一種作為二肽基肽酶-4抑制劑的化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種作為二肽基肽酶-4抑制劑的化合物的制備方法，所述化合物可 用于治療可因抑制DPP-IV活性而受益的所有癥狀或病癥，例如I型和II型糖尿病、糖尿病 并發癥等。
【背景技術】
[0002] 二肽基肽酶-4(DPP-4)是一種高特異性絲氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖 素樣肽l(GLP-l)和葡萄糖促胰島素多肽（GIP)。GLP-1具有多種生理功能，在胰腺可增加 葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制高血糖素的分泌，使胰島D細胞增生；在胃腸道可延緩餐后 胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收。GIP具有促胰島素分泌功能。DPP-4能快速降解體內的 GLP-1和GIP，使之失活。健康人體內的GLP-1主要由回腸和結腸的L細胞分泌，在人體內 的基礎濃度大約為5?10pm〇l/L，餐后濃度可升高2?3倍。其生物活性半衰期僅有大約 2分鐘。DPP-4抑制劑通過競爭性結合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，從而抑制GLP-1 和GIP的降解。
[0003]DPP-4廣泛存在于血漿、胃腸道、腎臟、淋巴結和結締組織等體內組織中，其中腎 臟最多。其家族成員包括DPP-1、DPP-2、DPP-3、DPP-4、DPP-8、DPP-9和成纖維細胞活化蛋 白-a(FAP)。DPP-4的分子量為220kD，活性體為二聚體形式，每個亞單位包含兩個結構域， 控制底物的出入口位于兩個結構域之間的一個大小為30?45A的大型洞穴，其內的袋狀結 構便是DPP-4的活性部位，凡是結構的N端第二位上是脯氨酸（Pro)或丙氨酸（Ala)的多 肽都是DPP-4發揮活性的主要底物。
[0004] 由于體內DPP-4的迅速降解作用，GLP-1在體內半衰期很短（<2min)，研宄發現當 DPP-4活性被抑制后GLP-1的作用時間便有效延長，從而發揮降低血糖水平作用。DPP-4抑 制劑作用機理便是基于其結構與天然底物相似，含有Xaa-Pro類似結構，能夠競爭性結合 DPP-4活性部位，而且親和力遠大于天然底物，因而改變了DPP-4的構象，降低催化活性。實 驗證明DPP-4抑制劑可在24h內可逆性地抑制大約90%的DPP-4酶活性。因而DPP-4抑 制劑能夠通過提高體內GLP-1濃度，延長其降糖作用時間，并且抑制胰高血糖素分泌，延長 GLP-1對胰島素分泌的刺激持續時間。因為GLP-1對胰島素分泌的調節作用呈現嚴格的血 糖濃度依賴性，只有在血糖升高時，GLP-1才會增加胰島素分泌，所以DPP-4抑制劑不會引 起低血糖發生風險。DPP-4抑制劑獨特作用機理和良好的安全性特點，成為了糖尿病新藥研 宄的熱點領域。研宄發現，一些DPP-4抑制劑和二甲雙胍聯合治療糖尿病可顯著改善血糖 水平，并且低血糖、體重增加和其他不良事件風險較低。但仍然缺乏低血糖、體重增加和其 他不良事件風險低的單一化合物。

【發明內容】

[0005] 本發明提供一種作為DPP-IV抑制劑的雙胍衍生物的制備方法，所述的雙胍衍生 物可用于預防或者治療與在DPP-IV抑制作用中受益的相關疾病，具有低血糖、體重增加和 其他不良事件風險低發生率。具體地，本發明提供制備如下式（I)所示的化合物、其立體異 構體，或者其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括使式（II)化合物與雙氰胺接觸以獲 得式（I):
【主權項】
1. 一種制備式（I)所示的化合物、其立體異構體，或者其藥學上可接受的鹽的方法，包 括使式（II)化合物與雙氯胺接觸的步驟：
其中， Ri代表C 1_8燒基，所述C 1_8燒基可被R 11或R 12-C0-取代，并且Rii代表C e_i。芳基、嗟咐 基、異嗟咐基、嗟挫咐基、增咐基或嘲噪基，Ri2代表二（Ci_e燒基）氨基、化咯燒-1-基、嗽 晚-1-基或Ce_i。芳基； R2代表Ci_8燒基或Ce_i。芳基； R3代表節基、C 2_8締基、C 2_8訣基或C 環締基甲基，其中節基中的苯環可被1個或多個 面素或氯基取代； R4代表C 1_8燒基、C 3-8環燒基、C 3-8兀雜環燒基、C 6_1。芳基或、C 5_1。兀雜芳基； R5代表氨或者氨基保護基；并且 當R5代表氨基保護基時，在與雙氯胺接觸前還包括將所述的氨基保護基脫除的步驟。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的氨基保護基選自甲氧幾基、己氧幾 基、叔了氧基幾基、節氧幾基、2-聯苯基-2-丙氧幾基、對甲苯橫酷基、=氣己酷基、贊甲氧 幾基、締丙氧幾基、=甲基娃己氧幾基、鄰苯二甲酷基、對甲苯橫酷基、=氣己酷基、鄰或對 硝基苯橫酷基、特戊酷基、苯甲酷基、S苯甲基、2, 4-二甲氧基節基、對甲氧基節基或節基。
3. 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于還包括使式（III)化合物與式（IV)化 合物接觸的步驟：
其中Pri代表氨基保護基； 當需要時為了獲得R5代表氨的式（II)化合物，可選地將氨基保護基Pri脫除， 其中Ri-R5如權利要求1所定義。
4. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于還包括制備式（III)化合物的步驟：包括 使8-面代黃嚷嶺衍生物與含R3基團的面代物接觸，然后使所得產物與含R 1基團的面代物 接觸：

其中Ri-R3如權利要求1所定義，且X代表面素原子。
5. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于還包括制備式（IV)化合物的步驟，其中包 括使3-氨基嗽晚（式（V)化合物）依次經不同的氨基保護基Pr\Pr 2保護，然后與含R4基 團的面代物接觸，再選擇性脫除Pr2氨基保護基；
其中Ri-R5如權利要求1所定義，Pr哺Pr 2彼此獨立的代表相同或不同的氨基保護基。
6. 根據權利要求4或5所述的方法，其特征在于Pr 1和Pr 2相同或不同，彼此獨立的代 表甲氧幾基、己氧幾基、叔了氧基幾基、節氧幾基、2-聯苯基-2-丙氧幾基、對甲苯橫酷基、 =氣己酷基、贊甲氧幾基、締丙氧幾基、=甲基娃己氧幾基、鄰苯二甲酷基、對甲苯橫酷基、 S氣己酷基、鄰或對硝基苯橫酷基、特戊酷基、苯甲酷基、S苯甲基、2, 4-二甲氧基節基、對 甲氧基節基或節基。

【專利摘要】本發明涉及一種作為二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制劑的雙胍衍生物的制備方法，所述的雙胍衍生物可用于治療可因抑制DPP-IV活性而受益的所有癥狀或病癥，例如I型和II型糖尿病、糖尿病并發癥及其它相關疾病。
【IPC分類】C07D473-04, A61P35-02, A61P37-02, A61P3-06, A61P25-18, A61P7-10, A61P13-12, C07D473-06, A61P9-12, A61P17-06, A61P25-00, A61P9-10, A61P1-04, A61P19-02, A61P31-18, A61P25-24, A61P25-06, A61P19-10, A61P3-04, A61P11-00, A61P37-06, A61P3-10, A61P25-16, A61P35-00, A61P27-02, A61K31-522
【公開號】CN104592234
【申請號】CN201410829322
【發明人】邵鴻鳴, 何人寶, 王鶯妹
【申請人】浙江永太科技股份有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2014年12月26日