一種含有阿格列汀和吡格列酮的組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體是一種含有阿格列汀和吡格列酮的包芯片劑。
【背景技術】
[0002] 阿格列汀為DPP-4 (二肽基肽酶-4)抑制劑，可促進餐后胰島素的分泌并抑制胰高 血糖素的分泌，適用于治療2型糖尿病。
[0003] 吡格列酮為噻唑烷二酮類降糖藥，是一種胰島素激活劑，用于2型糖尿病患者。
[0004] 2型糖尿病的主要特征為胰島素抵抗和胰島P細胞功能紊亂，因而，單獨使用上 述任何一種藥物均無法達到理想的血糖控制。聯用兩藥的效果更好，但存在著穩定性差的 問題。
[0005] 阿格列汀和吡格列酮的復方片劑（商品名：0seni)由日本武田藥品工業株式會社 于2011年開發上市。其專利信息披露在CN200880010374. 4,要求保護上述復方制劑的包衣 片和多層片。分析其實施例可見含藥包衣層所占比重非常大，這在生產過程中是很難實現 的，而且包衣不均勻還會引起藥物沖漏等問題；而多層片依舊存在著兩種活性成分接觸產 生雜質的風險。
[0006] 專利CN201220120673. 7公開了上述復方制劑的片劑膠囊，然而工藝較繁瑣，能耗 大，增加了生產成本。

【發明內容】

[0007] 本發明的目的在于含有阿格列汀和吡格列酮的包芯片劑。
[0008] 本發明通過以下技術方案來實現：
[0009] 本發明公開了一種含有阿格列汀和吡格列酮的包芯片劑，所述的片劑主要由片 芯、隔離衣層及外層組成，其中，各層的重量百分配比為：片芯占13%~33%，隔離衣層占 0? 4%~10%，外層占60%~85%。
[0010] 作為進一步地改進，本發明所述的片芯中含有阿格列汀，外層中含有吡格列酮，片 芯及外層中的其余成分為常用的藥用輔料。
[0011] 作為進一步地改進，本發明所述的片芯中含有吡格列酮，外層中含有阿格列汀，片 芯及外層中的其余成分為常用的藥用輔料。
[0012] 作為進一步地改進，本發明所述的阿格列汀為阿格列汀或其鹽，吡格列酮為吡格 列酮或其鹽。
[0013] 作為進一步地改進，本發明所述的阿格列汀優選阿格列汀的苯磺酸鹽，所述的吡 格列酮優選吡格列酮的鹽酸鹽。
[0014] 作為進一步地改進，本發明所述的阿格列汀占總片重的2. 5%~10%，吡格列酮 占總片重的3%~16%，所述的常用的藥用輔料包括賦形劑、崩解劑、粘合劑、助流劑和潤 滑劑。
[0015] 作為進一步地改進，本發明對于含阿格列汀部分，賦形劑優選微晶纖維素，占該部 分總重的50%~90%;崩解劑優選交聯聚乙烯吡咯烷酮，占該部分總重的1%~20%;粘合 劑優選羥丙甲基纖維素，占該部分總重的〇. 1%~2%;助流劑優選二氧化硅，占該部分總重 的0. 1 %~3. 0% ;潤滑劑優選硬脂酸鎂，占該部分總重的0. 1 %~2. 0%。
[0016] 作為進一步地改進，本發明對于含吡格列酮部分，賦形劑優選淀粉，占該部分總重 的50%~85%;崩解劑優選羧甲基淀粉鈉，占該部分總重的1%~8%;粘合劑優選聚維酮， 占該部分總重的0. 5%~5% ;助流劑優選二氧化硅，占該部分總重的0. 1 %~3. 0% ;潤滑 劑優選硬脂酸鎂，占該部分總重的〇. 1 %~2. 0%。
[0017] 作為進一步地改進，本發明所述的隔離衣層為水溶性包衣基材或腸溶性包衣基材 和包衣添加劑，所述水溶性包衣基材包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂IV 號或聚乙烯吡咯烷酮，所述腸溶性包衣基材包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素 酞酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素或丙烯酸樹脂I、II、111型。
[0018] 作為進一步地改進，本發明所述的水溶性包衣基材優選羥丙基甲基纖維素，所述 的腸溶性包衣基材優選羥丙甲基纖維素酞酸酯。
[0019] 本發明的主要優點在于：
[0020] 本發明的含有阿格列汀和吡格列酮的包芯片劑可有效地避免兩種活性成分的接 觸，在60°C條件下放置3個月，由阿格列汀衍生的有關物質的量始終維持在0. 04%以下， 與已上市劑型多層片相比穩定性更好，大大地降低了副產物生成的風險，使得產品的安全 性得以保障。此外，本發明包芯片的外層崩解迅速，對芯片中活性成分的溶出不產生影響， IOmin內無論是外層還是芯片中的活性成分均溶出90%以上，確保了產品的速釋效果，從 而達到更理想的血糖控制。其次，在40°C，75%RH條件下放置3個月，活性成分的溶出性質 也未受到任何影響，進一步確保了產品的安全性和穩定性。
[0021] 最后，本發明包芯片劑的工藝簡單可靠，與含藥包衣片相比損耗少、所得產品的均 勻性好；而且由于芯片是單獨制片，使得藥品的檢驗和質量控制更加容易，更有利于工業 化大生產。
【附圖說明】
[0022] 圖1為實施例1至8的包芯片中阿格列汀的釋放曲線示意圖；
[0023] 圖2為實施例1至8的包芯片中吡格列酮的釋放曲線示意圖。
【具體實施方式】
[0024] 本發明公開了 一種含有阿格列汀和吡格列酮的包芯片劑，由片芯、隔離衣層及外 層組成，各層的重量百分配比為：片芯占13%~33%，隔離衣層占0. 4%~10%，外層占 60%~85%〇
[0025] 阿格列汀為阿格列汀或其鹽，包括藥理學上可接受的鹽，優選阿格列汀的苯磺酸 鹽，吡格列酮為吡格列酮或其鹽，包括藥理學上可接受的鹽，優選吡格列酮鹽酸鹽。阿格列 汀和吡格列酮的包芯片劑，當片芯中含有阿格列汀時，外層中含有吡格列酮；當片芯中含有 吡格列酮時，外層中含有阿格列汀；片芯及外層中的其余成分為常用的藥用輔料。其中，阿 格列汀占總片重的2. 5%~10%，吡格列酮占總片重的3%~16%。
[0026] 常用的藥用輔料包括：賦形劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑等，賦形劑包括淀 粉、糊精、糖粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、甘露醇中的一種或幾種；崩解劑包括羧 甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮中的 一種或幾種；粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素和聚維酮中的一種或幾種；潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、滑石粉、 微粉硅膠中的一種或幾種。
[0027] 阿格列汀和吡格列酮的包芯片劑中，對于含阿格列汀部分，賦形劑優選微晶纖維 素，占該部分總重的50%~90% ;崩解劑優選交聯聚乙烯吡咯烷酮，占該部分總重的1 %~ 20% ;粘合劑優選羥丙甲基纖維素，占該部分總重的0. 1%~2% ;助流劑優選二氧化硅，占 該部分總重的0. 1 %~3. 0% ;潤滑劑優選硬脂酸鎂，占該部分總重的0. 1 %~2. 0%。對 于含吡格列酮部分，賦形劑優選淀粉，占該部分總重的50%~85% ;崩解劑優選羧甲基淀 粉鈉，占該部分總重的1%~8% ;粘合劑優選聚維酮，占該部分總重的0. 5%~5% ;助流 劑優選二氧化硅，占該部分總重的〇. 1%~3. 0% ;潤滑劑優選硬脂酸鎂，占該部分總重的 0? 1%~2. 0%〇
[0028] 阿格列汀和吡格列酮的包芯片劑中，隔離衣層為水溶性包衣基材或腸溶性包衣基 材和包衣添加劑。水溶性包衣基材包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂IV號 和聚乙烯吡咯烷酮等，其中，優選羥丙基甲基纖維素；腸溶性包衣基材包括鄰苯二甲酸醋酸 纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素和丙烯酸 樹脂I、II、III型等，其中，優選羥丙甲基纖維素酞酸酯，包衣添加劑包括助流劑、增塑劑和 有機酸中的一種或幾種。
[0029] 本發明的阿格列汀和吡格列酮的包芯片劑的制備方法，包括以下步驟：
[0030] 1)芯片的制備：將阿格列汀（或吡格列酮）與輔料混合均勾，壓制成片或通過常 規的制粒手段制成顆粒后再壓制成片；
[0031] 2)芯片包衣：可通過常規的包衣技術將包衣組分施用至芯片上；如使用膜包衣裝 置等進行。
[0032] 3)包芯片的制備：將吡格列酮（或阿格列汀）與輔料混合均勻或通過常規的制粒 手段制備成顆粒后于包芯壓片機中加壓包裹于已制備好的阿格列汀（或吡格列酮）包衣芯 片上。
[0033] 本發明提供的阿格列汀和吡格列酮的包芯片劑，體外溶出迅速，各活性成分的