一種新型四肽化合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種新型四肽化合物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 腎素-血管緊張素系統（RAS)主要由腎素、血管緊張素轉換酶和血管緊張素原組 成，在體內主要調控血壓穩定和液體平衡。在心臟、血管、中樞神經、腎臟和腎上腺等組織存 在著腎素血管緊張素系統。它們在心血管系統的正常發育，心血管功能的穩定、水、電解質 和體液平衡的穩定和維持血壓的穩定中發揮著重要作用。
[0003] 腎素-血管緊張素系統（RAS)在腎素和血管緊張素轉換酶（ACE)的兩步催化反應 下，產生血管緊張素I和血管緊張素II。血管緊張素II通過與全身的受體結合并影響發揮 其功能，一是作用于血管，收縮血管，增加血壓。二是作用于神經，引起渴感，促進下丘腦釋 放抗利尿激素和促進神經末梢釋放去甲腎上腺素。三是作用于腎上腺，刺激酸固酮釋放，使 機體保鈉排鉀。四是作用于腎增加鈉的重吸收，增加水的重吸收，增加血容量，增加血壓。
[0004] 細胞膜表面上的血管緊張素II(AngII)受體是AngII功能的主要介導者，主要包 括1型（AT1)J型（AT2)受體，3型（AT3)，4型（AT4)受體。AT1受體激活可引起血管收縮， 酸固酮合成和分泌，增加血管升壓素分泌，心肌肥厚，外周去甲腎上腺素活動度升高，血管 平滑肌細胞增生，腎血流減少，抑制腎素分泌，腎小管重吸收鈉增加，調節交感神經活動度、 心臟收縮能力、中樞滲透壓感受器和細胞外基質合成。々!^受體在胎兒和新生兒體內大量 表達。其作用包括：抑制細胞生長、胎兒組織發育、調節細胞外基質、神經元再生、細胞分化 和調亡。AT3主要分布于腎上腺皮質和腦垂體，其結構和功能尚不清楚。AT4系血管緊張素 IV(AngIV)的特異性受體，廣泛分布于哺乳動物的腎、腎上腺、心臟、血管等臟器，具有調節 血流、調節細胞增生、腎小管重吸收、纖維蛋白溶解及細胞外基質的聚集、學習和記憶的作 用。最近發現有越來越多的非傳統的生理機能是由血管緊張素IV(AngIV)/AT4受體亞型系 統所主導的，包括血液流動的調節，探索行為的控制。八^受體亞型系統也參與應激反應，并 在學習和記憶獲取方面起著重要作用。有證據顯示對于神經元的燃燒率、長時程增強以及 聯想和空間的學習和記憶有著促進作用。（DrugDev.Res. 2009, 70, 472 - 480 ;Pharmacol. Rev. 2000, 52, 11-34 ;Clin.Sci. 2007, 112, 417 - 28)

【發明內容】

[0005] 本發明的目的是為了提供一種四肽化合物及其制備方法和應用，該四肽化合物可 作為新型血管緊張素IV受體拮抗劑。
[0006] 本發明首先提供一種新型四肽化合物，該化合物為己酰-L-酪氨酰-L-異亮氨酰 氨基己酰胺，結構式如式1所示，
[0007]
【主權項】
1. 一種新型四膚化合物，其特征在于，該化合物為己酷-k酪氨酷A-異亮氨酷氨基己 酷胺，結構式如式1所示，
2. 根據權利要求1所述的一種新型四膚化合物的制備方法，其特征在于，包括如下： 步驟一：將己酷胺基酪氨酸和有機胺混合，冰水浴冷卻20-40min，加入縮合試劑，保持 冰水浴，攬拌10-30min，再滴加異亮氨酸甲醋鹽酸鹽混合溶液反應，得到己酷胺基酪氨酷異 亮氨酸甲醋； 步驟二；將步驟一得到的己酷胺基酪氨酷異亮氨酸甲醋和堿溶液反應，得到的反應液 用酸進行酸化，得到己酷胺基酪氨酷異亮氨酸； 步驟立；將Boc保護的氨基己酸和有機胺混合，再加入氯甲酸醋反應得到混合酸酢，向 混合酸酢中通入氨氣，并在冰浴下反應20-40min，再升至室溫下反應12-2化，得到Boc氨基 己酷胺； 步驟四；將步驟=得到的Boc氨基己酷胺和無水=氣己酸反應，得到氨基己酷胺=氣 己酸鹽； 步驟五；將步驟二得到的己酷胺基酪氨酷異亮氨酸和有機胺混合，然后加入縮合試劑， 冰水浴反應10-30min，得到反應混合液，將步驟四得到的氨基己酷胺S氣己酸鹽滴加到上 述反應混合液中，冰水浴反應1-化，升溫至室溫反應12-2化，得到己酷-k酪氨酷異亮 氨酷氨基己酷胺。
3. 根據權利要求2所述的一種新型四膚化合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟 一的反應溫度為〇°C，反應時間為1-化。
4. 根據權利要求2所述的一種新型四膚化合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟 二中堿溶液為LiOH、化0H、K0H、化2〇)3或者K2CO3。
5. 根據權利要求2所述的一種新型四膚化合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟 S中的Boc保護的氨基己酸化合物、有機胺和氯甲酸醋的摩爾比為1 ;1 ; (1-4)。
6. 根據權利要求2所述的一種新型四膚化合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟 四中的Boc氨基己酷胺化合物和無水S氣己酸的摩爾比為1 ; (1-10)。
7. 根據權利要求2所述的一種新型四膚化合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟 一和步驟五的有機胺為S己胺、化晚、N，N-二異丙基己基胺或者N，N-二甲基苯胺。
8. 根據權利要求2所述的一種新型四膚化合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟 一和步驟五的縮合試劑為N，N'-二環己基碳二亞胺、1-己基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞 胺、1-己基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽、1-己基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞 胺與哲基苯并=氮挫混合、1-己基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽與哲基苯并=氮 挫混合、六氣磯酸苯并=挫-1-基-氧基=化咯烷基磯、六氣磯酸（7-氮雜苯并=挫-1-氧 基）S化咯燒磯、苯并S氮挫-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣磯酸醋、或者0-(7-氮雜苯并 S挫-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣磯酸醋。
9.根據權利要求2所述的一種新型四膚化合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟 五中己酷胺基酪氨酷異亮氨酸和氨基己酷胺=氣己酸鹽的摩爾比為1 ; (0. 75~1. 5)。
10. 權利要求1所述的新型四膚化合物作為新型血管緊張素IV受體括抗劑的應用。
【專利摘要】本發明提供一種新型四肽化合物及其制備方法和應用，屬于藥物化學領域。該化合物為己酰-L-酪氨酰-L-異亮氨酰氨基己酰胺，結構式如式1所示，該四肽化合物由于含有酪氨酰-異亮氨酰活性片段，這種二肽一直被作為活性片段用于新型血管緊張素IV受體拮抗劑，本發明在這類活性二肽結構特點的基礎上，在酪氨酰一側引入己酰基片段，在異亮氨酸一側再引入具有良好生物活性的氨基己酰胺片段，最終得到己酰-L-酪氨酰-L-異亮氨酰氨基己酰胺，該四肽化合物能作為新型血管緊張素IV受體拮抗劑。
【IPC分類】A61P9-00, C07K5-033, A61K38-06
【公開號】CN104788537
【申請號】CN201510144356
【發明人】王博, 張吉鳳, 肖德海
【申請人】中國科學院長春應用化學研究所
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年3月31日