本發明涉及有機化工技術領域，特別是一種三唑酰(xian)胺醇(chun)類殺菌劑及其(qi)合(he)成方法。

背景技術：

糧食供應不足的問題長期制約著人類的發展，尤其在非洲等農業不發達地區。而由各種細菌和真菌引起的農作物病害造成的糧食減產，是導致糧食供應不足問題的主要原因之一。為了應對不斷變異的細菌和真菌，以及各種不同條件下對殺菌劑使用限制的需求，研究開發出更多具有更好抑菌活性的新型殺菌劑，是促進殺菌劑發展的關鍵。目前商品化的三唑類殺菌劑主要特點為：大多數殺菌劑的藥效團三唑環都連接在碳鏈上，且分子結構中含有酰胺鍵的殺菌劑有很多，但三唑類殺菌劑分子結構中含有酰胺鍵的卻很少見報道。目前商業化的殺菌劑存在抑菌活性不夠理想、半抑制濃度(IC₅₀)較高等問題。

技術實現要素：

本發明的主要目的在于提供一種三唑酰(xian)胺醇類殺菌劑及(ji)其合成方法。

本發明(ming)的技術(shu)方案如下：

一種三唑酰胺醇類殺菌(jun)劑，所述殺菌(jun)劑化(hua)學結構式為：

其中，取代基R₁和R₂為苯(ben)基(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)對(dui)氯(lv)苯(ben)基(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)對(dui)氟(fu)苯(ben)基(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)鄰(lin)氯(lv)苯(ben)基(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)鄰(lin)氟(fu)苯(ben)基(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)2,4-二氯(lv)苯(ben)基(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)2,4-二氟(fu)苯(ben)基(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)叔丁(ding)基(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)鄰(lin)甲基(ji)(ji)苯(ben)基(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)間氟(fu)苯(ben)基(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)對(dui)三(san)氟(fu)甲基(ji)(ji)苯(ben)基(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)鄰(lin)甲基(ji)(ji)對(dui)氯(lv)苯(ben)基(ji)(ji)中的(de)任(ren)意(yi)一種，取代基(ji)(ji)位置、個(ge)數以及共軛位置不固定。

進一(yi)步優(you)選(xuan)為化學(xue)結構式為：

合成所(suo)述的三唑酰胺(an)醇(chun)類殺菌劑的方法，所(suo)述方法包括以下合成路(lu)徑：

所述方法包括以下步驟：

(1)室溫條(tiao)件下，向(xiang)反(fan)應瓶中加入(ru)(ru)甲醇(chun)，稱取(qu)化合物1和硼氫化鈉加入(ru)(ru)到(dao)甲醇(chun)中；

所述(shu)化合物1為三唑酰(xian)胺酮(tong)；

(2)將所述步驟(1)中(zhong)的反(fan)應體系置(zhi)于0～60℃下攪拌，反(fan)應瓶中(zhong)即出現大量氣泡，反(fan)應0.2～1小時；

(3)取(qu)所述步驟(2)的反應(ying)液TLC監(jian)測，反應(ying)完(wan)畢后，減壓蒸(zheng)餾除去(qu)溶劑甲醇，剩余物經硅膠(jiao)柱進行柱層析分(fen)離(li)純化得(de)到化合(he)物2；

完成三唑酰胺醇類殺菌(jun)劑的合成。

所述步驟(1)化合物1與硼氫(qing)化鈉的投(tou)料比為2:3。改(gai)變投(tou)料比，化合物2的收率會(hui)有較大提高；投(tou)料比的范(fan)圍較大，有利于精細化學品(pin)的生產。

所述步驟(zou)(2)反(fan)(fan)應溫(wen)度為0～60℃。在此反(fan)(fan)應溫(wen)度下(xia)有利于反(fan)(fan)應平穩進行，減少副(fu)產物(wu)生成。高(gao)于此反(fan)(fan)應溫(wen)度反(fan)(fan)應將加劇，副(fu)產物(wu)增多。

所述(shu)步驟(2)反應時(shi)間(jian)(jian)0.2～1小(xiao)時(shi)。反應時(shi)間(jian)(jian)為(wei)0.2～1小(xiao)時(shi)，少于(yu)0.2小(xiao)時(shi)則(ze)反應不完全(quan)，多于(yu)1小(xiao)時(shi)則(ze)副產物(wu)增多。

本發(fa)明有益效果(guo)如(ru)下：

1、本發明為以三唑酰胺酮衍生物在硼氫化鈉作用下經還原反應，得到的三唑酰胺醇類殺菌劑，其抑菌活性較高，半抑制濃度(IC₅₀)較低，適合作為殺菌劑應用在(zai)各種不(bu)同(tong)環境條件下；

2、本發明合成(cheng)(cheng)(cheng)一(yi)類與(yu)傳(chuan)統(tong)商業化(hua)殺菌(jun)劑不同的新(xin)型三唑(zuo)酰胺醇(chun)類殺菌(jun)劑，提供(gong)了一(yi)種(zhong)制備成(cheng)(cheng)(cheng)本低、操作簡單且反應效率(lv)高的合成(cheng)(cheng)(cheng)新(xin)方法。

3、本發明合成了(le)一(yi)類三(san)唑酰(xian)胺(an)醇類殺菌(jun)劑，此類化合物在(zai)抑(yi)制(zhi)意大利(li)青(qing)霉菌(jun)、指(zhi)狀青(qing)霉菌(jun)和(he)水稻紋(wen)枯菌(jun)等菌(jun)類方面有較廣泛的研究與應用。

具體實施方式

下面(mian)結合實施(shi)例來進一步說(shuo)明本發(fa)明，但本發(fa)明要求(qiu)保(bao)護的范圍并不局限于實施(shi)例表述(shu)的范圍。

儀器及試劑：

熔點用X4型熔點儀(北京第三光學儀器廠生產)測定，溫度計未經校正；¹H NMR和¹³C NMR用Varian Mercury 400型400MHz核磁共振儀或者Varian Mercury 600型600MHz核磁共振儀測定，氘代氯仿(CDCl₃)或者氘代二甲亞砜(DMSO-d₆)為溶劑，TMS為內標；MS使(shi)用FinniganTrace質譜儀測(ce)定(ding)；元(yuan)素(su)分(fen)析使(shi)用Vario EL III元(yuan)素(su)分(fen)析儀測(ce)定(ding)；所用試劑為國產(或進口)化學(xue)純(chun)(chun)或分(fen)析純(chun)(chun)。溶劑甲苯是(shi)經過重(zhong)蒸(zheng)干燥過的，三(san)乙胺(an)也(ye)是(shi)通過重(zhong)蒸(zheng)處(chu)理(li)過的。

實施例1

一種合成N-(2-(4-氯苯(ben)基(ji)(ji))-2-羥基(ji)(ji)乙基(ji)(ji))-N-(4-氟(fu)苯(ben)基(ji)(ji))-2-(1H-1,2,4-三(san)唑)乙酰胺(an)的方(fang)法，包括以下(xia)實驗步(bu)驟(zou)：

稱取三唑酰胺酮1a(0.37g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于30℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.5小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即可得到三唑酰胺醇2a：

產率：97％

實施例2

一種合成N-(2-(4-氯苯基)-2-羥基乙(yi)基)-N-(2-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙(yi)酰胺的方(fang)法，包括(kuo)以下實驗步驟(zou)：

稱取三唑酰胺酮1b(0.37g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于30℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.6小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即(ji)可(ke)得到三(san)唑酰(xian)胺醇2b：

產率：92％

實施例3

一種合(he)成N-(4-氯苯基)-N-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羥基乙(yi)(yi)基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙(yi)(yi)酰胺的方(fang)法(fa)，包括以下實驗步驟：

稱取三唑酰胺酮1c(0.43g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于30℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.5小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即(ji)可得到三(san)唑酰胺醇2c：

產率：94％

實施例4

一種(zhong)合成(cheng)N-(4-氟苯基)-N-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑(zuo))乙酰胺的方法，包括(kuo)以(yi)下實(shi)驗步驟：

稱取三唑酰胺酮1d(0.41g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于30℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.6小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即(ji)可得到三唑酰胺醇(chun)2d：

產率：96％

實施例5

一種合(he)成N-(4-氯苯基(ji))-N-(2-(4-氟苯基(ji))-2-羥基(ji)乙基(ji))-2-(1H-1,2,4-三唑(zuo))乙酰胺的方法(fa)，包括以下實(shi)驗(yan)步驟：

稱取三唑酰胺酮1e(0.37g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于40℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.3小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即(ji)可得到(dao)三(san)唑(zuo)酰胺醇2e：

產率：86％

實施例6

一種(zhong)合成N-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑(zuo))乙酰(xian)胺的方法，包括(kuo)以(yi)下實驗步驟(zou)：

稱取三唑酰胺酮1f(0.43g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于30℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.4小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即可得到三唑酰胺醇2f：

產率：93％

實施例7

一種合成(cheng)N-(4-氯苯基)-N-(2-羥基-3，3-二甲基丁基)-2-(1H-1,2,4-三(san)唑)乙(yi)酰(xian)胺(an)的方(fang)法，包(bao)括以下實驗步驟：

稱取三唑酰胺酮1g(0.34g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于40℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.7小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即(ji)可得到三(san)唑酰胺(an)醇2g：

產率：87％

實施例8

一種合成N-(2-(4-氯苯(ben)(ben)基)-2-羥基乙基)-N-(鄰甲苯(ben)(ben)基)-2-(1H-1,2,4-三(san)唑)乙酰胺的方法，包(bao)括以下實驗步驟：

稱取三唑酰胺酮1h(0.37g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于30℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.8小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即可(ke)得到(dao)三(san)唑酰胺醇2h：

產率：90％

實施例9

一種合成N-(2-(4-氯苯基(ji))-2-羥(qian)基(ji)乙基(ji))-N-(3-氟苯基(ji))-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的(de)方(fang)法(fa)，包括以下實(shi)驗步驟：

稱取三唑酰胺酮1i(0.37g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于30℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.6小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即(ji)可得到三(san)唑酰胺醇2i：

產率：91％

實施例10

一種合成N-(2-羥基-3，3-二甲基丁(ding)基)-N-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑)乙(yi)酰胺的方法，包(bao)括以下(xia)實驗步驟：

稱取三唑酰胺酮1j(0.30g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于40℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.6小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即可(ke)得到三唑酰胺醇2j：

產率：85％

實施例11

一種合成N-(2-氯苯基)-N-(2-羥基-2-苯基乙基)-2-(1H-1,2,4-三(san)唑)乙酰(xian)胺的方(fang)法，包括以(yi)下實驗(yan)步驟：

稱取三唑酰胺酮1k(0.36g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于40℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.6小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即可(ke)得到三唑酰胺醇2k：

產率：84％

實施例12

一(yi)種合成N-(4-氟苯基)-N-(2-羥基-3，3-二甲基丁基)-2-(1H-1,2,4-三(san)唑(zuo))乙(yi)酰胺的方法，包括以下實驗(yan)步(bu)驟：

稱取三唑酰胺酮1l(0.32g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于40℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.6小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即可得到三唑酰胺醇2l：

產率：88％

實施例13

一種合(he)成N-(4-氟苯基(ji))-N-(2-羥基(ji)-2-苯基(ji)乙基(ji))-2-(1H-1,2,4-三(san)唑)乙酰(xian)胺的方法，包括以下(xia)實驗步(bu)驟(zou)：

稱取三唑酰胺酮1m(0.34g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于30℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.6小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即可得(de)到三(san)唑酰胺醇2m：

產率：86％

實施例14

一種合成N-(2-(4-氯(lv)苯基(ji))-甲基(ji))-2-(1H-1,2,4-三唑)-N-(4-(三氟甲基(ji))苯基(ji))乙酰胺的方法，包括(kuo)以下實(shi)驗(yan)步驟：

稱取三唑酰胺酮1n(0.42g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于20℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.8小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即(ji)可(ke)得到三唑酰胺醇2n：

產率：89％

實施例15

一(yi)種(zhong)合(he)成(cheng)N-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(2-羥基-2-苯基乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑(zuo))乙酰胺的(de)方法，包(bao)括以下實驗步(bu)驟：

稱取三唑酰胺酮1o(0.37g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于40℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.5小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即可得到三唑(zuo)酰胺醇(chun)2o：

產率：87％

實施例16

一(yi)種合成N-(2-(4-溴(xiu)苯(ben)基)-羥基乙基)-N-(鄰(lin)甲苯(ben)基)-2-(1H-1,2,4-三唑(zuo))乙酰胺(an)的方法(fa)，包(bao)括以下實驗(yan)步驟(zou)：

稱取三唑酰胺酮1p(0.42g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于40℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.5小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即可(ke)得到三唑酰胺(an)醇2p：

產率：89％

實施例17

一(yi)種合成N-(2-(4-溴苯基)-羥基乙基)-N-苯基-2-(1H-1,2,4-三(san)唑)乙酰胺的方法，包括(kuo)以下實驗步驟：

稱取三唑酰胺酮1q(0.40g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于30℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.6小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即可得到三唑酰胺(an)醇2q：

產率：93％

實施例18

一種合成N-(2,4-二氟苯基(ji))-N-(2-羥基(ji)-2-苯基(ji)乙基(ji))-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方(fang)法(fa)，包括(kuo)以下實驗步(bu)驟：

稱取三唑酰胺酮1r(0.36g，1mmol)和硼氫化鈉(0.06g，1.5mmol)加入到5mL甲醇中，于40℃下攪拌，體系立即出現大量氣泡，反應0.5小時，TLC監測，反應完畢后，減壓蒸餾掉溶劑甲醇，剩余物經硅膠柱進行柱層析分離(洗脫劑：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝2:1)，即(ji)可得到三唑酰胺醇2r：

產率：90％

上述的(de)(de)(de)實施例(li)僅為本(ben)發(fa)明的(de)(de)(de)優選(xuan)技術(shu)方案(an)，而不應視為對于本(ben)發(fa)明的(de)(de)(de)限制，本(ben)申請中(zhong)的(de)(de)(de)實施例(li)及實施例(li)中(zhong)的(de)(de)(de)特(te)征在不沖突的(de)(de)(de)情況下，可以相互(hu)任(ren)意組合。本(ben)發(fa)明的(de)(de)(de)保護(hu)(hu)范(fan)(fan)圍(wei)應以權利(li)要求(qiu)記載(zai)的(de)(de)(de)技術(shu)方案(an)，包括(kuo)權利(li)要求(qiu)記載(zai)的(de)(de)(de)技術(shu)方案(an)中(zhong)技術(shu)特(te)征的(de)(de)(de)等同(tong)替換方案(an)為保護(hu)(hu)范(fan)(fan)圍(wei)。即在此(ci)范(fan)(fan)圍(wei)內的(de)(de)(de)等同(tong)替換改進，也在本(ben)發(fa)明的(de)(de)(de)保護(hu)(hu)范(fan)(fan)圍(wei)之內。

化合物波普性質：

2a:N-(2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl)-N-(4-fluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 152-153℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.17(s,1H,Ar-H),7.91(s,1H,Ar-H),7.31–7.22(m,6H,Ar-H),7.17(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),4.99(d,J＝9.0Hz,1H,CH₂),4.81–4.64(m,2H,COCH₂),4.04–3.93(m,1H,CH),3.74(d,J＝2.4Hz,1H,CH₂),3.72(d,J＝2.4Hz,1H,OH)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)166.8,163.7,161.2,151.7,144.8,140.0,136.8,133.6,129.9,129.8,128.6,127.3,117.5,117.2,71.0,58.4,51.1；MS(EI,70eV):m/z(％)＝374(1)[M₊],251(8),234(83),165(38),123(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₆ClFN₄O₂:C,57.68；H,4.30；N,14.95.Found:C,57.54；H,4.37；N,14.70.

2b:N-(2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl)-N-(2-fluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 98-100℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.20–7.90(m,2H,Ar-H),7.53–7.14(m,8H,Ar-H),5.16–4.92(m,1H,CH),4.87–4.68(m,2H,COCH₂),4.18–3.56(m,3H,CH₂,OH)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)167.0,158.5,156.8,151.8,144.8,140.0,133.5,131.1,130.3,129.9,128.6,128.6,127.3,127.2,125.8,117.1,117.0,71.7,71.5,59.0,57.6,50.7；MS(EI,70eV):m/z(％)＝374(2)[M₊],251(15),234(33),165(20),124(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₆ClFN₄O₂:C,57.68；H,4.30；N,14.95.Found:C,57.57；H,4.34；N,14.72.

2c:N-(4-chlorophenyl)-N-(2-(2,4-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 157-159℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.19(s,1H,Ar-H),7.94(s,1H,Ar-H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.32–7.13(m,4H,Ar-H),5.25(d,J＝9.0Hz,1H,CH),4.86–4.68(m,2H,COCH₂),4.66–4.52(m,1H,OH),4.22–3.72(m,2H,CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)167.4,151.8,144.8,138.8,137.4,135.4,134.1,132.0,130.6,129.1,129.0,128.6,127.5,69.0,56.6,51.0；MS(EI,70eV):m/z(％)＝424(2)[M₊],356(2),285(3),250(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₅Cl₃N₄O₂:C,50.79；H,3.55；N,13.16.Found:C,50.67；H,3.60；N,13.00.

2d:N-(2-(2,4-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl)-N-(4-fluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 99-101℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.21(s,1H,Ar-H),7.91(s,1H,Ar-H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.36–7.20(m,4H,Ar-H),7.17(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),5.23(d,J＝8.4Hz,1H,CH₂),4.98(d,J＝1.2Hz,1H,OH),4.86–4.62(m,2H,COCH₂),4.11(q,J＝9.0Hz,1H,CH),3.70(d,J＝14.4Hz,1H,CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)167.3,163.2,161.5,151.6,144.9,137.5,136.2,133.9,132.0,129.8,129.7,128.9,128.5,127.4,117.4,117.2,68.3,56.4,51.0；MS(EI,70eV):m/z(％)＝408(8)[M₊],285(12),234(82),165(25),124(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₅Cl₂FN₄O₂:C,52.83；H,3.69；N,13.69.Found:C,52.81；H,3.82；N,13.46.

2e:N-(4-chlorophenyl)-N-(2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 239-242℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.14(d,J＝11.4Hz,1H,Ar-H),7.95(s,1H,Ar-H),7.50–7.44(m,2H,Ar-H),7.42–7.34(m,2H,Ar-H),7.31–7.28(m,2H,Ar-H),7.08–7.00(m,2H,Ar-H),5.12–4.99(m,1H,CH),4.94–4.71(m,2H,COCH₂),4.15–3.72(m,3H,CH₂,OH)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)167.0,163.7,161.3,151.8,144.8,140.0,136.5,133.5,130.3,129.9,128.6,127.3,127.2,117.1,71.7,59.0,50.7；MS(EI,70eV):m/z(％)＝374(51)[M₊],302(64),231(49),181(49),144(36),107(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₆ClFN₄O₂:C,57.68；H,4.30；N,14.90.Found:C,57.44；H,4.35；N,14.66.

2f:N-(2-(2,4-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl)-N-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 142-144℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.20(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.93(s,1H,Ar-H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.48–6.94(m,5H,Ar-H),5.41–5.18(m,1H,CH),4.92–4.65(m,2H,COCH₂),4.51–3.47(m,3H,CH₂,OH)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)167.4,163.4,158.9,151.6,144.9,137.5,137.1,133.9,132.0,131.2,129.0,128.5,127.5,127.4,124.8,113.0,105.9,68.6,56.9,55.3,50.6；MS(EI,70eV):m/z(％)＝426(100)[M₊],109(96),79(62).Anal.Calcd for C₁₈H₁₄Cl₂F₂N₄O₂:C,50.60；H,3.30；N,13.11.Found:C,50.43；H,3.37；N,13.02.

2g:N-(4-chlorophenyl)-N-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 156-157℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.18(s,1H,Ar-H),7.92(s,1H,Ar-H),7.47(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),4.86–4.57(m,2H,COCH₂),4.03(t,J＝12.0Hz,1H,CH),3.60–3.32(m,2H,CH₂),3.02(d,J＝3.0Hz,1H,OH),0.88(s,9H,3CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)166.5,151.6,144.8,139.1,134.9,130.4,129.5,76.4,52.8,51.0,34.3,25.5；MS(EI,70eV):m/z(％)＝336(1)[M₊],168(100),90(99).Anal.Calcd for C₁₆H₂₁ClN₄O₂:C,57.06；H,6.28；N,16.63.Found:C,56.99；H,6.32；N,16.48.

2h:N-(2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl)-N-(o-tolyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 68-69℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.22–7.88(m,2H,Ar-H),7.58–6.92(m,8H,Ar-H),5.24–4.86(m,1H,CH),4.80–4.48(m,2H,COCH₂),4.44–3.04(m,3H,CH₂,OH),2.32(d,J＝18.6Hz,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)161.3,151.3,144.8,139.9,138.2,135.3,133.4,132.2,129.7,128.9,128.5,127.4,127.1,71.0,58.4,55.9,50.8,17.3；MS(EI,70eV):m/z(％)＝370(4)[M₊],230(30),161(25),132(11),120(100).Anal.Calcd for C₁₉H₁₉ClN₄O₂:C,61.54；H,5.16；N,15.11.Found:C,61.39；H,5.33；N,14.90.

2i:N-(2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl)-N-(3-fluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 131-132℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.16(s,1H,Ar-H),7.90(s,1H,Ar-H),7.46(q,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.34–7.20(m,4H,Ar-H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.08(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),5.12–4.95(m,1H,CH₂),4.88–4.66(m,2H,COCH₂),4.10–3.36(m,3H,CH₂,OH)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)166.4,164.3,161.8,151.6,144.9,142.2,140.0,133.5,131.6,121.6,127.3,123.8,116.5,115.5,70.7,58.2,51.0；MS(EI,70eV):m/z(％)＝374(2)[M₊],251(17),124(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₆ClFN₄O₂:C,57.68；H,4.30；N,14.95.Found:C,57.40；H,4.25；N,14.82.

2j:N-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-N-phenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 142-143℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.19(d,J＝11.4Hz,1H,Ar-H),7.94(s,1H,Ar-H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.50–7.27(m,2H,Ar-H),7.14–6.92(m,2H,Ar-H),5.42–5.14(m,1H,CH),4.92–4.66(m,2H,COCH₂),4.38–3.50(m,3H,CH₂,OH)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)166.4,151.6,144.9,140.0,133.5,131.6,116.5,70.7,58.2,51.0,34.2,25.6；MS(EI,70eV):m/z(％)＝302(1)[M₊],285(15),252(46),183(10),142(100).Anal.Calcd for C₁₆H₂₂N₄O₂:C,63.55；H,7.33；N,18.53.Found:C,63.44；H,7.40；N,18.46.

2k:N-(2-chlorophenyl)-N-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 44-45℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.16(d,J＝15.6Hz,1H,Ar-H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.66–7.50(m,1H,Ar-H),7.50–7.15(m,8H,Ar-H),5.34–4.84(m,1H,CH),4.76–3.26(m,5H,COCH₂,CH₂,OH)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)166.8,151.6,144.8,141.7,141.3,132.6,130.9,130.7,128.5,128.4,127.7,126.0,125.7,72.2,58.9,56.5,51.0；MS(EI,70eV):m/z(％)＝356(2)[M₊],250(54),215(50),181(16),139(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₇ClN₄O₂:C,60.59；H,4.80；N,15.70.Found:C,60.45；H,4.85；N,15.55.

2l:N-(4-fluorophenyl)-N-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 131-312℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.16(s,1H,Ar-H),7.93(s,1H,Ar-H),7.38(q,J＝4.8Hz,2H,Ar-H),7.19(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),4.85–4.61(m,2H,COCH₂),4.16–3.97(m,1H,CH),3.57–3.35(m,2H,CH₂),2.76(d,J＝6.6Hz,1H,OH),0.89(s,9H,3CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)166.7,163.1,161.4,151.5,144.8,136.6,130.0,117.3,117.1,76.4,52.9,51.0,34.3,25.5；MS(EI,70eV):m/z(％)＝320(9)[M₊],302(8),263(14),234(51),165(27),123(100).Anal.Calcd for C₁₆H₂₁FN₄O₂:C,59.99；H,6.61；N,17.49.Found:C,59.88；H,6.85；N,17.35.

2m:N-(4-fluorophenyl)-N-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 161-162℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.15(s,1H,Ar-H),7.91(s,1H,Ar-H),7.36–7.19(m,7H,Ar-H),7.15(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),5.08–4.95(m,1H,CH),4.78–4.63(m,2H,COCH₂),4.10–3.74(m,2H,CH₂),3.71(d,J＝4.6Hz,1H,OH)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)166.7,163.1,161.5,151.6,144.8,141.5,136.8,129.9,128.5,127.9,125.9,117.3,117.1,71.5,58.4,51.0；MS(EI,70eV):m/z(％)＝340(4)[M₊],234(51),212(40),165(20),124(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₇FN₄O₂:C,65.52；H,5.03；N,16.46.Found:C,65.40；H,5.25；N,16.22.

2n:N-(2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide

Colourless oil；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.24–8.14(m,2H,Ar-H),8.02–7.90(m,2H,Ar-H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.52–7.43(m,2H,Ar-H),7.29–7.23(m,3H,Ar-H),5.05(d,J＝2.4Hz,1H,OH),5.00(s,2H,COCH₂),4.75(d,J＝0.6Hz,1H,CH),3.81(s,2H,CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)166.9,166.2,152.0,151.7,144.3,139.9,133.7,132.0,128.7,128.6,127.4,127.2,112.0,70.9,58.4,53.0,51.0,50.2；MS(EI,70eV):m/z(％)＝424(2)[M₊],296(37),251(39),174(100).Anal.Calcd for C₁₉H₁₆ClF₃N₄O₂:C,53.72；H,3.80；N,13.19.Found:C,53.46；H,9.85；N,13.02.

2o:N-(4-chloro-2-methylphenyl)-N-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 151-152℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.20–7.86(m,2H,Ar-H),7.48–6.98(m,8H,Ar-H),5.26–4.82(m,1H,CH),4.72–4.45(m,2H,COCH₂),4.30–3.00(m,3H,CH₂,OH),2.78(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)166.4,151.5,144.8,141.8,138.8,137.4,135.2,132.0,130.3,128.5,128.4,127.8,126.0,125.6,71.4,58.4,56.0,50.7,17.3；MS(EI,70eV):m/z(％)＝370(9)[M₊],264(32),243(7),195(13),153(100).Anal.Calcd for C₁₉H₁₉ClN₄O₂:C,61.54；H,5.16；N,15.11.Found:C,61.27；H,5.00；N,15.02.

2p:N-(2-(4-bromophenyl)-2-hydroxyethyl)-N-(o-tolyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 118-119℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.15(d,J＝10.2Hz,1H,Ar-H),7.90(d,J＝5.4Hz,1H,Ar-H),7.46–7.33(m,4H,Ar-H),7.30–7.09(m,4H,Ar-H),5.26–4.84(m,1H,CH),4.79–4.16(m,3H,COCH₂,OH),4.16–3.02(m,2H,CH₂),2.29(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)167.2,151.3,144.8,141.1,138.3,135.2,132.1,131.4,131.3,129.6,127.6,127.4,121.5,71.0,58.2,55.9,50.8,17.5；MS(EI,70eV):m/z(％)＝414(5)[M₊],230(51),212(67),161(57),120(100).Anal.Calcd for C₁₉H₁₉BrN₄O₂:C,54.95；H,4.61；N,13.49.Found:C,54.70；H,4.71；N,13.27.

2q:N-(2-(4-bromophenyl)-2-hydroxyethyl)-N-phenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 168-169℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.14(s,1H,Ar-H),7.93(s,1H,Ar-H),7.52–7.41(m,5H,Ar-H),7.24(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),5.04–4.96(m,1H,CH),4.82–4.68(m,2H,COCH₂),4.14–4.04(m,1H,OH),3.82–3.71(m,2H,CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)167.0,151.7,144.8,140.7,140.6,131.5,130.4,129.2,127.8,127.6,121.6,71.4,58.4,51.1；MS(EI,70eV):m/z(％)＝400(5)[M₊],272(10),216(25),147(22),106(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₇BrN₄O₂:C,53.88；H,4.27；N,13.96.Found:C,53.66；H,4.31；N,14.20.

2r:N-(2,4-difluorophenyl)-N-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 156-159℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.17(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.92(d,J＝3.0Hz,1H,Ar-H),7.36–7.20(m,6H,Ar-H),7.08–6.90(m,2H,Ar-H),5.21–4.90(m,1H,CH),4.84–4.64(m,2H,COCH₂),4.20–3.22(m,3H,OH,CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)166.6,163.3,151.6,144.8,141.5,131.8,131.2,128.5,128.4,128.0,127.8,125.9,125.7,112.9,110.3,71.7,58.9,57.1,50.6；MS(EI,70eV):m/z(％)＝358(2)[M₊],252(29),217(11),183(14),141(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₆F₂N₄O₂:C,60.33；H,4.50；N,15.64.Found:C,60.20；H,4.66；N,15.48.

目標(biao)化合物三唑酰(xian)胺醇2的生物活性(xing)測試(shi)

設備和材料：

臺式壓力高溫蒸汽滅菌箱(YXQ.DY型(xing))，感量(liang)萬分(fen)之一的電子天平(Sartorius BT25S)，無菌操(cao)作臺(志誠(cheng)，ZHJH-C1109B)，接種針，玻璃棒，刻度尺，打(da)(da)火(huo)機，封口(kou)膜、三角瓶(75mL)，量(liang)筒(tong)(20mL)，微量(liang)進樣器(qi)(100μL，200μL，500μL，1000μL)，培(pei)養皿(直(zhi)徑6cm)，霉菌培(pei)養箱(MJX-250型(xing))，細紗布，酒精燈，直(zhi)徑5mm打(da)(da)孔(kong)器(qi)。

PDA粉(青島海洋化工)，蒸餾水(shui)，DMSO，吐(tu)溫-80，小麥赤霉菌(jun)(jun)(Gibberella saubinetii)，稻(dao)瘟菌(jun)(jun)(Magnaporthe grisea)，指狀(zhuang)青霉菌(jun)(jun)(Penicillium digitatum)，意大利(li)青霉菌(jun)(jun)(Penicillium italicum)，水(shui)稻(dao)紋(wen)枯菌(jun)(jun)(Rhizoctonia solani)。

實驗方法(fa)(采用含毒介質法(fa))

PDA培養基的制備

稱(cheng)取PDA粉46g，加入蒸(zheng)餾水1000mL，搖勻配置成溶(rong)液，用棉紗布蓋上(shang)瓶口。把此培養(yang)基放到高(gao)壓滅菌(jun)鍋(guo)內采用濕熱(re)法于125℃下滅菌(jun)0.5h。

試樣(yang)的(de)配制(zhi)(50mg/L)

用分析天(tian)平(ping)稱取2～3mg待測(ce)樣(yang)品放于已消毒(du)的(de)樣(yang)品管中(zhong)，加(jia)入幾滴DMSO溶(rong)(rong)(rong)解該樣(yang)品，加(jia)入適量蒸餾(liu)水(shui)和一(yi)滴吐溫-80，配(pei)置成均勻的(de)濃度為1000mg/L的(de)溶(rong)(rong)(rong)液，取此溶(rong)(rong)(rong)液1000μL，迅速加(jia)入到9.0mL熱的(de)(40～50℃)培養基(ji)內，搖勻即(ji)配(pei)置成待測(ce)樣(yang)品濃度為100mg/L的(de)培養基(ji)，水(shui)平(ping)放置在(zai)無菌操作臺(tai)內紫外殺(sha)菌15min。

抑菌活性測定

用直徑5mm打孔器(qi)取菌(jun)(jun)種(zhong)瓊(qiong)脂(zhi)片，菌(jun)(jun)絲(si)面朝下(xia)接(jie)種(zhong)要含(han)有待測藥品(pin)(pin)的(de)(de)(de)(de)PDA培養(yang)(yang)基(ji)上，置于圓形培養(yang)(yang)基(ji)的(de)(de)(de)(de)正中心，切(qie)不要滑動菌(jun)(jun)種(zhong)瓊(qiong)脂(zhi)片，以(yi)免污染(ran)培養(yang)(yang)基(ji)。每個(ge)待測樣(yang)品(pin)(pin)接(jie)種(zhong)三(san)個(ge)，以(yi)不含(han)藥品(pin)(pin)但(dan)含(han)有相(xiang)(xiang)同濃度DMSO的(de)(de)(de)(de)培養(yang)(yang)基(ji)為(wei)對(dui)空白照，以(yi)含(han)相(xiang)(xiang)同濃度的(de)(de)(de)(de)商品(pin)(pin)化藥物烯(xi)唑(zuo)醇、三(san)唑(zuo)酮的(de)(de)(de)(de)作(zuo)為(wei)對(dui)照，放置在(zai)生(sheng)化培養(yang)(yang)箱內于25℃下(xia)培養(yang)(yang)3～5天(tian)后(hou)，測定培養(yang)(yang)基(ji)上的(de)(de)(de)(de)菌(jun)(jun)落的(de)(de)(de)(de)直徑。通過和上述空白對(dui)照組以(yi)及商品(pin)(pin)化藥物對(dui)照組的(de)(de)(de)(de)比(bi)較來觀(guan)察待測樣(yang)品(pin)(pin)對(dui)菌(jun)(jun)絲(si)生(sheng)長的(de)(de)(de)(de)影響(xiang)，計算待測樣(yang)品(pin)(pin)在(zai)100mg/L下(xia)對(dui)菌(jun)(jun)落生(sheng)長的(de)(de)(de)(de)抑制率。

抑制率(％)＝[(空白對照菌(jun)落(luo)直(zhi)徑(jing)－待測樣(yang)品菌(jun)落(luo)直(zhi)徑(jing))/(空白菌(jun)落(luo)直(zhi)徑(jing)－打孔器直(zhi)徑(jing))]×100％

目標化(hua)合(he)物三唑(zuo)酰胺醇(chun)2的抑菌活性測試結果(guo)

表1：化合物2的抑菌(jun)活性測試(shi)結果

注(zhu)：化合物濃度(du)均為100mg/L；數據(ju)為三次重復的平均值(zhi)。

從上述表1可以看出，該系列化合物三唑酰胺醇2在100mg/L下對意大利青霉菌、指狀青霉菌和水稻紋枯菌均表現出了一定的抑制活性，其中大部分化合物的抑菌活性一般，抑菌率為90％左右，個別化合物抑菌活性較好，如化合物2e對水稻紋枯菌的抑菌率高達100％，同時該化合物對指狀青霉菌和稻瘟菌也分別有99％和91％的抑菌率。該系列化合物對小麥赤霉菌的抑菌活性普遍不理想，大部分化合物的抑菌率都在50％以下。通過化合物的抑菌活性和結構的關系總結我們可知，當化合物的取代基R¹和R²含(han)有氯(lv)和氟時，抑(yi)菌活性(xing)(xing)普遍要比含(han)有甲基和氫(qing)時要好(hao)(hao)一些，且氯(lv)和氟處(chu)在鄰位(wei)時的活性(xing)(xing)要比處(chu)在對位(wei)時的活性(xing)(xing)稍(shao)好(hao)(hao)。