抗炎三肽的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及三肽化合物及其作為藥物的用途，尤其是其作為抗炎藥物的用途。
【背景技術】
[0002] 在醫學上炎癥的治療非常重要。然而，現有的治療方法不充分或者有問題。短暫的 炎癥是保護哺乳動物免受入侵的病原體侵害的有益機制。然而，由先天性免疫反應或者適 應性免疫反應引起的失控性炎癥可能導致組織的損傷和疼痛，并且這種失控性炎癥是許多 疾病的根本原因，這些疾病包括哮喘，也包括其它的過敏性、感染性、自身免疫性、退化性和 特發性疾病。現有的治療方法通常表現出較低的、延遲性的或者僅僅暫時性的效力，不良的 副反應和/或缺乏選擇性。
[0003] 鑒于大量的炎癥類型以及與炎癥有關的疾病，以及現有藥物的缺點，非常需要新 的活性藥劑以有效治療這些疾病及其癥狀，而不會產生免疫抑制不良反應。
[0004] W088/00833公開了三肽賴氨酸-脯氨酸-纈氨酸(Lys-Pro-Val)在制備治療炎癥的 藥劑中的用途。
[0005] W002/064131描述了像賴氨酸-脯氨酸-蘇氨酸(LyS-Pr〇-Thr)這樣的炎癥抑制化 合物。
[0006] W002/094856涉及甘氨酸-L-脯氨酸-L-谷氨酸(GPE)的類似物和肽模擬物。
[0007] W003/002593公開了二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑。
[0008] W02007/080194公開了三肽基肽酶II(tripeptidyl peptidase II)(TPP II)抑制 劑在增強γ放射癌癥治療的療效中的用途。
[0009] W02007/088099公開了三肽基肽酶II抑制劑在治療缺血和神經退化中的用途。
[0010] W02009/000296描述了三肽基肽酶II抑制劑在治療自身免疫性、炎性疾病以及治 療移植排斥反應中的應用。
[0011] W02009/000297公開了三肽基肽酶II抑制劑結合化學療法在治療癌癥中的用途。
[0012] W02012/102832描述了甘氨酸-L-2甲基脯氨酸-L-谷氨酸在治療孤獨癥譜系障礙 (autism spectrum disorders)中的用途。

【發明內容】

[0013] 本發明的目的在于提供可以作為藥物活性化合物(尤其是用于抗炎的藥物活性化 合物）的新穎化合物。本發明的另一目的在于提供在對患者既安全又可靠的同時還具有增 強的穩定性和改善的生物藥效率的化合物。
[0014] 本發明的目的是通過提供如下通式（I)所示的三肽化合物(在下文中也稱為"化合 物"）或其溶劑合物或水合物，或其藥學上可接受的鹽實現的：
[0015]
(?)
[0016] 其中，
[0017] ΑΑ1選自α-氨基酸、Να-甲基氨基酸和Να，Να-二甲基氨基酸;和
[0018] ΑΑ2選自α-氨基異丁酸(Aib)、叔丁基甘氨酸、α-氨基異丁酸酰胺、叔丁基甘氨酰 胺、Ν α_甲基氨基酸和Να-甲基氨基酸酰胺。
[0019] 出乎意料地發現本發明的所述新穎化合物可以有效地作為藥物(尤其是用于治療 炎性疾病的藥物）中的藥物活性化合物，與現有技術所知的化合物相比，本發明的所述新穎 化合物同時具有增強的穩定性和改善的生物藥效率。此外，其不會顯示出毒性，沒有不良的 副作用。并且對于患者是安全的。
[0020] 在本發明中，術語"酰胺"包括:-c(o)nh2，-c(o)nhr和-c(o)nr 2,其中尺是心-以烷 基。優選地，術語酰胺表示-c (0) NH2。
[0021] 進一步地，在本發明中，術語C1-C6烷基包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、正戊基、異戊基、正己基和異己基。C 6-C1Q芳基包括任何芳香性的C6-C1Q環。優選地， 所述C 6-C1Q芳基是苯基。優選地，鹵素包括:Cl，Br和I。
[0022]此外，在本發明中，定義如下：
[0023] 1-Nal 1_萘基丙氨酸
[0024] 2-Nal 2_萘基丙氨酸
[0025] Abu α-氨基丁酸
[0026] Aib α-氨基異丁酸
[0027] Ala 丙氨酸
[0028] Arg 精氨酸
[0029] Asn 天冬酰胺
[0030] Asp 天冬氨酸
[0031] Cha 環己基丙氨酸
[0032] Cit 瓜氨酸
[0033] Cys 半胱氨酸
[0034] Dab α，γ-二氨基丁酸
[0035] Dap α，β-二氨基丙酸
[0036] Gly 甘氨酸
[0037] His 組氨酸
[0038] Hie 高亮氨酸
[0039] Homophe 高苯丙氛酸
[0040] He 異亮氨酸
[0041 ] Leu 亮氨酸
[0042] Lys 賴氨酸
[0043] Met 甲硫氨酸
[0044] Nle 正亮氨酸
[0045] Nva 正纈氨酸
[0046] 〇rn 鳥氨酸
[0047] Phe 苯基丙氨酸
[0048] Phg 苯基甘氨酸
[0049] Pro 脯氨酸
[0050] Sar 肌氨酸
[0051 ] Ser 絲氨酸
[0052] t-butyl-Gly 叔丁基甘氨酸
[0053] Tic 1，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸
[0054] Thr 蘇氨酸
[0055] Trp 色氨酸
[0056] Tyr 酪氨酸
[0057] Val 纈氨酸
[0058]在本發明中，如上述通式（1)所示的三肽化合物是優選的，其中，
[0059] (1) AA1選自選自α-氨基酸、Να_甲基氨基酸和Να，Να-二甲基氨基酸;AA 2選自α-氨基 異丁酸、叔丁基甘氨酸、氨基異丁酸酰胺和叔丁基甘氨酰胺；
[0060] 或者可選擇的，其中
[0061 ] (2) ΑΑ1選自選自α-氨基酸、Να-甲基氨基酸和Να，Να-二甲基氨基酸;ΑΑ 2選自Να-甲基 氨基酸和，-甲基氨基酸酰胺。
[0062]在本發明，通式(2)所示的三肽化合物(在下文中也稱為"化合物"）更為優選：
[0063]
(2)
[0064] 其中ΑΑ1選自選自α-氨基酸、Να_甲基氨基酸和Ν α，Να-二甲基氨基酸；
[0065] ΑΑ2選自Να_甲基氨基酸和Να-甲基氨基酸酰胺。
[0066]這些化合物提供了進一步提高的療效(尤其是在治療炎性疾病中），增強的穩定性 和生物藥效率。
[0067]根據本發明進一步優選的實施例，在通式（1)和/或通式(2)所示的三肽化合物中， 分別地，ΑΑ^Να，Να-二甲基氨基酸，ΑΑ^Να-甲基氨基酸。
[0068]在本發明中，優選地，在ΑΑ1的定義中的Να_甲基氨基酸和Να，Ν α-二甲基氨基酸選自 下列物質構成的組:Να-甲基-1-萘基丙氨酸，Να，Να-二甲基-1-萘基丙氨酸，Ν α-甲基-2-萘基 丙氨酸，Να，Να_二甲基-2-萘基丙氨酸，Ν α-甲基-α-氨基丁酸，Να，Να_二甲基-α-氨基丁酸，Να-甲基-丙氨酸，Ν α，Να-二甲基-丙氨酸，Να-甲基-精氨酸，Να，Ν α-二甲基-精氨酸，Να-甲基-天冬 酰胺，Να，Να-二甲基-天冬酰胺，Ν α-甲基-環己基丙氨酸，Να，Να-二甲基-環己基丙氨酸，Να-甲 基-瓜氨酸，Ν α，Να_二甲基-瓜氨酸，Να-甲基-半胱氨酸，Να，Ν α_二甲基-半胱氨酸，Να-甲基-α， γ -二氨基丁酸，Να，Να-二甲基-α，γ -二氨基丁酸，Να-甲基-α，β-二氨基丙酸，Να，Να-二甲基- α，β-二氨基丙酸，肌氨酸，Να，Να-二甲基-甘氨酸，Να-甲基-組氨酸，Ν α，Να-二甲基-組氨酸，N α-甲基-高亮氨酸，Να，Να-二甲基-高亮氨酸，Να-甲基-高苯丙氨酸，Ν α，Να-二甲基-高苯丙氨 酸，Να-甲基-異亮氨酸，Να，Ν α-二甲基-異亮氨酸，Να-甲基-亮氨酸，Να，Να-二甲基-亮氨酸，Ν α-甲基-賴氨酸，Να，Να-二甲基-賴氨酸，Να-甲基-甲硫氨酸，Ν α，Να-二甲基-甲硫氨酸，Να-甲 基-正亮氨酸，Να，Ν α-二甲基-正亮氨酸，Να-甲基-正纈氨酸，Να，Να-二甲基-正纈氨酸，Ν α-甲 基-鳥氨酸，Να，Να-二甲基-鳥氨酸，Να-甲基-苯基丙氨酸，Ν α，Να-二甲基-苯基丙氨酸，Να-甲 基-苯基甘氨酸，Να，Ν α-二甲基-苯基甘氨酸，Να-甲基-絲氨酸，Να，Να-二甲基-絲氨酸，Ν α-甲 基-叔丁基-甘氨酸，Να，Να-二甲基-叔丁基-甘氨酸，Ν α-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸， Να-甲基-蘇氨酸，Να，Να-二甲基-蘇氨酸，Να-甲基-色氨酸，Ν α，Να-二甲基-色氨酸，Να-甲基-酪氨酸，Να，Ν α-二甲基-酪氨酸，Να-甲基-纈氨酸，Να，Να-二甲基-纈氨酸，Ν α-甲基-2-噻吩基 丙氨酸，Να，Να-二甲基-2-噻吩基丙氨酸，Ν α-甲基-3-苯并噻吩基丙氨酸，Να，Να-二甲基-3-苯 并噻吩基丙氨酸，Ν α-甲基-2-吡啶基丙氨酸，Να，Να-二甲基-2-吡啶基丙氨酸，Να-甲基-3-吡 啶基丙氨酸和Ν α，Να-二甲基-3-吡啶基丙氨酸。苯基丙氨酸可以被一個或多個選自由下列基 團構成的組中的取代基取代:-NH 2，-NH(Ci-Cs烷基），-N( &-C6烷基)2，-CH2NH2，-CH2NH( &-C6 烷基），-CH2N(&-C6烷基）2，OH，鹵素，-CN，CF3，-NHC (Ο) CH3，-C (Ο) CH3，-OCrCs烷基，-C (Ο)NH2 和-Cl-C6烷基。
[0069] 在本發明中，優選地，在AA2的定義中的Να_氨基酸和，-氨基酸酰胺選自由下列物 質構成的組:Ν α-甲基-α-氨基丁酸-〇Η，Να_甲基-丙氨酸-0Η，肌氨酸-〇Η，Να-甲基-高亮氨酸-〇Η，Ν α-甲基-異亮氨酸-0Η，Να-甲基-亮氨酸-0Η，Να-甲基-正亮氨酸-0Η，Ν α-甲基-正纈氨酸-〇Η，Να-甲基-絲氨酸-〇Η，Να-甲基-叔丁基-甘氨酸-〇Η，Ν α-甲基-蘇氨酸-〇Η，Να-甲基-纈氨 酸-0Η，Να-甲基-α-氨基丁酸-ΝΗ 2，Να-甲基-丙氨酸-ΝΗ2，肌氨酸-ΝΗ2，Ν α-甲基-高亮氨酸-ΝΗ2，Να-甲基-異亮氨酸-ΝΗ2，Ν α-甲基-亮氨酸-ΝΗ2，Να-甲基-正亮氨酸-ΝΗ2，Ν α-甲基-正纈氨 酸-ΝΗ2，Να-甲基-絲氨酸-ΝΗ2，Ν α-甲基-叔丁基-甘氨酸-ΝΗ2，Να-甲基-蘇氨酸-ΝΗ#ΡΝα-甲基-纈氨酸-νη 2。
[0070] 在本發明中，α-氨基酸包括所有在臨近羧基的α-位上有氨基的氨基酸。在本發明 中，優選地，在ΑΑ1的定義中，所述α-氨基酸選自由下列物質構成的組：1 -萘基丙氨酸，2-萘 基丙氨酸，氨基丁酸，丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，環己基丙氨酸，瓜氨酸，半胱氨酸，α，γ-二氨基丁酸，α，β_二氨基丙酸，甘氨酸，組氨酸，高亮氨酸，高苯丙氨酸，異亮氨酸，亮氨酸， 賴氨酸，甲硫氨酸，正亮氨酸，正纈氨酸，鳥氨酸，苯基丙氨酸，苯基甘氨酸，絲氨酸，叔丁基-甘氨酸，1，2，3，4-四氫異