一類三肽化合物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類新的化合物式（I)及相應的藥學上可W接受的鹽。本發明還涉及 該類化合物或其相應鹽或其中間體的制備方法。本發明還涉及到所述化合物的藥物組合 物。送些化合物具有抑制血管緊張素轉化酶的生物活性，其本身及其藥物組合物對高血壓 W及其他必腦血管系統疾病的預防與治療方面的作用。
【背景技術】
[0002] 2013年世界衛生日的主題就是控制高血壓。據世界衛生組織（WHO)公布的調查 數據可知，高血壓及其相關并發癥疾病已成為威脅人類生命健康的主要疾病之一，其發病 率和死亡率已超過腫瘤性疾病躍居第一。世界范圍內約有10億高血壓患者，每年導致710 萬例必血管死亡，如不控制，2025年其患病人數將增至15. 6億。中國疾病預防控制中必慢 性非傳染疾病預防控制中必最新的研究結果公布一2010年中國成年人中高血壓患病率 高達33. 5%，據此估計患病總人數已突破3. 3億。高血壓是必臟病、腦卒中、腎臟病和糖尿 病發病和死亡的最大的危險因素，每年200萬人死亡與高血壓有關，高血壓已成為重要公 共衛生問題。（2012年10月10日16:26來源；中國新聞網）高血壓疾病及其并發癥給社 會和家庭帶來了巨大的疫病經濟負擔。迄今為止，人們對于高血壓及其并發癥的治療研究 已取得了巨大進展，但是仍然無法完全解決高血壓患者的痛苦。與此同時，高血壓及其并發 癥的廣泛危害性引起了抗高血壓藥物市場的快速發展。近30年W來，高血壓治療W藥物為 主，并逐漸形成了包含利尿劑、目-受體阻滯劑、a -受體阻滯劑、巧枯抗劑（CCB)、血管緊張 素轉換酶抑制劑（ACEI)、血管緊張素受體枯抗劑（ARB)在內的六大類降壓藥物及其不同組 厶 口 O
[000引 其中，血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibition, ACEI)，自1981年卡巧普利問世W來，W脯氨酸為母核針對血管緊張素轉換酶 (angiotension conve;rting enzyme，ACE，是一種含有鋒離子的外膚酶）為祀點的藥物設計 一直是降壓領域的研究熱點，并成功設計出二膚、H膚等含有琉基、駿酸、磯酸等關鍵官能 團的ACEI藥物及前導化合物。到目前為止，已有至少17種ACEI類藥物成為臨床上治療高 血壓的一線藥物。其他降壓藥也各有不同的側重，特別是ARB類降壓藥W其緩和長效、低副 作用逐漸成為降壓藥的重要組成部分。然而，臨床病例中，高血壓患者常伴有糖尿病、腎臟 病等其他必腦血管疾病。僅用一種降壓藥往往不能達到較好的療效，故兩種或多種降壓藥 聯合應用已經成為臨床降壓用藥的趨勢。因此，開發多效、多適應癥、更為優效的降壓藥物 勢在必行。

【發明內容】

[0004] 本發明提供了一類H膚化合物，該化合物結構通式（I)如下：
[0005]
[000引 通式（I)中：
[0007] R為通式（II)所示；
[0008]
[000引 通式（n)中：
[0010] Ri選自氨、烷基、環烷基、雜烷基、雜環基、帰基、快基、醜基、芳醜基、芳基、芳烷基、 雜芳基或雜芳烷基；
[0011] Rz選自氨、烷基、環烷基、雜烷基、雜環基、帰基、快基、醜基、芳醜基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、焼硫基、芳焼硫基、芳硫基、F、C1、化、I、N02或CN ;
[001引 Ri和R 2相同或不同；
[001引 n = 0,1，2, 3,4, 5 ;n > 2時，多個Ri之間相同或不同；
[0014] m = 0，1，2,3,4,5 :m > 2時，《個恥，_間巧同或不同；
[001引 W選I
其中
￡側與苯環相連；其中：Z選自氧或氮；Re選自氨、焼 基、環烷基、雜烷基、雜環基、帰基、快基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；
[001引 X選自氧或氨；
[0017] 通式訊中：
[0018] R'為L型或D型氨基酸殘基或氨基酸衍生物的殘基，如通式（III)所示，或者， R'不存在：
[0019]
[0020] R'為L型或D型氨基酸殘基或氨基酸衍生物的殘基時，
的C端與

I N端連接 旌接；
[0021] R'不存在時， W醜胺鍵或C-N鍵鏈接；
[0022] Ra與R e各自獨立選自氨、烷基、環烷基、雜烷基、雜環基、帰基、快基、芳基、芳烷基、 雜芳基和雜芳烷基；Ra與Re相同或不同；
[002引 通式（I)中：
(IV)
[0024] R"為通式（IV)所示：
[00 巧]
[0026] 其中：
[0027] Y選自氧、氮或硫，并且：
[0028] Y為氮時，R""為R哺R 8, R"為
[0029] Y 為氧時，R""為 R9, R"為-〇r9;
[0030] Y 為硫時，R""為 Ri°，R"為-SRin;
[0031] 其中；R7、RS、R9、Rin可W相同或不同，各自獨立選自氨、烷基、環烷基、雜烷基、雜環 基、帰基、快基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；
[003引 通式（I)中：
[0033] R"'選自氨或烷基；
[0034] A =碳；
[0035] L選自氨、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
[0036] D為碳或不存在，t = 0,1，2,3 ;并且：
[0037] 當D為碳，B為碳時；A與B之間為碳碳雙鍵或碳碳單鍵，K與B、D之間為環系關 系；或者，A與B之間為碳碳雙鍵或碳碳單鍵，K與B連接且K與D不相連；
[003引當K與B、D之間為環系關系時，K選自碳數為2到8烷基、雜烷基、碳數為3到8 帰基，或者，K與B、D之間共同形成芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；
[0039] 當K與B連接且K與D不相連時，K選自氨、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、帰基、 快基、居基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；
[0040] 當D為碳，B為硫時：則A與B之間為碳硫單鍵，K不存在；
[00川 當D不存時；B為碳，K為氨；
[0042] 所述烷基、環烷基、雜烷基、雜環基、帰基、快基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基 各自可為未取代或任選獨立的被一或多個選自WW下部分的取代基：居基、烷氧基、芳氧 基、硫代、硫代烷基、芳硫基、氨基、醜胺基、焼氨基、芳氨基、烷基礙醜基、芳基礙醜基、亞礙 醜基氨基、烷基、芳基、雜芳基、烷基亞礙醜胺基、芳基亞礙醜胺基、麗基、駿基、烷氧撰基、駿 醜胺基、烷氧撰基氨基、烷氧撰基氧基、烷基脈基、芳基脈基、因代、氛基或硝基。
[004引可選的，所述R基團
[0044]
[004引選自下列結構：
[0046]
[0047] 可選的，所述R'基團
(阻）
[0048]
[0049]
[0050] 選自下列結構：
[0051]

[005引其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含該結構式的所有手性構型同 分異構體。
[0054] 可選的，當Y為氧時，R9為選自下列的基團：
[00巧]甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、異了基、叔了基、正戊基、環丙基、環了基、環戊 基、環己基、環庚基或下列結構：
[0051
[0057] 可選的，當Y為氮時，R"為選自下列的基團：
[0058]
[0060] 其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含該結構式的所有手性構型同 分異構體。
[006。 可選的，當Y為硫時，R"為選自下列的基團：
[0062]
[006引其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含該結構式的所有手性構型同 分異構體。
[0064] 可選的，上述通式（I)選自下列通式結構：
[0065]
[0066] 其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含該結構式的所有手性構型同 分異構體。
[0067] 可選的，上述的H膚化合物選自下列結構的化合物：
[0068]
L0070J



LUU/葉」



LUU / 〇」
LUU/3」


[0081]
[0082]

[00財其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含該結構式的所有手性構型同 分異構體。
[0086] 本發明還提供了上述化合物中Y為氧時的化合物的水解產物。
[0087] 本發明同時還提供了上述化合物的對映體、互變異構體、立體異構體、旋轉異構 體、非對映異構體或外消旋體。
[0088] 本發明同時又提供了上述化合物藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的醋，所述藥 學上可接受的鹽包括藥學上可接受的酸式鹽和藥學上可接受的堿式鹽，所述藥學上可W接 受的酸式鹽包括下列酸中其中之一所形成的鹽；硫酸、硫酸氨、鹽酸、氨漠酸、磯酸、硝酸、碳 酸、測酸、甲礙酸、苯礙酸、對甲基苯礙酸、甲酸、己酸、丙酸、了酸、丙麗酸、馬來酸、蘋果酸、 酒石酸、巧樣酸、抗壞血酸、苯甲酸、棒腦酸、富馬酸、草酸、玻巧酸、棒腦礙酸、順了帰二酸、 水楊酸或a -乳酸；所述藥學上可W接受的堿式鹽包括下列堿中其中之一所形成的鹽：裡、 鋼、鐘等堿金屬，鎮、巧、等堿±金屬，氨氧化裡、氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨化裡、氨化鋼、了基 裡、倭、H己胺、二異丙基己基胺、鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸或組氨酸；所述藥學上可接受的醋 包括化合物中居基或酪居基與酸形成的醋。
[0089] 本發明同時又提供了上述化合物的溶劑化混合物，所述溶劑為水、甲醇、己醇、異 丙醇、了醇、己酸己醋和DMSO中的一種或兩種W上的組合。
[0090] 本發明同時提供了上述的化合物的制備方法，其特征在于，制備方法包括：
[0091]
[009? 或者，
[0093] y-N
[0094] 其中，[0095] Y選自氮或硫時，步驟（2)合成至化合物（I')或者，步驟（2')合成至化合物 ? (I")
[009引 A、B、D、L、K、n、m、Ri、R2、R4、R5、R" '、R" "、t、W、Y 如權利要求 I-7 中任一權利 要求所述；
[0097] a ; a -氨基酸氨基保護方法；P表示合適的保護基，P選自叔了氧撰基度OC)、帰丙 氧甲醜基（Alloc)、予氧撰基、H苯甲基、予氧基甲基、巧甲氧撰基（Fmoc)、鄰苯二甲醜基、 連二硫代了二醜基、甲氧甲醜基、己氧甲醜基、苯礙醜基、對甲基苯礙醜基、2-( H甲基娃） 己礙醜基、予基度n)、H苯甲基（Tr)或帰丙基；
[009引 b ;膚鍵合成條件；
[0099] C ;與步驟a相對應的脫保護方法；
[0100] 6;方法同6;
[0101] f;方法同 C;
[0102] 邑；方法同6;
[0103] g':還原胺化；
[0104] h ;醋水解條件；
[0105] 其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含該結構式的所有手性構型同 分異構體。
[0106] 本發明另一方面提供了上述化合物用于制備預防、治療或延緩高血壓及其并發 癥藥物的應用，所述并發癥包括；冠必病、必絞痛、急性必力衰竭、慢性充血性必力衰竭、必 肌梗塞及其后遺癥、充血性必臟病、必肌缺血、必肌炎、必肌纖維化、必肌肥大、動脈粥樣硬 化、良性小動脈腎硬化癥、惡性小動脈腎硬化癥、血管生長異常和重塑、血管發生相關的疾 病（如新血管黃斑變性）、醒固麗過多癥、必律失常、腎病、糖尿病、腦卒中、血栓癥、腎衰竭 (如；糖尿病腎病）、高血脂、肥胖癥、高血糖、視網膜動脈硬化癥、高血壓眼底病變中的一種 或幾種。
[0107] 本發明另一方面又提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括；上述的化合物、權 利要求1-8中任何一項所述的化合物藥