酶同工酶：催化(hua)(hua)特(te)性和合(he)(he)理(li)藥(yao)物設(she)計”(“Human carboxylesterase isozymes:catalytic properties and rational drug design.”)。

典型地，用(yong)于本披露的藥(yao)用(yong)組合(he)物包括有(you)效量的化(hua)(hua)合(he)物和適合(he)的藥(yao)學上可(ke)接受(shou)的載體。這(zhe)些制(zhi)(zhi)劑(ji)能(neng)以(yi)本身已知(zhi)的方式制(zhi)(zhi)備(bei)，該方式通常(chang)涉及將根據本披露所述的至少(shao)一種(zhong)化(hua)(hua)合(he)物與一種(zhong)或多種(zhong)藥(yao)學上可(ke)接受(shou)的載體混合(he)，并且，如果(guo)是所希望的，與其他藥(yao)用(yong)活(huo)性化(hua)(hua)合(he)物組合(he)，此時(shi)有(you)必要在無菌條件(jian)下進行。參考美(mei)國(guo)專(zhuan)(zhuan)利號6,372,778、美(mei)國(guo)專(zhuan)(zhuan)利號6,369,086、美(mei)國(guo)專(zhuan)(zhuan)利號6,369,087、美(mei)國(guo)專(zhuan)(zhuan)利號6,372,733以(yi)及以(yi)上提及的進一步的參考，連同標準手(shou)冊，例如最新版本的雷(lei)明頓(dun)制(zhi)(zhi)藥(yao)科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)。

通(tong)常來說，對(dui)于藥物(wu)使用(yong)，這些(xie)化(hua)合物(wu)可以(yi)被配制(zhi)為一(yi)(yi)種(zhong)藥物(wu)制(zhi)劑，該藥物(wu)制(zhi)劑包括(kuo)至少一(yi)(yi)種(zhong)化(hua)合物(wu)以(yi)及至少一(yi)(yi)種(zhong)藥學上可接受的載體、稀(xi)釋劑或(huo)賦形劑和/或(huo)佐劑，以(yi)及任選地一(yi)(yi)種(zhong)或(huo)多種(zhong)另外的藥用(yong)活性化(hua)合物(wu)。

被(bei)披露的(de)這些藥物制劑(ji)(ji)優選以(yi)一種單(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)型的(de)形(xing)式，并且可(ke)以(yi)被(bei)適當地(di)(di)封(feng)裝(zhuang)，例如在一個(ge)盒子、皰(pao)、管形(xing)瓶、瓶子、小藥囊、針劑(ji)(ji)或者(zhe)(zhe)(zhe)任意其他(ta)適合的(de)單(dan)(dan)劑(ji)(ji)量(liang)或者(zhe)(zhe)(zhe)多劑(ji)(ji)量(liang)的(de)夾(jia)持(chi)器(qi)或者(zhe)(zhe)(zhe)容器(qi)中(可(ke)以(yi)被(bei)適當地(di)(di)標記)；可(ke)任選地(di)(di)用一個(ge)或多個(ge)包含(han)產(chan)品(pin)信(xin)息和/或使用說明的(de)宣傳單(dan)(dan)。通常來說，這類單(dan)(dan)位(wei)劑(ji)(ji)量(liang)將在至少本披露的(de)一種化合物包含(han)1mg至1000mg，并且通常在5mg至500mg之間，如每單(dan)(dan)元劑(ji)(ji)量(liang)10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg或者(zhe)(zhe)(zhe)400mg。

這(zhe)些化合(he)物可以(yi)(yi)(yi)通(tong)過多種途(tu)(tu)徑(jing)(jing)給予，包括口(kou)服、眼睛、直腸、經皮、皮下、靜脈內(nei)、肌內(nei)或(huo)(huo)者鼻內(nei)途(tu)(tu)徑(jing)(jing)，主(zhu)要取決(jue)于所使(shi)用的(de)(de)(de)具(ju)體制劑。通(tong)常(chang)來說，該(gai)(gai)化合(he)物將(jiang)以(yi)(yi)(yi)一(yi)(yi)(yi)個“有(you)效(xiao)量(liang)”給予，由此意味著在(zai)適當(dang)的(de)(de)(de)給藥下，一(yi)(yi)(yi)種化合(he)物的(de)(de)(de)任意量(liang)足夠在(zai)它給予的(de)(de)(de)受試者中達到所希望(wang)的(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)(liao)或(huo)(huo)者預防(fang)效(xiao)果。通(tong)常(chang)，取決(jue)于待預防(fang)或(huo)(huo)者治(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)情況以(yi)(yi)(yi)及(ji)(ji)(ji)給藥的(de)(de)(de)途(tu)(tu)徑(jing)(jing)，這(zhe)種有(you)效(xiao)量(liang)將(jiang)通(tong)常(chang)為(wei)(wei)每(mei)(mei)天每(mei)(mei)千克(ke)病人(ren)體重0.01mg至(zhi)1000mg之間，更經常(chang)在(zai)0.1mg至(zhi)500mg之間，如1mg至(zhi)250mg，例(li)如每(mei)(mei)天每(mei)(mei)千克(ke)病人(ren)體重大約5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、150mg、200mg或(huo)(huo)250mg，該(gai)(gai)劑量(liang)可以(yi)(yi)(yi)作為(wei)(wei)被劃分成一(yi)(yi)(yi)個或(huo)(huo)多個日常(chang)劑量(liang)的(de)(de)(de)單一(yi)(yi)(yi)的(de)(de)(de)日常(chang)劑量(liang)。給予的(de)(de)(de)量(liang)，給藥的(de)(de)(de)途(tu)(tu)徑(jing)(jing)以(yi)(yi)(yi)及(ji)(ji)(ji)進(jin)一(yi)(yi)(yi)步的(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)(liao)方案可能由治(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)臨床醫(yi)師決(jue)定(ding)，取決(jue)與因素，如年齡、性(xing)別、以(yi)(yi)(yi)及(ji)(ji)(ji)病人(ren)的(de)(de)(de)一(yi)(yi)(yi)般條(tiao)件(jian)以(yi)(yi)(yi)及(ji)(ji)(ji)待治(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)疾病/癥狀的(de)(de)(de)性(xing)質(zhi)和嚴重性(xing)。參考美(mei)國專(zhuan)利(li)號6,372,778、美(mei)國專(zhuan)利(li)號6,369,086、美(mei)國專(zhuan)利(li)號6,369,087、美(mei)國專(zhuan)利(li)號6,372,733以(yi)(yi)(yi)及(ji)(ji)(ji)以(yi)(yi)(yi)上提及(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)進(jin)一(yi)(yi)(yi)步的(de)(de)(de)參考，連同(tong)標準(zhun)手冊，例(li)如最新(xin)版(ban)本的(de)(de)(de)雷明頓制藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)。

對(dui)于口服給藥形(xing)式(shi)，該化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)可以(yi)與(yu)適(shi)合(he)(he)(he)(he)的(de)(de)(de)添加劑(ji)(ji)混(hun)合(he)(he)(he)(he)，如賦形(xing)劑(ji)(ji)、穩定劑(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)惰性(xing)(xing)稀釋劑(ji)(ji)，并且通過常規方法引入適(shi)合(he)(he)(he)(he)的(de)(de)(de)給藥形(xing)式(shi)，如片劑(ji)(ji)、包衣片劑(ji)(ji)、硬膠(jiao)(jiao)囊(nang)、水(shui)(shui)、醇或(huo)(huo)(huo)(huo)油(you)(you)溶液(ye)。適(shi)合(he)(he)(he)(he)的(de)(de)(de)惰性(xing)(xing)載體的(de)(de)(de)實例是(shi)阿拉伯樹膠(jiao)(jiao)、氧化(hua)鎂、碳(tan)酸鎂、磷酸鉀、乳糖(tang)(tang)、葡萄(tao)糖(tang)(tang)或(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)淀粉(fen)，特別是(shi)玉米淀粉(fen)。在(zai)這種情況下，該制(zhi)備可以(yi)通過干法或(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)濕(shi)法造粒(li)實行(xing)。適(shi)合(he)(he)(he)(he)的(de)(de)(de)油(you)(you)性(xing)(xing)賦形(xing)劑(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)溶劑(ji)(ji)是(shi)蔬菜或(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)動物(wu)油(you)(you)，如葵花籽油(you)(you)或(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)魚(yu)肝油(you)(you)。水(shui)(shui)或(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)醇溶液(ye)的(de)(de)(de)適(shi)合(he)(he)(he)(he)的(de)(de)(de)溶劑(ji)(ji)是(shi)水(shui)(shui)、乙醇、糖(tang)(tang)溶液(ye)或(huo)(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)它們的(de)(de)(de)混(hun)合(he)(he)(he)(he)物(wu)。聚乙二(er)(er)醇以(yi)及(ji)聚丙(bing)二(er)(er)醇也被用作(zuo)其他給藥形(xing)式(shi)的(de)(de)(de)另外的(de)(de)(de)助(zhu)劑(ji)(ji)。作(zuo)為立即釋放的(de)(de)(de)片劑(ji)(ji)，這些組合(he)(he)(he)(he)物(wu)可能包含微晶纖維素、磷酸二(er)(er)鈣、淀粉(fen)、硬脂(zhi)酸鎂以(yi)及(ji)乳糖(tang)(tang)和/或(huo)(huo)(huo)(huo)其他本領域已知的(de)(de)(de)賦形(xing)劑(ji)(ji)、粘(zhan)合(he)(he)(he)(he)劑(ji)(ji)、增充(chong)劑(ji)(ji)、分解劑(ji)(ji)、稀釋劑(ji)(ji)以(yi)及(ji)潤滑劑(ji)(ji)。

當通(tong)過鼻(bi)吸氣(qi)霧劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)吸入劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)給予時(shi)，這些(xie)(xie)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)可能根據(ju)藥物(wu)配制(zhi)品的(de)(de)(de)(de)(de)本領域公(gong)認的(de)(de)(de)(de)(de)技術制(zhi)備，并且制(zhi)備成鹽溶(rong)液(ye)(ye)，使用苯甲醇(chun)以及(ji)(ji)其(qi)他適(shi)合(he)(he)(he)的(de)(de)(de)(de)(de)防腐劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，吸收促進劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)來增強生物(wu)利用率，碳氟化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)和/或(huo)(huo)(huo)本領域已知的(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)解或(huo)(huo)(huo)分散劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。以氣(qi)霧劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)者(zhe)噴霧的(de)(de)(de)(de)(de)形(xing)式給藥的(de)(de)(de)(de)(de)適(shi)合(he)(he)(he)的(de)(de)(de)(de)(de)藥物(wu)配制(zhi)品是，例如，在本披露中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)這些(xie)(xie)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)液(ye)(ye)、懸浮液(ye)(ye)或(huo)(huo)(huo)乳液(ye)(ye)或(huo)(huo)(huo)者(zhe)它們的(de)(de)(de)(de)(de)生理(li)上(shang)可耐(nai)受的(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，如乙醇(chun)或(huo)(huo)(huo)水，或(huo)(huo)(huo)者(zhe)這類溶(rong)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)一個(ge)混合(he)(he)(he)物(wu)。如果需(xu)要，該配制(zhi)品可以包含其(qi)他藥物(wu)助劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，如表面活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乳化(hua)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)以及(ji)(ji)穩定劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，連同推進劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

對于(yu)皮(pi)下(xia)或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)靜脈給藥(yao)，如(ru)(ru)果(guo)是所希(xi)望的(de)(de)(de)(de)，因此，這些(xie)具(ju)有常規物(wu)質的(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)如(ru)(ru)增溶(rong)(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)(ji)、乳(ru)化劑(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)另(ling)外的(de)(de)(de)(de)助劑(ji)(ji)(ji)(ji)被引入溶(rong)(rong)(rong)液(ye)、懸(xuan)浮(fu)液(ye)或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)乳(ru)液(ye)。這些(xie)化合(he)(he)物(wu)還可以被低(di)壓凍干，并且這些(xie)冷(leng)凍干燥物(wu)可以用于(yu)，例如(ru)(ru)，注(zhu)射或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)浸出制劑(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)。例如(ru)(ru)，適(shi)合(he)(he)的(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)(ji)是水、生(sheng)理鹽溶(rong)(rong)(rong)液(ye)或(huo)(huo)低(di)級醇(chun)(chun)類，如(ru)(ru)乙醇(chun)(chun)、丙醇(chun)(chun)、丙三醇(chun)(chun)，糖(tang)(tang)溶(rong)(rong)(rong)液(ye)，如(ru)(ru)葡萄糖(tang)(tang)或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)甘露(lu)醇(chun)(chun)溶(rong)(rong)(rong)液(ye)，或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)提及的(de)(de)(de)(de)多種溶(rong)(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)混(hun)合(he)(he)物(wu)。這些(xie)可注(zhu)射的(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)(rong)液(ye)或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)懸(xuan)浮(fu)液(ye)可能(neng)根據已知的(de)(de)(de)(de)技(ji)術配置，使用適(shi)合(he)(he)的(de)(de)(de)(de)無(wu)毒的(de)(de)(de)(de)、不經腸可接(jie)受的(de)(de)(de)(de)稀釋劑(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)溶(rong)(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)(ji)，如(ru)(ru)甘露(lu)醇(chun)(chun)、1,3-丁二(er)醇(chun)(chun)、水、林格式溶(rong)(rong)(rong)液(ye)或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)等滲氯化鈉溶(rong)(rong)(rong)液(ye)，或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)適(shi)合(he)(he)的(de)(de)(de)(de)分散或(huo)(huo)潤濕以及助懸(xuan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)，如(ru)(ru)包含合(he)(he)成(cheng)的(de)(de)(de)(de)甘油單酯(zhi)或(huo)(huo)甘油二(er)酯(zhi)無(wu)菌的(de)(de)(de)(de)、溫和的(de)(de)(de)(de)非揮發油，以及包含油酸的(de)(de)(de)(de)脂(zhi)肪酸類。

當以(yi)栓劑的(de)(de)(de)形式經直腸給予的(de)(de)(de)時候，這些(xie)(xie)配制品(pin)可(ke)(ke)能通過將化學式I的(de)(de)(de)這些(xie)(xie)化合物(wu)與一(yi)種適合的(de)(de)(de)無(wu)刺激性的(de)(de)(de)賦形劑混(hun)合，如可(ke)(ke)可(ke)(ke)脂、合成甘油酯類(lei)或者聚乙二醇類(lei)，這些(xie)(xie)賦形劑在(zai)常溫下是固體，但是在(zai)直腸腔內液化和(he)/或溶解(jie)以(yi)便釋放(fang)藥物(wu)。

在(zai)某些實施(shi)例中，考慮到這(zhe)些組(zu)合物可以是延長釋放的(de)(de)配制(zhi)品。典型(xing)的(de)(de)延長釋放配制(zhi)品利用(yong)一(yi)種腸溶衣。典型(xing)地(di)，在(zai)口(kou)服(fu)治療中應用(yong)一(yi)種屏障(zhang)，以便(bian)控制(zhi)在(zai)其被吸收的(de)(de)消化(hua)系統的(de)(de)位置。

腸(chang)(chang)溶衣防止藥(yao)物(wu)(wu)在(zai)到達小腸(chang)(chang)之前釋放。腸(chang)(chang)溶衣可能包含多糖(tang)類的(de)聚(ju)(ju)(ju)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)，如(ru)(ru)麥芽糊精、黃(huang)胞膠(jiao)、硬葡聚(ju)(ju)(ju)糖(tang)、淀粉、藻(zao)酸(suan)鹽、短梗霉多糖(tang)、透明質(zhi)酸(suan)、甲(jia)殼質(zhi)、聚(ju)(ju)(ju)葡萄胺糖(tang)等(deng)；其(qi)他天然聚(ju)(ju)(ju)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)，如(ru)(ru)蛋(dan)白(bai)(bai)質(zhi)類(白(bai)(bai)蛋(dan)白(bai)(bai)、明膠(jiao)等(deng))、聚(ju)(ju)(ju)左旋賴氨酸(suan)；聚(ju)(ju)(ju)丙(bing)(bing)(bing)烯(xi)酸(suan)鈉；聚(ju)(ju)(ju)(甲(jia)基(ji)(ji)丙(bing)(bing)(bing)烯(xi)酸(suan)羥烷酯(zhi))(例如(ru)(ru)聚(ju)(ju)(ju)(甲(jia)基(ji)(ji)丙(bing)(bing)(bing)烯(xi)酸(suan)羥烷酯(zhi)))；羧聚(ju)(ju)(ju)乙(yi)(yi)烯(xi)(例如(ru)(ru)聚(ju)(ju)(ju)羰乙(yi)(yi)烯(xi)TM)；丙(bing)(bing)(bing)烯(xi)酸(suan)聚(ju)(ju)(ju)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)；聚(ju)(ju)(ju)乙(yi)(yi)烯(xi)吡(bi)咯酮；膠(jiao)類，如(ru)(ru)古爾膠(jiao)、阿拉(la)伯膠(jiao)、卡(ka)拉(la)牙(ya)膠(jiao)、闊葉榆綠木膠(jiao)、刺槐豆(dou)膠(jiao)、羅(luo)望子果膠(jiao)、胞外多糖(tang)膠(jiao)、黃(huang)芪膠(jiao)、瓊脂、果膠(jiao)、谷蛋(dan)白(bai)(bai)等(deng)；聚(ju)(ju)(ju)乙(yi)(yi)烯(xi)醇；乙(yi)(yi)烯(xi)乙(yi)(yi)烯(xi)醇；聚(ju)(ju)(ju)乙(yi)(yi)二醇(PEG)；以及(ji)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)醚，如(ru)(ru)羥甲(jia)香豆(dou)素(su)(su)(su)(HMC)、羥乙(yi)(yi)基(ji)(ji)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)(HEC)、羥丙(bing)(bing)(bing)基(ji)(ji)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)(HPC)、甲(jia)基(ji)(ji)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)(MC)、e乙(yi)(yi)基(ji)(ji)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)(EC)、羧甲(jia)基(ji)(ji)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)(CEC)、乙(yi)(yi)羥基(ji)(ji)乙(yi)(yi)基(ji)(ji)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)(EHEC)、羧甲(jia)基(ji)(ji)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)(CMHEC)、羥丙(bing)(bing)(bing)基(ji)(ji)甲(jia)基(ji)(ji)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)(HPMC)、羥丙(bing)(bing)(bing)基(ji)(ji)乙(yi)(yi)基(ji)(ji)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)(HPEC)以及(ji)羧基(ji)(ji)甲(jia)基(ji)(ji)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)素(su)(su)(su)鈉(Na CMC)；以及(ji)任意以上的(de)聚(ju)(ju)(ju)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)的(de)共聚(ju)(ju)(ju)物(wu)(wu)和/或(簡單的(de))混(hun)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)。某(mou)些(xie)上述聚(ju)(ju)(ju)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)可能通過標準技術進一(yi)步交聯。

聚合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)選(xuan)擇(ze)將(jiang)取決于施用(yong)于本發(fa)明的(de)(de)(de)組(zu)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)該活(huo)性(xing)成分(fen)/藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)性(xing)質連同所(suo)(suo)希望(wang)的(de)(de)(de)釋(shi)(shi)放率(lv)(lv)。特別是，它將(jiang)經(jing)過普通技(ji)術人員的(de)(de)(de)鑒(jian)別，例如在HPMC的(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)(xia)，通常一個較高(gao)的(de)(de)(de)分(fen)子(zi)(zi)量將(jiang)提(ti)供藥(yao)物(wu)(wu)從該組(zu)合(he)物(wu)(wu)中較低的(de)(de)(de)釋(shi)(shi)放率(lv)(lv)。此外，在HPMC的(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)(xia)，甲氧(yang)基團和羥丙基基團取代的(de)(de)(de)不同程度(du)將(jiang)提(ti)高(gao)藥(yao)物(wu)(wu)從該組(zu)合(he)物(wu)(wu)中的(de)(de)(de)釋(shi)(shi)放率(lv)(lv)的(de)(de)(de)變化。在這方面(mian)，以(yi)(yi)及以(yi)(yi)上所(suo)(suo)述的(de)(de)(de)，可能令人希望(wang)的(de)(de)(de)是提(ti)供以(yi)(yi)涂層形式的(de)(de)(de)本發(fa)明的(de)(de)(de)組(zu)合(he)物(wu)(wu)，其(qi)中該聚合(he)物(wu)(wu)載體通過混(hun)合(he)兩(liang)種或(huo)多種聚合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)方式提(ti)供，例如，不同的(de)(de)(de)分(fen)子(zi)(zi)量以(yi)(yi)便生產一種特殊的(de)(de)(de)所(suo)(suo)需的(de)(de)(de)或(huo)所(suo)(suo)希望(wang)的(de)(de)(de)釋(shi)(shi)放特征。

聚(ju)(ju)(ju)交(jiao)酯(zhi)(zhi)(zhi)、聚(ju)(ju)(ju)乙(yi)醇(chun)酸(suan)交(jiao)酯(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)微(wei)(wei)球，以(yi)及(ji)它們的(de)(de)共聚(ju)(ju)(ju)物(wu)(wu)聚(ju)(ju)(ju)(丙(bing)交(jiao)酯(zhi)(zhi)(zhi)共聚(ju)(ju)(ju)乙(yi)交(jiao)酯(zhi)(zhi)(zhi))可能用于形成(cheng)(cheng)持續釋放的(de)(de)蛋(dan)(dan)白(bai)質或化合(he)物(wu)(wu)供應系統。蛋(dan)(dan)白(bai)質類和/或化合(he)物(wu)(wu)可以(yi)通過多種(zhong)方法(fa)(fa)加入該聚(ju)(ju)(ju)(丙(bing)交(jiao)酯(zhi)(zhi)(zhi)共聚(ju)(ju)(ju)乙(yi)交(jiao)酯(zhi)(zhi)(zhi))微(wei)(wei)球儲存，這些(xie)方法(fa)(fa)包括與水性(xing)蛋(dan)(dan)白(bai)質以(yi)及(ji)有機(ji)溶(rong)劑(ji)性(xing)聚(ju)(ju)(ju)合(he)物(wu)(wu)形成(cheng)(cheng)水油(you)(you)相乳(ru)液(ye)(ye)(乳(ru)液(ye)(ye)法(fa)(fa))，與分散在溶(rong)劑(ji)型(xing)聚(ju)(ju)(ju)合(he)物(wu)(wu)溶(rong)液(ye)(ye)中(zhong)的(de)(de)固(gu)態蛋(dan)(dan)白(bai)質形成(cheng)(cheng)固(gu)油(you)(you)相懸浮液(ye)(ye)(懸浮法(fa)(fa))，或者通過將(jiang)該蛋(dan)(dan)白(bai)質溶(rong)解(jie)在溶(rong)劑(ji)型(xing)聚(ju)(ju)(ju)合(he)物(wu)(wu)溶(rong)液(ye)(ye)中(zhong)(溶(rong)解(jie)法(fa)(fa))。可以(yi)將(jiang)聚(ju)(ju)(ju)(乙(yi)二醇(chun))貼(tie)附在蛋(dan)(dan)白(bai)質類(聚(ju)(ju)(ju)乙(yi)二醇(chun)化藥物(wu)(wu)修飾技術)來增加體內循環(huan)治(zhi)療蛋(dan)(dan)白(bai)質的(de)(de)半衰期，并且降低免疫(yi)應答的(de)(de)機(ji)會。

使用方法

在某(mou)些實(shi)施(shi)例中，這些天冬酰胺內肽(tai)酶抑制劑(ji)對于治(zhi)療(liao)或預防神經退行性疾(ji)(ji)病和認知障(zhang)礙例如阿(a)爾茨(ci)海默(mo)病是有(you)用的。在某(mou)些實(shi)施(shi)例中，本披露涉及包括天冬酰胺內肽(tai)酶抑制劑(ji)和藥學上可接(jie)受(shou)的賦(fu)形劑(ji)的藥用組合物。在某(mou)些實(shi)施(shi)例中，本披露涉及治(zhi)療(liao)或預防神經退行性疾(ji)(ji)病的方法，這些方法包括將(jiang)有(you)效量的藥用組合物給(gei)予(yu)至對其有(you)需(xu)要的受(shou)試者(zhe)，該藥用組合物包括在此披露的天冬酰胺內肽(tai)酶抑制劑(ji)。

在某些實施(shi)例(li)中(zhong)，受(shou)試(shi)者(zhe)處于展現出AD癥狀的風險。

在某些實施例中，本披露考慮將在此披露的化合物和成像劑(如florbetapir(¹⁸F)和(he)/或涉(she)及治療或改善(shan)AD的(de)一(yi)種或多種癥狀的(de)治療劑(ji)組合給(gei)藥。

在某些實施(shi)例(li)中，本披露(lu)考(kao)慮把此披露(lu)的(de)化合(he)物和用于記憶(yi)喪失的(de)藥(yao)物、用于行為改(gai)(gai)變(bian)的(de)治療、用于睡眠改(gai)(gai)變(bian)的(de)治療組合(he)給藥(yao)。

在某些實施例中，本披露考慮把此披露的化(hua)合(he)物和(he)選自膽堿酯酶抑(yi)制劑如多奈(nai)哌齊、利伐斯的明、加蘭他敏、和(he)他克林和(he)/或用(yong)于阻滯NMDA受體的藥(yao)劑如美(mei)金剛組合(he)給(gei)藥(yao)，以治(zhi)療阿爾茨海默(mo)病(bing)的認知癥(zheng)狀(記(ji)憶喪失、困惑以及(ji)在思(si)考和(he)推理方面的問題)。

在(zai)(zai)某些(xie)實施例中，本披露考慮將在(zai)(zai)此披露的(de)化合(he)物和維生素E組(zu)合(he)給藥。

在某些實施例中，本披露考(kao)慮(lv)將在此披露的(de)化合物和例如抗(kang)興奮、抗(kang)焦(jiao)慮(lv)、抗(kang)神經錯亂(luan)、抗(kang)失眠以及抗(kang)抑郁藥(yao)劑的(de)藥(yao)物組合給藥(yao)。

在(zai)某(mou)些實施例中，本披露考(kao)慮將(jiang)在(zai)此披露的(de)化合(he)物(wu)和淀粉樣蛋白的(de)單(dan)克隆抗(kang)體疫苗(miao)(包(bao)括(kuo)但不限于(yu)solanuzemab、gantenerumab、以及bapineuzumab)組合(he)給藥。

在(zai)某些實施例中，本披(pi)露考慮將在(zai)此披(pi)露的化合物和用于卒中或創傷性腦損(sun)傷的藥(yao)物組合給藥(yao)。

在某些(xie)實施例(li)中，本披露考慮將在此披露的化合(he)物和(he)重組組織(zhi)纖溶酶原(yuan)激活劑(ji)(rtPA)組合(he)給藥。

在某(mou)些(xie)實施例(li)中，在此(ci)披露(lu)的(de)化(hua)合物可以(yi)用于治療與細(xi)胞(bao)凋(diao)(diao)亡(wang)(wang)相(xiang)關的(de)多種疾病(bing)，包括神經退行性障礙、缺(que)血(xue)性損(sun)傷、獲得性免疫缺(que)陷(xian)綜合征(AIDS)、以(yi)及骨質疏松癥(zheng)。細(xi)胞(bao)凋(diao)(diao)亡(wang)(wang)涉及肌萎(wei)縮側索硬化(hua)(ALS)、亨廷(ting)頓病(bing)、阿爾茨(ci)海默病(bing)、帕金(jin)森病(bing)、以(yi)及脊髓(sui)性肌萎(wei)縮。在多發性硬化(hua)(MS)中，少突膠質細(xi)胞(bao)的(de)死(si)亡(wang)(wang)是神經膠質通(tong)過細(xi)胞(bao)凋(diao)(diao)亡(wang)(wang)而變性的(de)重要例(li)子。

在(zai)某些實施例中，在(zai)此披露(lu)的化合物可用于治(zhi)療亨廷頓(dun)病和其(qi)他神經退行性疾(ji)病如齒狀紅核蒼(cang)白球呂伊斯體萎(wei)(wei)縮(suo)(suo)癥(zheng)(DRPLA)、3型小腦(nao)萎(wei)(wei)縮(suo)(suo)癥(zheng)(SCA-3)、以及脊延髓肌萎(wei)(wei)縮(suo)(suo)癥(zheng)(SBMA)。

神(shen)經(jing)元(yuan)細(xi)(xi)胞凋亡還在(zai)急(ji)性(xing)損傷(shang)如卒中(zhong)、創傷(shang)、和(he)缺血后觀(guan)察(cha)到(dao)。細(xi)(xi)胞凋亡已經(jing)在(zai)動物卒中(zhong)模型中(zhong)的(de)紋狀(zhuang)體的(de)和(he)皮(pi)質(zhi)的(de)神(shen)經(jing)元(yuan)中(zhong)被(bei)觀(guan)察(cha)到(dao)。

實驗

AEP的抑制劑通(tong)過(guo)高通(tong)量篩選來鑒(jian)定

為了鑒定AEP的小分子抑制劑，協同愛默蕾化學生物發現中心(Emory Chemical Biology Discovery Center)設計高通量篩選。該篩選結合小鼠腎細胞裂解物以測定54,384種化合物的庫。在用來自AEP-/-小鼠的腎細胞裂解物進行反向篩選時，736個命中化合物被確認針對細胞AEP顯示小于或等于40μM的IC₅₀值。用純化的活性AEP進行第三次篩選，發現46個命中化合物展現出有前景的抑制活性(圖1)。另外的結構分析和分類使這些化合物被歸為8類不同的骨架家族。在來自每組的一些最強的化合物用純化的活性AEP測試后，發現頂尖的8個候選化合物的IC₅₀值。還使用四種主要的半胱氨酸蛋白酶來確定這些化合物的特異性(圖2)。化合物BB1顯現在大約130mM具有針對AEP最大的效力，并且它對AEP的選擇性比對組織蛋白酶-L選擇性高約38倍。另一方面，化合物22對于所有測試的半胱氨酸蛋白酶具有大于100μM的IC₅₀。化合物11和38還顯現是AEP的有力抑制劑，因為它們分別顯示了大約700nM和370nM的IC₅₀值，并且它們對AEP的選擇性比對半胱天冬酶-3或半胱天冬酶-8的選擇性至少高80倍。化合物64展現出在2.37μM的最高IC₅₀。它(ta)是個低微摩爾抑制劑(ji)，并且它(ta)對(dui)AEP的選擇性比對(dui)組織(zhi)蛋白酶(mei)-S、組織(zhi)蛋白酶(mei)-L和半胱(guang)天冬酶(mei)-8的選擇性高超過40倍，并且比對(dui)半胱(guang)天冬酶(mei)-3的選擇性高約6倍。

化合物的細胞滲透性

為了評價這些化合物在完整細胞中的活性，將這些化合物與人類的類B淋巴母細胞pala細胞孵育，這些人類B淋巴母細胞樣pala細胞富含內源性AEP并且已經在細胞測定中被用于抑制AEP。大部分化合物能夠以在亞微摩爾范圍內的IC₅₀值抑制酶，然而化合物BB1和10展現出略大的IC₅₀值；許多化合物顯現是細胞滲透性的(圖3)。IC₅₀值小于1μM的化合物的ADME特征被進一步(bu)評估。

體外ADMET特征

為了(le)(le)表征(zheng)這(zhe)些化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)毒性，使用(yong)人類肝(gan)細(xi)胞(bao)癌(ai)HepG細(xi)胞(bao)和(he)原(yuan)代神(shen)經元培養物(wu)(wu)(wu)(wu)進行MTT測(ce)(ce)(ce)定(ding)去監測(ce)(ce)(ce)細(xi)胞(bao)活力。在HepG細(xi)胞(bao)中，化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)22(含馬來酰亞胺的(de)衍生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu))揭示了(le)(le)和(he)陽(yang)(yang)性對(dui)照依(yi)托泊苷相似(si)的(de)毒性，依(yi)托泊苷是一種拓撲異構酶抑制劑并(bing)且已(yi)知其誘(you)導雙(shuang)鏈斷裂(lie)(圖(tu)(tu)4A)。將這(zhe)些化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)在原(yuan)代神(shen)經元培養物(wu)(wu)(wu)(wu)中的(de)細(xi)胞(bao)毒性使用(yong)LDH測(ce)(ce)(ce)定(ding)測(ce)(ce)(ce)量細(xi)胞(bao)裂(lie)解(jie)來測(ce)(ce)(ce)定(ding)(圖(tu)(tu)4B)。化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)致癌(ai)性與它(ta)的(de)微(wei)核誘(you)導是成(cheng)正比的(de)。為了(le)(le)評(ping)價(jia)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)是否(fou)具有任何致癌(ai)性，進行COMET測(ce)(ce)(ce)定(ding)和(he)微(wei)核測(ce)(ce)(ce)定(ding)。在這(zhe)些測(ce)(ce)(ce)定(ding)中，產生(sheng)可測(ce)(ce)(ce)量的(de)DNA切口(kou)的(de)苯并(bing)(α)芘(bi)(B(a)p)被(bei)包(bao)括(kuo)作為陽(yang)(yang)性對(dui)照。在用(yong)50μM化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)處理24小時后，化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)22是唯(wei)一一個示出基因(yin)(yin)毒性的(de)測(ce)(ce)(ce)試化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)，因(yin)(yin)此(ci)將該化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)從(cong)進一步分(fen)析中排除(chu)(圖(tu)(tu)4C和(he)4D)。

為了探索這些化(hua)合(he)物(wu)的(de)體外(wai)ADME特征(zheng)，進行另(ling)外(wai)的(de)測(ce)試。進行Caco-2細胞單層滲(shen)透性篩選以評(ping)價這些化(hua)合(he)物(wu)的(de)吸收(shou)特征(zheng)，并且發現化(hua)合(he)物(wu)11和(he)31是(shi)高度可(ke)滲(shen)透的(de)，并且因此應該是(shi)生理上可(ke)較(jiao)好吸收(shou)的(de)(表1)。

表1.Caco-2滲透(tou)性。

LLOQ＝在接受側(ce)未(wei)檢測到化(hua)合物

在(zai)BBB-PAMPA滲透性測定中，化合物11以(yi)高水平被檢測到，并且因此被認為能夠穿過血腦屏障(表2)。

表2.BBB-PAMPA滲透性。

LLOQ＝在接受(shou)側未檢測到化合物

ND＝由于生物(wu)分析問題未檢測到峰

人(ren)類(lei)(lei)肝微粒(li)體穩定(ding)性篩選(xuan)證實了在(zai)孵育30分鐘后，76％的化合物11和88％的化合物38保留在(zai)人(ren)類(lei)(lei)肝微粒(li)體中(zhong)(表3)。

表3.肝微粒體穩定性。

ND＝由于生物分(fen)析問題(不良的離子(zi)化)未檢測(ce)到峰

根據CYP抑制(zhi)篩選，化合(he)物(wu)(wu)(wu)31能(neng)夠(gou)以69.2％抑制(zhi)CYP2C9，并且(qie)以55.7％抑制(zhi)CYP2C19，而化合(he)物(wu)(wu)(wu)64在(zai)10μM的濃度(du)下以58.3％抑制(zhi)CYP2D6，表明這兩種化合(he)物(wu)(wu)(wu)能(neng)夠(gou)產生潛在(zai)的藥(yao)物(wu)(wu)(wu)-藥(yao)物(wu)(wu)(wu)相互(hu)作用(表4)。

表4.CYP抑制。

化合(he)物(wu)的DTT可逆轉(zhuan)性

雖然并(bing)(bing)不預期本披露的(de)(de)(de)(de)(de)實(shi)施(shi)例(li)被(bei)任何(he)具(ju)體機制所限制，但為了獲(huo)得(de)對由(you)抑(yi)(yi)(yi)制劑(ji)(ji)(ji)(ji)采用(yong)(yong)以(yi)(yi)(yi)便(bian)去(qu)除(chu)AEP活性(xing)(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)機制的(de)(de)(de)(de)(de)進一步深(shen)入(ru)了解，在(zai)游離(li)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)醇(chun)基的(de)(de)(de)(de)(de)存在(zai)下測定(ding)這(zhe)些抑(yi)(yi)(yi)制劑(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)可(ke)逆轉性(xing)(xing)(xing)(xing)。將強還(huan)(huan)(huan)(huan)原(yuan)(yuan)(yuan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)如DTT，或弱還(huan)(huan)(huan)(huan)原(yuan)(yuan)(yuan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)L-半胱(guang)氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)添(tian)(tian)加到抑(yi)(yi)(yi)制的(de)(de)(de)(de)(de)反應(ying)(ying)中(zhong)，可(ke)以(yi)(yi)(yi)用(yong)(yong)于競(jing)爭(zheng)勝(sheng)過抑(yi)(yi)(yi)制藥劑(ji)(ji)(ji)(ji)并(bing)(bing)且恢復帶有活性(xing)(xing)(xing)(xing)位(wei)點(dian)(dian)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)醇(chun)基殘基的(de)(de)(de)(de)(de)酶(mei)(mei)(mei)(mei)的(de)(de)(de)(de)(de)催(cui)化(hua)(hua)活性(xing)(xing)(xing)(xing)。這(zhe)里，通過將還(huan)(huan)(huan)(huan)原(yuan)(yuan)(yuan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)DTT或L-半胱(guang)氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)添(tian)(tian)加到反應(ying)(ying)中(zhong)來使用(yong)(yong)類似的(de)(de)(de)(de)(de)途徑，其中(zhong)為了逆轉抑(yi)(yi)(yi)制劑(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)作用(yong)(yong)，AEP已經(jing)(jing)與指(zhi)定(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)抑(yi)(yi)(yi)制劑(ji)(ji)(ji)(ji)孵育。含硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)醇(chun)基的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)BB1和38以(yi)(yi)(yi)及含硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)氰(qing)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)部分的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)10，都顯現(xian)在(zai)還(huan)(huan)(huan)(huan)原(yuan)(yuan)(yuan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)存在(zai)下已經(jing)(jing)重新獲(huo)得(de)實(shi)質性(xing)(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)量的(de)(de)(de)(de)(de)活性(xing)(xing)(xing)(xing)，指(zhi)示還(huan)(huan)(huan)(huan)原(yuan)(yuan)(yuan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)能(neng)夠還(huan)(huan)(huan)(huan)原(yuan)(yuan)(yuan)酶(mei)(mei)(mei)(mei)的(de)(de)(de)(de)(de)活性(xing)(xing)(xing)(xing)位(wei)點(dian)(dian)半胱(guang)氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)，并(bing)(bing)且由(you)此增強活性(xing)(xing)(xing)(xing)酶(mei)(mei)(mei)(mei)的(de)(de)(de)(de)(de)有效濃度。然而，在(zai)含硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)BB1、10和38的(de)(de)(de)(de)(de)存在(zai)下,AEP重新獲(huo)得(de)實(shi)質性(xing)(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)量的(de)(de)(de)(de)(de)活性(xing)(xing)(xing)(xing)。對于化(hua)(hua)合(he)BB1和38，酶(mei)(mei)(mei)(mei)活的(de)(de)(de)(de)(de)這(zhe)種(zhong)增加可(ke)以(yi)(yi)(yi)是由(you)于在(zai)抑(yi)(yi)(yi)制劑(ji)(ji)(ji)(ji)和酶(mei)(mei)(mei)(mei)之間的(de)(de)(de)(de)(de)二硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)鍵的(de)(de)(de)(de)(de)還(huan)(huan)(huan)(huan)原(yuan)(yuan)(yuan)，因為這(zhe)些化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)包含硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)醇(chun)基。化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)10包含硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)氰(qing)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)，并(bing)(bing)且可(ke)以(yi)(yi)(yi)經(jing)(jing)歷被(bei)酶(mei)(mei)(mei)(mei)的(de)(de)(de)(de)(de)活性(xing)(xing)(xing)(xing)位(wei)點(dian)(dian)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)醇(chun)鹽進行親核攻擊(ji)，以(yi)(yi)(yi)形(xing)成硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)代亞(ya)氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)酶(mei)(mei)(mei)(mei)-抑(yi)(yi)(yi)制劑(ji)(ji)(ji)(ji)復合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)。在(zai)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)性(xing)(xing)(xing)(xing)條件下，該復合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)可(ke)由(you)強還(huan)(huan)(huan)(huan)原(yuan)(yuan)(yuan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)如DTT或更(geng)弱的(de)(de)(de)(de)(de)還(huan)(huan)(huan)(huan)原(yuan)(yuan)(yuan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)L-半胱(guang)氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)還(huan)(huan)(huan)(huan)原(yuan)(yuan)(yuan)。因此，可(ke)能(neng)的(de)(de)(de)(de)(de)是化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)BB1、10和38可(ke)以(yi)(yi)(yi)和AEP的(de)(de)(de)(de)(de)活性(xing)(xing)(xing)(xing)位(wei)點(dian)(dian)半胱(guang)氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形(xing)成共價鍵并(bing)(bing)競(jing)爭(zheng)性(xing)(xing)(xing)(xing)地抑(yi)(yi)(yi)制該AEP的(de)(de)(de)(de)(de)活性(xing)(xing)(xing)(xing)。

抑制劑表征

為了進一步評價由化合物采用的用以抑制AEP的機制，針對化合物11以及化合物BB1測定抑制動力學，從而確認硫醇部分競爭性地抑制該酶。為了確定化合物BB1和11的抑制模式，將穩態動力學參數在遞增濃度的每種抑制劑的存在下進行測量(圖6A-H)。產生的每種化合物的米氏圖表顯現指示競爭性抑制。競爭抑制劑和底物競爭結合酶的活性位點，因此在飽和的底物濃度下，抑制可以減弱。抑制劑常數K_I，是產生半最大抑制的抑制劑濃度，是抑制劑效力的度量；化合物的K_I值在圖6A-B中被列出。化合物BB1和11的米氏圖以及納摩爾級抑制常數指示它們是AEP的競爭性抑制劑。因為BB1包含硫醇基，它能夠和AEP的活性位點半胱氨酸形成二硫鍵。化合物11的反應性基團仍然不清楚，因此為了進一步表征它的抑制模式，在遞增濃度的抑制劑下，測量進展曲線。所產生的曲線圖指示化合物11以時間和濃度依賴性方式抑制AEP(圖6C)。此外，描繪從進展曲線中測定的抑制的準一級速率常數k_obs，得到雙曲線，與失活的兩步機制一致(圖6D)。失活速率，k_inact，被發現是0.075±0.002mm^-1，因此二級速率常數k_inact/K_I是1.2x 10⁶min^-1M^-1，表明化合物11不可逆地使AEP失活。化合BB1還顯示了指示緩慢結合型抑制劑的進展曲線(圖6E)。然而，k_obs相對抑制劑濃度曲線得到一條直線，可能是因為快速的二硫化物形成反應(圖6F)。抑制的二級速率常數k_inact/K_I能夠從這條曲線的斜率中獲得，并且是3.3x 10⁶min^-1M^-1，并且對(dui)于化(hua)合物(wu)BB1而言，指示此(ci)化(hua)合物(wu)能夠和AEP的活性位點硫醇基(ji)形成二硫鍵。

在酸中毒的細胞模型中的效力

剝(bo)(bo)奪(duo)細(xi)胞的(de)(de)(de)(de)(de)(de)氧(yang)和葡(pu)萄糖是被(bei)用于(yu)在(zai)(zai)所培(pei)養(yang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)細(xi)胞中(zhong)觸發(fa)酸中(zhong)毒的(de)(de)(de)(de)(de)(de)細(xi)胞模型。在(zai)(zai)氧(yang)-葡(pu)萄糖剝(bo)(bo)奪(duo)(OGD)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)細(xi)胞模型中(zhong)，測定化(hua)合(he)(he)物的(de)(de)(de)(de)(de)(de)效力，從(cong)而模擬卒(zu)中(zhong)在(zai)(zai)原代培(pei)養(yang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)神經(jing)元(yuan)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)影響。作為剝(bo)(bo)奪(duo)了神經(jing)元(yuan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)包含(han)氧(yang)和葡(pu)萄糖的(de)(de)(de)(de)(de)(de)培(pei)養(yang)基的(de)(de)(de)(de)(de)(de)結果，AEP活(huo)性為雙倍(圖7A，‘DMSO-Norm’相比于(yu)‘DMSO-OGD'’)，而半(ban)胱(guang)天冬酶-3以及(ji)組織蛋白酶活(huo)性仍然保持相對不變(bian)。在(zai)(zai)化(hua)合(he)(he)物11的(de)(de)(de)(de)(de)(de)存在(zai)(zai)下，AEP活(huo)性存在(zai)(zai)明(ming)顯的(de)(de)(de)(de)(de)(de)劑(ji)量依(yi)賴性下降(jiang)，這并(bing)沒有在(zai)(zai)半(ban)胱(guang)天冬酶-3以及(ji)組織蛋白酶中(zhong)觀(guan)察到。化(hua)合(he)(he)物12還能夠產生(sheng)AEP活(huo)性的(de)(de)(de)(de)(de)(de)略微下降(jiang)，并(bing)且選(xuan)擇性的(de)(de)(de)(de)(de)(de)只針對該酶(圖7)。由于(yu)已(yi)經(jing)發(fa)現缺血在(zai)(zai)卒(zu)中(zhong)后(hou)增加阿爾茨海默病的(de)(de)(de)(de)(de)(de)風(feng)險，淀粉(fen)樣前(qian)體蛋白(APP)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)切(qie)(qie)割在(zai)(zai)OGD處理(li)后(hou)被(bei)評價(圖7D和E)。作為僅對DMSO處理(li)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)響應(ying)，觀(guan)察到APP的(de)(de)(de)(de)(de)(de)切(qie)(qie)割(圖7D，泳道2)，并(bing)且顯現在(zai)(zai)1μM的(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物10、11和12以及(ji)僅僅0.1μM的(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物31、38和64處理(li)時，切(qie)(qie)割被(bei)阻滯，推定是由于(yu)AEP抑制。圖7E還示(shi)出響應(ying)于(yu)化(hua)合(he)(he)物10和12存在(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)劑(ji)量依(yi)賴性APP切(qie)(qie)割的(de)(de)(de)(de)(de)(de)降(jiang)低。

化合物11具有神經(jing)保(bao)護作用(yong)，并且在AD小鼠中改善認知(zhi)行為

將化合(he)物(wu)11的(de)(de)(de)急性(xing)和(he)慢性(xing)毒性(xing)通過口服(fu)飼(si)喂C57BL/6J小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)100mg/kg的(de)(de)(de)藥物(wu)經(jing)30天時(shi)間(jian)而評估。在整個處(chu)理時(shi)間(jian)中(zhong)，在體重方面未觀察到顯著(zhu)的(de)(de)(de)改(gai)變。此外，免疫組織化學染(ran)色證(zheng)實(shi)運載體處(chu)理的(de)(de)(de)和(he)藥物(wu)處(chu)理的(de)(de)(de)動物(wu)之間(jian)沒(mei)有(you)(you)大差別。還對(dui)用化合(he)物(wu)11處(chu)理的(de)(de)(de)小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)進行全(quan)血(xue)球計數(CBC)分析，并(bing)且驗證(zheng)了所有(you)(you)的(de)(de)(de)參(can)數是在健康小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)的(de)(de)(de)正常(chang)范圍內。綜上，這些數據(ju)證(zheng)實(shi)了化合(he)物(wu)11在100mg/kg的(de)(de)(de)劑量下，在小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)中(zhong)并(bing)沒(mei)有(you)(you)展現全(quan)身毒性(xing)。化合(he)物(wu)11具有(you)(you)非(fei)常(chang)有(you)(you)利的(de)(de)(de)ADMET特征(zheng)，具有(you)(you)突出的(de)(de)(de)血(xue)腦屏障滲透性(xing)。

化合(he)物(wu)11抑制(zhi)AEP活性并且在AD的小鼠模型中降低由BACE進行(xing)的APP切割

活(huo)性(xing)(xing)(xing)(xing)AEP切(qie)割(ge)APP并(bing)且(qie)促進Aβ的(de)(de)產(chan)(chan)(chan)生。為(wei)了(le)(le)測(ce)試化(hua)合(he)(he)物11的(de)(de)口(kou)服(fu)給(gei)藥是否可以減弱體(ti)內(nei)Aβ的(de)(de)產(chan)(chan)(chan)生，將(jiang)5XFAD小(xiao)鼠在(zai)2個月大小(xiao)開始用化(hua)合(he)(he)物11或(huo)運載體(ti)處理3個月。5XFAD小(xiao)鼠共表(biao)(biao)達總(zong)計(ji)五種與(yu)通常的(de)(de)AD相關(guan)聯的(de)(de)突(tu)變(bian)，并(bing)且(qie)在(zai)早期發展腦淀(dian)粉樣蛋白(bai)斑。AEP活(huo)性(xing)(xing)(xing)(xing)測(ce)定示(shi)出口(kou)服(fu)化(hua)合(he)(he)物11顯(xian)著地抑制了(le)(le)在(zai)小(xiao)鼠腦內(nei)AEP的(de)(de)活(huo)性(xing)(xing)(xing)(xing)(圖(tu)8A)。AEP的(de)(de)阻滯(zhi)減少(shao)了(le)(le)接下來在(zai)切(qie)割(ge)APP中(zhong)(zhong)的(de)(de)BACE活(huo)性(xing)(xing)(xing)(xing)。C99，是由(you)(you)β位點(dian)切(qie)割(ge)產(chan)(chan)(chan)生的(de)(de)APP的(de)(de)C端片段，在(zai)化(hua)合(he)(he)物11處理后減少(shao)，但是α位點(dian)切(qie)割(ge)產(chan)(chan)(chan)物C83的(de)(de)表(biao)(biao)達并(bing)沒(mei)(mei)有被(bei)化(hua)合(he)(he)物11改變(bian)。化(hua)合(he)(he)物11處理并(bing)沒(mei)(mei)有改變(bian)總(zong)的(de)(de)APP或(huo)β分(fen)泌酶(BACE1)的(de)(de)蛋白(bai)水平(圖(tu)8B，第(di)二和第(di)三(san)個圖(tu)片)。這些結果指示(shi)化(hua)合(he)(he)物11在(zai)抑制腦中(zhong)(zhong)的(de)(de)AEP的(de)(de)活(huo)性(xing)(xing)(xing)(xing)，并(bing)且(qie)AEP活(huo)性(xing)(xing)(xing)(xing)的(de)(de)抑制降(jiang)(jiang)低了(le)(le)APP的(de)(de)β位點(dian)切(qie)割(ge)以及Aβ的(de)(de)產(chan)(chan)(chan)生。因此，化(hua)合(he)(he)物11抑制AEP并(bing)且(qie)在(zai)AD小(xiao)鼠模型中(zhong)(zhong)降(jiang)(jiang)低由(you)(you)BACE進行的(de)(de)APP降(jiang)(jiang)解。

化合物11的慢性口(kou)服給藥挽救(jiu)在5XFAD小鼠中的記(ji)憶損(sun)害

為了(le)(le)研究(jiu)化(hua)合(he)(he)物(wu)11的(de)(de)(de)慢(man)性(xing)口服給藥(yao)是否能(neng)夠逆轉5XFAD小鼠(shu)(shu)的(de)(de)(de)認知損害，將3個月(yue)大(da)的(de)(de)(de)小鼠(shu)(shu)用(yong)化(hua)合(he)(he)物(wu)11通(tong)過連續口服給藥(yao)來處(chu)(chu)理(li)，每日一次持(chi)續3個月(yue)。硫黃(huang)素S染色(se)發(fa)現運(yun)(yun)載(zai)體(ti)處(chu)(chu)理(li)的(de)(de)(de)5XFAD小鼠(shu)(shu)具有在海馬體(ti)(HC)、運(yun)(yun)動(dong)皮質(MC)、以及(ji)額皮質(FC)中(zhong)(zhong)有顯著的(de)(de)(de)蛋白斑塊(kuai)沉積(ji)，該沉積(ji)可以由化(hua)合(he)(he)物(wu)11減弱(ruo)(圖(tu)9A,B)。該結果是通(tong)過使用(yong)抗-Aβ抗體(ti)的(de)(de)(de)淀粉樣蛋白斑的(de)(de)(de)免疫(yi)組織化(hua)學染色(se)確認的(de)(de)(de)。此外，化(hua)合(he)(he)物(wu)11降低在腦裂(lie)解物(wu)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)Aβ1-40和Aβ1-42的(de)(de)(de)濃度(圖(tu)9C,D)。為了(le)(le)研究(jiu)化(hua)合(he)(he)物(wu)11對(dui)(dui)認知活(huo)動(dong)的(de)(de)(de)治療效力，我們使用(yong)莫里斯水迷宮測試評價空間記(ji)憶形成。在5個采集日中(zhong)(zhong)，當與運(yun)(yun)載(zai)體(ti)處(chu)(chu)理(li)的(de)(de)(de)小鼠(shu)(shu)比(bi)較時，用(yong)化(hua)合(he)(he)物(wu)11處(chu)(chu)理(li)的(de)(de)(de)小鼠(shu)(shu)示出到平(ping)臺的(de)(de)(de)降低的(de)(de)(de)距(ju)離(li)，指(zhi)示改進了(le)(le)空間學習(圖(tu)9E)。在探索測試中(zhong)(zhong)，化(hua)合(he)(he)物(wu)11處(chu)(chu)理(li)的(de)(de)(de)小鼠(shu)(shu)在之前包含平(ping)臺的(de)(de)(de)目標(biao)象限中(zhong)(zhong)花費了(le)(le)更多的(de)(de)(de)時間，證實(shi)化(hua)合(he)(he)物(wu)11對(dui)(dui)空間記(ji)憶回想的(de)(de)(de)挽(wan)救(圖(tu)9F)。游泳速度并未(wei)受到化(hua)合(he)(he)物(wu)11的(de)(de)(de)影響(xiang)(圖(tu)9G)。這些結果指(zhi)示用(yong)化(hua)合(he)(he)物(wu)11的(de)(de)(de)慢(man)性(xing)處(chu)(chu)理(li)改善了(le)(le)在5XFAD模(mo)型(xing)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)記(ji)憶損害。

化合物11在5XFAD小鼠中(zhong)防止突觸(chu)損(sun)失并且恢復突觸(chu)可塑(su)性

突(tu)(tu)(tu)觸(chu)(chu)功能(neng)障(zhang)礙是AD的(de)(de)早期特征，并且(qie)被認為(wei)(wei)是認知損(sun)害的(de)(de)基(ji)(ji)礎。和(he)非轉(zhuan)基(ji)(ji)因(yin)對(dui)照(zhao)小(xiao)鼠(shu)(shu)相比，5XFAD小(xiao)鼠(shu)(shu)示出降(jiang)低的(de)(de)突(tu)(tu)(tu)觸(chu)(chu)密(mi)(mi)度(du)。為(wei)(wei)了(le)研(yan)究化合(he)物(wu)11對(dui)突(tu)(tu)(tu)觸(chu)(chu)功能(neng)障(zhang)礙的(de)(de)影響(xiang)，在(zai)CA1區域中的(de)(de)突(tu)(tu)(tu)觸(chu)(chu)密(mi)(mi)度(du)用(yong)電子顯微鏡評價。化合(he)物(wu)11顯著(zhu)(zhu)增(zeng)加(jia)了(le)突(tu)(tu)(tu)觸(chu)(chu)密(mi)(mi)度(du)(圖10A，B)。將(jiang)沿著(zhu)(zhu)錐體神經元的(de)(de)單獨樹(shu)突(tu)(tu)(tu)的(de)(de)樹(shu)突(tu)(tu)(tu)棘的(de)(de)密(mi)(mi)度(du)通過高爾基(ji)(ji)體染色進行評價。再(zai)一次，化合(he)物(wu)11增(zeng)加(jia)了(le)樹(shu)突(tu)(tu)(tu)棘的(de)(de)密(mi)(mi)度(du)(圖10C，D)。長時程增(zeng)強(LTP)是構成(cheng)學(xue)習和(he)記憶基(ji)(ji)礎的(de)(de)突(tu)(tu)(tu)觸(chu)(chu)可(ke)塑性的(de)(de)度(du)量。5XFAD小(xiao)鼠(shu)(shu)在(zai)謝弗側枝-CA1途徑中有降(jiang)低的(de)(de)LTP大(da)小(xiao)。化合(he)物(wu)11處理在(zai)5XFAD小(xiao)鼠(shu)(shu)中顯著(zhu)(zhu)逆轉(zhuan)了(le)LTP損(sun)害，指(zhi)示由(you)化合(he)物(wu)11引起突(tu)(tu)(tu)觸(chu)(chu)功能(neng)的(de)(de)恢復(圖10E,F)。

方法

小鼠、細胞和試劑

5XFAD小鼠來自杰克遜(Jackson)實驗室，并且根據愛默蕾醫學院(Emory Medical School)指南在無病原環境中養殖。小鼠接受10mg/Kg/d劑量的運載體或11號化合物的飼喂處理。將抗APP、抗APP C、小鼠單克隆抗APP N585使用肽NH₂-IKTEEISEVC-COOH發展，并且從蛋白G親和柱中純化。TUNEL原位細胞死亡檢測試劑盒來自羅氏(印第安納波利斯，印第安納州(IN))。11號化合物購買自TCI(波特蘭，奧勒岡州(OR))。化學品還購買自西格瑪奧德里奇。天冬酰胺內肽酶(AEP，豆莢蛋白)從義翹神州生物技術有限公司(Sino Biological)獲得，組織蛋白酶-S從雅典研究與技術公司(Athens Research and Technology)獲得，半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-8從密理博(Millipore)獲得。Pala細胞是來自柯林沃茨(Colin Watts)博士的禮物，并且在37℃、5％CO₂下被保存在加濕孵箱中(zhong)的RPMI-1640培養基(ji)中(zhong)，培養基(ji)中(zhong)補充有10％FBS、2mg/mL谷氨酰胺、100U青霉素(su)/鏈霉素(su)。

高通量篩選

在(zai)(zai)微高(gao)通量(liang)篩選形式中(zhong)，針對潛在(zai)(zai)的AEP抑制(zhi)劑對Asinex化合(he)物(wu)庫進(jin)行(xing)篩選。在(zai)(zai)1536孔(kong)板中(zhong)，將(jiang)(jiang)625μg/mL野生型小(xiao)鼠腎細(xi)胞裂解物(wu)與(yu)16.7μM庫中(zhong)化合(he)物(wu)孵育，并且(qie)通過EnVision多標記酶標儀進(jin)行(xing)讀取(激(ji)發λ＝360nm，發射(she)λ＝460nm)，以獲得背(bei)景讀數(shu)。添加1μM Cbz-Ala-Ala-Asn-AMC以起始反(fan)應，并且(qie)在(zai)(zai)15分(fen)鐘后，再次測量(liang)熒光(guang)，并且(qie)從(cong)最終結果中(zhong)減去背(bei)景值(zhi)。和(he)對照孔(kong)相比，抑制(zhi)的百分(fen)比被測定，并且(qie)將(jiang)(jiang)前736個化合(he)物(wu)與(yu)來自AEP敲除小(xiao)鼠的腎細(xi)胞裂解物(wu)和(he)50nM純(chun)的活(huo)性AEP(義(yi)翹神州(zhou))進(jin)行(xing)劑量(liang)-反(fan)應確證篩選。

酶學測定

組織蛋白酶-S-將100nM酶與抑制劑在測定緩沖液(100mM NaH₂PO₄ pH 6.5，100mM NaCl)中(zhong)在37℃預(yu)孵(fu)育10分(fen)鐘(zhong)。該反應在添加25μM底物(Boc-Val-Leu-Lys-AMC(巴亨(heng)))時起始。

組(zu)織蛋(dan)白酶-L-將(jiang)100nM酶與抑制劑在測定緩沖液(ye)(100mM乙酸鈉pH5.5，1mM EDTA)中在37℃預孵育(yu)10分鐘。該反應在添加(jia)25μM底物(D-Val-Leu-Lys-AMC(巴(ba)亨))時起始。

半(ban)胱(guang)天冬酶-3和半(ban)胱(guang)天冬酶-8-將酶與抑制劑在測(ce)定緩沖液(100mM HEPES pH 7.4，0.1％CHAPS，10％蔗(zhe)糖)中(zhong)在37℃預孵育10分鐘。該反(fan)應在添加25μM底物(Ac-Asp-Glu-Val-Asp-AMC(巴亨))時起始。

AEP-將50nM酶與抑制劑在測定緩沖液(50mM乙酸鈉pH 5.5，0.1％CHAPS，60mM Na₂HPO₄，1mM EDTA)中在(zai)37℃預孵(fu)育10分鐘。該反應(ying)在(zai)添加10μM MAc-Asp-Glu-Val-Asp-AMC(巴亨)時(shi)起始。

在完整的Pala細胞中的IC₅₀測定

將表達高濃度AEP的人類的類B淋巴母細胞Pala細胞培養于RPMI-1640中，補充有10％FBS、2mM L-谷氨酰胺、100單位/mL青霉素、100μg/mL鏈霉素。將不同濃度的每種化合物和Pala細胞在37℃孵育2小時。將細胞收集，用PBS洗滌兩次并且在裂解緩沖液(20mM檸檬酸、60mM正磷酸氫二鈉、1mM EDTA、0.1％CHAPS，pH 5.8)中裂解。將蛋白濃度通過布拉德福測定標準化，并且將裂解物用5μM Cbz-Ala-Ala-Asn-AMC測定。將IC₅₀值通過把數據擬合到方程中測定：酶活性分數＝1/(1+([I]/IC₅₀))，其中，[I]＝抑制劑濃度，并且IC₅₀＝產生半最大(da)活(huo)性的(de)抑(yi)制劑濃度(du)。將數(shu)據用GraFit 5.0.11版(ban)本(ben)的(de)軟件(jian)安裝包進行分析。

彗星測定(單細(xi)胞凝膠電泳)

人類(lei)肝細(xi)(xi)胞癌HepG2細(xi)(xi)胞被用于測定這些化(hua)合物的基因毒性。彗星測定根(gen)據Trevigen試(shi)劑盒(4250-050-K)提(ti)供的方案(an)(an)進行(xing)。簡而言之，將細(xi)(xi)胞用運載體對(dui)照或50μM化(hua)合物預處理24小(xiao)時。將細(xi)(xi)胞收(shou)獲，嵌(qian)入到低熔(rong)點瓊脂糖中(zhong)(zhong)，并(bing)在(zai)(zai)(zai)裂解緩沖(chong)液(ye)(ye)中(zhong)(zhong)在(zai)(zai)(zai)4℃浸(jin)泡45分鐘(zhong)。在(zai)(zai)(zai)堿(jian)解旋溶液(ye)(ye)(300mM NaOH，1mM EDTA)中(zhong)(zhong)孵育20分鐘(zhong)后，使細(xi)(xi)胞經受在(zai)(zai)(zai)堿(jian)解旋溶液(ye)(ye)中(zhong)(zhong)在(zai)(zai)(zai)300mA下進行(xing)30分鐘(zhong)電(dian)泳。將切(qie)片用70％乙(yi)醇洗(xi)滌、進行(xing)干(gan)燥并(bing)用SYBR Green在(zai)(zai)(zai)室溫(wen)下染色30分鐘(zhong)。將產生切(qie)口的DNA測量為尾DNA的百分比(bi)。針對(dui)每種樣(yang)品對(dui)一百個(ge)彗星圖(tu)案(an)(an)進行(xing)評分。參見可(ke)澤斯(Kozics)等(deng)人(2011)黃酮類(lei)的結構在(zai)(zai)(zai)HepG2細(xi)(xi)胞中(zhong)(zhong)影響苯并(bing)(a)芘誘(you)導的DNA損傷(shang)和微核的抑制程度，贅生物(Neoplasma)58，516-524。

微核測定

將HepG2細胞用(yong)(yong)運載體(ti)或50μM化合(he)物處理24小時。將細胞用(yong)(yong)PBS清(qing)洗(xi)，然后(hou)以1:19在低滲(shen)溶液(0.075M KCl/0.9％NaCl)中(zhong)37℃孵(fu)育10分鐘(zhong)。接下(xia)來，將細胞用(yong)(yong)甲醇:冰醋(cu)酸(3:1)在37℃固定(ding)15分鐘(zhong)，然后(hou)沖(chong)(chong)洗(xi)并干燥(zao)。將細胞用(yong)(yong)DAPI(2μg/mL)在室溫下(xia)在黑暗中(zhong)染(ran)色30分鐘(zhong)，用(yong)(yong)水(shui)沖(chong)(chong)洗(xi)、進(jin)(jin)行(xing)干燥(zao)并且(qie)用(yong)(yong)甘油安放(fang)。對于每個(ge)實驗(yan)，對每個(ge)培養皿的(de)一千個(ge)細胞進(jin)(jin)行(xing)分析；進(jin)(jin)行(xing)三次(ci)獨立的(de)實驗(yan)。

DTT可逆轉性測定

大約5倍的每種化合物IC₅₀值被加入到AEP反(fan)應中(zhong)，如上描述，并且允許反(fan)應15分鐘。同時(shi)，將10mM(終濃度(du))二硫蘇糖(tang)醇(chun)(DTT)或L-半(ban)胱氨酸添加到每個反(fan)應中(zhong)并且孵育(yu)另外的(de)(de)(de)15分鐘。在(zai)第二個15分鐘誘導時(shi)間結束時(shi)，測量(liang)每個樣品的(de)(de)(de)熒光。在(zai)DMSO存(cun)(cun)在(zai)下形成的(de)(de)(de)產物(wu)的(de)(de)(de)量(liang)被用于確定(ding)在(zai)每種藥物(wu)的(de)(de)(de)存(cun)(cun)在(zai)下AEP活性的(de)(de)(de)百分比。

氧-葡萄糖剝奪

將化合物與原代神經元培養物DIV13預孵育30分鐘。將培養基以不含葡萄糖的DMEM替換，并且對神經元進行脫氣，并且在37℃下，在95％N₂/5％CO₂中用(yong)化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)孵(fu)育4小時。將培養(yang)基用(yong)DMEM替換，并且(qie)補(bu)充化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)，然后將神(shen)經元在常氧條件下被再灌注18小時。制備神(shen)經元裂(lie)解物(wu)(wu)(wu)用(yong)于AEP、半胱天冬酶(mei)-3和組織蛋白(bai)酶(mei)測定(ding)。此外，用(yong)神(shen)經元裂(lie)解物(wu)(wu)(wu)，使(shi)用(yong)抗(kang)-APP、抗(kang)-AEP抗(kang)體進行免(mian)疫印跡分析。

酶抑制測定

為(wei)(wei)了(le)測定抑(yi)制(zhi)常數以(yi)及化合(he)物(wu)BB1、11和38抑(yi)制(zhi)AEP的(de)(de)(de)機制(zhi)，在(zai)遞(di)增濃度的(de)(de)(de)抑(yi)制(zhi)劑(ji)不存在(zai)或存在(zai)的(de)(de)(de)情況下測定肽底物(wu)Z-AAN-AMC水解(jie)的(de)(de)(de)穩態動(dong)力學參數。在(zai)這(zhe)些(xie)測定中，將指定濃度的(de)(de)(de)抑(yi)制(zhi)劑(ji)與底物(wu)在(zai)37℃預(yu)孵育10分鐘，然后(hou)添加50 nM AEP以(yi)起始反應(ying)，將該反應(ying)在(zai)10分鐘之后(hou)淬滅。將反應(ying)產物(wu)的(de)(de)(de)RFU值用(yong)AMC標準曲線(xian)轉(zhuan)化為(wei)(wei)微摩(mo)爾值，并且(qie)將最終的(de)(de)(de)反應(ying)速率針對底物(wu)濃度進行繪制(zhi)并且(qie)通過5.0.11版(ban)本的(de)(de)(de)GraFit，使用(yong)非(fei)線(xian)性最小(xiao)擬合(he)二乘法，總體上(shang)擬合(he)至(zhi)代(dai)表競爭(zheng)性抑(yi)制(zhi)的(de)(de)(de)方(fang)(fang)程(cheng)(cheng)(方(fang)(fang)程(cheng)(cheng)1)、代(dai)表非(fei)競爭(zheng)性抑(yi)制(zhi)的(de)(de)(de)方(fang)(fang)程(cheng)(cheng)(方(fang)(fang)程(cheng)(cheng)2)、代(dai)表混合(he)抑(yi)制(zhi)的(de)(de)(de)方(fang)(fang)程(cheng)(cheng)(方(fang)(fang)程(cheng)(cheng)3)、以(yi)及代(dai)表無競爭(zheng)性抑(yi)制(zhi)的(de)(de)(de)方(fang)(fang)程(cheng)(cheng)(方(fang)(fang)程(cheng)(cheng)4)。

v＝V_max[S]/([S]+K_m(1+[I]/K_is)) (方程1)，

v＝V_max[S]/([S](1+[I]/K_i)+K_m(1+[I]/K_i)) (方程2)，

v＝V_max[S]/([S](1+[I]/K_ii)+K_m(l-[I]/K_is)) (方程3)，

v＝V_max[S]/([S](1+[I]/K_ii)+K_m) (方(fang)程4)。

在方程中，K_ii是截距K_i，K_is是斜率K_i。被化合(he)物誘導的(de)(de)(de)對(dui)AEP的(de)(de)(de)抑制(zhi)模式是通過(guo)數據到方程1-4的(de)(de)(de)最佳擬(ni)(ni)合(he)來測定。擬(ni)(ni)合(he)的(de)(de)(de)目(mu)測和(he)標準(zhun)誤(wu)差的(de)(de)(de)比較被用于確認這些(xie)賦值。

時程失活測定

進展曲線(xian)是通(tong)(tong)過(guo)在37℃下，在測定(ding)緩沖(chong)液中孵育5μM Z-AAN-AMC和指定(ding)濃(nong)度的(de)抑制劑持(chi)續10分(fen)鐘(zhong)來產(chan)生。該(gai)反應通(tong)(tong)過(guo)添加50 nM AEP起(qi)始，并且在10分(fen)鐘(zhong)之后(hou)被淬滅(mie)。從(cong)AMC標(biao)準曲線(xian)中測定(ding)產(chan)物的(de)濃(nong)度，并且通(tong)(tong)過(guo)非(fei)線(xian)性回歸來擬合數據。因為曲線(xian)是非(fei)線(xian)性的(de)，因此它們被使(shi)用5.0.11版本的(de)GraFit軟件(jian)安裝(zhuang)包擬合至方(fang)程5，

[產物]＝v_i(1-e^-kobs.app*t)/k_obs.app (方程(cheng)5)，

其中v_i是初始速率，k_obs.app是失活的表觀偽一級速率常(chang)數(shu)，并且t是時(shi)間。方程6：

k_obs＝((1+[S])/K_m)k_obs.app (方程6)，

被用于修正從這個分析中獲得的針對底物濃度的表觀偽一級失活速率常數，并且由此獲得的偽一級失活速率常數即k_obs被針對測(ce)試的抑(yi)制劑濃度(du)描繪。由(you)于數據符合失活的兩步機制，將它們(men)擬(ni)合至方程(cheng)7，

k_obs＝(k_inact[I])/(K_I+[I]) (方程7)，

使用5.0.11版本的GraFit軟件，其中K_I是產生半最大失活的失活劑濃度，k_inact是最大(da)失活速率，并且[I]是失活劑濃(nong)度(du)。

電子顯微鏡檢查

將突觸密度通過如之前描述的電子顯微鏡檢查來測定(22)。在深麻醉后，將小鼠用在PBS中的2％戊二醛和3％多聚甲醛進行經心臟灌注。將海馬體切片后固定在冷的1％OsO₄中持續1小時。將(jiang)(jiang)樣品使用(yong)標(biao)準(zhun)程序進行制備(bei)并且檢查。將(jiang)(jiang)超薄切片(90nm)用(yong)鈾酰乙酸酯和乙酸鉛染色，并且在100kV下，在JEOL 200CX電子顯(xian)微鏡下觀察。突觸通過(guo)突觸小泡和突觸后致密物(wu)的存在來(lai)鑒定。

小鼠腦(nao)組織(zhi)制備和蛋白提(ti)取

在(zai)行為測試(shi)完成之(zhi)后，小鼠被(bei)戊(wu)巴比妥深麻醉并(bing)(bing)且用(yong)鹽水進行經心臟(zang)灌注，并(bing)(bing)且將(jiang)腦(nao)迅速移除。將(jiang)一(yi)個大腦(nao)半(ban)球(qiu)固(gu)定在(zai)4％磷酸緩(huan)沖(chong)的多聚甲醛中(zhong)，同時將(jiang)另一(yi)半(ban)速凍以用(yong)于生化(hua)分析。為了腦(nao)蛋白的提(ti)取(qu)，首(shou)先將(jiang)腦(nao)半(ban)球(qiu)在(zai)PIPA緩(huan)沖(chong)液(25mM Tris-HCl，pH 7.5，150mM NaCl，1％NP 40，0.5％NaDOC，0.1％SDS)中(zhong)提(ti)取(qu)，在(zai)100,000rpm離心30分鐘(zhong)，并(bing)(bing)且將(jiang)包含不可溶(rong)Aβ的球(qiu)粒(li)進一(yi)步在(zai)2％SDS、25mM Tris-HCl(pH 7.5)中(zhong)提(ti)取(qu)。

電生理學分析

如之前描述的進行電生理學分析(23)。簡而言之，將運載體和11號化合物處理的5XFAD小鼠用異氟烷麻醉，頭部被切下，并且將它們的腦滴進冰冷的人工腦脊液(a-CSF)中，該人工腦脊液包含124mM NaCl、3mM KCl、1.25mM NaH₂PO₄、6.0mM MgCl₂、26mM NaHCO₃、2.0mM CaCl₂、以及10mM葡萄糖。將海馬體用振動切片機切成400μm厚的橫切片。在a-CSF中在室溫(23℃-24℃)下孵育60-90分鐘后，將切片放置在直立顯微鏡(奧林巴斯CX-31)的臺子上的記錄槽(RC-22C，華納儀器)中，并且用a-CSF(包含1mMMgCl₂)以3mL每分鐘的(de)(de)(de)(de)速率(lv)在23℃-24℃下(xia)(xia)進行灌(guan)注。使(shi)用0.1MΩ的(de)(de)(de)(de)鎢單極(ji)電(dian)極(ji)以刺(ci)(ci)激(ji)謝弗側枝。將場興奮性(xing)突(tu)觸后電(dian)位(wei)(fEPSP)在CA1輻(fu)射層中(zhong)由填(tian)充有具有3-4MΩ電(dian)阻的(de)(de)(de)(de)a-CSF的(de)(de)(de)(de)玻璃微(wei)電(dian)極(ji)來記錄(lu)。刺(ci)(ci)激(ji)輸出(Master-8；AMPI，耶路撒(sa)冷)被EPC9放大(da)器的(de)(de)(de)(de)觸發功能控制(HEKA Elektronik，蘭布雷希特，德國)。將fEPSP在電(dian)流鉗模式(shi)下(xia)(xia)記錄(lu)。將數據在3kHz下(xia)(xia)過(guo)濾，并(bing)且在20kHz的(de)(de)(de)(de)采樣速率(lv)下(xia)(xia)用Pluse軟(ruan)件(jian)(HEKA Elektronik)數字化。將刺(ci)(ci)激(ji)強度(du)(0.1ms持續時間(jian)(jian),10-30μA)設定為(wei)產生40％最大(da)的(de)(de)(de)(de)f-EPSP并(bing)且以0.033Hz的(de)(de)(de)(de)速率(lv)施加測試(shi)脈沖(chong)。將fEPSP的(de)(de)(de)(de)LTP通過(guo)3θ-爆發刺(ci)(ci)激(ji)(TBS)誘導，它(ta)是在100Hz下(xia)(xia)的(de)(de)(de)(de)4次脈沖(chong)(以200ms間(jian)(jian)隔(ge)，重復3次)。配對脈沖(chong)易化(PPF)通過(guo)利用配對的(de)(de)(de)(de)脈沖(chong)來檢(jian)查，以20-500ms的(de)(de)(de)(de)間(jian)(jian)隔(ge)分離開。LTP的(de)(de)(de)(de)大(da)小用基線fEPSP初始斜率(lv)的(de)(de)(de)(de)平均百(bai)分比表示。

Western印跡分析

將小鼠腦組織或人類組織樣品在裂解緩沖液(50mM Tris，pH 7.4，40mM NaCl，1mM EDTA，0.5％Triton X-100，1.5mM Na₃VO₄，50mM NaF，10mM焦磷(lin)酸(suan)鈉(na)，10mMβ-甘油(you)磷(lin)酸(suan)鈉(na)，補充有蛋白酶抑(yi)制(zhi)劑(ji)混合物)中(zhong)裂解，并且在(zai)(zai)16,000g離(li)心15分鐘(zhong)。將(jiang)(jiang)上清液在(zai)(zai)SDS裝載緩沖液中(zhong)煮(zhu)沸。在(zai)(zai)SDS-PAGE后，將(jiang)(jiang)樣品(pin)轉移到硝酸(suan)纖維膜(mo)上。Western印跡分析用多(duo)種(zhong)抗體(ti)進行。

免疫組織化學

將自由漂浮的30μm-厚的連續切片用0.3％的過氧化氫處理10分(fen)鐘，并且然后用抗-AEP切割(ge)的APP(1:500)或抗-Aβ(1:500)孵育過夜。使(shi)用Histostain-SP試劑盒(#956543，英杰公司(si)(invitrogen))根(gen)據廠商說明書發展信號。

Aβ蛋白斑染色

將(jiang)(jiang)淀粉樣蛋白斑用(yong)硫(liu)黃素-S染(ran)色(se)(se)。將(jiang)(jiang)脫蠟和水(shui)(shui)合的(de)切(qie)(qie)(qie)片在(zai)(zai)0.25％高(gao)錳酸(suan)鉀溶(rong)液(ye)中(zhong)(zhong)孵育20分(fen)鐘(zhong)，在(zai)(zai)蒸餾(liu)(liu)(liu)水(shui)(shui)中(zhong)(zhong)沖洗(xi)(xi)，并且(qie)在(zai)(zai)包(bao)含(han)2％草酸(suan)和1％焦亞硫(liu)酸(suan)鉀的(de)漂(piao)白溶(rong)液(ye)中(zhong)(zhong)孵育2分(fen)鐘(zhong)。在(zai)(zai)蒸餾(liu)(liu)(liu)水(shui)(shui)中(zhong)(zhong)沖洗(xi)(xi)后，將(jiang)(jiang)切(qie)(qie)(qie)片轉移到包(bao)含(han)1％氫(qing)氧化(hua)鈉(na)和0.9％過(guo)氧化(hua)氫(qing)的(de)封閉(bi)溶(rong)液(ye)中(zhong)(zhong)持(chi)續20分(fen)鐘(zhong)。將(jiang)(jiang)切(qie)(qie)(qie)片在(zai)(zai)0.25％酸(suan)性(xing)酸(suan)中(zhong)(zhong)孵育5秒，然(ran)后在(zai)(zai)蒸餾(liu)(liu)(liu)水(shui)(shui)中(zhong)(zhong)沖洗(xi)(xi)，并用(yong)在(zai)(zai)50％乙(yi)醇中(zhong)(zhong)的(de)0.0125％的(de)硫(liu)黃素-S染(ran)色(se)(se)。將(jiang)(jiang)切(qie)(qie)(qie)片用(yong)50％乙(yi)醇清洗(xi)(xi)并放在(zai)(zai)蒸餾(liu)(liu)(liu)水(shui)(shui)中(zhong)(zhong)。然(ran)后切(qie)(qie)(qie)片用(yong)封固溶(rong)以及玻璃蓋(gai)玻片覆蓋(gai)。

Aβ42ELISA

將(jiang)小(xiao)鼠腦在8X質量的5M胍鹽(yan)酸/50mM Tris HCl(pH 8.0)中(zhong)均(jun)化(hua)，并(bing)且在室溫下孵育3小(xiao)時。然后將(jiang)樣品用冷的反應緩(huan)沖(chong)液(具有(you)5％BSA和0.03％吐溫20的磷酸鹽(yan)緩(huan)沖(chong)鹽(yan)水(shui)，補充有(you)蛋白酶抑制(zhi)劑混(hun)合物)稀(xi)釋，并(bing)且在4℃在16000g離心(xin)20分鐘。將(jiang)上清液通過人類Aβ42ELISA試劑盒根據廠商說明書(KHB3441，英杰公司)進行分析(xi)。Aβ42的濃度通過和標準曲線比較來測定(ding)。

莫里斯水迷宮實驗

將(jiang)以(yi)標(biao)準引用(yong)水(shui)或11號化合物維(wei)持(chi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)雌性(xing)野生型和5XFAD小(xiao)鼠在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)圓的(de)(de)(de)(de)(de)(de)充滿(man)水(shui)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)桶(tong)(直徑52英寸)中(zhong)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)富(fu)含額外的(de)(de)(de)(de)(de)(de)迷(mi)宮線(xian)索(suo)(suo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)環境中(zhong)進行(xing)訓練。將(jiang)看(kan)不見的(de)(de)(de)(de)(de)(de)逃生平(ping)(ping)臺定(ding)(ding)位(wei)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)下1cm處的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)個(ge)固定(ding)(ding)空間(jian)(jian)位(wei)置上(shang)，獨立于(yu)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)具體試(shi)(shi)(shi)驗(yan)中(zhong)受試(shi)(shi)(shi)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)起(qi)始(shi)(shi)位(wei)置。以(yi)這種方式，受試(shi)(shi)(shi)者(zhe)(zhe)需要使用(yong)額外的(de)(de)(de)(de)(de)(de)迷(mi)宮線(xian)索(suo)(suo)來(lai)(lai)判定(ding)(ding)平(ping)(ping)臺的(de)(de)(de)(de)(de)(de)位(wei)置。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)每個(ge)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)開(kai)始(shi)(shi)時，將(jiang)小(xiao)鼠放(fang)進水(shui)迷(mi)宮中(zhong)，用(yong)它(ta)們(men)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)爪(zhua)子(zi)從4個(ge)不同的(de)(de)(de)(de)(de)(de)起(qi)始(shi)(shi)位(wei)點(N、S、E、W)之一(yi)處觸(chu)摸墻壁。每個(ge)受試(shi)(shi)(shi)者(zhe)(zhe)每天被給(gei)予4次(ci)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)，持(chi)續(xu)連續(xu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)5天，試(shi)(shi)(shi)驗(yan)間(jian)(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)間(jian)(jian)隔為15分鐘。最大(da)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)時長是(shi)60s，并且如果受試(shi)(shi)(shi)者(zhe)(zhe)不能在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)分配的(de)(de)(de)(de)(de)(de)時間(jian)(jian)中(zhong)到(dao)達平(ping)(ping)臺，它(ta)們(men)被用(yong)手指(zhi)導(dao)(dao)到(dao)達。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)到(dao)達了不可見的(de)(de)(de)(de)(de)(de)逃生平(ping)(ping)臺時，受試(shi)(shi)(shi)者(zhe)(zhe)留在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)其上(shang)面持(chi)續(xu)另外的(de)(de)(de)(de)(de)(de)5秒，以(yi)允許(xu)(xu)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)環境中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)空間(jian)(jian)線(xian)索(suo)(suo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)觀察，以(yi)便指(zhi)導(dao)(dao)到(dao)平(ping)(ping)臺的(de)(de)(de)(de)(de)(de)未來(lai)(lai)行(xing)程。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)每次(ci)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)后(hou)，將(jiang)受試(shi)(shi)(shi)者(zhe)(zhe)干燥，并放(fang)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)干的(de)(de)(de)(de)(de)(de)充滿(man)紙(zhi)巾的(de)(de)(de)(de)(de)(de)塑料保(bao)持(chi)籠子(zi)中(zhong)，以(yi)允許(xu)(xu)受試(shi)(shi)(shi)者(zhe)(zhe)變干。每小(xiao)時監(jian)測(ce)水(shui)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)溫度(du)，從而在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)22℃和25℃之間(jian)(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)水(shui)中(zhong)測(ce)試(shi)(shi)(shi)小(xiao)鼠。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)5天任(ren)務(wu)采集后(hou)，呈現探索(suo)(suo)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)，在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)該探索(suo)(suo)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)期(qi)間(jian)(jian)將(jiang)平(ping)(ping)臺移除，并且在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)之前任(ren)務(wu)采集期(qi)間(jian)(jian)包含逃生平(ping)(ping)臺的(de)(de)(de)(de)(de)(de)象限中(zhong)所花費時間(jian)(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)百分比是(shi)經60s測(ce)量。對(dui)所有的(de)(de)(de)(de)(de)(de)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)借助于(yu)MazeScan(Clever Sys公司)針(zhen)對(dui)潛(qian)伏期(qi)、游泳路線(xian)長度(du)以(yi)及游泳速度(du)進行(xing)分析。

高爾基體染色

將(jiang)小鼠腦(nao)固(gu)定在10％的福(fu)爾馬林中(zhong)持續(xu)(xu)24小時，并且然后(hou)在黑暗(an)中(zhong)浸入3％重(zhong)鉻酸(suan)鉀中(zhong)持續(xu)(xu)3天。溶液每天更(geng)換。然后(hou)將(jiang)腦(nao)轉移(yi)到2％硝酸(suan)銀溶液中(zhong)并且在黑暗(an)中(zhong)孵育(yu)24小時。振(zhen)動切片(pian)(pian)機(ji)將(jiang)切片(pian)(pian)以60μm進行(xing)切割(ge)，空氣干燥10分鐘(zhong)，通過95％和100％乙醇脫(tuo)水，在二甲苯中(zhong)進行(xing)清洗并進行(xing)封(feng)片(pian)(pian)。為了測量樹突棘密(mi)度，僅對(dui)垂(chui)直于樹突軸出現(xian)的樹突棘進行(xing)計數。