本發(fa)明涉及一(yi)種(zhong)生產(chan)(chan)新型 1，5-苯二氮卓類抗焦慮和抗驚厥作用藥的方(fang)法(fa)，具(ju)體地說涉及一(yi)種(zhong)適合(he)工業化(hua)生產(chan)(chan)氯巴占的方(fang)法(fa)，屬(shu)于藥物合(he)成技術領域(yu)。
背景技術：
氯(lv)巴占在(zai) 1960s年首次合成，是新型(xing) 1，5-苯二氮卓類(lei)化合物(wu)，在(zai) 100 多個國(guo)家獲(huo)準(zhun)用(yong)于(yu)抗癲癇治療(liao)(liao)。在(zai)許(xu)多國(guo)家氯(lv)巴占已(yi)作為(wei)兒科癲癇治療(liao)(liao)的(de)一(yi)(yi)線(xian)藥物(wu)，雖然(ran)出現了其它(ta)的(de)用(yong)藥選擇，其仍(reng)被用(yong)于(yu)癲癇治療(liao)(liao)抵抗患者的(de)輔助(zhu)治療(liao)(liao)。2011 年10 月 21 日，美國(guo)食(shi)品藥品監督管(guan)理(li)局(ju)( FDA) 批準(zhun)氯(lv)巴占用(yong)于(yu)成人(ren)(ren)和年齡≥2 歲的(de)兒童(tong)期(qi) Lennox-Gastaut 綜(zong)合征(zheng)( LGS，小發(fa)作變(bian)異型(xing)) 患者癇性發(fa)作的(de)輔助(zhu)治療(liao)(liao)，因(yin)為(wei)林-戈綜(zong)合征(zheng)在(zai)美國(guo)影響人(ren)(ren)數超過20萬(wan)人(ren)(ren)，它(ta)是作為(wei)罕用(yong)藥獲(huo)準(zhun)的(de)，林-戈綜(zong)合征(zheng)是一(yi)(yi)種嚴重(zhong)型(xing)癲癇，很難(nan)治療(liao)(liao)，患者可能因(yin)此(ci)失(shi)去(qu)活動能力(li)，因(yin)此(ci)本(ben)品獲(huo)準(zhun)具有(you)重(zhong)要意義。
氯巴占 (clobazam)，中文化(hua)學名(ming)為7-氯-1-甲(jia)基-5-苯基-1，5-二(er)氮雜(za)卓-2，4 ( 3H) -二(er) 酮，英(ying)文化(hua)學名(ming)為7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1，5-benzodiazepine-2，4 ( 3H) –dione，化(hua)學結構式(shi)如(ru)下：
氯巴占工業(ye)化生(sheng)產(chan)中，由于生(sheng)產(chan)工藝差異，涉及幾個關鍵雜(za)(za)(za)質在(zai)產(chan)品(pin)中存在(zai)并且很難完全除去，嚴重(zhong)影(ying)響了產(chan)品(pin)的(de)(de)質量。它們(men)是：雜(za)(za)(za)質Ⅰ為(wei)未完全甲(jia)(jia)基化反(fan)應的(de)(de)中間體(ti)雜(za)(za)(za)質、雜(za)(za)(za)質Ⅱ為(wei)在(zai)不適當的(de)(de)甲(jia)(jia)基化條(tiao)件下產(chan)生(sheng)的(de)(de)降(jiang)解雜(za)(za)(za)質、雜(za)(za)(za)質Ⅲ為(wei)甲(jia)(jia)基化反(fan)應的(de)(de)副產(chan)物(wu)(wu)、雜(za)(za)(za)質Ⅳ也為(wei)甲(jia)(jia)基化反(fan)應的(de)(de)副產(chan)物(wu)(wu)，雜(za)(za)(za)質Ⅴ為(wei)降(jiang)解雜(za)(za)(za)質，它們(men)的(de)(de)結構式(shi)如下：
現(xian)有氯巴占公開的合成技(ji)術(shu)文獻，主要可(ke)以分為(wei)以下幾種(zhong)方(fang)法：
方(fang)(fang)法(fa)一、S.African pat 6800803及US 3836653A公開的是(shi)以5-氯(lv)-2-硝基聯苯(ben)胺和(he)丙二酸乙酯酰氯(lv)在(zai)苯(ben)中回流15h得到Ⅰ，Ⅰ在(zai)室(shi)溫下(xia)(xia)，用(yong)阮內(nei)鎳催化(hua)，7個(ge)大(da)氣壓下(xia)(xia)氫(qing)化(hua)制得Ⅱ，Ⅱ和(he)碘甲烷(wan)(wan)用(yong)金屬鈉的無水乙醇回流處(chu)理即得氯(lv)巴(ba)占，該方(fang)(fang)法(fa)，收率低(di)，僅9.3%，同時整個(ge)工藝毒性大(da)，苯(ben)、碘甲烷(wan)(wan)都(dou)是(shi)工業上嚴格控制使(shi)用(yong)的試劑(ji)，另外，該工藝雜質非常多，通(tong)過多次(ci)精(jing)制都(dou)很難使(shi)氯(lv)巴(ba)占的每個(ge)雜質都(dou)控制在(zai)符(fu)合(he)ICH的雜質要求，該工藝路線如下(xia)(xia)：
方法二(er)、Ger offen 1934607公開的是以7-氯(lv)-1-甲(jia)基(ji)-1H-1，5-二(er)氮雜卓(zhuo)-2，4 ( 3H，5H) -二(er) 酮、乙(yi)酸(suan)鈣(gai)、溴苯、銅粉在DMF溶劑中(zhong)，於160℃中(zhong)回(hui)流(liu)15h得(de)到氯(lv)巴(ba)占，該(gai)方法起始原料7-氯(lv)-1-甲(jia)基(ji)-1H-1，5-二(er)氮雜卓(zhuo)-2，4 ( 3H，5H) -二(er) 酮很難(nan)得(de)到，雖然雜質(zhi)控制只有雜質(zhi)Ⅱ嚴重超(chao)過標準，但收(shou)率極低(di)，不適合工(gong)業(ye)化生產，該(gai)工(gong)藝路線如(ru)下：
方法(fa)三(san)、Brit pat 1210809公開的是(shi)以4-氯-N-[a-（乙氧羰(tang)基(ji)）乙酰基(ji)]-鄰苯二(er)胺在鋅和(he)鹽酸的條(tiao)件下環化制得7-氯-1-甲基(ji)-1H-1，5-二(er)氮雜(za)卓-2，4 ( 3H，5H) -二(er) 酮，然后用溴苯進一步(bu)芳基(ji)化制得氯巴占，該(gai)方法(fa)和(he)方法(fa)二(er)有異(yi)曲同(tong)工之(zhi)處，不符合工業化生產，該(gai)工藝(yi)路線(xian)如下：
方法四(si)、Ger offen 2006601公開的是(shi)以化(hua)(hua)合物Ⅰ為起(qi)始原料在三氧(yang)(yang)化(hua)(hua)鉻、二(er)氧(yang)(yang)化(hua)(hua)錳或高(gao)錳酸鉀等氧(yang)(yang)化(hua)(hua)劑作用下制(zhi)得氯巴占，該起(qi)始原料化(hua)(hua)合物Ⅰ極難(nan)得到(dao)，合成該化(hua)(hua)合物Ⅰ也相當困難(nan)，且氧(yang)(yang)化(hua)(hua)收率低，同樣不適合工(gong)業化(hua)(hua)，該工(gong)藝路(lu)線如下：
方(fang)法五、WO2011100838對(dui)以(yi)(yi)上所(suo)有工(gong)(gong)藝都進(jin)行(xing)了(le)改進(jin)，公開(kai)的是以(yi)(yi)4-氯-2-氟-硝(xiao)基(ji)(ji)苯(ben)為起始原料，在DMSO中(zhong)和苯(ben)胺(an)以(yi)(yi)三乙胺(an)做堿縮合(he)(he)經過(guo)43h制得(de)(de)5-氯-2-硝(xiao)基(ji)(ji)聯苯(ben)胺(an)，5-氯-2-硝(xiao)基(ji)(ji)聯苯(ben)胺(an)在鹽酸溶(rong)液中(zhong)用(yong)鐵粉進(jin)行(xing)還原制得(de)(de)中(zhong)間(jian)體(ti)Ⅱ，中(zhong)間(jian)體(ti)Ⅱ用(yong)丙(bing)二酰氯環合(he)(he)處(chu)理得(de)(de)到中(zhong)間(jian)體(ti)Ⅲ，中(zhong)間(jian)體(ti)Ⅲ再(zai)用(yong)氫(qing)化(hua)(hua)鈉(na)和碘(dian)甲烷甲基(ji)(ji)化(hua)(hua)制得(de)(de)氯巴占，該(gai)方(fang)法最接近(jin)工(gong)(gong)業化(hua)(hua)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)，但無論如何(he)改進(jin)氫(qing)化(hua)(hua)鈉(na)和碘(dian)甲烷甲基(ji)(ji)化(hua)(hua)步驟，都產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)大量(liang)(liang)了(le)雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，同(tong)時(shi)(shi)，雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)Ⅲ和Ⅳ很難通過(guo)精制完全除(chu)去，嚴(yan)重影響產(chan)(chan)品質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)(liang)，同(tong)時(shi)(shi)該(gai)工(gong)(gong)藝也有少量(liang)(liang)雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)Ⅴ產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)，同(tong)樣不適合(he)(he)工(gong)(gong)業化(hua)(hua)，另外，制備中(zhong)間(jian)體(ti)Ⅱ時(shi)(shi)，產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)大量(liang)(liang)鐵泥，污染嚴(yan)重，該(gai)工(gong)(gong)藝路線如下：
技術實現要素：
本(ben)發明(ming)的(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)在于(yu)，克服(fu)現(xian)有(you)技術的(de)(de)(de)缺點與(yu)不足(zu)，提供一(yi)種適合工(gong)業化(hua)生產氯巴占(zhan)的(de)(de)(de)方法。它(ta)以高(gao)收率高(gao)純度(du)得到了(le)氯巴占(zhan)，可作為工(gong)業化(hua)方法加以大(da)規模生產。我們對每(mei)步單元反應都進(jin)行(xing)了(le)大(da)量(liang)的(de)(de)(de)創造性(xing)勞動，優(you)化(hua)各單元反應參數，尤其(qi)對關(guan)鍵甲基化(hua)步驟及精制(zhi)步驟進(jin)行(xing)了(le)詳細的(de)(de)(de)甲基化(hua)試劑(ji)選擇(ze)(ze)及精制(zhi)溶(rong)劑(ji)選擇(ze)(ze)，使得生產的(de)(de)(de)原料藥(yao)有(you)關(guan)重要的(de)(de)(de)雜質(zhi)Ⅰ、雜質(zhi)Ⅱ、雜質(zhi)Ⅲ、雜質(zhi)Ⅳ及雜質(zhi)Ⅴ均符合ICH指導原則(ze)，同(tong)時(shi)僅僅只檢測出了(le)少(shao)量(liang)的(de)(de)(de)雜質(zhi)Ⅰ（0.03%）。經過工(gong)藝改進(jin)，杜絕(jue)了(le)易(yi)燃易(yi)爆及有(you)毒試劑(ji)的(de)(de)(de)使用，減少(shao)了(le)廢物排放(fang)，有(you)利(li)于(yu)勞動保護，降(jiang)低了(le)生產成本(ben)，提高(gao)了(le)經濟(ji)效益。
本(ben)發(fa)明提(ti)供(gong)的技術方案(an)流程如下(xia)：
具體步驟為：
a、Ⅱ的制備：
5-氯-2-硝基聯苯胺、溶劑、重金(jin)屬催(cui)化(hua)劑依次加入(ru)氫化(hua)釜中，減壓抽去(qu)氫化(hua)釜中的空氣，通入(ru)氫氣，反應完畢，過(guo)濾，濃縮即得中間體(ti)Ⅱ；
b、Ⅲ的制備：
丙(bing)二(er)酸二(er)乙(yi)酯、路易斯(si)酸加入(ru)反應(ying)釜(fu)中(zhong)，攪拌至澄清制得(de)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)A，將(jiang)中(zhong)間(jian)體(ti)Ⅱ、有(you)機溶(rong)劑和三乙(yi)胺的混合液(ye)(ye)(ye)滴入(ru)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)A中(zhong)，控制反應(ying)溫度(du)，攪拌反應(ying)完全，淬滅，過濾，濃(nong)縮，重結晶得(de)中(zhong)間(jian)體(ti)Ⅲ；
c、Ⅰ的粗品制備：
中(zhong)(zhong)間體Ⅲ、有機(ji)溶劑(ji)(ji)、甲(jia)基(ji)化試(shi)劑(ji)(ji)依次加入反(fan)應(ying)釜中(zhong)(zhong)，攪(jiao)拌，加入氫氧化鈉(na)細粉，控制反(fan)應(ying)溫(wen)度，攪(jiao)拌反(fan)應(ying)完全，淬滅，靜置(zhi)分層，有機(ji)層濃縮，殘余物(wu)加有機(ji)溶劑(ji)(ji)溶解，洗滌，干(gan)燥劑(ji)(ji)干(gan)燥后過濾，濾液(ye)濃縮，重結晶，得粗品氯巴占（Ⅰ）；
d、Ⅰ的精制：
粗品Ⅰ、有機溶劑、針用活性炭重(zhong)結晶得氯巴占。
此外，本發明還提出如下附屬技(ji)術方案(an)：
步驟(zou)a中的(de)金(jin)屬催化(hua)劑(ji)為(wei)(wei)鉑(bo)納米顆粒(li)或(huo)鈀(ba)納米顆粒(li)中的(de)一種(zhong)；溶劑(ji)為(wei)(wei)甲(jia)(jia)醇(chun)、乙醇(chun)、丙酮、四氫(qing)呋喃、二(er)氯甲(jia)(jia)烷、二(er)惡烷、DMF、水中的(de)一種(zhong)或(huo)幾種(zhong)，優(you)(you)選甲(jia)(jia)醇(chun)或(huo)甲(jia)(jia)醇(chun)-水；氫(qing)化(hua)壓(ya)力(li)為(wei)(wei)0～10大氣壓(ya)，優(you)(you)選0～3大氣壓(ya)；
步驟(zou)b中(zhong)的(de)路易(yi)斯酸(suan)(suan)為(wei)(wei)(wei)氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵(tie)、四氯化鈦或四異丙基氧(yang)基鈦中(zhong)的(de)一(yi)(yi)種(zhong)，優(you)(you)選(xuan)氯化鋁；有機溶劑(ji)為(wei)(wei)(wei)四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯中(zhong)的(de)一(yi)(yi)種(zhong)，優(you)(you)選(xuan)四氫呋喃；淬滅溶劑(ji)為(wei)(wei)(wei)1N的(de)氫氧(yang)化鈉溶液(ye)；重(zhong)結(jie)晶溶劑(ji)為(wei)(wei)(wei)乙(yi)(yi)(yi)醇、丙酮、乙(yi)(yi)(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)(yi)(yi)酯中(zhong)的(de)一(yi)(yi)種(zhong)，優(you)(you)選(xuan)乙(yi)(yi)(yi)醇；中(zhong)間體Ⅱ、路易(yi)斯酸(suan)(suan)與三乙(yi)(yi)(yi)胺的(de)摩爾比為(wei)(wei)(wei)1：:0.9～1.0：2.7～3.0；反應溫度為(wei)(wei)(wei)10～25℃；
步驟c中的甲(jia)(jia)基(ji)化試劑(ji)(ji)為對甲(jia)(jia)苯(ben)磺酸(suan)(suan)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)、三(san)氟甲(jia)(jia)磺酸(suan)(suan)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)、硼(peng)酸(suan)(suan)三(san)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)、三(san)氯乙酰亞氨甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)中的一(yi)種(zhong)，優選(xuan)三(san)氟甲(jia)(jia)磺酸(suan)(suan)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)；反(fan)應(ying)有(you)機溶(rong)劑(ji)(ji)為四氫呋(fu)喃、二氯甲(jia)(jia)烷(wan)、甲(jia)(jia)苯(ben)中的一(yi)種(zhong)，優選(xuan)四氫呋(fu)喃；溶(rong)解殘余物的有(you)機溶(rong)劑(ji)(ji)為二氯甲(jia)(jia)烷(wan)，反(fan)應(ying)溫度優選(xuan)為15～25℃，淬滅(mie)溶(rong)劑(ji)(ji)優選(xuan)為水；
步驟(zou)d中(zhong)的(de)有(you)機溶劑(ji)優選為丙酮(tong)。
本發明(ming)與(yu)現(xian)有技術(shu)相比，有顯著的優點：
①首次采(cai)用納米(mi)重金屬催(cui)化步(bu)驟a，使得反應(ying)幾乎定(ding)量完成，產品純(chun)度高且后處理極其簡(jian)單；
②步驟b使用了非常便宜且(qie)易得的(de)(de)丙二酸二乙酯，避免了丙二酸乙酯酰(xian)氯和丙二酰(xian)氯等(deng)刺激性及不穩定(ding)的(de)(de)環合(he)試(shi)劑，
③步驟(zou)c采用(yong)了活性更強的(de)甲(jia)基(ji)化試劑，僅僅在氫氧化鈉細粉(fen)的(de)作(zuo)用(yong)下(xia)即高產(chan)率和高純度制備(bei)了氯巴(ba)占粗(cu)品，避(bi)免了氫化鈉、甲(jia)醇(chun)鈉等強堿試劑使用(yong)而帶(dai)來嚴重(zhong)的(de)副產(chan)物雜(za)質Ⅱ、雜(za)質Ⅲ及雜(za)質Ⅳ的(de)形成；
④步驟d僅僅使用單一(yi)溶劑(ji)就能(neng)精(jing)制到完全符合臨(lin)床藥用的氯巴占原料藥；
⑤原材料成本低，大大降低了氯巴占的生產成本
⑥步(bu)驟簡單、綠(lv)色反應(ying)、對環境幾(ji)乎無污染、產品純(chun)度極(ji)高，幾(ji)乎無雜質。
具體實施方式
下(xia)面(mian)的實施例(li)可以對(dui)本發(fa)明進行(xing)進一步的描(miao)述，然(ran)而，這些實施例(li)不應(ying)作為(wei)對(dui)本發(fa)明范圍的限制(zhi)。
實施例一：
a、中間體Ⅱ的(de)制備(bei)：
5-氯-2-硝基聯苯胺398g（1.6mol）、甲醇1990ml、去離子水400ml及納米鉑顆粒（3～10nm）4.0g，置高壓反應釜中，在室溫下，減壓抽去高壓反應釜中的空氣，通入H2，使得壓力(li)為2atm，升(sheng)高溫(wen)度至45～50℃下攪拌0.5h，薄層(ceng)鑒別反(fan)(fan)應終(zhong)點（展開劑(ji)：乙(yi)酸乙(yi)酯-石油(you)醚=3:1），反(fan)(fan)應完畢(bi)，冷卻(que)至室(shi)溫(wen)，過濾，濃縮即得中間體(ti)Ⅱ346.4g（1.584mol），收率(lv)99.0%。
b、中間(jian)體Ⅲ的制備(bei)：
丙(bing)二(er)酸(suan)二(er)乙酯257g（1.61mol）、三(san)氯化(hua)(hua)鋁180g（1.35mol）於干(gan)燥的反(fan)應釜中，室溫(wen)攪拌至澄(cheng)清；中間(jian)體Ⅱ328g（1.5mol）、四(si)氫(qing)(qing)呋喃2300ml及三(san)乙胺410g（4.06mol）混合均勻后，滴入(ru)上述的澄(cheng)清溶(rong)液(ye)中，溫(wen)度控制在15～20℃，攪拌4h，薄層鑒別反(fan)應終(zhong)點(dian)（展開劑(ji)：二(er)氯甲(jia)烷-石油醚=4:1，樣品按(an)照淬滅(mie)方法(fa)處(chu)理(li)后萃(cui)取(qu)(qu)），反(fan)應完畢，滴入(ru)1N的氫(qing)(qing)氧化(hua)(hua)鈉溶(rong)液(ye)210ml，過濾出(chu)去固體，水層用二(er)氯甲(jia)烷300ml×2萃(cui)取(qu)(qu)，合并有機層，無水硫酸(suan)鈉干(gan)燥，過濾除去干(gan)燥劑(ji)，濾液(ye)濃縮至干(gan)，殘余(yu)物用適量乙醇重結晶即(ji)得375g（1.3mol）中間(jian)體Ⅲ，收率86.7%。
c、化合物Ⅰ（氯巴占粗品）的制備：
中(zhong)間體(ti)Ⅲ370g（1.29mol）、四氫(qing)呋喃2220ml及三(san)(san)氟甲(jia)磺(huang)酸甲(jia)酯212g（1.292mol）依次加入干(gan)(gan)燥的反應(ying)(ying)釜中(zhong)，控(kong)制溫(wen)度在15～20℃，分(fen)三(san)(san)次加入入氫(qing)氧化鈉(na)細(xi)粉52g（1.3mol），攪(jiao)拌(ban)4h，薄層鑒別反應(ying)(ying)終(zhong)點（展開劑：乙(yi)酸乙(yi)酯-甲(jia)醇=1:1），反應(ying)(ying)完(wan)畢，滴入去(qu)離(li)子水340ml，靜置分(fen)層，水層用(yong)二(er)氯甲(jia)烷200ml×2萃取，合并有(you)機層，無水硫(liu)酸鈉(na)干(gan)(gan)燥，過(guo)濾(lv)除(chu)去(qu)干(gan)(gan)燥劑，濾(lv)液濃縮(suo)至(zhi)干(gan)(gan)，殘(can)(can)余物(wu)(wu)加二(er)氯甲(jia)烷2000ml溶(rong)解至(zhi)澄(cheng)清，分(fen)別用(yong)水200ml×2洗(xi)滌、飽和碳酸氫(qing)鈉(na)溶(rong)液200ml×2洗(xi)滌及飽和食(shi)鹽(yan)水200ml×2洗(xi)滌，有(you)機層用(yong)無水硫(liu)酸鈉(na)干(gan)(gan)燥，過(guo)濾(lv)除(chu)去(qu)干(gan)(gan)燥劑，濾(lv)液濃縮(suo)至(zhi)干(gan)(gan)，殘(can)(can)余物(wu)(wu)用(yong)乙(yi)醇重結晶即得330g（1.098mol）化合物(wu)(wu)Ⅰ（氯巴占粗品），收率85.1%。
d、氯巴占的精制：
化合物Ⅰ（氯巴(ba)占粗品）320g，丙(bing)酮2240ml，針用活性炭4.4g，加入攪拌回(hui)流20min，趁熱過(guo)濾(lv)，濾(lv)液緩慢冷卻至室溫再於(wu)0～5℃下(xia)靜置(zhi)4h，過(guo)濾(lv)，固(gu)(gu)體(ti)用適(shi)量(liang)冷乙醇洗滌，真空60～65℃干燥6h，得282g（0.938mol）白色結晶(jing)狀固(gu)(gu)體(ti)氯巴(ba)占，收(shou)率88.13%，mp：183.4～184.9℃，HPLC含量(liang)99.86%，雜質Ⅰ為0.03%，其它(ta)已(yi)知雜質未檢出，檢測方法如下(xia)：
測試(shi)溶液：本發明產品10mg，用50ml流動(dong)性稀釋(shi)；
對(dui)照溶液A：雜質(zhi)Ⅰ5.0mg，用50ml流(liu)(liu)動性稀釋(shi)，取1.0ml用流(liu)(liu)動性定容至100ml；
對照(zhao)溶液B：氯(lv)氮卓5.0mg及氯(lv)巴占對照(zhao)品(pin)5.0mg，，用(yong)50ml流動性稀釋(shi)，取(qu)1.0ml用(yong)流動性定容至100ml；
對(dui)照溶液C：取測試溶液1ml，流動性定容至200ml；
照(zhao)高效液(ye)相色(se)譜(pu)法（CP2015通則(ze)0512)測(ce)定(ding)。用十八烷基(ji)硅烷鍵合硅膠為填充劑(ji)（25cm×4.6mm，5μm）；以(yi)乙腈-水(40:60)為流(liu)動相；檢測(ce)波長為230nm；流(liu)速1ml/min，柱溫為40℃。對照(zhao)溶(rong)液(ye)B和(he)氯(lv)氮卓及(ji)氯(lv)巴占的(de)峰(feng)不少于1.3倍(bei)，精密量取測(ce)試溶(rong)液(ye)與各對照(zhao)溶(rong)液(ye)各20μl，分別注入液(ye)相色(se)譜(pu)儀，記錄色(se)譜(pu)圖(tu)至主(zhu)成分峰(feng)保留時間(jian)的(de)3倍(bei)即得。專(zhuan)屬(shu)性(xing)研究(jiu)(jiu)進行了雜(za)質Ⅰ、雜(za)質Ⅱ、雜(za)質Ⅲ、雜(za)質Ⅳ及(ji)雜(za)質Ⅴ的(de)混合對照(zhao)液(ye)及(ji)高溫、強酸、強堿(jian)、光照(zhao)及(ji)氧化等(deng)破(po)壞研究(jiu)(jiu)。
實施例二：
a、中間體Ⅱ的制備：
5-氯-2-硝基聯苯胺398g（1.6mol）、甲醇2300ml、及納米鈀顆粒（3～10nm）5.0g，置高壓反應釜中，在室溫下，減壓抽去高壓反應釜中的空氣，通入H2，使得壓力為3atm，升高(gao)溫(wen)度至(zhi)25～30℃下攪拌(ban)0.5h，薄層鑒別反(fan)應終點（展(zhan)開劑：乙(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)酯-石油醚=3:1），反(fan)應完(wan)畢，冷(leng)卻至(zhi)室溫(wen)，過濾，濃縮即得中(zhong)間體Ⅱ343g（1.57mol），收率98.13%。
b、中間體Ⅲ的制備：
丙二(er)酸二(er)乙(yi)酯257g（1.61mol）、無(wu)水(shui)(shui)(shui)四氯(lv)化鈦(tai)256g（1.35mol）於(wu)干燥(zao)的(de)反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)釜中(zhong)，室溫(wen)攪(jiao)拌至(zhi)澄清；中(zhong)間體(ti)Ⅱ328g（1.5mol）、四氫(qing)(qing)呋喃2300ml及三乙(yi)胺410g（4.06mol）混合(he)均(jun)勻(yun)后，滴入上述的(de)澄清溶(rong)液中(zhong)，溫(wen)度控制在15～20℃，攪(jiao)拌4h，薄層鑒別反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)終點（展開劑：二(er)氯(lv)甲烷-石油醚=4:1，樣品按照淬滅方法(fa)處理后萃(cui)取(qu)），反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)完畢，滴入1N的(de)氫(qing)(qing)氧化鈉(na)溶(rong)液210ml，過濾(lv)(lv)出(chu)去固體(ti)，水(shui)(shui)(shui)層用(yong)二(er)氯(lv)甲烷300ml×2萃(cui)取(qu)，合(he)并有機層，無(wu)水(shui)(shui)(shui)硫酸鈉(na)干燥(zao)，過濾(lv)(lv)除去干燥(zao)劑，濾(lv)(lv)液濃縮至(zhi)干，殘(can)余物用(yong)適量乙(yi)醇重結晶即得381g（1.329mol）中(zhong)間體(ti)Ⅲ，收率88.6%。
c、化合物Ⅰ（氯巴占粗品(pin)）的制備(bei)：
中(zhong)間體(ti)Ⅲ370g（1.29mol）、四氫(qing)(qing)呋喃(nan)2220ml及硼酸三甲酯156g（1.51mol）依次加入(ru)(ru)干燥的反應釜中(zhong)，控制溫度(du)在15～20℃，分(fen)(fen)三次加入(ru)(ru)入(ru)(ru)氫(qing)(qing)氧化鈉(na)(na)細粉(fen)52g（1.3mol），攪拌4h，薄層鑒別反應終(zhong)點（展開劑：乙酸乙酯-甲醇(chun)=1:1），反應完(wan)畢，滴入(ru)(ru)去離子水340ml，靜(jing)置分(fen)(fen)層，水層用(yong)(yong)(yong)二(er)氯甲烷200ml×2萃取，合并有機層，無水硫(liu)酸鈉(na)(na)干燥，過(guo)濾(lv)除(chu)去干燥劑，濾(lv)液濃(nong)縮至(zhi)干，殘(can)余物(wu)加二(er)氯甲烷2000ml溶解至(zhi)澄清，分(fen)(fen)別用(yong)(yong)(yong)水200ml×2洗滌(di)、飽和碳酸氫(qing)(qing)鈉(na)(na)溶液200ml×2洗滌(di)及飽和食(shi)鹽(yan)水200ml×2洗滌(di)，有機層用(yong)(yong)(yong)無水硫(liu)酸鈉(na)(na)干燥，過(guo)濾(lv)除(chu)去干燥劑，濾(lv)液濃(nong)縮至(zhi)干，殘(can)余物(wu)用(yong)(yong)(yong)乙醇(chun)重結晶即得(de)337g（1.12mol）化合物(wu)Ⅰ（氯巴占粗品(pin)），收(shou)率86.8%。
d、氯巴占的精制：
化合物Ⅰ（氯(lv)巴(ba)占(zhan)粗品）340g，丙酮(tong)2380ml，針用(yong)活性(xing)炭(tan)4.7g，加入攪(jiao)拌回流20min，趁熱過濾，濾液(ye)緩慢冷(leng)卻至室溫(wen)再於0～5℃下靜置(zhi)4h，過濾，固(gu)體(ti)用(yong)適量(liang)冷(leng)乙醇洗滌，真(zhen)空60～65℃干(gan)燥(zao)6h，得291g（0.967mol）白色結晶(jing)狀固(gu)體(ti)氯(lv)巴(ba)占(zhan)，收率85.6%，mp：183.7～185.3℃，HPLC含量(liang)99.91%，雜質Ⅰ為0.02%，其它(ta)已知雜質未檢出(chu)。
實施例三：
a、中(zhong)間體Ⅱ的制備：
5-氯-2-硝基聯苯胺398g（1.6mol）、甲醇2300ml、及納米鉑顆粒（3～10nm）5.0g，置高壓反應釜中，在室溫下，減壓抽去高壓反應釜中的空氣，通入H2，常壓氫化，升高溫(wen)度至75～80℃下攪拌1.5h，薄(bo)層鑒別(bie)反應終點（展開劑：乙(yi)酸乙(yi)酯-石油醚=3:1），反應完畢，冷(leng)卻至室(shi)溫(wen)，過濾(lv)，濃縮即得中間體(ti)Ⅱ347g（1.587mol），收率99.2%。
b、中間體Ⅲ的制備：
丙二酸二乙酯(zhi)257g（1.61mol）、三氯化鋁215g（1.61mol）於干燥(zao)的(de)反(fan)應釜中，室溫(wen)(wen)攪拌(ban)(ban)至澄(cheng)清；中間(jian)(jian)體Ⅱ328g（1.5mol）、四(si)氫呋(fu)喃2400ml及三乙胺(an)472g（4.66mol）混(hun)合(he)均勻后，滴入(ru)上述的(de)澄(cheng)清溶液(ye)(ye)(ye)中，溫(wen)(wen)度控(kong)制在(zai)15～20℃，攪拌(ban)(ban)4h，薄層鑒別反(fan)應終(zhong)點（展開劑(ji)：二氯甲烷-石油醚=4:1，樣品按(an)照淬滅(mie)方法處理后萃(cui)取），反(fan)應完畢(bi)，滴入(ru)1N的(de)氫氧化鈉溶液(ye)(ye)(ye)210ml，過(guo)濾(lv)出去固(gu)體，水層用(yong)二氯甲烷300ml×2萃(cui)取，合(he)并有機層，無水硫酸鈉干燥(zao)，過(guo)濾(lv)除(chu)去干燥(zao)劑(ji)，濾(lv)液(ye)(ye)(ye)濃(nong)縮至干，殘余(yu)物(wu)用(yong)適(shi)量(liang)乙醇重結晶即得385g（1.343mol）中間(jian)(jian)體Ⅲ，收率(lv)89.5%。
c、化合物(wu)Ⅰ（氯巴占粗品）的制備：
中(zhong)(zhong)間(jian)體(ti)Ⅲ370g（1.29mol）、四氫(qing)呋喃2220ml及(ji)三(san)氟甲(jia)(jia)磺酸甲(jia)(jia)酯212g（1.292mol）依次加(jia)入(ru)干(gan)(gan)燥的反應(ying)(ying)釜中(zhong)(zhong)，控制(zhi)溫度在15～20℃，分三(san)次加(jia)入(ru)入(ru)氫(qing)氧(yang)化(hua)鈉細(xi)粉52g（1.3mol），攪拌(ban)4h，薄層鑒別(bie)反應(ying)(ying)終點（展(zhan)開(kai)劑：乙酸乙酯-甲(jia)(jia)醇(chun)=1:1），反應(ying)(ying)完(wan)畢，滴入(ru)去(qu)離子水(shui)(shui)340ml，靜置分層，水(shui)(shui)層用二氯(lv)甲(jia)(jia)烷200ml×2萃取，合并有(you)機層，無水(shui)(shui)硫(liu)酸鈉干(gan)(gan)燥，過(guo)濾(lv)除去(qu)干(gan)(gan)燥劑，濾(lv)液濃縮至干(gan)(gan)，殘(can)余(yu)物加(jia)二氯(lv)甲(jia)(jia)烷2000ml溶解至澄清，分別(bie)用水(shui)(shui)200ml×2洗(xi)滌、飽(bao)和碳酸氫(qing)鈉溶液200ml×2洗(xi)滌及(ji)飽(bao)和食鹽水(shui)(shui)200ml×2洗(xi)滌，有(you)機層用無水(shui)(shui)硫(liu)酸鈉干(gan)(gan)燥，過(guo)濾(lv)除去(qu)干(gan)(gan)燥劑，濾(lv)液濃縮至干(gan)(gan)，殘(can)余(yu)物用乙醇(chun)重結(jie)晶即(ji)得(de)331g（1.10mol）化(hua)合物Ⅰ（氯(lv)巴占(zhan)粗品），收率85.3%。
d、氯巴占的精制：
化合物Ⅰ（氯巴占粗品）330g，丙(bing)酮2310ml，針用(yong)活(huo)性(xing)炭(tan)4.5g，加入攪拌回(hui)流20min，趁熱(re)過(guo)濾(lv)，濾(lv)液緩慢冷卻(que)至室溫再於0～5℃下靜置(zhi)4h，過(guo)濾(lv)，固(gu)體(ti)用(yong)適量冷乙醇洗滌，真空60～65℃干燥6h，得289g（0.961mol）白色結晶狀(zhuang)固(gu)體(ti)氯巴占，收(shou)率87.5%，mp：183.0～184.4℃，HPLC含量99.91%，雜質(zhi)Ⅰ為(wei)0.04%，其它已知雜質(zhi)未檢出。
本發明中所(suo)描(miao)述(shu)的具(ju)體(ti)實(shi)施例僅是對(dui)本發明精神(shen)作(zuo)舉例說明。本發明所(suo)屬技術(shu)領域的技術(shu)人(ren)員可以對(dui)所(suo)描(miao)述(shu)的具(ju)體(ti)實(shi)施例做各種各樣的修改或(huo)(huo)補充或(huo)(huo)采用(yong)類似的方(fang)式替代(dai)，但并(bing)不(bu)會偏離本發明的精神(shen)或(huo)(huo)者超(chao)越所(suo)附(fu)權利要求書所(suo)定義的范(fan)圍(wei)。
盡管(guan)對(dui)本(ben)發明(ming)(ming)已作(zuo)出(chu)了詳細的說明(ming)(ming)并引證(zheng)了一些具體實施例，但(dan)是(shi)對(dui)本(ben)領(ling)域熟練技術人員(yuan)來說，只要(yao)不離開本(ben)發明(ming)(ming)的精神和范圍可(ke)作(zuo)各種變(bian)化(hua)或修正是(shi)顯然(ran)的。