本發明涉(she)及一類(lei)從線性肽(tai)前體出(chu)發，制(zhi)備一種新型苯環支撐的環肽(tai)化合物的合成方法(fa)，屬于金屬催(cui)化應用技術領(ling)域。

背景技術：

大(da)環化(hua)(hua)(hua)反應是自然(ran)(ran)界將簡單線性(xing)(xing)(xing)前體(ti)化(hua)(hua)(hua)合物構(gou)建(jian)為復雜環狀化(hua)(hua)(hua)合物的(de)(de)一種重要(yao)方法。在(zai)具有(you)大(da)環結(jie)(jie)構(gou)的(de)(de)天(tian)然(ran)(ran)產(chan)物中，大(da)環環肽化(hua)(hua)(hua)合物在(zai)結(jie)(jie)構(gou)上更加靈活(huo)多變，往往表(biao)現(xian)出很好的(de)(de)生(sheng)(sheng)(sheng)物活(huo)性(xing)(xing)(xing)。與小(xiao)分子(zi)藥(yao)物相(xiang)比，環肽通(tong)常(chang)具有(you)較大(da)的(de)(de)體(ti)積以(yi)及表(biao)面(mian)積，這使(shi)得(de)它們有(you)希望應用(yong)于更具有(you)挑戰性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)生(sheng)(sheng)(sheng)物目標，如蛋白質-蛋白質相(xiang)互作用(yong)，根據lipinski規則，這類生(sheng)(sheng)(sheng)物活(huo)性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)調節很難通(tong)過(guo)小(xiao)分子(zi)藥(yao)物來實現(xian)。然(ran)(ran)而，與小(xiao)分子(zi)化(hua)(hua)(hua)合物成熟多樣的(de)(de)合成方法相(xiang)比，用(yong)于構(gou)建(jian)具有(you)特定三維結(jie)(jie)構(gou)及藥(yao)物特性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)大(da)環環肽化(hua)(hua)(hua)合物的(de)(de)方法非常(chang)有(you)限。自然(ran)(ran)界中可以(yi)使(shi)用(yong)酶催化(hua)(hua)(hua)的(de)(de)c-h鍵的(de)(de)官能團化(hua)(hua)(hua)構(gou)建(jian)復雜的(de)(de)、具有(you)生(sheng)(sheng)(sheng)物活(huo)性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)天(tian)然(ran)(ran)產(chan)物，如vancomycin，celogentin，streptide等(圖1)。

目前，大環環肽化(hua)合物主(zhu)要(yao)通過以(yi)下方法進行(xing)合成：

1)各種縮合反(fan)(fan)應(ying)及取代反(fan)(fan)應(ying)：如酸胺(an)縮合，sn2反(fan)(fan)應(ying)(frost，j.r.，scully，c.c.g.&yudin，a.k..nat.chem.2016，3，1105.)，snar反(fan)(fan)應(ying)(spokoyny，a.m.etal.j.am.chem.soc.2013，135，5946.)。

2)金屬(shu)催化的轉化：如疊氮一炔烴環加(jia)成反應(ying)，烯烴關環復分解反應(ying)(kimy.-w.，grossmannt.n.&verdine，g.l.nat.protoc.2011，6，761.)，這些反應(ying)可以(yi)用于訂(ding)書(shu)肽的合成。

通過上(shang)述(shu)(shu)現(xian)有(you)的(de)(de)(de)大環(huan)(huan)化(hua)(hua)方法(fa)可以制備一系列環(huan)(huan)肽(tai)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)，以及用(yong)于穩定具有(you)特定氨基(ji)酸序列多肽(tai)的(de)(de)(de)二級結構(gou)，但(dan)是現(xian)有(you)方法(fa)在成環(huan)(huan)過程中(zhong)需(xu)要(yao)依靠(kao)氫鍵等弱相互作用(yong)來實現(xian)，不能直(zhi)接控制產(chan)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)三維結構(gou)。綜上(shang)所述(shu)(shu)，環(huan)(huan)肽(tai)作為(wei)一類重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)近些年受到學(xue)術界和藥物(wu)(wu)(wu)化(hua)(hua)學(xue)領域科學(xue)家的(de)(de)(de)重(zhong)點關注，但(dan)是現(xian)有(you)合成方法(fa)的(de)(de)(de)局限性(xing)制約了新型大環(huan)(huan)環(huan)(huan)肽(tai)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)合成。

技術實現要素：

本發明的(de)目(mu)的(de)之(zhi)一在(zai)于提供一種簡單實用的(de)方法，可以從(cong)簡單的(de)線性多肽前體出發，通過關環(huan)反應，制備(bei)環(huan)肽；目(mu)的(de)之(zhi)二在(zai)于制備(bei)得(de)到的(de)環(huan)肽由苯環(huan)支撐，不依靠(kao)分子內的(de)氫鍵，結構新穎。

1.一種(zhong)通過鈀催(cui)化(hua)(hua)的分子內c-h鍵的芳(fang)基化(hua)(hua)反(fan)應，高效制備新(xin)型(xing)環肽化(hua)(hua)合(he)物的制備方(fang)法，其特征在(zai)于該方(fang)法的具體步驟(圖(tu)2)。在(zai)反(fan)應瓶中依次加(jia)入原料、銀鹽(yan)、金屬鈀催(cui)化(hua)(hua)劑、添加(jia)劑(additive)以及溶劑，指(zhi)定溫度(du)下攪拌(ban)12小時，冷卻至室溫，加(jia)入乙酸乙酯稀釋(shi)，硅藻土(tu)過濾，濃(nong)縮，加(jia)入二氯(lv)甲烷，飽(bao)和碳酸氫(qing)鈉水(shui)溶液洗滌，有機相用無水(shui)硫酸鈉干燥(zao)，柱層析(xi)分離得(de)目(mu)標產物。

2.本發明所涉(she)及(ji)到的(de)金(jin)屬(shu)催化劑(ji)是金(jin)屬(shu)pd相關催化劑(ji)，可(ke)(ke)以(yi)是pd(oac)2，也可(ke)(ke)以(yi)是其他二價pd金(jin)屬(shu)催化劑(ji)。

3.本發明所涉及到的銀(yin)鹽(yan)可(ke)(ke)以是碳酸(suan)銀(yin)，醋(cu)酸(suan)銀(yin)，三(san)氟乙酸(suan)銀(yin)，也可(ke)(ke)以是其他一價銀(yin)金屬催化劑。

4.本發(fa)明所(suo)涉及到的(de)添加劑(additive)是(shi)羧(suo)(suo)酸相關添加劑，可以(yi)(yi)是(shi)2-苯基苯甲酸，也可以(yi)(yi)是(shi)如(ru)圖3所(suo)示的(de)其他(ta)羧(suo)(suo)酸，催化劑的(de)用量一般(ban)為0.5equiv。

5.本(ben)發明所用溶劑(ji)是叔(shu)丁醇，其用量是為(wei)每毫摩爾(er)原料(liao)對應使(shi)用范圍為(wei)40ml至200ml。

6.本發明所涉(she)及到的反應溫度可(ke)以在80℃至120℃中的任意溫度下進(jin)行。

7.本發(fa)明所(suo)用(yong)原料由氨基酸經酸胺縮(suo)合(he)得到，但不局限(xian)于(yu)這些組成片段。

本發明的優點是：

1.本發明所用各種試劑均(jun)可商業所得，原料來源廣(guang)泛，價格低廉，且各種試劑常溫(wen)常壓(ya)下能夠穩(wen)定存在，操作處理方便，無須特殊處理。

2、本發明濃(nong)度范圍為5-25mm，不需要高(gao)度稀釋，適合大量生產。

3.本(ben)發明操作簡便(bian)，不需(xu)要(yao)隔絕空氣和水，一(yi)步反應即可得到兩個產(chan)物(wu)。對設(she)備要(yao)求簡單，后(hou)處理(li)也無(wu)特別要(yao)求，大(da)大(da)降低(di)了(le)合(he)成該類(lei)化(hua)合(he)物(wu)的(de)生產(chan)成本(ben)。

4.本(ben)發明(ming)所(suo)使用的催化(hua)劑用量較低，在保持(chi)良好催化(hua)效果(guo)的同時，達到了簡化(hua)工(gong)(gong)藝(yi)、降低成本(ben)、方(fang)便(bian)后處理工(gong)(gong)序(xu)，溶劑的回收利用便(bian)捷，減少(shao)環境污染(ran)等要求。

具體實施方式

附圖說明

圖1為自然界中使用(yong)酶催化c-h鍵官能團化構建的(de)天然產(chan)物舉例；

圖2為該方法(fa)的具體步驟；

圖3為本(ben)發明所涉及(ji)到(dao)的(de)羧酸(suan)相關添加劑；

圖4為實施例(li)1的具體合成步驟；

圖(tu)5為實施例2的(de)具體合成(cheng)步驟(zou)；

圖6為(wei)實施例3的具體合成(cheng)步驟；

圖7為實施例4的具體合成步驟；

圖8為(wei)實施例5的具體合成(cheng)步驟；

圖9為實(shi)施例6的具體合成步(bu)驟；

圖10為實施例7的具體合成步驟；

圖11為實施例8的具體(ti)合成步驟；

圖12為(wei)實施(shi)例9的(de)具(ju)體合成步驟(zou)；

圖13為實施(shi)例(li)10的具(ju)體合成步驟；

圖14為實(shi)施例(li)11的(de)具體合成(cheng)步驟；

圖15為實施例12的具體合成步驟；

圖16為實施例13的具(ju)體(ti)合(he)成步驟；

圖17為實施例14的具體合成步驟；

圖18為實施例(li)15的具(ju)體(ti)合成步(bu)驟；

圖19為實施例(li)16的具體(ti)合(he)成步驟；

圖20為實施例17的具體合成(cheng)步驟；

圖21為(wei)實施例18的具(ju)體合成步驟；

圖22為實施(shi)例19的具體合(he)成步驟；

圖23為實施例20的(de)具(ju)體合成步驟；

圖(tu)24為實施例21的具體合成步(bu)驟；

圖25為實施(shi)例22的具(ju)體合成步驟；

圖26為(wei)實施例23的(de)具(ju)體合成步驟；

圖(tu)27為實施例24的(de)具體(ti)合成步驟；

圖28為實(shi)施(shi)例25的具體合成步驟；

下面的(de)(de)(de)實施(shi)示(shi)例將更(geng)好的(de)(de)(de)說明本發(fa)明，但需(xu)要(yao)強調的(de)(de)(de)是本發(fa)明決不僅限于這幾個實施(shi)示(shi)例所(suo)表示(shi)的(de)(de)(de)內容。以下實例顯示(shi)了本發(fa)明的(de)(de)(de)不同側(ce)面。所(suo)給出的(de)(de)(de)數據包(bao)括具(ju)體操(cao)作和反應條件及產(chan)物(wu)。產(chan)物(wu)純(chun)度通過核磁鑒定。

實施例1(圖4)：在反應瓶中依次加入原料(76mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(1.1mg，5mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(4ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體46mg，產率73％。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.75(s，0.49h)，9.67(s，0.45h)，8.75-8.74(m，1h)，8.71-8.68(m，1h)，8.14-8.11(m，1h)，7.53-7.41(m，3h)，7.25-7.11(m，3h)，7.01(d，j＝5.8hz，1h)，6.93(d，j＝7.3hz，0.56h)，6.89-6.85(m，1h)，6.76(d，j＝8.4hz，0.48h)，6.22(d，j＝7.6hz，0.49h)，6.06(d，j＝7.7hz，0.46h)，4.98-4.89(m，1h)，4.42-4.30(m，1h)，4.20(dd，j＝17.0，7.3hz，0.51h)，4.11(dd，j＝16.9，7.0hz，0.57h)，3.76(s，1.5h)，3.75(s，1.5h)，3.57-3.43(m，1h)，3.25-3.18(m，2h)，2.98-2.89(m，1h)，2.85-2.74(m，2h)，2.27-2.18(m，1h)，2.11-1.99(m，1h)，1.81-1.78(m，1h)，1.72-1.41(m，6h)，1.17-1.05(m，2h)，0.93-0.84(m，6h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ173.61，173.56，173.06，172.85，171.86，170.56，170.37，168.77，168.74，148.19，144.12，143.98，138.51，138.35，136.50，136.42，136.08，135.98，134.40，128.82，128.79，128.49，128.40，128.15，128.04，127.98，127.43，127.41，126.41，125.84，121.75，121.70，121.67，121.63，116.98，116.55，53.00，52.74，52.70，52.65，51.98，51.95，46.57，45.71，43.17，43.09，42.94，42.57，40.52，37.63，37.56，36.17，36.04，35.79，35.67，27.05，26.55，25.50，25.14，24.89，23.04，22.98，21.89，21.82.

實施例2(圖5)：在反應瓶中依次加入原料(63mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(1.1mg，5mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體36mg，產率73％。異構體a：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.75(s，1h)，8.76-8.72(m，2h)，8.13(d，j＝8.2hz，1h)，7.52-7.42(m，3h)，7.28-7.25(m，1h)，7.21(d，j＝7.8hz，1h)，7.08(d，j＝7.6hz，1h)，6.96(d，j＝7.8hz，1h)，6.67-6.66(m，1h)，4.49(d，j＝7.9hz，1h)，3.90-3.82(m，1h)，3.41(t，j＝8.4hz，1h)，3.30-3.20(m，2h)，3.04-2.81(m，4h)，2.76-2.71(m，1h)，2.52-2.47(m，1h)，2.15-1.93(m，4h)，1.90-1.83(m，1h)，1.70-1.57(m，3h)，1.42-1.30(m，2h)，1.19-0.98(m，3h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ173.18，171.26，170.27，148.16，142.74，138.39，137.42，136.48，134.48，131.70，130.08，128.47，128.01，127.52，124.41，121.69，121.58，116.59，59.56，47.30，46.16，42.59，40.75，34.15，33.69，31.35，26.74，25.46，24.99，21.91.異構體b：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.81(s，1h)，8.78-8.72(m，2h)，8.14(dd，j＝8.2，1.4hz，1h)，7.52-7.42(m，3h)，7.34(d，j＝8.0hz，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，1h)，7.18(d，j＝6.4hz，1h)，6.94(d，j＝7.6hz，1h)，6.31(s，1h)，4.52(d，j＝7.8hz，1h)，3.85-3.77(m，1h)，3.37-3.23(m，3h)，3.21-3.14(m，1h)，3.00(dd，j＝14.8，7.3hz，1h)，2.89(dd，j＝14.7，7.6hz，1h)，2.84-2.76(m，2h)，2.46-2.43(m，1h)，2.02-1.92(m，5h)，1.75-1.65(m，2h)，1.59-1.50(m，1h)，1.32-1.11(m，3h)，1.02-0.92(m，1h)，0.82-0.72(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ173.69，171.22，170.36，148.21，142.79，138.41，137.21，136.46，134.51，130.11，129.30，129.17，128.02，127.49，126.57，121.71，121.59，116.56，59.70，47.48，44.72，42.80，40.47，36.34，34.52，34.02，27.37，27.35，24.96，24.91.

實施例3(圖6)：在反應瓶中依次加入原料(83mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體42mg，產率59％。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.53(s，1h)，8.79-8.75(m，1h)，8.60(t，j＝7.7hz，1h)，8.54(dd，j＝8.2，3.4hz，1h)，7.41(dd，j＝8.3，4.1hz，1h)，7.34-7.20(m，6h)，7.18-7.05(m，3h)，7.00(d，j＝7.3hz，0.55h)，6.83(d，j＝7.5hz，0.59h)，6.77(t，j＝8.0hz，1h)，6.53(d，j＝8.7hz，0.42h)，6.30(d，j＝7.8hz，0.51h)，6.14(d，j＝7.3hz，0.43h)，5.97(d，j＝9.4hz，0.56h)，4.95-4.82(m，1h)，4.57-4.43(m，1h)，4.09(d，j＝8.3hz，0.54h)，4.04-4.03(m，0.49h)，3.96(s，1.5h)，3.95(s，1.5h)，3.76(s，1.5h)，3.76(s，1.5h)，3.48-3.42(m，1h)，3.35-3.28(m，2h)，3.14-3.00(m，2h)，2.96-2.81(m，3h)，2.57(t，j＝12.5hz，0.54h)，2.46(t，j＝12.9hz，0.61h)，2.21-1.96(m，3h)，1.82-1.40(m，5h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ173.31，172.92，171.91，171.76，171.13，169.68，169.53，169.18，169.13，150.26，150.22，148.58，148.55，141.86，141.20，139.02，136.48，135.98，134.66，134.33，131.27，131.20，131.11，130.90，130.15，129.92，129.84，129.31，129.10，128.93，128.70，128.60，127.89，127.82，127.13，127.09，125.25，124.17，120.72，120.39，120.38，116.75，116.63，104.33，104.28，61.63，61.45，55.80，55.79，54.04，53.43，53.34，52.92，52.71，52.63，46.91，46.76，44.42，43.52，41.58，41.10，39.31，39.23，38.29，36.87，32.69，32.66，32.22，32.02，31.44，22.51，22.08.

實施例4(圖7)：在反應瓶中依次加入原料(94mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體52mg，產率64％。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.68(d，j＝11.6hz，1h)，8.85-8.63(m，2h)，8.13(d，j＝7.9hz，1h)，7.52-7.46(m，2h)，7.43(s，1h)，7.36(s，0.66h)，7.25-7.09(m，3h)，7.03-6.82(m，2h)，6.75-6.56(m，2h)，4.84-4.76(m，4h)，4.55-4.50(m，1h)，4.46-4.23(m，4h)，4.17(d，j＝6.7hz，5h)，3.75(d，j＝16.9hz，3h)，3.65(d，j＝15.8hz，1h)，3.28-3.25(m，1h)，3.20-3.16(m，1h)，2.96-2.95(m，1h)，2.82-2.76(m，2h)，2.32-2.23(m，2h)，2.14-1.98(m，1h)，1.82-1.78(m，2h)，1.73-1.60(m，1h)，1.48-1.45(m，1h)，1.08-1.08(m，1h)，0.92-0.88(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ173.41，172.89，172.37，172.12，171.73，171.50，170.32，170.27，169.49，169.31，168.34，168.13，148.15，142.39，142.32，138.33，136.38，134.41，133.76，133.50，129.81，129.68，129.62，127.95，127.88，127.79，127.43，121.67，121.57，116.51，115.58，71.91，70.38，70.36，70.32，70.01，69.87，69.77，64.24，64.08，53.35，53.30，53.19，52.73，52.67，46.67，46.21，43.42，43.23，42.77，42.44，37.53，37.05，36.41，36.03，35.61，35.06，29.78，29.38，27.33，25.97，25.34，24.93.

實施例5(圖8)：在反應瓶中依次加入原料(81mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體37mg，產率54％。異構體a：¹hnmr(400mhz，dmso)δ10.04(s，1h)，8.91(d，j＝3.4hz，1h)，8.65-8.62(m，1h)，8.57(d，j＝7.6hz，1h)，8.39(d，j＝8.2hz，1h)，7.86(d，j＝7.2hz，1h)，7.82(d，j＝7.7hz，1h)，7.64-7.61(m，2h)，7.59-7.51(m，2h)，7.21(d，j＝7.8hz，2h)，7.06(d，j＝6.2hz，1h)，7.00(d，j＝7.8hz，2h)，4.58-4.54(m，1h)，4.22-4.16(m，1h)，4.10-4.03(m，1h)，3.77(dd，j＝16.4，6.8hz，1h)，3.45-3.43(m，1h)，3.16-3.07(m，1h)，2.99-2.90(m，3h)，2.83-2.70(m，3h)，1.91(s，3h)，1.70-1.62(m，1h)，1.54-1.45(m，2h)，1.33-1.17(m，4h)，1.11-1.01(m，4h)，0.89(dd，j＝6.3，3.2hz，6h)；¹³cnmr(101mhz，dmso)δ172.33，171.15，170.53，170.05，169.10，168.55，148.89，142.59，138.06，136.67，134.57，134.47，129.64，127.90，127.59，127.04，122.22，121.85，116.62，53.59，51.50，48.66，43.69，42.86，41.96，41.40，37.74，33.74，27.25，24.23，22.86，22.57，22.16，17.25.異構體b：¹hnmr(400mhz，dmso)δ10.02(s，1h)，8.91(d，j＝3.9hz，1h)，8.56(d，j＝7.6hz，1h)，8.42-8.37(m，2h)，8.03(d，j＝8.0hz，1h)，7.92(d，j＝7.0hz，1h)，7.64-7.60(m，2h)，7.53(t，j＝7.9hz，1h)，7.43-7.40(m，1h)，7.20(d，j＝7.8hz，2h)，7.02(d，j＝7.8hz，2h)，6.84(d，j＝7.9hz，1h)，4.40-4.35(m，1h)，4.33-4.27(m，1h)，4.13-4.06(m，1h)，3.83(dd，j＝16.5，6.4hz，1h)，3.51(dd，j＝16.4，3.7hz，1h)，3.33-3.26(m，1h)，3.23-3.16(m，1h)，2.92-2.85(m，3h)，2.66(t，j＝11.8hz，2h)，1.85(s，3h)，1.74-1.65(m，1h)，1.61-1.55(m，1h)，1.52-1.43(m，1h)，1.36-1.27(m，3h)，1.17(d，j＝7.2hz，4h)，0.87(dd，j＝9.0，6.8hz，6h)；¹³cnmr(101mhz，dmso)δ172.56，171.79，170.60，170.04，169.15，168.57，148.98，142.43，138.12，136.71，134.55，134.49，129.49，127.94，127.75，127.08，122.27，121.97，116.77，54.92，50.91，48.73，44.13，43.04，41.54，41.05，38.49，38.21，32.46，26.93，24.35，22.91，22.66，22.18，17.43.

實施例6(圖9)：在反應瓶中依次加入原料(89mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體45mg，產率63％。異構體a：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.82(s，1h)，8.82(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.60-8.55(m，1h)，8.12(dd，j＝8.3，1.6hz，1h)，8.02(d，j＝8.6hz，1h)，7.65(s，1h)，7.56-7.52(m，1h)，7.49-7.42(m，3h)，6.86-6.75(m，2h)，6.58(d，j＝8.4hz，1h)，5.05-5.01(m，1h)，4.79-4.76(m，1h)，4.66(t，j＝7.5hz，1h)，4.57-4.51(m，2h)，4.01(d，j＝9.1hz，1h)，3.88-3.84(m，1h)，3.72-3.61(m，2h)，3.56-3.54(m，5h)，3.35(t，j＝12.6hz，1h)，3.06-2.98(m，2h)，2.79(dd，j＝13.8，5.3hz，1h)，2.41-2.37(m，1h)，2.21-2.10(m，3h)，1.95-1.75(m，4h)，1.61-1.49(m，2h)，1.39(d，j＝7.3hz，3h)，1.18-1.11(m，1h)，0.93(d，j＝6.7hz，3h)，0.79(t，j＝7.3hz，3h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ173.41，172.89，172.28，172.25，171.14，170.79，156.17，148.19，138.41，136.35，134.73，131.19，130.59，127.93，127.74，127.41，127.22，121.65，121.27，116.41，110.37，63.51，59.46，55.32，54.61，53.64，52.10，49.58，42.53，37.18，36.23，35.79，34.86，34.78，25.33，25.33，24.85，24.41，18.15，15.52，10.83.異構體b：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.72(s，1h)，8.75-8.69(m，2h)，8.12(d，j＝8.3hz，1h)，8.04-7.85(m，3h)，7.49-7.41(m，3h)，7.10(s，1h)，6.74(d，j＝8.2hz，1h)，6.65(d，j＝8.5hz，1h)，4.75-4.74(m，1h)，4.38-4.24(m，3h)，4.03-4.01(m，1h)，3.75(s，5h)，3.52(s，3h)，2.97-2.85(m，3h)，2.67-2.59(m，1h)，2.31-2.15(m，5h)，1.89-1.81(m，1h)，1.74-1.62(m，4h)，1.42(d，j＝7.0hz，3h)，1.12(d，j＝4.5hz，4h)，0.90(t，j＝6.7hz，3h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ182.68，175.94，173.80，173.37，171.62，170.97，169.89，156.69，148.11，138.41，136.35，134.67，131.37，128.21，128.19，128.03，127.69，127.41，121.64，121.34，116.40，110.74，62.03，60.13，56.98，55.46，54.06，52.07，51.62，45.33，37.34，36.27，34.13，33.90，26.70，25.33，24.91，17.17，15.74，10.24.

實施例7(圖10)：在反應瓶中依次加入原料(87mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(1.1mg，5mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體53mg，產率71％。異構體a：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.83(s，1h)，9.75(s，1h)，8.70(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.62(dd，j＝5.6，3.4hz，1h)，8.09(dd，j＝8.3，1.6hz，1h)，7.75-7.72(m，1h)，7.44-7.38(m，3h)，7.33-7.30(m，2h)，7.10-7.00(m，4h)，6.23(s，1h)，4.93-4.88(m，1h)，4.47-4.41(m，1h)，4.18(dd，j＝16.7，7.2hz，1h)，4.02(dd，j＝16.7，6.6hz，1h)，3.85-3.77(m，1h)，3.67(s，3h)，3.59(s，3h)，3.49-3.37(m，2h)，3.31-3.18(m，2h)，3.03-2.93(m，2h)，2.54-2.46(m，1h)，2.40-2.33(m，1h)，2.25-2.16(m，1h)，2.12-2.03(m，2h)，1.95-1.91(m，1h)，1.78-1.69(m，1h)，1.67-1.59(m，1h)，1.54-1.38(m，2h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ174.76，174.50，172.69，172.17，171.36，170.56，168.90，148.24，138.30，136.42，135.59，134.28，127.96，127.81，127.53，127.33，124.33，121.77，121.72，120.02，118.94，116.59，116.50，109.46，52.68，52.62，52.44，52.41，44.31，43.33，43.23，36.35，35.55，35.35，30.11，27.75，25.48，23.95.異構體b：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.79(s，1h)，9.64(s，1h)，8.71-8.65(m，2h)，8.13-8.11(m，1h)，7.55-7.37(m，5h)，7.12-7.03(m，4h)，6.87(d，j＝7.4hz，1h)，6.18(s，1h)，4.95-4.93(m，1h)，4.53-4.49(m，1h)，4.16-4.06(m，2h)，3.65-3.50(m，8h)，3.28-3.21(m，2h)，3.12-3.02(m，2h)，2.56-2.48(m，1h)，2.36-2.28(m，1h)，2.19-1.95(m，5h)，1.84-1.76(m，1h)，1.63-1.55(m，1h)，1.48-1.41(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ175.02，174.52，172.82，172.08，171.33，170.75，168.65，148.24，138.44，136.46，135.00，134.34，128.14，128.04，127.40，127.11，124.14，121.87，121.74，121.17，120.03，117.24，116.82，109.97，52.63，52.58，52.55，52.43，43.79，43.60，43.34，34.68，32.86，30.04，28.18，25.09，23.34.

實施例8(圖11)：在反應瓶中依次加入原料(128mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(1.1mg，5mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體70mg，產率61％。¹hnmr(400mhz，dmso)δ10.01(d，j＝10.6hz，1h)，8.93-8.90(m，1h)，8.62-8.58(m，1h)，8.38(d，j＝8.0hz，1h)，8.33-8.27(m，1h)，8.23-8.14(m，1h)，8.11-8.08(m，1h)，7.91(d，j＝7.7hz，0.64h)，7.84(d，j＝7.3hz，0.63h)，7.63-7.60(m，2h)，7.56-7.53(m，1h)，7.21-7.09(m，5h)，6.84-6.72(m，1h)，6.54-6.37(m，1h)，4.75-4.72(m，0.50h)，4.67-4.54(m，1h)，4.50-4.48(m，1.47h)，4.30-4.28(m，1.48h)，4.25-4.21(m，0.52h)，4.02-3.96(m，1h)，3.68-3.62(m，4h)，3.57(d，j＝4.6hz，3h)，3.38-3.30(m，6h)，3.06-3.01(m，3h)，2.96-2.88(m，4h)，2.53-2.48(m，6h)，2.45-2.40(m，4h)，2.03-1.96(m，4h)，1.79(s，3h)，1.64-1.58(m，4h)，1.48-1.36(m，9h)；¹³cnmr(101mhz，dmso)δ173.10，173.02，172.68，172.60，172.25，172.15，172.07，171.95，171.76，171.72，171.62，171.56，171.32，170.49，170.47，170.36，170.19，170.14，170.08，168.45，168.37，168.35，168.31，168.23，157.41，156.04，148.71，142.29，142.23，137.93，137.25，136.49，134.69，134.64，134.51，134.47，134.16，131.40，129.33，128.92，128.66，127.75，127.59，127.49，126.89，124.28，122.03，121.68，118.76，116.43，116.24，115.17，86.25，79.15，62.98，62.86，60.59，59.79，59.54，54.21，53.33，52.99，52.86，52.73，52.60，52.06，51.53，49.25，49.11，48.62，46.81，46.75，46.31，44.52，44.40，43.96，43.79，42.42，41.46，41.37，41.29，35.72，35.59，35.34，35.15，33.48，33.38，33.15，32.89，31.56，31.26，29.75，29.23，28.88，28.61，28.24，27.98，27.19，26.26，26.00，25.57，25.33，24.51，24.45，24.21，23.92，23.12，22.98，22.59，22.33，18.93，17.58.

實施例9(圖12)：在反應瓶中依次加入原料(133mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體88mg，產率66％。¹hnmr(400mhz，dmso)δ10.82(s，1h)，9.72(s，0.5h)，9.71(s，0.5h)，8.90(s，1h)，8.52(d，j＝8.4hz，1h)，8.43(d，j＝8.6hz，1h)，8.19-7.93(m，3h)，7.82-7.54(m，4h)，7.36-7.22(m，7h)，7.19-7.06(m，9h)，7.01-6.96(m，4h)，5.08-4.99(m，2h)，4.77(dd，j＝18.0，5.0hz，1h)，4.64-4.40(m，2h)，4.22-4.18(m，3h)，3.93(s，4h)，3.64(s，3h)，3.11-2.97(m，5h)，2.89-2.72(m，4h)，2.64-2.60(m，1h)，2.08-1.96(m，1h)，1.90-1.82(m，1h)，1.65-1.51(m，4h)，1.39(d，j＝9.7hz，4h)，1.24-1.15(m，4h)，1.04(d，j＝5.8hz，3h)；¹³cnmr(101mhz，dmso)δ172.63，172.61，171.96，171.94，171.29，171.24，171.20，171.09，171.02，156.10，149.73，149.69，149.18，142.87，142.78，138.91，138.84，137.91，137.29，136.16，134.77，134.68，130.69，128.80，128.33，128.10，127.82，127.71，127.48，127.39，126.23，123.51，121.27，120.94，119.70，118.63，118.52，118.22，117.36，117.22，111.29，110.31，110.25，104.65，66.68，66.64，65.14，57.72，57.60，55.87，55.32，55.27，54.93，53.40，53.14，53.04，52.85，52.73，52.07，52.04，43.92，43.88，41.60，41.59，36.84，36.75，35.70，35.50，35.32，35.23，31.53，31.34，29.77，29.22，28.85，28.42，27.06，26.73，25.24，25.00，22.60，22.48，19.82，19.7.

實施例10(圖13)：在反應瓶中依次加入原料(146mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體76mg，產率57％。¹hnmr(400mhz，meod)δ8.77(s，1h)，8.53(d，j＝5.0hz，1h)，8.18(d，j＝8.0hz，1h)，7.49-7.45(m，3h)，7.35-7.20(m，10h)，7.18-7.14(m，2h)，7.09-7.05(m，2h)，5.18-5.08(m，4h)，4.68-4.61(m，3h)，4.44-4.38(m，1h)，4.32-4.17(m，1h)，4.07(dd，j＝36.9，23.2hz，2h)，3.76(s，1h)，3.64(t，j＝22.7hz，4h)，3.35(s，0.57h)，3.24-2.98(m，4h)，2.97-2.69(m，6.59h)，2.48-2.42(m，3.56h)，2.30-2.28(m，2h)，2.15-2.08(m，3h)，2.02-1.96(m，5.45h)，1.75-1.20(m，15h)，0.92(dd，j＝16.0，4.9hz，6h)；¹³cnmr(101mhz，meod)δ176.30，176.27，175.82，175.77，175.03，174.92，174.63，174.54，174.47，174.27，173.98，173.87，173.66，173.63，173.01，172.95，172.91，172.84，172.76，172.72，171.81，171.71，171.67，171.46，171.42，158.10，149.75，143.74，139.66，138.04，137.57，137.04，135.98，135.29，130.64，129.56，129.49，129.37，129.30，129.16，129.14，128.98，128.86，128.80，128.74，127.92，123.31，122.95，118.09，68.03，67.60，56.59，56.26，56.09，54.64，54.24，54.19，54.05，53.89，52.86，52.77，49.85，46.09，45.93，43.83，43.41，41.68，41.13，40.11，37.79，37.72，36.82，36.65，36.60，36.55，32.98，32.80，32.54，31.50，30.67，30.32，30.12，29.83，29.56，28.23，28.10，27.79，27.59，26.60，25.80，24.05，23.30，22.25，22.21，15.39，15.32，14.44.

實施例11(圖14)：在反應瓶中依次加入原料(84mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體76mg，產率73％。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.72(d，j＝9.5hz，1h)，8.76(d，j＝3.9hz，1h)，8.69(dd，j＝6.2，2.7hz，1h)，8.13(d，j＝8.3hz，1h)，7.98(d，j＝8.2hz，1h)，7.93(d，j＝8.2hz，1h)，7.53-7.37(m，5.50h)，7.33-7.18(m，3.50h)，7.08(d，j＝6.9hz，1h)，7.03(d，j＝6.9hz，1h)，6.07-6.03(m，1.53h)，5.90(t，j＝6.0hz，0.49h)，4.98-4.93(m，1h)，4.72-4.68(m，1h)，4.58-4.54(m，1h)，4.48-4.43(m，1h)，3.96(dd，j＝15.4，5.8hz，0.54h)，3.90-3.77(m，3.57h)，3.65(dd，j＝15.7，6.7hz，0.64h)，3.53-3.48(m，1h)，3.38-3.34(m，0.56h)，2.93-2.81(m，2.49h)，2.75(dd，j＝13.6，5.0hz，0.60h)，2.19-2.16(m，1h)，2.09-1.97(m，2h)，1.90-1.85(m，2h)，1.73-1.51(m，2h)，1.39-1.28(m，1h)，1.20-1.15(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ172.43，172.31，171.99，171.92，169.81，169.67，169.59，168.74，168.65，165.83，165.78，150.48，150.00，148.26，148.23，138.34，136.52，136.47，134.30，134.28，130.59，130.38，129.29，129.22，129.04，129.01，128.12，128.03，128.01，127.73，127.48，127.46，121.75，116.69，116.63，64.17，63.91，54.63，53.22，51.53，51.42，45.99，45.17，44.52，44.29，43.18，42.41，39.48，39.39，36.32，35.49，35.12，34.97，26.41，26.11，24.96，24.54.

實施例12(圖15)：在反應瓶中依次加入原料(95mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體58mg，產率71％。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.72(d，j＝5.1hz，1h)，8.74-8.64(m，2h)，8.13-8.10(m，1h)，8.00(s，0.46h)，7.93(s，0.55h)，7.88-7.76(m，1h)，7.55-7.32(m，7h)，7.23-7.08(m，6h)，6.94(d，j＝7.6hz，0.53h)，6.74(d，j＝6.9hz，0.54h)，5.00-4.93(m，1h)，4.83-4.75(m，1h)，4.68-4.63(m，0.53h)，4.61-4.42(m，1.5h)，4.28-4.03(m，2h)，3.77-3.55(m，4h)，3.52-3.43(m，0.55h)，3.39-3.36(m，1h)，3.16-2.99(m，2h)，2.91(dd，j＝14.5，7.9hz，0.55h)，2.84-2.77(m，1.55h)，2.26-2.11(m，2h)，1.90-1.65(m，4h)，1.60-1.52(m，1h)，1.50-1.29(m，2h)，1.18-1.05(m，2h)，0.87-0.76(m，6h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ174.24，173.95，172.65，172.47，171.83，170.26，170.20，169.86，169.71，168.22，166.70，166.66，148.31，148.25，144.30，144.16，138.40，138.32，136.46，136.16，136.13，134.31，134.26，132.25，131.91，129.98，129.94，129.87，129.61，129.31，129.23，129.01，128.94，128.69，128.62，128.25，128.00，127.38，127.35，127.13，121.81，121.78，121.72，116.80，116.62，64.92，64.48，58.35，53.92，52.95，52.82，52.46，52.44，45.42，45.22，43.52，43.38，42.14，41.29，37.84，36.67，36.51，35.74，35.19，34.87，34.20，29.79，25.75，25.08，25.03，24.96，24.74，15.73，11.42.

實施例13(圖16)：在反應瓶中依次加入原料(85mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體58mg，產率33％。異構體a：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.85(s，1h)，8.72-8.68(m，3h)，8.10(t，j＝8.8hz，2h)，8.01(d，j＝8.3hz，1h)，7.86-7.84(m，2h)，7.74(d，j＝8.5hz，1h)，7.61(d，j＝8.3hz，1h)，7.52-7.35(m，3h)，7.30(s，1h)，5.06-4.94(m，1h)，4.81(d，j＝8.7hz，1h)，4.67(d，j＝13.4hz，1h)，4.46(d，j＝10.9hz，1h)，4.23(dd，j＝14.7，5.2hz，1h)，4.00-3.76(m，4h)，3.58-3.52(m，1h)，3.33(dd，j＝14.8，5.7hz，1h)，3.17(dd，j＝14.8，7.6hz，1h)，3.03(dd，j＝14.8，7.2hz，1h)，2.17-2.05(m，1h)，1.90(s，1h)，1.81-1.53(m，3h)，1.49-1.35(m，1h)，1.00-0.98(m，1h)，0.70-0.68(m，1h)，0.53(t，j＝6.7hz，3h)，0.35-0.26(m，6h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ172.71，172.25，169.99，169.89，169.62，166.00，148.17，145.22，138.33，136.47，136.04，134.32，132.79，131.46，130.04，127.98，127.92，127.46，125.87，121.73，116.60，64.48，55.94，53.19，50.96，44.97，44.16，43.58，38.40，37.73，35.72，27.13，26.10，24.69，14.72，10.95.異構體b：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.75(s，1h)，8.79-8.58(m，3h)，8.25(d，j＝8.5hz，1h)，8.11(d，j＝7.8hz，1h)，7.99(d，j＝8.2hz，1h)，7.85-7.67(m，4h)，7.50-7.37(m，3h)，7.29(s，1h)，5.02-4.98(m，1h)，4.80(d，j＝9.0hz，1h)，4.66(d，j＝11.0hz，1h)，4.42(dd，j＝10.9，3.6hz，1h)，4.31(dd，j＝14.7，5.6hz，1h)，3.97-3.79(m，4h)，3.54-3.42(m，1h)，3.32(dd，j＝14.8，5.7hz，1h)，3.08-2.91(m，2h)，2.02-1.89(m，1h)，1.89-1.69(m，3h)，1.58-1.48(m，1h)，1.14-0.94(m，3h)，0.55-0.53(m，1h)，0.39(t，j＝7.0hz，3h)，0.19(d，j＝6.6hz，4h)，-0.24(t，j＝13.1hz，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ172.83，172.79，170.05，169.75，169.72，165.83，148.18，145.01，138.35，136.46，136.03，134.32，133.25，131.52，130.72，128.08，127.99，127.46，125.89，125.84，125.06，121.71，116.64，64.58，56.02，53.20，51.00，46.17，45.05，43.94，38.28，36.28，33.75，26.88，25.14，24.55，14.63，10.71.

實施例14(圖17)：在反應瓶中依次加入原料(87mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體50mg，產率68％。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.99(d，j＝9.9hz，1h)，8.90(d，j＝3.1hz，1h)，8.66(dd，j＝24.8，8.1hz，1h)，8.56-8.53(m，1h)，8.41(dd，j＝27.9，7.9hz，2h)，7.62-7.60(m，2h)，7.52(t，j＝7.9hz，1h)，7.38-7.35(m，5h)，7.26-7.04(m，3h)，6.75(t，j＝7.2hz，2h)，5.21-5.05(m，2h)，4.90-4.78(m，1h)，4.67-4.59(m，0.68h)，4.58-4.52(m，0.47h)，4.15-4.08(m，2h)，3.76-3.59(m，4h)，3.17-2.94(m，2h)，2.92-2.81(m，2h)，2.70-2.54(m，2h)，2.15-2.08(m，1h)，1.95-1.90(m，1h)，1.68-1.42(m，4h)，1.29-1.12(m，1h)，0.83-0.78(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，dmso)δ172.15，171.88，170.86，170.82，170.46，170.41，169.77，168.95，168.85，168.55，168.53，156.55，156.36，148.75，137.97，136.65，136.55，136.27，135.83，134.47，128.99，128.84，128.46，128.44，128.06，128.03，127.79，127.66，126.93，122.08，121.69，116.47，114.34，114.26，67.88，66.23，66.18，52.36，51.81，51.71，49.92，44.57，43.76，41.25，41.22，40.94，37.26，37.06，35.29，34.75，34.50，33.41，31.29，24.84，24.80，24.51，24.22.

實施例15(圖18)：在反應瓶中依次加入原料(89mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體62mg，產率81％。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.72(d，j＝6.8hz，1h)，8.82-8.66(m，2h)，8.13(d，j＝8.2hz，1h)，7.74(dd，j＝15.3，7.9hz，1h)，7.54-7.41(m，3.40h)，7.39-7.27(m，6.49h)，7.23-7.18(m，1h)，7.10-7.06(m，1.50h)，7.00-6.98(m，0.45h)，5.29-5.07(m，3h)，4.98(dd，j＝28.6，12.5hz，1h)，4.72-4.55(m，1h)，4.29-4.10(m，2h)，3.73-3.60(m，1h)，3.60-3.47(m，1h)，3.46-3.24(m，2h)，2.91-2.73(m，2h)，2.46-2.42(m，2h)，2.32-1.97(m，8h)，1.93-1.80(m，2h)，1.73-1.52(m，2h)，1.46-1.43(m，1h)，1.21-1.10(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ173.21，173.03，172.59，172.49，172.42，172.39，171.75，171.74，170.34，170.31，169.79，169.72，148.25，144.11，144.01，138.35，136.77，136.63，136.42，135.52，134.45，128.80，128.74，128.66，128.64，128141，128.38，128.28，127.99，127.79，127.53，127.39，126.93，126.63，126.14，126.09，121.74，121.63，116.47，67.22，66.13，60.95，52.25，52.08，47.86，47.71，45.97，45.73，43.01，41.65，41.52，34.74，34.59，34.39，31.29，31.00，28.96，27.06，26.86，26.27，26.04，25.28，25.27，24.08，23.80.

實施例16(圖19)：在反應瓶中依次加入原料(85mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體47mg，產率65％。¹hnmr(400mhz，dmso)δ9.99(d，j＝10.8hz，1h)，9.81(d，j＝21.7hz，1h)，8.90(s，1h)，8.56(d，j＝7.7hz，1h)，8.38(d，j＝7.9hz，1h)，8.21(d，j＝8.0hz，0.58h)，8.04(d，j＝8.4hz，0.48h)，7.95(d，j＝7.8hz，0.51h)，7.88(d，j＝7.6hz，0.54h)，7.68-7.36(m，5h)，7.31-7.10(m，6h)，4.63-4.02(m，2h)，3.72-3.46(m，4h)，3.18-2.62(m，5h)，2.38-2.34(m，2h)，2.13-1.77(m，4h)，1.64-1.47(m，2h)，1.28-1.20(m，2h)，0.99-0.78(m，2h)；¹³cnmr(101mhz，dmso)δ172.58，172.09，172.01，171.32，171.22，170.44，170.39，170.33，168.63，168.31，148.75，138.30，138.21，138.08，137.95，137.34，137.10，136.53，134.44，128.97，128.06，127.76，127.71，127.60，126.91，126.18，122.06，121.68，119.16，119.02，116.48，116.42，55.00，54.50，51.98，51.67，51.49，44.69，44.02，42.64，41.40，40.92，36.89，36.79，36.17，35.49，34.94，34.49，33.61，33.38，26.99，26.31，26.19，25.74，25.19，24.10.

實施例17(圖20)：在反應瓶中依次加入原料(83mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體47mg，產率67％。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.72(d，j＝9.0hz，1h)，8.80-8.72(m，1h)，8.72-8.63(m，1h)，8.18-8.06(m，1h)，7.78(s，0.44h)，7.69(dd，j＝6.0，1.6hz，1h)，7.64(d，j＝7.5hz，0.42h)，7.56(dd，j＝12.7，6.6hz，0.56h)，7.51-7.31(m，5.50h)，7.20-7.08(m，1h)，6.98-6.95(m，1h)，4.68-4.54(m，1h)，4.55-4.42(m，1h)，3.94(dd，j＝16.5，6.2hz，1h)，3.76-3.65(m，3.54h)，3.57-3.19(m，5h)，3.03(dd，j＝16.9，5.6hz，0.44h)，2.89-2.80(m，2h)，2.27-2.11(m，5h)，1.98-1.55(m，10h)，1.47-1.37(m，2h)，1.09-0.95(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ173.63，173.56，172.85，172.74，172.57，172.47，170.30，170，15，169.89，169.43，168.29，168.27，148.32，144.17，143.95，138.33，136.45，136.39，135.32，135.24，134.38，134.35，131.58，129.72，129.10，128.69，127.99，127.97，127.40，127.35，126.94，126.21，126.00，125.74，121.75，121.72，121.67，116.57，116.49，59.92，59.68，53.89，52.65，51.78，50.95，47.76，47.65，45.83，43.18，42.77，42.59，42.08，38.99，38.94，35.94，35.18，34.33，34.00，31.43，30.89，29.37，27.94，27.79，27.41，27.24，27.09，26.42，25.03，24.94，24.59，24.34，21.85，21.60.

實施例18(圖21)：在反應瓶中依次加入原料(59mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體47mg，產率62％。異構體a：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.94(s，1h)，8.81(d，j＝3.6hz，1h)，8.77(d，j＝13.7hz，1h)，8.15(d，j＝8.2hz，1h)，7.57-7.41(m，3h)，7.02(d，j＝7.9hz，1h)，5.00(d，j＝10.1hz，1h)，4.94-4.87(m，1h)，3.77(s，3h)，3.68-3.62(m，1h)，3.55(dd，j＝13.3，6.1hz，1h)，3.04(dd，j＝14.6，7.0hz，1h)，2.86(dd，j＝14.7，8.3hz，1h)，2.60(t，j＝12.4hz，1h)，1.91-1.88(m，1h)，1.67-1.58(m，1h)，1.52-1.40(m，2h)，1.19-0.74(m，4h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ172.70，172.59，170.48，148.35，142.28，138.46，136.45，135.00，134.56，130.75，130.08，128.86，128.05，127.63，127.51，121.77，121.61，116.57，51.90，40.85，40.48，38.57，34.82，34.11，25.04，21.36.異構體b：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，8.84-8.67(m，2h)，8.13(d，j＝8.1hz，1h)，7.53-7.40(m，3h)，7.32(d，j＝7.8hz，1h)，7.23-7.18(m，2h)，7.06(d，j＝7.8hz，1h)，5.08(d，j＝10.3hz，1h)，5.00-4.96(m，1h)，3.76(s，3h)，3.54(dd，j＝13.2，5.7hz，1h)，3.20-3.06(m，2h)，2.94-2.90(m，1h)，2.56(t，j＝12.5hz，1h)，2.08-1.98(m，1h)，1.78-1.68(m，3h)，1.45-1.32(m，2h)，0.93-0.85(m，1h)，0.78-0.68(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ172.77，172.21，170.30，148.18，142.03，138.46，136.46，135.22，134.55，133.06，131.17，128.71，128.03，127.52，125.53，121.69，121.55，116.62，51.61，43.66，42.89，38.81，36.16，34.32，26.36，23.22.

實施例19(圖22)：在反應瓶中依次加入原料(57mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體10mg，產率23％。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(s，1h)，8.79-8.72(m，2h)，8.14(dd，j＝8.2，1.5hz，1h)，7.52-7.41(m，3h)，7.36(d，j＝7.8hz，1h)，7.27-7.25(m，1h)，7.16(d，j＝7.8hz，1h)，7.05(d，j＝8.0hz，1h)，4.90-4.69(m，1h)，4.56(d，j＝10.9hz，1h)，3.75(s，3h)，3.56(dd，j＝13.0，7.0hz，1h)，3.27-3.16(m，1h)，3.11(dd，j＝14.7，8.1hz，1h)，2.93(dd，j＝14.7，6.8hz，1h)，2.56(dd，j＝12.8，11.0hz，1h)，2.33-2.12(m，2h)，1.74-1.69(m，2h)，1.45-1.40(m，1h)，1.22-1.13(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ173.58，172.57，170.14，148.21，141.65，138.40，136.49，135.91，134.46，132.89，131.59，130.41，128.01，127.51，125.43，121.71，121.61，116.60，52.50，52.19，43.75，43.60，40.29，39.05，37.79，19.66.

實施例20(圖23)：在反應瓶中依次加入原料(52mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體8mg，產率21％。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.92(s，1h)，8.79-8.76(m，2h)，8.15(d，j＝8.1hz，1h)，7.54-7.42(m，3h)，7.40-7.26(m，2h)，7.20(t，j＝6.8hz，2h)，3.68(s，1h)，3.24-3.22(m，1h)，3.15-3.11(m，1h)，3.06-2.87(m，4h)，2.40-2.38(m，1h)，2.28-2.15(m，1h)，2.10-1.98(m，2h)，1.76-1.62(m，1h)，1.26-1.22(m，1h)，0.92-0.83(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ171.99，170.10，148.23，141.52，140.94，138.38，136.44，134.45，131.29，130.43，128.37，128.00，127.44，126.52，121.71，121.63，116.57，43.01，42.76，42.69，42.09，38.43，32.78，24.26.

實施例21(圖24)：在反應瓶中依次加入原料(66mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體34mg，產率64％。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(s，0.69h)，9.79(s，0.22h)，8.86-8.69(m，2h)，8.21-8.08(m，1h)，7.93-7.79(m，2h)，7.77-7.66(m，2h)，7.58-7.41(m，3h)，7.36(d，j＝9.1hz，1h)，7.32-7.28(m，1h)，7.24-7.13(m，2h)，5.02(dd，j＝11.3，6.4hz，0.73h)，4.72(dd，j＝12.5，5.0hz，0.23h)，4.55(t，j＝11.2hz，0.23h)，4.42-4.38(m，0.73h)，4.23-4.08(m，1h)，3.69-3.41(m，1.84h)，3.25(dd，j＝13.2，6.4hz，1h)，3.10(dd，j＝14.7，6.7hz，1h)，2.99-2.90(m，0.27h)，2.88-2.83(m，1h)，2.20-2.16(m，1h)，1.90-1.69(m，2h)，1.65-1.56(m，1h)，1.50-1.46(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ170.27，170.13，169.86，169.50，167.95，167.86，148.27，142.61，138.37，136.91，136.48，136.36，134.43，134.33，131.85，131.80，131.25，130.70，129.20，128.00，127.49，127.26，125.39，123.61，121.74，121.67，116.61，116.51，67.36，66.55，56.91，55.77，45.83，43.06，42.49，41.14，36.56，35.41，34.83，34.19，24.69.

實施例22(圖25)：在反應瓶中依次加入原料(67mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體28mg，產率52％。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.96(s，0.80h)，9.87(s，0.18h)，8.89-8.68(m，2h)，8.16-8.13(m，1h)，7.82(dd，j＝5.3，3.0hz，2h)，7.68(dd，j＝5.4，2.9hz，2h)，7.55-7.43(m，3h)，7.41-7.30(m，4h)，4.66-4.51(m，1h)，4.47-4.40(m，0.18h)，4.33-4.25(m，1.85h)，3.81-3.67(m，0.85h)，3.26-3.22(m，1h)，3.15-3.03(m，1h)，2.97-2.72(m，2h)，2.69-2.46(m，1h)，1.75-1.69(m，1h)，1.60-1.54(m，1h)，1.20-1.14(m，2h)，1.05-0.91(m，1h)，0.75-0.59(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ170.19，170.13，168.35，168.13，148.27，148.21，142.36，141.91，138.35，136.50，136.41，136.37，136.10，134.41，134.15，132.68，131.85，131.46，128.00，127.64，127.50，127.41，127.30，127.23，123.44，121.74，121.67，121.61，116.60，58.65，58.55，43.92，42.77，40.84，39.94，37.63，34.82，33.18，27.59，21.42，18.82.

實施例23(圖26)：在反應瓶中依次加入原料(65mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體33mg，產率63％。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.93(s，0.58h)，9.86(s，0.42h)，8.84-8.69(m，2h)，8.14(td，j＝8.2，1.6hz，1h)，7.56-7.39(m，3h)，7.36-7.23(m，3h)，7.10(dd，j＝20.9，7.8hz，1h)，5.52-5.34(m，1h)，4.57-4.56(m，0.49h)，4.48-4.42(m，0.63h)，4.07-3.92(m，1h)，3.82-3.55(m，1h)，3.34(dd，j＝12.3，6.1hz，1h)，3.21-2.96(m，2h)，2.96-2.57(m，3.50h)，2.41-2.29(m，0.59h)，2.05-2.01(m，1h)，1.73-1.55(m，1h)，1.44-1.42(m，10h)，1.12-1.08(m，1h)，0.70-0.68(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ171.01，170.95，170.32，170.25，155.25，148.28，148.22，141.94，138.40，136.55，136.48，136.17，134.43，132.49，131.55，131.01，128.05，128.01，127.53，127.48，127.40，127.17，127.09，121.76，121.72，121.65，116.68，116.62，80.04，58.04，43.93，42.75，40.28，37.60，37.55，34.88，28.45，21.35.

實施例24(圖27)：在反應瓶中依次加入原料(57mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體33mg，產率75％。異構體a：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.75(s，1h)，8.86-8.69(m，2h)，8.13(dd，j＝8.2，1.1hz，1h)，7.51-7.44(m，3h)，7.22-7.06(m，3h)，6.75(d，j＝3.9hz，1h)，5.35(d，j＝7.0hz，1h)，4.79-4.74(m，1h)，3.82(s，3h)，3.60-3.55(m，1h)，3.30-3.25(m，1h)，3.06(dd，j＝13.4，2.6hz，1h)，2.89(dd，j＝14.6，7.0hz，1h)，2.76(dd，j＝14.6，7.7hz，1h)，2.28-2.11(m，2h)，2.03(td，j＝13.3，2.4hz，1h)，1.97-1.86(m，1h)，1.7-1.75(m，2h)，0.94-0.85(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ173.11，172.41，170.27，148.29，142.86，138.37，136.40，135.51，134.46，130.62，128.88，128.61，127.99，127.45，125.76，121.73，121.63，116.54，53.00，52.87，47.19，45.94，41.41，38.19，36.54，33.09，23.27.異構體b：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.74(s，1h)，8.75-8.71(m，2h)，8.11(dd，j＝8.2，1.4hz，1h)，7.56-7.44(m，2h)，7.40(dd，j＝8.2，4.2hz，1h)，7.23-7.14(m，2h)，7.14-7.00(m，2h)，6.38(d，j＝9.7hz，1h)，4.66-4.60(m，1h)，3.82(s，3h)，3.31-3.23(m，2h)，2.84(dd，j＝14.4，7.2hz，1h)，2.73(dd，j＝14.4，7.6hz，1h)，2.57(t，j＝12.0hz，1h)，2.39-2.26(m，1h)，2.23-2.12(m，1h)，1.92-1.80(m，2h)，1.79-1.69(m，1h)，1.32-1.25(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ172.64，172.53，170.10，148.11，142.04，138.28，136.39，136.35，134.35，129.21，128.91，127.93，127.41，127.31，121.64，121.59，116.55，53.74，52.65，46.50，43.02，40.06，39.41，36.32，22.01.

實施例25(圖28)：在反應瓶中依次加入原料(61mg，0.1mmol)，碳酸銀(22mg，0.8eq)，醋酸鈀(2.2mg，10mol％)，o-pba(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(20ml)，100℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50ml)稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得產品為白色固體42mg，產率87％。異構體a：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.75(s，1h)，8.81(dd，j＝7.4，1.1hz，1h)，8.70(dd，j＝4.2，1.6hz，1h)，8.24(s，1h)，8.11(dd，j＝8.3，1.5hz，1h)，7.55-7.45(m，3h)，7.39(dd，j＝8.3，4.2hz，1h)，7.16(d，j＝8.3hz，1h)，7.07(dd，j＝8.3，1.3hz，1h)，6.82(d，j＝2.1hz，1h)，5.80(d，j＝6.8hz，1h)，5.02-4.93(m，1h)，3.83(dd，j＝14.6，5.2hz，1h)，3.75(s，3h)，3.46-3.29(m，1h)，3.23(dd，j＝14.7，2.2hz，1h)，2.92(dd，j＝14.4，6.3hz，1h)，2.73(dd，j＝14.4，8.2hz，1h)，2.20-2.07(m，4h)，1.81-1.71(m，1h)，1.20-1.10(m，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ172.98，172.03，170.87，148.24，138.35，136.30，134.57，134.50，133.26，129.46，127.94，127.38，124.28，121.77，121.66，121.58，118.26，116.47，111.05，110.42，55.12，52.53，48.08，40.82，37.33，31.69，26.52，22.64.異構體b：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.87(s，1h)，8.79(d，j＝7.3hz，1h)，8.77-8.68(m，1h)，8.17(s，1h)，8.13(d，j＝8.3hz，1h)，7.58(s，1h)，7.56-7.45(m，2h)，7.45-7.37(m，1h)，7.20(d，j＝8.3hz，1h)，7.07(d，j＝8.4hz，1h)，6.88(s，1h)，5.80(s，1h)，4.64(s，1h)，3.78(s，3h)，3.69-3.49(m，2h)，3.28(dd，j＝14.5，5.0hz，1h)，3.10(dd，j＝14.5，6.3hz，1h)，2.85-2.70(m，1h)，2.32-2.17(m，2h)，1.87-1.56(m，4h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ173.55，172.09，170.92，148.27，138.45，136.41，134.87，134.58，129.10，128.02，127.50，122.18，121.70，121.58，119.57，116.61，111.47，55.40，53.90，52.57，37.14，29.82，29.44，27.09，21.28。