本發明屬于藥物
技術領域：
：，具體涉及一類可用于治療或預防中樞神經系統神經性和精神性障礙和疾病的化合物、組合物及其制備方法和用途。更具體地說，本發明所述的是可作為食欲素受體拮抗劑的雜環類化合物。
背景技術：
：：食欲素(orexin)也稱為下丘腦泌素、食欲肽，其包括食欲素A和食欲素B(或是下丘腦泌素-1和下丘腦泌素-2)，它是由下丘腦分泌的一種在中樞神經系統內起作用的神經內分泌激素，其主要的生理作用有：1、調節攝食，食欲素可以明顯促進進食，并呈劑量依賴反應，且激活了調節進食的神經元；2、參與能量代謝的調節，食欲素可顯著增加代謝率；3、參與睡眠-覺醒的調節，食欲素可抑制快速眼球運動睡眠，延長覺醒時間，阻斷食欲素的作用可促進睡眠；4、參與內分泌調節，食欲素對垂體激素內分泌的影響很明顯；5、與報酬感、學習和記憶相關；6、促進胃酸分泌；7、促進飲水增多；8、升高血壓；9、在酒精成癮癥、藥物成癮癥、酒精中毒癥的治療中起作用，等(Piperetal.,Thenovelbrainneuropeptide,orexin-A,modulatesthesleep-wakecycleofrats.Eur.J.Neuroscience,2000,12(2),726-730)。食欲素通過與食欲素受體結合發揮生物作用，食欲素受體是一種G-蛋白偶聯受體，有兩種類型，分別稱為OX1受體和OX2受體，它們僅分布于腦組織中，二者的分布有顯著差異，其中，OX1受體主要分布于下丘腦腹內側核、室旁核、海馬結構、中縫背核和藍斑區，OX2受體主要分布于大腦皮層、底丘腦、丘腦室旁核和視前核(SakuraiT.etal.,Orexinsandorexinreceptors:afamilyofhypothalamicneuropeptidesandGprotein-coupledreceptorsthatregulatefeedingbehavior.Cell,1998,92(4),573-585)。食欲素對于哺乳動物，尤其是人類具有非常重要的意義，其廣泛參與中樞神經系統的各項調節活動，在病理學中具有重大意義。與食欲素和食欲素受體相關的神經性和精神性障礙和疾病種類非常多，常見的中樞神經系統神經性和精神性障礙和疾病有抑郁癥、焦慮癥、季節性情感障礙、躁狂癥、雙相障礙、強迫觀念與行為障礙、時差導致的失眠和疲勞、精神分裂癥、驚厥、驚恐發作、憂郁癥、酒精成癮癥、藥物成癮癥、酒精中毒癥、物質濫用、藥物成癮戒斷癥狀、失眠癥、精神病性精神障礙、癲癇、睡眠障礙、睡眠混亂、睡眠窒息綜合征、強制性攝食障礙、纖維肌痛、應激反應、肥胖、帕金森病、老年癡呆、認知障礙、記憶障礙、經前期緊張綜合癥、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病或其他與正常或病理性衰老相關的各種障礙，這些疾病已嚴重影響到社會的安定和患者及其家人的生活質量，有些甚至會導致死亡。鑒于此，目前食欲素受體拮抗劑已經成為抗中樞神經系統神經性和精神性障礙和疾病類藥物的研發熱點。本發明提供了一些具有食欲素受體拮抗作用的化合物，其具備較好的臨床應用前景。與已有的同類化合物相比，本發明的化合物具有更好的藥效活性，此外，本發明提供的化合物還具有優良的理化性質和藥代性質。發明概要以下僅概括說明本發明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內容與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內容為準。本發明提供了一類具有食欲素受體拮抗劑活性的化合物，可以用于制備預防或治療人類中樞神經系統神經性和精神性障礙和疾病，比如抑郁癥、焦慮癥、躁狂癥、酒精成癮癥、藥物成癮癥、酒精中毒癥、雙相障礙、強迫觀念與行為障礙、應激反應、睡眠障礙、時差導致的失眠和疲勞和失眠癥的藥物。本發明也提供了這些化合物的制備方法和包含這些化合物的藥物組合物以及使用這些化合物或組合物治療哺乳動物，尤其是人類的上述疾病的方法。具體地說：一方面，本發明涉及一種如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，其中，X為-NR5-、-C(＝O)NR5-或-S(＝O)2NR5-；各R1獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4烷基氨基、C3-8碳環基、3-8個原子組成的雜環基、C6-10芳基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，各R1獨立任選地被1、2、3、4或5個R6基團所取代；R2和R3各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷基或C1-4鹵代烷基；各R4獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8碳環基、3-8個原子組成的雜環基、C6-10芳基、5-6個原子組成的雜芳基、-(CR7R7a)q-OR10、-(CR7R7a)q-NR8R9、-(CR7R7a)qS(＝O)rR10、-(CR7R7a)qS(＝O)2NR8R9、-(CR7R7a)qC(＝O)R10、-(CR7R7a)qOC(＝O)R10、-(CR7R7a)qC(＝O)OR10、-(CR7R7a)q-N(R8)C(＝O)R10、-C(＝NR10)NR8R9、-N(R10)C(＝O)NR8R9、-(CR7R7a)q-N(R8)S(＝O)rR10或-(CR7R7a)qC(＝O)NR8R9，其中，各R4獨立任選地被1、2、3、4或5個R6基團所取代；R5為H、D、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-8碳環基、3-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基或5-6個原子組成的雜芳基；各R6獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4羥基烷基或C1-4鹵代烷基氨基；各R7和R7a獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基氨基、C3-8碳環基、3-8個原子組成的雜環基、C6-10芳基或5-6個原子組成的雜芳基；各R8、R9和R10獨立地為H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8碳環基、(C3-6環烷基)-(C1-4亞烷基)-、3-8個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-(C1-4亞烷基)-、苯基、(C6-10芳基)-(C1-4亞烷基)-、5-6個原子組成的雜芳基或(5-6個原子組成的雜芳基)-(C1-4亞烷基)-，或者R8和R9，和與它們相連的氮原子一起，形成3-6個原子組成的雜環基基團，其中，C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-8碳環基獨立任選地被1、2、3、4或5個獨立選自D、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、N3、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基的取代基所取代；m為0、1、2、3、4、5、6或7；p為1、2、3或4；r和k各自獨立地為0、1或2；和各n和q獨立地為0、1、2、3或4。一些實施例中，各R1獨立地為H、F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羥甲基、羥乙基、三氟甲基、環丙烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或噻吩基。一些實施例中，R2和R3各自獨立地為H、F、Cl、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、烯丙基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羥甲基、羥乙基或三氟甲基。一些實施例中，各R4獨立地為F、Cl、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羥甲基、羥乙基、三氟甲基、環丙烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、-C(＝O)NH2或-COOH。另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，其包含本發明公開的化合物。在一些實施例中，本發明所述的藥物組合物進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一些實施例中，本發明所述的藥物組合物，進一步地包含其他的預防或治療中樞神經系統神經性和精神性障礙和疾病的藥物，所述的其他的預防或治療中樞神經系統神經性和精神性障礙和疾病的藥物為抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情感穩定劑的鋰鹽類藥物、抗精神病藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癲癇藥物、抗帕金森病類藥物、鎮靜催眠藥物、抗組胺藥物、GABA受體激動劑和/或GABA再攝取抑制劑類藥物、作為單胺氧化酶抑制劑的藥物、作為褪黑素受體激動劑的藥物以及作為食欲素受體拮抗劑的藥物或它們的任意組合。另一方面，本發明涉及本發明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防、治療或減輕哺乳動物，包括人類的中樞神經系統神經性和精神性障礙和疾病。在一些實施例中，所述的中樞神經系統神經性和精神性障礙和疾病是指抑郁癥、焦慮癥、季節性情感障礙、躁狂癥、雙相障礙、強迫觀念與行為障礙、時差導致的失眠和疲勞、精神分裂癥、驚厥、驚恐發作、憂郁癥、酒精成癮癥、藥物成癮癥、酒精中毒癥、物質濫用、藥物成癮戒斷癥狀、失眠癥、精神病性精神障礙、癲癇、睡眠障礙、睡眠混亂、睡眠窒息綜合征、強制性攝食障礙、纖維肌痛、應激反應、肥胖、帕金森病、老年癡呆、認知障礙、記憶障礙、經前期緊張綜合癥、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病或其他與正常或病理性衰老相關的各種障礙。另一方面，本發明涉及本發明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于選擇性拮抗食欲素受體。另一方面，本發明涉及式(I)所包含的化合物的制備、分離和純化的方法。生物試驗結果表明，本發明提供的化合物可作為較好的食欲素受體拮抗劑。本發明的任一方面的任一實施方案，可以與其它實施方案進行組合，只要它們不會出現矛盾。此外，在本發明任一方面的任一實施方案中，任一技術特征可以適用于其它實施方案中的該技術特征，只要它們不會出現矛盾。前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。本發明的詳細說明書定義和一般術語現在詳細描述本發明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如權利要求定義的本發明范圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發明。本發明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等)，以本申請為準。應進一步認識到，本發明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發明。除非另外說明，應當應用本文所使用的下列定義。出于本發明的目的，化學元素與元素周期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部內容通過引用并入本文。除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多于一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。本發明所使用的術語“受試對象”是指動物。典型的所述動物是哺乳動物。受試對象，例如也指靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試對象是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試對象是人。本發明所使用的術語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但并不排除其他方面的內容。“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何異構體(順/反)異構體、阻轉異構體，等等。“手性”是具有與其鏡像不能重疊性質的分子；而“非手性”是指與其鏡像可以重疊的分子。“對映異構體”是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關系的異構體。“非對映異構體”是指有兩個或多個手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，如熔點、沸點、光譜性質和反應性。非對映異構體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。本發明所使用的立體化學定義和規則一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；andEliel，E.andWilen，S.，“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發生旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，使用前綴D和L或R和S來表示分子關于其一個或多個手性中心的絕對構型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構體是對映異構體，這種異構體的混合物稱作對映異構體混合物。對映異構體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現這種情況。本發明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或對映體富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構型方面具有至少50％對映體過量，至少60％對映體過量，至少70％對映體過量，至少80％對映體過量，至少90％對映體過量，至少95％對映體過量，或至少99％對映體過量。依據起始物料和方法的選擇，本發明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對應異構體混合物(這取決于不對稱碳原子的數量)的形式存在。光學活性的(R)-或(S)-異構體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果化合物中含有二取代的環烷基，環烷基的取代基可能有順式或反式構型。所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結晶法。可以用已知的方法將任何所得終產物或中間體的外消旋體通過本領域技術人員熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得的其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構體可以通過不對稱合成制備，例如，可參考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(lowenergybarrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototropictautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valencetautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的范圍之內。像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例里面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。一般而言，術語“取代的”表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個取代的基團可以有一個取代基在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不止一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個位置取代。術語“未取代的”，表示指定基團不帶有取代基。術語“任選地被……所取代”，可以與術語“未取代或被……所取代”交換使用，即所述結構是未取代的或者被一個或多個本發明所述的取代基取代。本發明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、SH、NH2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CR7R7a)q-OR10、-(CR7R7a)q-NR8R9、-(CR7R7a)qS(＝O)rR10、-(CR7R7a)qS(＝O)2NR8R9、-(CR7R7a)qC(＝O)R10、-(CR7R7a)qOC(＝O)R10、-(CR7R7a)qC(＝O)OR10、-(CR7R7a)q-N(R8)C(＝O)R10、-C(＝NR10)NR8R9、-N(R10)C(＝O)NR8R9、-(CR7R7a)q-N(R8)S(＝O)rR10、-(CR7R7a)qC(＝O)NR8R9，等等。其中，R7、R7a、R8、R9、R10、q和r具有如本發明所述的含義。另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中所采用的描述方式“各…獨立地為”與“…各自獨立地為”和“…獨立地為”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。在本說明書的各部分，本發明公開化合物的取代基按照基團種類或范圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和范圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C1-6烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變量應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團并且針對該變量的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。本發明使用的術語“烷基”或“烷基基團”，表示飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。除非另外詳細說明，烷基基團含有1-20個碳原子。在一實施方案中，烷基基團含有1-12個碳原子；在另一實施方案中，烷基基團含有3-12個碳原子；在另一實施方案中，烷基基團含有1-6個碳原子；在又一實施方案中，烷基基團含有1-4個碳原子。烷基基團的實例包含，但并不限于，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，正己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基，3,3-二甲基-2-丁基，正庚基，正辛基，等等。術語“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴基中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，亞烷基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，亞烷基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，亞烷基基團含有1-3個碳原子；還在一實施方案中，亞烷基基團含有1-2個碳原子。這樣的實例包括亞甲基，亞乙基，亞異丙基等等。術語“烯基”表示直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一實施方案中，烯基基團包含2-12個碳原子；在另一實施方案中，烯基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，烯基基團包含2-4個碳原子。烯基基團的實例包括，但并不限于，乙烯基、烯丙基等等。術語“炔基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，炔基基團包含2-12個碳原子；在另一實施方案中，炔基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，炔基基團包含2-4個碳原子。炔基基團的實例包括，但并不限于，乙炔基、炔丙基、1-丙炔基等等。術語“烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷氧基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷氧基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，烷氧基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，烷氧基基團含有1-3個碳原子。所述烷氧基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。烷氧基基團的實例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，1-丁氧基，2-甲基-l-丙氧基，2-丁氧基，2-甲基-2-丙氧基，等等。術語“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代；所述烷基具有本發明所描述的含義。其中一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個C1-6烷基連接到氮原子上形成的的較低級的烷基氨基基團。另外一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個C1-4的較低級的烷基連接到氮原子上形成的烷基氨基基團。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實例包括，但并不限于，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。術語“羥基烷基”表示烷基基團被一個或多個羥基所取代，其中烷基基團具有如本發明所述的含義；這樣的實例包含，但并不限于，羥甲基、2-羥基乙基、2-羥基-1-丙基、3-羥基-1-丙基、2,3-二羥基丙基等。術語“氨基烷基”表示烷基基團被一個或多個氨基所取代，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。這樣的實例包含，但并不限于，氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基-1-丙基、4-氨基-1-丁基等。術語“鹵代烷基”，“鹵代烯基”，“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氨基”表示烷基，烯基，烷氧基或烷基氨基基團被一個或多個鹵素原子所取代，其中烷基，烯基，烷氧基或烷基氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包含，但并不限于，三氟甲基、2,2,3,3-四氟丙基、三氟甲氧基、三氟甲基氨基等。術語“環烷基”表示含有3-12個環碳原子的，單價或多價的飽和單環，雙環或三環體系。在一實施方案中，環烷基包含7-12個環碳原子；在又一實施方案中，環烷基包含3-8個環碳原子；在又一實施方案中，環烷基包含3-6個環碳原子。所述環烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。術語“碳環基”或“碳環”表示含有3-12個環碳原子的，單價或多價的非芳香性的飽和或部分不飽和單環、雙環或者三環體系。碳雙環基包括螺碳雙環基和稠合碳雙環基，合適的碳環基基團包括，但并不限于，環烷基、環烯基和環炔基。在一實施方案中，碳環基包含3-8個環碳原子；在又一實施方案中，碳環基包含3-6個環碳原子。碳環基基團的實例進一步包括，環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-1-烯基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基，等等。所述碳環基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。術語“雜環基”和“雜環”在此處可交換使用，都是指包含3-12個環原子的飽和或部分不飽和的非芳香性的單價或多價單環、雙環或三環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(＝O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜環基的實例包括，但不限于：環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、二氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基。雜環基中-CH2-基團被-C(＝O)-替代的實例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限于，環丁砜基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。術語“雜環烷基”是指含有3-12個環原子的單價或多價的飽和單環、雙環或者三環體系，其中至少一個環原子選自氮、硫或氧原子。術語“Z個原子組成的雜環基”、“Z個原子組成的雜芳基”中的“Z個原子組成的”，其中Z是整數，典型地描述分子中成環原子的數目，在所述分子中成環原子的數目是Z。例如，哌啶基是6個原子組成的雜環烷基，而十氫萘基是10個原子組成的碳環基基團。在本發明中所使用的術語“不飽和的”表示基團中含有一個或多個不飽和度。術語“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。術語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。術語“芳基”表示含有6-14個環原子，或6-12個環原子，或6-10個環原子的單環、雙環或三環的碳環體系，其中，每一個環為3-7個原子組成的環，且至少一個環是芳香族的；所述的芳基基團有一個或多個附著點與分子的其余部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳香環”交換使用。在一實施方案中，芳基為由6-10個環原子組成的碳環體系。芳基基團的實例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。術語“雜芳基”表示含有5-12個環原子，或5-10個環原子，或5-6個環原子的單環、雙環或三環，其中至少一個環是芳香族的，且至少一個環包含一個或多個雜原子；所述雜芳基中每一個環體系包含5-7個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子其余部分相連。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環”或“雜芳族化合物”交換使用。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，雜芳基為包含1、2、3或4個獨立選自O、S和N的雜原子的5-12個原子組成的雜芳基；在另一實施方案中，雜芳基為包含1、2、3或4個獨立選自O、S和N的雜原子的5-6個原子組成的雜芳基。雜芳基基團的實例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、異噻唑基、四唑基(如2H-1,2,3,4-四唑基、1H-1,2,3,4-四唑基)、三唑基(如2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、1H-吡唑基(如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基)、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基；也包括以下的雙環，但絕不限于這些雙環：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基，等等。術語“羧基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“羧基”，表示-CO2H；術語“羰基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。像本發明所描述的，取代基畫一個鍵連接到中心的環上形成的環體系(如式b和式e所示)代表取代基在該環上任何可取代的位置都可以取代。例如，式e代表環A或環B上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式f1～f7所示；式b代表取代基R可在C環上任何可能被取代的位置上單取代或多取代，如式c1～式c17所示。像本發明所描述的，一個連接鍵連接到環的中心上形成的環體系(如式d所示)代表連接鍵可以在環體系上任何可連接的位置與分子其余部分相連。式d代表D環上任何可能連接的位置均可與分子其余部分相連。如本發明所描述，基團“-C(＝O)NR5-”上有兩個連接位點可與分子其余部分相連，兩個連接位點的連接方式可以互換。例如，式a中基團可以通過E端或E’端與分子其余部分(例如，本發明式(I)所示結構中的亞苯基)相連。術語“保護基團”或“PG”是指一個取代基與其他官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“氨基的保護基團”是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，芐氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保護基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺酰基)乙基，2-(對硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對于保護基團一般的描述可參考文獻：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式(I)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-C24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明里的一個化合物包含羥基，即可以將其酰化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal.,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51,2328-2345。“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣采用試驗的方法進行表征。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當的堿得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。當所述溶劑為水時，可以使用術語“水合物”。在一些實施例中，一個本發明化合物分子可以與一個水分子相結合，比如一水合物；在另外一些實施例中，一個本發明化合物分子可以與多于一個的水分子相結合，比如二水合物，還有一些實施例中，一個本發明化合物分子可以與少于一個的水分子相結合，比如半水合物。應注意，本發明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。如本發明所使用的術語“治療”任何疾病或病癥，是指所有可以減緩、中斷、阻止、控制或停止疾病或病癥的進展，但不一定表示所有疾病或病癥的癥狀全部消失，其也包括對所述癥狀的預防性治療，尤其是在容易患有這樣疾病或障礙的患者中。在其中一些實施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩定可察覺的癥狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述兩方面調節疾病或病癥。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病癥的發作、發生或惡化。如本發明所使用的術語“治療有效量”或“治療有效劑量”是指能夠引發個體的生物學或醫學響應(例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善癥狀、緩解病癥、減緩或延遲疾病發展，或預防疾病等)的本發明化合物的量。在一項非限定性的實施方案中，術語“治療有效量”是指當向個體施用本發明化合物時，對以下情況有效的量：(1)至少部分地緩解、抑制、預防和/或改善(i)由食欲素介導，或者(ii)與食欲素受體活性相關，或者(iii)由食欲素受體的異常活性表征的病癥或疾病；或者(2)降低或抑制食欲素受體的活性；或者(3)降低或抑制食欲素受體的表達。在另一實施方案中，術語“治療有效量”是指當向細胞、或器官、或非細胞生物物質、或介質施用時，能至少部分地降低或抑制食欲素受體活性；或者至少部分地降低或抑制食欲肽受體表達的有效的本發明化合物的量。如本發明所使用的術語化合物“給予”和“給藥”化合物應當理解為向需要其的個體提供本發明的化合物或本發明化合物的前藥。應當認識到本領域技術人員通過使用有效量的本發明化合物治療目前患有此障礙的患者或者預防性地治療患有此障礙的患者可以對神經性和精神性障礙產生影響。如本發明所使用的術語“組合物”是指包含規定量的規定成分的產物，以及規定量的規定成分的組合所直接或間接地產生的任何產物。與藥物組合物相關的這種術語的含義包括包含活性成分(單個或者多個)和組成載體的惰性成分(單個或者多個)的產物，以及由任何兩種或多種成分混合、復合或聚集，或者由一種或多種成分分解，或者由一種或多種成分的其他類型的反應或相互作用而直接或間接產生的任何產物。因此，本發明藥物組合物包括通過將本發明化合物與可藥用載體混合而制備的任何組合物。本發明的化合物的描述本發明公開了一類雜環化合物，其藥學上可接受的鹽，藥物制劑及其組合物，可作為食欲素受體拮抗劑，對人類中樞神經系統神經性和精神性障礙和疾病，比如抑郁癥、焦慮癥、酒精成癮癥、藥物成癮癥、酒精中毒癥、躁狂癥、雙相障礙、強迫觀念與行為障礙、應激反應、睡眠障礙、時差導致的失眠和疲勞和失眠癥的治療有潛在的用途。一方面，本發明涉及一種如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，其中，R1，m，n，p，k，R4，R6，R2和R3具有如本發明所述的含義。一些實施例中，X為-NR5-、-C(＝O)NR5-或-S(＝O)2NR5-；其中，R5具有如本發明所述的含義。一些實施例中，各R1獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基氨基、C3-12碳環基、3-12個原子組成的雜環基、C6-10芳基或5-12個原子組成的雜芳基，其中，各R1獨立任選地被1、2、3、4或5個R6基團所取代；其中，各R6具有如本發明所述的含義。一些實施例中，R2和R3各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷基或C1-4鹵代烷基。一些實施例中，各R4獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳環基、3-12個原子組成的雜環基、C6-10芳基、5-12個原子組成的雜芳基、-(CR7R7a)q-OR10、-(CR7R7a)q-NR8R9、-(CR7R7a)qS(＝O)rR10、-(CR7R7a)qS(＝O)2NR8R9、-(CR7R7a)qC(＝O)R10、-(CR7R7a)qOC(＝O)R10、-(CR7R7a)qC(＝O)OR10、-(CR7R7a)q-N(R8)C(＝O)R10、-C(＝NR10)NR8R9、-N(R10)C(＝O)NR8R9、-(CR7R7a)q-N(R8)S(＝O)rR10或-(CR7R7a)qC(＝O)NR8R9，其中，各R4獨立任選地被1、2、3、4或5個R6基團所取代；其中，各R6，R7，q，r，R7a，R8，R9和R10具有如本發明所述的含義。一些實施例中，R5為H、D、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-8碳環基、3-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基或5-6個原子組成的雜芳基。一些實施例中，各R6獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4羥基烷基或C1-4鹵代烷基氨基。一些實施例中，各R7和R7a獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基氨基、C3-8碳環基、3-8個原子組成的雜環基、C6-10芳基或5-6個原子組成的雜芳基。一些實施例中，各R8、R9和R10獨立地為H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8碳環基、(C3-6環烷基)-(C1-4亞烷基)-、3-8個原子組成的雜環基、(3-6個原子組成的雜環基)-(C1-4亞烷基)-、苯基、(C6-10芳基)-(C1-4亞烷基)-、5-6個原子組成的雜芳基或(5-6個原子組成的雜芳基)-(C1-4亞烷基)-，或者R8和R9，和與他們相連的氮原子一起，形成3-6個原子組成的雜環基基團，其中，C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-8碳環基獨立任選地被1、2、3、4或5個獨立選自D、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、N3、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基的取代基所取代。一些實施例中，m為0、1、2、3、4、5、6或7。一些實施例中，p為1、2、3或4。一些實施例中，r為0、1或2。一些實施例中，k為0、1或2。一些實施例中，各n和q獨立地為0、1、2、3或4。一些實施例中，各R1獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4烷基氨基、C3-8碳環基、3-8個原子組成的雜環基、C6-10芳基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，各R1獨立任選地被1、2、3、4或5個R6基團所取代；其中，各R6具有如本發明所述的含義。一些實施例中，各R1獨立地為H、F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羥甲基、羥乙基、三氟甲基、環丙烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或噻吩基。一些實施例中，R2和R3各自獨立地為H、F、Cl、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、烯丙基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羥甲基、羥乙基或三氟甲基。一些實施例中，各R4獨立地為D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8碳環基、3-8個原子組成的雜環基、C6-10芳基、5-6個原子組成的雜芳基、-(CR7R7a)q-OR10、-(CR7R7a)q-NR8R9、-(CR7R7a)qS(＝O)rR10、-(CR7R7a)qS(＝O)2NR8R9、-(CR7R7a)qC(＝O)R10、-(CR7R7a)qOC(＝O)R10、-(CR7R7a)qC(＝O)OR10、-(CR7R7a)q-N(R8)C(＝O)R10、-C(＝NR10)NR8R9、-N(R10)C(＝O)NR8R9、-(CR7R7a)q-N(R8)S(＝O)rR10或-(CR7R7a)qC(＝O)NR8R9，其中，各R4獨立任選地被1、2、3、4或5個R6基團所取代；各R6，R7，q，r，R7a，R8，R9和R10具有如本發明所述的含義。一些實施例中，各R4獨立地為F、Cl、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羥甲基、羥乙基、三氟甲基、環丙烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、-C(＝O)NH2或-COOH。還在一些實施例中，本發明涉及到以下其中之一的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，但絕不限于這些化合物：除非另作說明，式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝產物、鹽和藥學上可接受的前藥都包含在本發明范圍內。本發明公開化合物可含有不對稱或手性中心，因此可以不同的立體異構體形式存在。本發明旨在使式(I)所示化合物的所有立體異構體形式，包括但不限于非對映異構體、對映異構體、阻轉異構體和幾何(或構象)異構體，以及它們的混合物如外消旋混合物，成為本發明的組成部分。在本發明公開的結構中，當任意特定的手性原子的立體化學未指明時，則該結構的所有立體異構體都考慮在本發明之內，并且作為本發明公開化合物包括在本發明中。當立體化學被表示特定構型的實楔形線(solidwedge)或虛線指明時，則該結構的立體異構體就此明確和定義。式(I)所示化合物可以以不同的互變異構體形式存在，并且所有這些互變異構體，都包括在本發明范圍內。式(I)所示化合物可以以鹽的形式存在。在一實施方案中，所述鹽是指藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”是指物質或組合物必須與包含制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動物在化學上和/或毒理學上相容。在另一實施方案中，所述鹽不一定是藥學上可接受的鹽，可以是用于制備和/或提純式(I)所示化合物和/或用于分離本式(I)所示化合物的對映體的中間體。可藥用的酸加成鹽可由本發明公開化合物與無機酸或有機酸作用形成，例如乙酸鹽、羥基乙酸鹽、乙磺酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶堿鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。可藥用堿加成鹽可由本發明公開化合物與無機堿或有機堿作用形成。所述的無機堿包括，例如銨鹽和周期表的I族至XII族的金屬。在某些實施方案中，該鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽；有機堿包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、環狀胺、堿性離子交換樹脂等。某些有機胺包括，例如，異丙胺、芐星青霉素(benzathine)、膽堿鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。本發明的可藥用鹽可以用常規化學方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學計量量的適宜酸反應來進行制備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。一般地，在適當的情況中，需要使用非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和“藥用鹽手冊：性質、選擇和應用(HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse)”，StahlandWermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。另外，本發明公開的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其溶劑(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它們的結晶。本發明公開化合物可以與藥學上可接受的溶劑(包括水)固有地或通過設計形成溶劑化物；因此，本發明旨在包括本發明公開化合物溶劑化的和未溶劑化的形式。本發明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換。可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。另一方面，本發明所述化合物包括同位素富集的本發明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的那些化合物。該類同位素富集的化合物可用于代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術，如正電子發射斷層掃描術(PET)或包括藥物或底物組織分布測定的單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)，或可用于患者的放療中。18F富集的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通過本領域技術人員熟悉的常規技術或本發明中的實施例和制備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來制備。此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治療優點，這些優點是由代謝穩定性更高帶來的。例如，體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數得到改善帶來的。應當理解，本發明中的氘被看作式(I)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發明所使用的術語“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5％的氘摻入)、至少4000(60％的氘摻入)、至少4500(67.5％的氘摻入)，至少5000(75％的氘摻入)，至少5500(82.5％的氘摻入)、至少6000(90％的氘摻入)、至少6333.3(95％的氘摻入)、至少6466.7(97％的氘摻入)、至少6600(99％的氘摻入)或至少6633.3(99.5％的氘摻入)的同位素富集因子。本發明可藥用的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶劑化物。另一方面，本發明涉及制備式(I)所示化合物的中間體。另一方面，本發明涉及式(I)所示化合物的制備、分離和純化的方法。另一方面，本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物。在一實施方案中，本發明所述藥物組合物，更進一步包括藥學上可接受的載體、賦形劑、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一實施方案中，藥物組合物可以是液體、固體、半固體、凝膠或噴霧劑型。本發明化合物的藥物組合物、制劑和給藥本發明提供一種藥物組合物，其包含本發明公開化合物，例如實施例中所列化合物；和藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。本發明提供治療、預防或改善疾病或病癥的方法，包括給予安全有效量的包含本發明公開化合物與一種或多種治療活性劑的聯合藥物。其中，聯合藥物包含一種或多種其他的治療中樞神經系統神經性和精神性障礙和疾病的藥物。其它治療中樞神經系統神經性和精神性障礙和疾病的藥物包括但不限于：抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情感穩定劑的鋰鹽類藥物、抗精神病藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癲癇藥物、抗帕金森病類藥物、鎮靜催眠藥物、抗組胺藥物、GABA受體激動劑和/或GABA再攝取抑制劑類藥物、作為單胺氧化酶抑制劑的藥物、作為褪黑素受體激動劑的藥物以及作為食欲素受體拮抗劑的藥物或它們的任意組合。所述的其他的治療中樞神經系統神經性和精神性障礙和疾病的藥物為阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普侖(milnacipran)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、維拉唑酮(vilazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、帕羅西汀(paroxetine)、碳酸鋰(lithiumcarbonate，Eskalith)、丁螺環酮(buspirone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌羅匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫達非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麥角林(cabergoline)、金剛烷(adamantane)、丙咪嗪(imipramine)、普拉克索(pramipexole)、甲狀腺素(thyroxine)、右美沙芬(dextromethorphan)、奎尼丁(quinidine)、納曲酮(naltrexone)、samidorphan、丁丙諾啡(buprenorphine)、褪黑激素(melatonin)、阿普唑侖(alprazolam)、匹泮哌隆(pipamperone)、維替匹坦(vestipitant)、奮乃靜(perphenazine)、咪達唑侖(midazolam)、三唑侖(triazolam)、艾司唑侖(estazolam)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、硝西泮(nitrazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、替馬西泮(temazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、唑吡坦(zolpidem)、扎來普隆(zaleplon)、佐匹克隆(zopielone)、右佐匹克隆(eszopiclone)、英地普隆(indiplon)噻加賓(tiagabine)、加波沙朵(gaboxadol)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、水合氯醛(chloralhydrate)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、卡馬西平(carbamazepine)、異丙嗪(promethazine)、勞拉西泮(lorazepam)、羥嗪(hydroxyzine)、阿司匹林(aspirin)、苯海拉明(diphenhydramine)、撲爾敏(chlorphenamine)、溴替唑侖(lendormin)、雷美爾通(ramelteon)、特斯美爾通(tasimelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)、米安舍林(mianserine)、法莫克西汀(femoxetine)、大麻隆(nabilone)、多慮平(doxepin)、加巴噴丁(gabapentin)、利眠寧(chlordiazepoxide)、suvorexant、XuezangGuben或它們的任意組合。本發明公開的藥物組合物中化合物的量是指能有效檢測到拮抗生物樣本或患者體內食欲素受體的量。本發明組合物中活性組分的劑量可以改變，但是，活性組分的量必須是可以獲得適當劑型的量。活性組分可以以提供最佳藥物效力的劑量給藥于需要這種治療的患者(動物和人)。所選擇的劑量取決于期望的治療效果，取決于給藥途徑和治療持續時間。劑量將會隨患者而異，這取決于疾病的屬性和嚴重程度、病人的重量、病人的具體飲食、同時使用的藥物以及本領域技術人員將會認識到的其它因素。劑量范圍通常為每個患者每天約0.5mg到1.0g，可以單劑或多劑的形式給藥。在一個實施方案中，劑量范圍為每個患者每天約0.5mg至500mg；在另一實施方案中為每個患者每天約0.5mg至200mg；在還另一實施方案中為每個患者每天約5mg至50mg。也應認識到，本發明的某些化合物可以以游離形式存在并用于治療，或者如果適當可以以其藥學上可接受的衍生物的形式存在。藥學上可接受的衍生物包括藥學上可接受的前藥、鹽、酯、這些酯的鹽，或者對有需要的患者給藥時能直接或間接提供本發明所述化合物或其代謝產物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。本發明公開的藥物或藥物組合物可制備并包裝為散裝(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(I)所示的化合物，然后以粉末或糖漿形式給予患者。通常，以每日0.0001到10mg/kg體重之間的劑量水平向患者，給藥以獲得對食欲素受體有效的拮抗作用。或者，本發明公開的藥物組合物可制備并包裝為單位劑型，其中每個物理上離散的單位含有安全有效量的式(I)所示的化合物。當以單位劑型制備時，本發明公開的藥物組合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本發明公開的化合物。當本發明的藥物組合物除含有本發明化合物之外還含有一種或多種其它活性組分時，本發明化合物與第二活性組分的化合物重量比可以變化并且取決于每種組分的有效劑量。通常，使用每種的有效劑量。因此，例如，當本發明化合物與另一種藥劑混合時，本發明化合物與另一種藥劑的重量比范圍通常為約1000∶1至約1∶1000，例如約200∶1到約1∶200。本發明化合物與其它活性組分的混合物通常也在上述范圍內，但是在每種情況下，都應當使用每種活性組分的有效劑量。本發明所用“藥學上可接受的賦形劑”意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關的藥學上可接受的材料，混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對患者給藥時會大大降低本發明公開化合物的功效的相互作用和會導致不是藥學上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學上可接受的，例如，具有足夠高的純度。合適的藥學上可接受的賦形劑會依所選具體劑型而不同。此外，可根據它們在組合物中的特定功能來選擇藥學上可接受的賦形劑。例如，可選擇能有助于生產均一劑型的某些藥學上可接受的賦形劑。可選擇能有助于生產穩定劑型的某些藥學上可接受的賦形劑。可選擇對患者給藥時有助于攜帶或運輸本發明公開化合物從身體的一個器官或部分到身體的另一個器官或部分的某些藥學上可接受的賦形劑。可選擇增強患者依從性的某些藥學上可接受的賦形劑。合適的藥學上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑和緩沖劑。技術人員可認識到，某些藥學上可接受的賦形劑可提供不止一種功能，并提供可供選擇的功能，這取決于制劑中存在多少該賦形劑和制劑中存在那些其他賦形劑。技術人員掌握本領域的知識和技能，以使他們能選擇用于本發明的適當量的合適的藥學上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術人員可獲得的資源，他們描述藥學上可接受的賦形劑，并用于選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork中披露了用于配置藥學上可接受的組合物的各種載體，和用于其制備的公知技術，這些文獻各自的內容通過引用并入本發明。除任何諸如因產生任何不期望的生物作用，或以有害方式與藥學上可接受組合物中的任何其它成分發生相互作用而與本發明公開化合物不相容的任何常用載體外，關注其應用屬于本發明的范圍。本發明公開的藥物組合物使用本領域技術人員已知的技術和方法來制備。本領域一些常用方法的描述可參見Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。因此，另一方面，本發明涉及制備藥物組合物的工藝，所述藥物組合物包含本發明公開化合物和藥學上可接受的賦形劑，載體，輔劑，溶媒或它們的組合，該工藝包括混合各種成分。包含本發明公開化合物的藥物組合物，可以在例如環境溫度和大氣壓下混合來制備。本發明公開的化合物通常被配制成適合于通過所需途徑對患者給藥的劑型。例如，劑型包括那些適合于以下給藥途徑的劑型：(1)口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑；(2)胃腸外給藥，例如無菌溶液劑、混懸劑和復溶粉末；(3)透皮給藥，例如透皮貼片劑；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)吸入，例如氣霧劑、溶液劑和干粉劑；和(6)局部給藥，例如乳膏劑、油膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。在一實施方案中，本發明公開的化合物可以配制成口服劑型。在另一實施方案中，本發明公開的化合物可以配制成吸入劑型。在另一實施方案中，本發明公開的化合物可以配制成經鼻給藥劑型。在又一實施方案中，本發明公開的化合物可以配制成透皮給藥劑型。還在一實施方案中，本發明公開的化合物可以配制成局部給藥劑型。本發明提供的藥物組合物可以以壓制片、研制片、可咀嚼錠劑、速溶片、復壓片、或腸溶片、糖衣或薄膜衣片來提供。腸溶片是用能抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解的物質包衣的壓制片，從而防止了活性成分接觸胃的酸性環境。腸包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、紫膠、氨化紫膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。糖衣片為糖衣包圍的壓制片，其可利于掩蓋令人不愉快的味道或氣味并且能防止片劑氧化。薄膜包衣片為用水溶性物質的薄層或薄膜覆蓋的壓制片。薄膜包衣包括，但不限于，羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。薄膜包衣賦有和糖包衣相同的一般特性。復壓片為經過超過一個壓縮周期制備的壓制片，包括多層片、和壓制包衣或干包衣片。片劑劑型可以由呈粉末、結晶或顆粒狀的活性成分單獨的或與本發明描述的一種或多種載體或賦形劑組合來制備，所述載體和賦形劑包括粘合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤滑劑、稀釋劑和/或著色劑。增香劑和甜味劑在形成咀嚼片和錠劑時特別有用。本發明提供的藥物組合物可以以軟膠囊或硬膠囊來提供，其可以由明膠、甲基纖維素、淀粉或海藻酸鈣來制備。所述硬明膠膠囊也稱為干填充膠囊(DFC)，由兩段組成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。軟彈性膠囊(SEC)是軟的、球形殼，比如明膠殼，其通過加入甘油、山梨醇或類似的多元醇塑化。軟明膠殼可以包含防腐劑來預防微生物生長。合適的防腐劑為如本發明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本發明提供的液體、半固體和固體劑型可以包囊在膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混懸劑。包含這樣的溶液的膠囊可以如在美國專利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的來制備。所述膠囊也可以采用如本領域技術人員已知的涂層，從而改善或維持活性成分的溶出。本發明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型來提供，包括乳劑、溶液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑為二相系統，其中一種液體以小球形式完全分散在另一種液體中，其可以是水包油型或油包水型。乳劑可以包括藥學上可接受的非水液體和溶劑、乳化劑和防腐劑。混懸劑可以包括藥學上可接受的助懸劑和防腐劑。含水醇溶液可以包括藥學上可接受的縮醛，比如低級烷基醛的二(低級烷基)縮醛，例如乙醛二乙基縮醛；和具有一個或多個羥基的水溶性溶劑，比如丙二醇和乙醇。酏劑是透明的、甜味的水醇溶液。糖漿劑是濃的糖例如蔗糖的水溶液，并且還可以包含防腐劑。對于液體劑型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的藥學上可接受的液體載體例如水稀釋，以精確方便地給藥。其它有用的液體和半固體劑型包括，但不限于包含本發明提供的活性成分和二級化單-或聚-烷撐二醇的那些劑型，所述單-或聚-烷撐二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。這些制劑可以進一步包括一種或多種抗氧劑，比如丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)，沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。適當時，可以將口服給藥的劑量單位制劑微囊包封。也可以將其制備成延長或維持釋放的組合物，例如通過將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟或類似物中。本發明提供的口服藥物組合物還可以以脂質體、膠束、微球或納米體系的形式提供。膠束劑型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法來制備。本發明提供的藥物組合物可以以非泡騰或泡騰的顆粒劑和粉劑來提供，以重構成液體劑型。在非泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學上可接受的載體和賦形劑可以包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。在泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學上可接受的載體和賦形劑可以包括有機酸和二氧化碳源。在所有上述劑型中可以使用著色劑和調味劑。本發明所公開的化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結合。這樣的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。此外，本發明所公開的化合物可以與在實現藥物的控制釋放中使用的一類生物可降解的聚合物結合，例如，聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩親嵌段共聚物。本發明提供的藥物組合物可以配制成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、脈沖-、控制-、靶向-和程序化釋放形式。本發明提供的藥物組合物可以與不會損害預期的治療作用的其它活性成分共同配制，或者與補充預期的作用的物質共同配制。本發明提供的藥物組合物可以通過注射、輸注或植入腸胃外給藥，用于局部或全身給藥。如本發明使用的腸胃外給藥包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內和皮下給藥。本發明提供的藥物組合物可以配制成適于腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液、混懸劑、乳劑、膠束、脂質體、微球、納米體系和適于在注射前在液體中制成溶液或混懸液的固體形式。這樣的劑型可以根據藥物科學領域的技術人員已知的常規方法來制備(參見Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上)。預期用于腸胃外給藥的藥物組合物可以包括一種或多種藥學上可接受的載體和賦形劑，包括，但不限于，含水運載體、水混溶性運載體、非水運載體、抗微生物劑或抗微生物生長的防腐劑、穩定劑、溶解增強劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、濕潤劑或乳化劑、絡合劑、多價螯合劑或螯合劑、防凍劑、冷凍保護劑、增稠劑、pH調節劑和惰性氣體。合適的含水運載體包括，但不限于：水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、Ringers注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水運載體包括，但不限于，植物來源的非揮發油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、豆油、氫化植物油、氫化豆油和椰子油的中鏈甘油三酯、及棕櫚種子油。水混溶性運載體包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亞砜。合適的抗微生物劑或防腐劑包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯代丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨(例如芐索氯銨)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合適的等滲劑包括，但不限于，氯化鈉、甘油和葡萄糖。合適的緩沖劑包括，但不限于，磷酸鹽和檸檬酸鹽。合適的抗氧化劑為如本發明描述的那些，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。合適的局部麻醉劑包括，但不限于鹽酸普魯卡因。合適的助懸劑和分散劑為如本發明描述的那些，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。合適的乳化劑包括本發明描述的那些，包括聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯。聚氧乙烯退稅山梨醇單油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合適的多價螯合劑或螯合劑包括，但不限于EDTA。合適的pH調節劑包括，但不限于氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。合適的絡合劑包括，但不限于環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺基丁基醚-β-環糊精和磺基丁基醚7-β-環糊精(CyDex,Lenexa,KS)。本發明提供的藥物組合物可以配制成單劑量或多劑量給藥。所述單劑量制劑被包裝在安瓿劑、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外制劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。所有的腸胃外制劑都必須是無菌的，如本領域已知和實踐的。在一實施方案中，藥物組合物以即用型無菌溶液來提供。在另一實施方案中，藥物組合物以無菌干燥可溶性產品提供，包括凍干粉末和皮下注射片劑，其在使用前用運載體重構。在又一實施方案中，藥物組合物被配制成即用型無菌懸浮液。在又一實施方案中，藥物組合物被配制成使用之前用運載體重構的無菌干燥不可溶性產品。還在一實施方案中，藥物組合物被配制成即用型無菌乳劑。藥物組合物可以配置成混懸劑、固體、半固體或觸變液體，用作植入的貯庫給藥。在一實施方案中，本發明所公開的藥物組合物分散在固體內部基質中，其被不溶于體液但允許藥物組合物中的活性成分擴散通過的外部聚合膜所包圍。適合的內部基質包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對苯二甲酸乙二酯、增塑的聚對苯二甲酸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠、膠原、交聯聚乙烯醇及教練的部分水解的聚乙酸乙烯酯。適合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、離子交聯聚合物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。另一方面，本發明所公開的藥物組合物可以配制成適于對患者吸入給藥的任何劑型，例如干粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。在一實施方案中，本發明所公開的藥物組合物可以配制成適于用干粉劑對患者吸入給藥的劑型。在又一實施方案中，本發明所公開的藥物組合物可以配制成適于通過噴霧器對患者吸入給藥的劑型。通過吸入遞送至肺的干粉組合物通常包含精細粉末狀得本發明所公開的化合物和一種或多種精細粉末狀的藥學上可接受的賦形劑。特別適合用作干粉劑的藥學上可接受的賦形劑為本領域技術人員所知曉，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和單-、二-和多糖。精細粉末可通過例如微粉化和研磨制備得到。一般來說，尺寸減小的(如微粉化的)化合物可以通過約1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法測量的)來定義。氣霧劑可以通過將本發明所公開的化合物懸浮或溶解在液化推進劑中配制。適合的推進劑包括氯代烴、烴類和其它液化氣體。代表性的推進劑包括：三氯氟甲烷(推進劑11)、二氯氟甲烷(推進劑12)、二氯四氟乙烷(推進劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷和戊烷。包含本發明所公開的化合物的氣霧劑通常通過計量劑量吸入器(MDI)對患者給藥。這樣的裝置為本領域技術人員所知曉氣霧劑可包含額外的、可通過MDIs使用的藥學上可接受的賦形劑，例如表面活性劑、潤滑劑、共溶劑和其它賦形劑，以改善制劑的物理穩定性、改善閥門特性、改善溶解性、或者改善口味。適合于透皮給藥的藥物組合物可制備成不連續的貼片劑，意在與患者的表皮保持緊密接觸一段延長的時間。例如，可通過離子滲透從貼片劑中遞送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。適合于局部給藥的藥物組合物可以被配制成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。例如，油膏劑、乳膏劑和凝膠劑可以用水或油基質，和適合的增稠劑和/或凝膠劑和/或溶劑來配置。這樣的基質可以包括，水，和/或油例如液體液體石蠟和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶劑例如聚乙二醇。根據基質性質使用的增稠劑和凝膠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、聚羧乙烯和纖維素衍生物，和/或單硬脂酸甘油脂和/或非離子型乳化劑。洗劑可以用水或油基質配制，并且通常也含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、助懸劑或增稠劑。外用粉劑可以在任意適合的粉基質例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴劑可以用包含一種或多種分散劑、增溶劑、助懸劑或防腐劑的水或非水基質配制而成。局部制劑可以通過在患處每天應用一次或多次來給藥；覆蓋皮膚的封閉敷料優先被使用。粘附性儲庫系統可實現連續或延長的給藥。本發明化合物和組合物的用途本發明所公開的化合物或藥物組合物可以用于制備用于治療、預防、改善、控制或減輕哺乳動物，包括人類的中樞神經系統神經性和精神性障礙和疾病的藥品，也可以用于制備用于拮抗食欲素受體的其他藥品。具體而言，本發明的組合物中化合物的量可以有效地可探測地拮抗食欲素受體，本發明的化合物可以作為預防或治療人類中樞神經系統(CNS)神經性和精神性障礙和疾病比如抑郁癥、焦慮癥、季節性情感障礙、躁狂癥、雙相障礙、強迫觀念與行為障礙、時差導致的失眠和疲勞、精神分裂癥、驚厥、驚恐發作、憂郁癥、酒精成癮癥、藥物成癮癥、酒精中毒癥、物質濫用、藥物成癮戒斷癥狀、失眠癥、精神病性精神障礙、癲癇、睡眠障礙、睡眠混亂、睡眠窒息綜合征、強制性攝食障礙、纖維肌痛、應激反應、肥胖、帕金森病、老年癡呆、認知障礙、記憶障礙、經前期緊張綜合癥、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病或其他與正常或病理性衰老相關的各種障礙的藥物。本發明的化合物或組合物可以應用于，但絕不限于，使用本發明的化合物或組合物的有效量對患者給藥來預防、治療或減輕哺乳動物，包括人類的中樞神經系統神經性和精神性障礙和疾病。所述的人類的中樞神經系統神經性和精神性障礙和疾病，進一步包括但并不限于，抑郁癥、焦慮癥、季節性情感障礙、躁狂癥、雙相障礙、強迫觀念與行為障礙、時差導致的失眠和疲勞、精神分裂癥、驚厥、驚恐發作、憂郁癥、酒精成癮癥、藥物成癮癥、酒精中毒癥、物質濫用、藥物成癮戒斷癥狀、失眠癥、精神病性精神障礙、癲癇、睡眠障礙、睡眠混亂、睡眠窒息綜合征、強制性攝食障礙、纖維肌痛、應激反應、肥胖、帕金森病、老年癡呆、認知障礙、記憶障礙、經前期緊張綜合癥、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病或其他與正常或病理性衰老相關的各種障礙。本發明的化合物及藥物組合物除了對人類治療有益以外，還可應用于獸醫治療寵物、引進品種的動物和農場的動物中的哺乳動物。另外一些動物的實例包括馬、狗和貓。在此，本發明的化合物包括其藥學上可接受的衍生物。治療方法在一實施方案中，本發明公開的治療方法包括對有需要的患者給予安全有效量的本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物。本發明公開的各實施方案包括通過對有需要的患者給予安全有效量的本發明公開化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物，來治療上面所提到疾病的方法。在一實施方案中，本發明公開化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物可以通過任何適合的給藥途徑來給藥，包括全身給藥和局部給藥。全身給藥包括口服給藥、胃腸外給藥、透皮給藥和直腸給藥。典型的胃腸外給藥是指通過注射或輸注給藥，包括靜脈內、肌內和皮下注射或輸注給藥。局部給藥包括施用于皮膚以及眼內、耳、陰道內、吸入和鼻內給藥。在一個實施方案中，本發明公開化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物可以是口服給藥。在另一實施方案中，本發明公開化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物可以是吸入給藥。還有一實施例中，本發明公開化合物或包含本發明公開化合物可以是經鼻內給藥。在一實施方案中，本發明公開化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物可以一次性給藥，或者根據給藥方案，在指定時間段內，在不同的時間間隔給藥若干次。例如，每天給藥一次、兩次、三次或四次。在一實施方案中，每天給藥一次。在又一實施方案中，每天給藥兩次。可以給藥直至達到想要的治療效果或無限期地維持想要的治療效果。本發明公開化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案取決于該化合物的藥代動力學性質，例如稀釋、分布和半衰期，這些可以由技術人員測定。此外，本發明公開化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案，包括實施該方案的持續時間，取決于被治療的疾病，被治療疾病的嚴重程度、被治療患者的年齡和身體狀況、被治療患者的醫療史、同時療法的性質、想要的治療效果等在技術人員知識和經驗范圍內的因素。這樣的技術人員還應該理解，對于個體患者對給藥方案的反應，或隨著時間推移個體患者需要變化時，可要求調整事宜的給藥方案。本發明公開化合物可以與一種或多種其它治療劑同時，或在其之前或之后給藥。本發明化合物可以與其他治療劑通過相同或不同給藥途徑分別給藥，或與之以同以藥物組合物形式給藥。對于約50-70kg的個體，本發明公開藥物組合物和聯合物可以是含有約1-1000mg、或約1-500mg、或約1-250mg、或約1-150mg、或約0.5-100mg、或約1-50mg活性成分的單位劑量形式。化合物、藥物組合物或其聯合物的治療有效量是取決于個體的物種、體重、年齡及個體情況、被治療的疾病(disorder)或疾病(disease)或其嚴重程度。具備常用技能的醫師、臨床醫師或獸醫可以容易決定預防、治療或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)發展過程中所需各活性成分的有效量。以上所引用的劑量特性已在采用有利的哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其離體器官、組織及標本的體外及體內試驗中證實。本發明公開化合物以溶液，例如水溶液形式在體外使用，也可以例如懸浮液或水溶液形式在體內的腸內，胃腸外，尤其是靜脈內使用。在一實施方案中，本發明公開化合物的治療有效劑量為每天約0.1mg至約2,000mg。其藥物組合物應當提供約0.1mg至約2,000mg劑量的該化合物。在一特定實施方案中，制備的藥物劑量單位形式能提供約1mg至約2,000mg，約10mg至約1,000mg，約20mg至約500mg，或約25mg至約250mg的主要活性成分或每劑量單位形式中各主要成分的組合。在一特定實施方案中，制備的藥物劑量單位形式能提供約10mg,20mg,25mg,50mg,100mg,250mg,500mg,1000mg或2000mg主要活性成分。此外，本發明公開的化合物可以以前藥形式給藥。在本發明中，本發明公開化合物的“前藥”是對患者給藥時，最終能在體內釋放出本發明公開化合物的功能性衍生物。以前藥形式給予本發明公開的化合物時，本領域技術人員可實施下列方式中的一種及以上：(a)變更化合物的體內起效時間；(b)變更化合物的體內作用持續時間；(c)變更化合物的體內輸送或分布；(d)變更化合物的體內溶解度；及(e)克服化合物所面臨的副作用或其他難點。用于制備前藥的典型的功能性衍生物，包含在體內以化學方式或酶的方式裂解的化合物的變體。包含制備磷酸鹽、酰胺、酯、硫代酯、碳酸鹽及氨基甲酸鹽的這些變體對本領域技術人員來講是眾所周知的。一般合成步驟為描述本發明，以下列出了實施例。但需要理解，本發明不限于這些實施例，只是提供實踐本發明的方法。一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法制備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應方案和實施例用于進一步舉例說明本發明的內容。所屬領域的專業人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地制備許多本發明的其他化合物，且用于制備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的范圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用于本發明其他化合物的制備。下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商品供應商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，天津市福晨化學試劑廠，武漢鑫華遠科技發展有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。無水四氫呋喃，二氧六環，甲苯，乙醚是經過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是經無水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購于青島海洋化工廠。1HNMR譜使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振譜儀記錄。1HNMR譜以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6為溶劑(以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doubletofdoublets，雙二重峰)、dt(doubletoftriplets，雙三重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。低分辨率質譜(MS)數據的測定條件是：Agilent6120四級桿HPLC-M(柱子型號：ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速為0.6mL/min。流動相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用電噴霧電離(ESI)，在210nm/254nm下，用UV檢測。純的化合物的使用Agilent1260pre-HPLC或Caleseppump250pre-HPLC(柱子型號：NOVASEP50/80mmDAC)，在210nm/254nm用UV檢測。下面簡寫詞的使用貫穿本發明：CH2Cl2、DCM二氯甲烷；Cs2CO3碳酸銫；CDC13氘代氯仿；CuI碘化亞銅；DMFN,N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亞砜；Et3N、TEA三乙胺；EtOAc、EA乙酸乙酯；EtOH乙醇；g克；h小時；min分鐘；H2氫氣；HCl鹽酸；KOH氫氧化鉀；K2CO3碳酸鉀；MeCN、CH3CN乙腈；Na2CO3碳酸鈉；NaOH氫氧化鈉；Na2SO4硫酸鈉；MeOH甲醇；MgSO4硫酸鎂；mL、ml毫升；Pd(PPh3)4四(三苯基膦)鈀；PE石油醚(60-90℃)；RT、rt、r.t.室溫；Rt保留時間；SOCl2二氯亞砜，氯化亞砜；THF四氫呋喃制備本發明公開化合物的典型合成步驟如下面的合成方案1所示。除非另外說明，各n、m、R1和R4具有如本發明所述的定義。中間體合成方案不同取代基取代的鄰碘苯甲酸(1)與2H-1,2,3-三氮唑在[Cu]催化劑和適當的堿的存在下，在加熱條件下反應得到化合物中間體(2)。化合物(2)與氯代試劑在加熱條件下得到化合物(3)。合成方案1化合物(8)和化合物(9)分別可以通過下列過程制備得到：取代的1-萘甲醛(4)在乙酸銨的作用下與硝基甲烷反應生成化合物(5)，再依次經硼氫化鈉還原、催化氫化兩步反應得到化合物(7)，化合物(7)與中間體化合物(3)直接反應即得化合物(8)。化合物(8)最終與溴乙烷反應得到化合物(9)。以下結合實施例對本發明提供的化合物、藥物組合物及其應用進行進一步說明。實施例實施例1:5-甲基-N-(2-(萘-1-基)乙基)-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺步驟1)(E)-1-(2-硝基乙烯基)萘的合成將1-萘甲醛(0.156g,1.0mmol)、乙酸銨(0.116g,1.5mmol)依次加入到100mL單口瓶中，再加入硝基甲烷(10mL)，逐漸升溫至回流反應。7個小時后，停止反應，冷卻，減壓蒸去溶劑，殘渣用二氯甲烷(30mL)溶解，并先后用等體積自來水、飽和食鹽水洗滌，有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干后進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)得到標題化合物(黃色固體,0.15g,75％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:200.0[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.82(d,J＝13.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.52-7.50(m,1H).步驟2)1-(2-硝基乙基)萘的合成將(E)-1-(2-硝基乙烯基)萘(0.598g,3.0mmol)、無水甲醇(20mL)依次加入到100mL單口瓶中，0℃條件下緩緩分批加入硼氫化鈉(0.290g,7.5mmol)，2個小時后，反應完全，停止反應。向反應液中緩緩加入冰水混合物(30mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有機相，并用飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓蒸干后進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)得到標題化合物(黃色液體,0.344g,57％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(d,J＝6.8Hz,1H),4.73(t,J＝7.6Hz,2H),3.81(t,J＝7.6Hz,2H).步驟3)2-(萘-1-基)乙胺的合成將1-(2-硝基乙基)萘(0.373g,1.85mmol)、無水甲醇(15mL)和10％鈀炭(0.04g)依次加入到100mL單口瓶中，氫氣換氣三次后，氫氣氛圍下于室溫反應10小時后，反應完全。停止反應，過濾，濾液蒸干后進行柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到標題化合物(黃色液體,0.266g,84％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:172.1[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.85(m,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.42-7.40(m,1H),7.35(d,J＝6.8Hz,1H),3.25(t,J＝7.0Hz,2H),3.12(t,J＝7.0Hz,2H).步驟4)5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸的合成將2H-1,2,3-三氮唑(3.45g,50mmol)，2-碘-5-甲基苯甲酸(5.24g,20mmol)，碳酸銫(11.72g,36mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(0.51g,3.6mmol)，碘化亞銅(0.38g,2mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(30mL)依次加入到100mL單口圓底燒瓶中，氮氣保護下逐漸升溫至100℃，反應4小時。停止反應，冷卻，用自來水稀釋并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。水層用濃鹽酸酸化至pH＝1～2后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并后面的有機層并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干并進行柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標題化合物(黃色固體,2.76g,68％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:202.1[M-H]-；1HNMR(CD3OD,600MHz)δ(ppm):7.88(s,2H),7.66(d,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.50-7.48(dd,J＝8.1Hz,J＝1.1Hz,1H),2.45(s,3H).13CNMR(CD3OD,151MHz)δ(ppm):169.8,140.7,137.5,136.7,133.5,131.5,129.3,126.0,21.0.步驟5)5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯的合成將5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸(2.03g,10mmol)加入到100mL單口圓底燒瓶中，用無水二氯甲烷(20mL)溶解，再緩緩加入氯化亞砜(15mL,200mmol)和吡啶(0.15mL,2mmol)，逐漸升溫至回流反應3小時。停止反應，冷卻，減壓緩緩蒸去溶劑，所得產物直接用于下一步反應。步驟6)5-甲基-N-(2-(萘-1-基)乙基)-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺的合成在冰水浴條件下，將5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.266g,1.2mmol)加入到50mL單口瓶中，用無水二氯甲烷(15mL)溶解，再緩緩加入三乙胺(0.3mL,2.0mmol)和2-(萘-1-基)乙胺(0.20g,1.0mmol)，攪拌10min，撤去冰水浴，室溫下反應過夜。反應液依次用等體積自來水、飽和食鹽水洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干后進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到標題化合物(白色固體,214mg,60％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:357.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(t,J＝7.0Hz,1H),7.68(s,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),7.41-7.33(m,2H),7.29(dd,J＝13.0,6.8Hz,2H),5.92(s,1H),3.71(dd,J＝13.2,6.8Hz,2H),3.29(t,J＝7.0Hz,2H),2.40(d,J＝10.8Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):167.6,139.0,135.5,134.9,134.8,134.0,132.0,131.3,131.2,129.7,128.8,127.3,126.6,126.2,125.7,125.5,124.4,123.7,40.6,32.4,21.0.實施例2:N-乙基-5-甲基-N-(2-(萘-1-基)乙基)-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺在冰水浴條件下，將5-甲基-N-(2-(萘-1-基)乙基)-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺(0.14g,0.39mmol)加入到50mL單口瓶中，用干燥的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶解，再緩緩加入含量60％的氫化鈉(0.05g,1.25mmol)，攪拌10min，加入溴乙烷(0.055g,0.5mmol)，撤去冰水浴，室溫下反應2個小時。將反應液緩緩傾入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機層，用水洗滌(30mL×3)，飽和食鹽水洗滌(30mL)，有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干后進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到標題化合物(淡黃色粘稠物,129mg,86％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:385.3[M+H]+.實施例3:N-(2-(4-氟萘-1-基)乙基)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺步驟1)(E)-1-氟-4-(2-硝基乙烯基)萘的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將4-氟-1-萘甲醛(0.871g,5.0mmol)、乙酸銨(0.578g,7.5mmol)在硝基甲烷(25mL)中反應制備，粗產品經硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝150/1)得到標題化合物(黃色固體,0.968g,89％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:217.9[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.77(d,J＝13.4Hz,1H),8.20(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.68-7.62(m,2H),7.21(dd,J＝9.7,8.1Hz,1H).步驟2)1-氟-4-(2-硝基乙基)萘的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將(E)-1-氟-4-(2-硝基乙烯基)萘(0.489g,2.25mmol)、硼氫化鈉(0.217g,5.62mmol)在四氫呋喃(9mL)和無水甲醇(36mL)的混合溶劑中反應制備，粗產品經硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝150/1)得到標題化合物(黃色液體,0.20g,40％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.60(t,J＝7.3Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,5.3Hz,1H),7.09(dd,J＝10.1,7.9Hz,1H),4.72-4.69(m,2H),3.77(t,J＝7.6Hz,2H).步驟3)2-(4-氟萘-1-基)乙胺的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將1-氟-4-(2-硝基乙基)萘(0.197g,0.9mmol)、10％鈀炭(0.02g)在無水甲醇(10mL)，氫氣氛圍下反應制備，粗產品經硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到標題化合物(黃色液體,0.160g,94％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:190.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.14(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.26(d,J＝12.9Hz,1H),7.07(dd,J＝10.1,8.0Hz,1H),3.18(d,J＝6.0Hz,2H),3.12-3.08(m,2H).步驟4)N-(2-(4-氟萘-1-基)乙基)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟6所描述的方法制備得到，即將2-(4-氟萘-1-基)乙胺(0.41g,2.2mmol)、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.585g,2.64mmol)在三乙胺(0.76mL,5.4mmol)和二氯甲烷(20mL)條件下反應制備，粗產品經硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到標題化合物(白色固體,0.231g,28％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:374.5(M+)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.15(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H),7.73(s,2H),7.68-7.55(m,3H),7.39(s,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(dd,J＝7.6,5.4Hz,1H),7.06(dd,J＝10.2,8.0Hz,1H),5.91(s,1H),3.70(dd,J＝13.4,6.8Hz,2H),3.27(t,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,3H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.3,158.2,156.6,138.5,136.3,135.1,133.3(d,J＝4.2Hz),132.4(d,J＝4.2Hz),132.2,131.0,129.6,127.7,124.7(d,J＝2.4Hz),124.0,123.7,123.6,120.9(d,J＝5.5Hz),109.7,109.6,40.6,32.1,20.9.實施例4:N-乙基-N-(2-(4-氟萘-1-基)乙基)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺本步驟標題化合物參照實施例2所描述的方法制備得到，即將N-(2-(4-氟萘-1-基)乙基)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺(0.146g,0.39mmol)、溴乙烷(0.055g,0.5mmol)在含量60％氫化鈉(0.05g,1.25mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)條件下反應制備，粗產品經硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到標題化合物(淡黃色粘稠物,0.094g,60％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:403.3[M+H]+.實施例5:N-(2-(萘-1-基)乙基)-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺步驟1)2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將2H-1,2,3-三氮唑(0.7g,10.08mmol)、2-碘苯甲酸(1g,4.03mmol)、碳酸銫(2.36g,7.2mmol)、反式-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(0.103g,0.752mmol)和碘化亞銅(0.077g,0.403mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(18mL)中反應制備，粗產品經硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到標題化合物(黃色固體,0.511g,67％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:188.1[M-H]-；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.06(br.s,1H),8.08(s,2H),7.78-7.75(m,2H),7.72-7.68(m,1H),7.60-7.57(m,1H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.7,137.5,136.3,131.7,129.6,128.9,128.5,124.4.步驟2)2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟5所描述的方法制備得到，即將2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸(0.37g,1.96mmol)用無水二氯甲烷(20mL)溶解，再緩緩加入氯化亞砜(6mL,82.7mmol)，吡啶(0.04mL,0.5mmol)，逐漸升溫至回流反應3小時。停止反應，冷卻，減壓緩緩蒸去溶劑，所得產物直接用于下一步反應。步驟3)N-(2-(萘-1-基)乙基)-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟6所描述的方法制備得到，即將2-(萘-1-基)乙胺(0.260g,1.52mmol)、2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.405g,1.95mmol)在三乙胺(0.85mL,6.0mmol)和二氯甲烷(10mL)條件下反應制備，粗產品經硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到標題化合物(黃色固體,0.279g,54％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:342.9[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.77-7.73(m,2H),7.72(s,2H),7.57(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.51-7.48(m,1H),7.44(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.40-7.36(m,1H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H),5.86(s,1H),3.75(q,J＝7.0Hz,2H),3.32(t,J＝7.1Hz,2H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.6,137.0,135.8,134.8,134.0,132.0,131.4,130.6,129.1,128.8,128.7,127.4,126.6,126.3,125.8,125.5,124.3,123.7,40.6,32.5.實施例6:N-乙基-N-(2-(萘-1-基)乙基)-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺本步驟標題化合物參照實施例2所描述的方法制備得到，即將N-(2-(萘-1-基)乙基)-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺(0.171g,0.5mmol)、溴乙烷(0.06mL,0.75mmol)在含量60％氫化鈉(0.05g,1.25mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)條件下反應制備，粗產品經硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到標題化合物(淡黃色粘稠物,0.171g,92％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:371.0[M+H]+.實施例7:N-(2-(4-氟萘-1-基)乙基)-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺本步驟標題化合物參照實施例1步驟6所描述的方法制備得到，即將2-(4-氟萘-1-基)乙胺(0.159g,0.84mmol)、2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.227g,1.09mmol)在三乙胺(0.473mL,3.36mmol)和二氯甲烷(10mL)條件下反應制備，粗產品經硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到標題化合物(淡黃色固體,0.261g,86％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:360.9[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.14(d,J＝7.8Hz,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.73(s,2H),7.62-7.52(m,4H),7.45(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.22(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),7.04(dd,J＝10.3,7.8Hz,1H),5.88(s,1H),3.70(q,J＝7.1Hz,2H),3.27(t,J＝7.2Hz,2H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.6,158.9,157.2,137.0,135.8,133.1(d,J＝4.4Hz),131.3,130.7,129.1,128.7,127.2,126.2(d,J＝8.2Hz),126.1(d,J＝1.8Hz),124.4,124.2,124.1,123.8(d,J＝2.7Hz),121.3(d,J＝5.8Hz),108.9,108.8,40.7,32.1.實施例8:N-乙基-N-(2-(4-氟萘-1-基)乙基)-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺本步驟標題化合物參照實施例2所描述的方法制備得到，即將N-(2-(4-氟萘-1-基)乙基)-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺(0.18g,0.5mmol)、溴乙烷(0.06mL,0.75mmol)在含量60％氫化鈉(0.05g,1.25mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)條件下反應制備，粗產品經硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到標題化合物(淡黃色粘稠物,0.187g,96％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:389.3[M+H]+.實施例9:N-(2-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺步驟1)(E)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)萘的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將4-甲氧基-1-萘甲醛(0.930g,5.0mmol)、乙酸銨(0.578g,7.5mmol)在硝基甲烷(25mL)中反應制備，粗產品經硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝150/1)得到標題化合物(黃色固體,0.973g,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:230.2[M+H]+.步驟2)1-甲氧基-4-(2-硝基乙基)萘的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將(E)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)萘(0.515g,2.25mmol)、硼氫化鈉(0.217g,5.62mmol)在四氫呋喃(9mL)和無水甲醇(36mL)的混合溶劑中反應制備，粗產品經硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝150/1)得到標題化合物(黃色液體,0.26g,50％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.60(t,J＝7.3Hz,1H),7.31(dd,J＝7.8,5.3Hz,1H),7.09(dd,J＝10.1,7.9Hz,1H),4.71-4.69(m,2H),3.83(s,3H)3.76(t,J＝7.6Hz,2H).步驟3)2-(4-甲氧基萘-1-基)乙胺的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將1-甲氧基-4-(2-硝基乙基)萘(0.208g,0.9mmol)、10％鈀炭(0.02g)在無水甲醇(10mL)，氫氣氛圍下反應制備，粗產品經硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到標題化合物(黃色液體,0.163g,90％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:202.5[M+H]+.步驟4)N-(2-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟6所描述的方法制備得到，即將2-(4-甲氧基萘-1-基)乙胺(0.44g,2.2mmol)、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.585g,2.64mmol)在三乙胺(0.76mL,5.4mmol)和二氯甲烷(20mL)條件下反應制備，粗產品經硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到標題化合物(白色固體,0.255g,30％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:387.3(M+)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.16(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H),7.73(s,2H),7.65-7.55(m,3H),7.40(s,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(dd,J＝7.6,5.4Hz,1H),7.06(dd,J＝10.2,8.0Hz,1H),5.91(s,1H),3.84(s,3H),3.68(dd,J＝13.4,6.8Hz,2H),3.27(t,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,3H).實施例10:N-乙基-N-(2-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺本步驟標題化合物參照實施例2所描述的方法制備得到，即將N-(2-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰胺(0.146g,0.39mmol)、溴乙烷(0.055g,0.5mmol)在含量60％氫化鈉(0.05g,1.25mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)條件下反應制備，粗產品經硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到標題化合物(淡黃色粘稠物,0.11g,65％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:415.5[M+H]+.生物試驗實施例A人源化OX1受體的拮抗作用實驗試驗方法運用熒光檢測胞質內游離鈣離子濃度的方法來評價化合物對中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中轉染的人源化OX1受體的拮抗能力。將細胞懸浮于細胞培養基(invitrogen)中，然后以2×104細胞/孔的密度平均加入微孔反應板中。將熒光探針(Fluo4NW,Invitrogen)與丙磺舒的Hank平衡鹽溶液(invitrogen)混合后，隨后加入20mM羥乙基哌嗪乙硫磺酸(invitrogen)(pH7.4)，最終加入到含有細胞的微孔中。將細胞置于37℃孵育60min，再置于22℃平衡15min。將微孔板置于酶標儀中(CellLux,PerkinElmer)，加入不同濃度的測試化合物溶液或者Hank平衡鹽溶液，孵育5min后加入3nM食欲素A或平衡鹽溶液(對照)，測量與胞質內鈣離子濃度成正比的熒光強度變化。數據分析實驗結果以基底對照為0，以3nM食欲素A為100％，記錄各化合物的抑制率。每個實驗中分別測量幾個不同濃度，做出量效曲線，計算得到各化合物的IC50值。試驗結果表明，本發明化合物在上述試驗中，對OX1受體具有較好的拮抗作用。實施例B人源化OX2受體的拮抗作用實驗試驗方法運用熒光檢測胞質內游離鈣離子濃度的方法來評價化合物對HEK-293細胞中轉染的人源化OX2受體的拮抗能力。將細胞懸浮于細胞培養基(invitrogen)中，然后以3×104細胞/孔的密度平均加入微孔反應板中。將熒光探針(Fluo4NW,Invitrogen)與丙磺舒的Hank平衡鹽溶液(invitrogen)混合后，隨后加入20mM羥乙基哌嗪乙硫磺酸(invitrogen)(pH7.4)，最終加入到含有細胞的微孔中。將細胞置于37℃孵育60min，再置于22℃平衡15min。將微孔板置于酶標儀中(CellLux,PerkinElmer)，加入不同濃度的測試化合物溶液或者Hank平衡鹽溶液，孵育5min后加入10nM食欲素B或平衡鹽緩溶液(對照)，測量與胞質內鈣離子濃度成正比的熒光強度變化。數據分析實驗結果以對照為0，以10nM食欲素B為100％，記錄各化合物的抑制率。每個實驗中分別測量幾個不同濃度，做出量效曲線，計算得到各化合物的IC50值。結果參見表1。表1本發明實施例提供的化合物對OX2受體的拮抗作用實驗結果試驗結果表明，本發明化合物在上述試驗中，對OX2受體具有較好的拮抗作用。實施例C大鼠、犬和猴子靜注或口服定量本發明化合物后的藥代動力學評價本發明對本發明化合物在大鼠、犬或猴子體內的藥代動力學研究進行了評估。本發明化合物以5％DMSO+5％KolliphorHS15+2％(2％HCl)+88％Saline的鹽水溶液或10％DMSO+10％KolliphorHS15+80％生理鹽水溶液進行給藥。對于靜脈注射給藥，動物給予1mg/kg的劑量，在時間點為0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小時取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘。對于口服(p.o.)給藥，動物給予5mg/kg的劑量，在時間點為0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小時取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘。收集血漿溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到進行LC/MS/MS分析。試驗結果表明，本發明化合物在大鼠、犬或猴子體內具有較好的藥代動力學性質。最后，需要注意的是，還有其他方式用來實施本發明。相應地，本發明的實施例是將作為例證進行說明，但并不限于本發明所描述的內容，還可能是在本發明范圍內所作的修改或在權利要求中所添加的等同內容。本發明所引用的所有出版物或專利都將作為本發明的參考文獻。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3