交叉引用本申請要求提交于2014年9月24日的第62/054,861號美國臨時申請、提交于2015年9月3日的第62/213,831號美國臨時申請以及提交于2015年9月10日的第62/216,670號美國臨時申請的優先權，每一個所述申請均通過引用而全文并入于此。
背景技術：
：人轉錄因子蛋白質p53響應于dna損傷和細胞應激而誘導細胞周期停滯和凋亡，從而在保護細胞免于惡性轉化方面發揮關鍵作用。e3遍在蛋白連接酶mdm2(也稱為hdm2或人雙微體2)通過中和p53反式激活活性的直接結合相互作用而負調節p53的功能，導致p53蛋白質從核輸出，并經由遍在蛋白化-蛋白酶體途徑靶向p53使其降解。由缺失、突變或mdm2過表達而引起的p53活性喪失是人類癌癥的最常見缺陷。表達野生型p53的腫瘤易受到穩定或提高活性p53濃度的藥劑的攻擊。在此背景下，已出現了對mdm2活性的抑制，作為經過驗證的、用于在體外和體內恢復p53活性并使癌細胞再次對凋亡敏感的方法。mdmx(也稱為mdm4、hdm4或人雙微體4)最近已被鑒定為p53的相似的負調節劑，并且研究顯示在mdm2和mdmx的p53結合界面之間具有顯著的結構同源性。也已觀察到mdmx在人類腫瘤中過表達。p53-mdm2和p53-mdmx的蛋白質-蛋白質相互作用由p53的同一個15個殘基的α螺旋反式激活域介導，所述α螺旋反式激活域插入mdm2和mdmx的表面上的疏水性裂隙內。野生型p53的這個域內的三個殘基(f19、w23和l26)對與mdm2和mdmx的結合至關重要。對于治療實體瘤的方法存在相當大的需求。本文提供了能夠與p53、mdm2和/或mdmx結合并調節其活性的化合物。本文還提供了包含能調節p53活性的基于p53的擬肽大環化合物的藥物制劑。本文還提供了包含能抑制p53、mdm2和/或mdmx蛋白之間相互作用的基于p53的擬肽大環化合物的藥物制劑。此外，本文提供了能夠用于治療包括但不限于實體瘤和其他高增生性疾病的疾病的方法。技術實現要素：在一個方面，本發明提供了治療人類受試者中被確定為缺乏p53滅活突變的實體瘤的方法，其中該方法包括向該人類受試者施用治療有效量的擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物破壞p53與mdm2和mdmx之間的相互作用。在另一方面，本發明提供了治療有需要的人類受試者中缺乏p53滅活突變的實體瘤的方法，其中該方法包括向該人類受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。在另一方面，本發明提供了治療有需要的人類受試者中的在p53基因中具有p53滅活突變的實體瘤的方法，其中該方法包括向該人類受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。在另一方面，本發明提供了治療有需要的人類受試者的實體瘤的方法，其中該方法包括向該人類受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合，并且其中所述實體瘤不是p53蛋白表達陰性的(如表達野生型p53蛋白或具有部分功能性的突變p53蛋白的實體瘤)。在另一方面，本發明提供了治療有需要的人類受試者的實體瘤的方法，其中該方法包括向該人類受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合，并且其中所述實體瘤表達具有功能獲得突變的p53蛋白(如超級凋亡p53)。在另一方面，本發明提供了治療有需要的人類受試者的實體瘤的方法，其中該方法包括向該人類受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合，并且其中所述實體瘤表達具有導致功能部分喪失的突變的p53蛋白。在另一方面，本發明提供了治療有需要的人類受試者的實體瘤的方法，其中該方法包括向該人類受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合，并且其中所述實體瘤中的細胞僅從p53基因的單一基因組拷貝表達p53(例如，在細胞具有拷貝丟失突變，例如為單倍功能不全時)。在另一方面，本發明提供了治療有需要的人類受試者的實體瘤的方法，其中該方法包括向該人類受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合，并且其中所述實體瘤表達具有一個或多個沉默突變的p53蛋白。在另一方面，本發明提供了治療有需要的人類受試者的實體瘤的方法，其中該方法包括向該人類受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合，并且其中所述實體瘤中的細胞是p53表達陰性的。在另一方面，本發明提供了治療有需要的人類受試者中的在p53基因中具有p53滅活突變的實體瘤的方法，其中該方法包括向該人類受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合，并且其中所述實體瘤中的細胞在p53基因的一個拷貝中具有p53滅活突變。在一些實施方案中，所述實體瘤中的細胞在p53基因的第二拷貝中具有第二p53滅活突變。在一些實施方案中，所述p53基因的一個拷貝中的p53滅活突變與p53基因的第二拷貝中的第二p53滅活突變相同。在一些實施方案中，所述p53基因的一個拷貝中的p53滅活突變與p53基因的第二拷貝中的第二p53滅活突變不同。在一些實施方案中，所述p53基因中的p53滅活突變導致缺乏從所述p53基因表達p53蛋白，或導致功能部分喪失的部分p53蛋白的表達。在一些實施方案中，p53基因的第二拷貝中的第二p53滅活突變導致缺乏從所述p53基因表達p53蛋白，或導致功能部分喪失的部分p53蛋白的表達。在本文所述方法的一些實施方案中，所述實體瘤的細胞在p53基因的拷貝中具有至少一個突變，其中與從非突變p53基因的拷貝表達的野生型p53相比，所述突變消除或降低從所述p53基因的拷貝表達的p53蛋白的活性。在另一方面，本發明提供了治療有需要的人類受試者的實體瘤的方法，其中該方法包括向該人類受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。在一些實施方案中，在本文所述的各種方法中使用的擬肽大環化合物為破壞p53與mdm2和mdmx之間的相互作用的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，本文所述的各種方法進一步包括在施用所述藥物組合物之前確定所述實體瘤中缺乏所述p53滅活突變。在一些實施方案中，確定缺乏p53滅活突變包括確認所述實體瘤中存在野生型p53。在一些實施方案中，本文所述的各種方法進一步包括確定所述實體瘤中存在p53功能獲得突變。在一些實施方案中，本文所述的各種方法進一步包括確定所述實體瘤中存在p53的滅活突變。在一些實施方案中，本文所述的各種方法進一步包括確定所述實體瘤中存在p53的拷貝丟失突變。在一些實施方案中，本文所述的各種方法進一步包括確定所述實體瘤中存在p53的功能部分喪失突變。在一些實施方案中，本文所述的方法可進一步包括在施用所述擬肽大環化合物之前確認所述實體瘤中缺乏p53滅活突變。例如，確認所述實體瘤中存在野生型p53。在一些實施方案中，本文所述的方法可進一步包括確認所述實體瘤中存在p53功能獲得突變。在一些實施方案中，本文所述的方法可進一步包括確認所述實體瘤中存在p53的滅活突變。在一些實施方案中，本文所述的方法可進一步包括確認所述實體瘤中存在p53的拷貝丟失突變。在一些實施方案中，本文所述的方法可進一步包括確認所述實體瘤中存在p53的功能部分喪失突變。在多個實施方案中，所述確定或確認在施用所述擬肽大環化合物之前3年、2年、1年、1-12個月、1-3個月、1個月或21天內進行。在多個實施方案中，本文提供的治療方法可導致所述人類受試者中p53途徑的重新激活、腫瘤細胞增殖減少、p53蛋白增加、p21增加和/或凋亡增加。所述擬肽大環化合物可以每周施用兩次或三次，例如，每周兩次。在一些實例中，所述擬肽大環化合物每2或3周施用一次。在其他實例中，所述擬肽大環化合物每1或2周施用一次。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物在28天周期的第1天、第8天和第15天施用。在其他實例中，所述擬肽大環化合物每周施用一次。在一些實例中，所述藥物組合物的劑量在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用。所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約0.5-20mg，例如，每千克人類受試者體重0.5-10mg。在一些實施方案中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約0.04mg、0.08mg、0.16mg、0.32mg、0.64mg、1.28mg、3.56mg、7.12mg或14.24mg。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg或20.0mg，并且所述擬肽大環化合物每周施用兩次。在其他實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg或10.0mg，并且所述擬肽大環化合物每周施用兩次。在其他實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重0.32mg、0.64mg、1.25mg、2.5mg或5.0mg，并且所述藥物組合物每周施用兩次。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約0.32mg、0.64mg、1.25mg、2.5mg或5.0mg，并且所述藥物組合物在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約0.16mg、0.32mg、0.64mg、1.25mg2.5mg、5mg或10mg，并且所述藥物組合物在28天周期的第1天、第8天和第15天施用。在其他實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg或20.0mg，并且所述擬肽大環化合物每周施用一次。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg或10.0mg，并且所述擬肽大環化合物每周施用一次。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg或20.0mg，并且所述擬肽大環化合物每天施用一次，在七天期間施用三次、五次或七次。例如，所述擬肽大環化合物每天靜脈內施用一次，在七天期間施用七次。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg或10.0mg，并且所述擬肽大環化合物每天施用一次，在七天期間施用三次、五次或七次。例如，所述擬肽大環化合物每天靜脈內施用一次，七天期間施用七次。所述擬肽大環化合物可在0.25-12h的時間內，例如在0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h的時間內逐漸施用。在一些實例中，所述擬肽大環化合物在0.25-2.0h的時間內施用。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物在1h的時間內逐漸施用。在其他實施方案中，所述擬肽大環化合物在2h的時間內逐漸施用。本文提供的方法可導致腫瘤體積減小。例如，根據本文提供的方法的治療可導致腫瘤體積在治療開始后1個月的時間內減小約95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些實例中，所述治療導致腫瘤體積在治療開始后1個月的時間內減小至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在一些實例中，所述治療導致腫瘤體積在治療開始后1年的時間內減小約95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些實施方案中，所述治療導致腫瘤體積在治療開始后1年的時間內減小至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在一些實例中，所述治療導致腫瘤體積在治療開始后6個月的時間內減小約95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些實例中，所述治療導致腫瘤體積在治療開始后6個月的時間內減小至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在一些實例中，所述治療導致腫瘤體積在治療開始后3個月的時間段內減小約95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些實例中，所述治療導致腫瘤體積在治療開始后3個月的時間段內減小至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在一些實施方案中，所述實體瘤是穩定的疾病。在一些實施方案中，所述實體瘤是進行性疾病。在一些實施方案中，本文提供的方法可導致所述人類受試者的存活時間與如果所述人類受試者未用所述擬肽大環化合物進行治療而預期的人類受試者存活時間相比增加。在一些實例中，所述人類受試者的存活時間的增加為至少30天、至少3個月、至少6個月或至少1年。所述擬肽大環化合物的體內循環半衰期為約1h-12h，例如約1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h或12h。在一些實例中，所述擬肽大環化合物的體內循環半衰期為約4h、約6h。所述擬肽大環化合物的生物組織半衰期為約1h-12h，例如約1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h或12h。在一些實例中，所述擬肽大環化合物的生物組織半衰期為約10h。在一些實施方案中，根據本發明的方法治療的人類受試者對所述實體瘤的一種或多種其他治療而言是難治性的和/或無法忍受的。在一些實施方案中，所述人類受試者已經歷至少一種不成功的既往實體瘤治療和/或療法。在一些實施方案中，所述實體瘤表達野生型p53蛋白。通過本發明的方法治療的實體瘤選自胰腺癌、膀胱癌、結腸癌、肝癌、結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、cns癌、腦腫瘤、骨癌、皮膚癌、眼腫瘤、直腸癌、絨膜癌(胎盤的腫瘤)、肉瘤和軟組織癌、睪丸癌、膽囊癌和膽管癌。在一些實施方案中，所述實體瘤選自膀胱癌、骨癌、乳腺癌、宮頸癌、cns癌、結腸癌、眼腫瘤、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、絨膜癌(胎盤的腫瘤)、前列腺癌、肉瘤、皮膚癌、軟組織癌、胃癌、膽囊癌、膽管癌、腎癌或神經內分泌癌。所述眼腫瘤可為脈絡膜痣、脈絡膜黑色素瘤、脈絡膜轉移、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、虹膜黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、黑素細胞瘤、轉移性視網膜毛細胞血管瘤、rpe先天性肥大、rpe腺瘤或視網膜母細胞瘤。在一些實施方案中，所述實體瘤選自非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、cns癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌和乳腺癌。在一些實施方案中，所述實體瘤為乳腺癌。在一些實施方案中，所述實體瘤為膽囊癌。在一些實施方案中，所述實體瘤為膽管癌。在一些實施方案中，所述實體瘤為神經內分泌癌。在一些實施方案中，所述實體瘤為骨癌。在一些實施方案中，所述實體瘤為骨肉瘤。在一些實施方案中，所述實體瘤為皮膚癌。在一些實施方案中，所述實體瘤為黑色素瘤。在一些實例中，通過本發明的方法治療的實體瘤不是hpv陽性的癌癥。在一些實例中，通過本發明的方法治療的實體瘤不是hpv陽性的宮頸癌、hpv陽性的肛門癌或hpv陽性的頭頸癌，如口咽癌。在一些實施方案中，靜脈內施用所述擬肽大環化合物。在一些實施方案中，本發明的方法進一步包括除所述擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽之外還向所述人類受試者施用治療有效量的至少一種額外的治療劑和/或治療程序。在一些實施方案中，所述人類受試者對所述治療表現出完全響應。在一些實施方案中，所述人類受試者對所述治療表現出部分響應。在一些實施方案中，本發明的方法進一步包括確定所施用的擬肽大環化合物的臨床活性。該臨床活性可通過選自計算機斷層掃描(ct)、磁共振成像(mri)和骨掃描的成像方法來確定。本發明的方法可進一步包括在一個或多個特定時間點從所述人類受試者獲得生物樣品，并用分析程序分析該生物樣品。所述生物樣品可用于生物標記評估、藥代動力學評價、免疫原性測定和/或藥效學評價。所述藥代動力學評價可包括研究所述生物樣品中的擬肽大環化合物和/或其代謝物在特定時間點的水平。所述藥效學評價可包括研究所述生物樣品中的p53、mdm2、mdmx、p21和/或胱天蛋白酶在特定時間點的水平。所述分析程序可選自血液化學分析、染色體易位分析、針吸活檢、組織活檢、熒光原位雜交、實驗室生物標記分析、免疫組織化學染色法、流式細胞術，或它們的組合。所述方法可進一步包括將所述分析程序的結果制表和/或作圖。所述一個或多個特定時間點可包括在向所述人類受試者施用所述擬肽大環化合物之前的時間點。所述一個或多個特定時間點可包括在向所述人類受試者施用所述擬肽大環化合物之后的時間點。所述一個或多個特定時間點可包括在向所述人類受試者施用所述擬肽大環化合物之前的時間點和之后的時間點。所述一個或多個特定時間點包括在向所述人類受試者施用所述擬肽大環化合物之前和之后的多個時間點。所述方法可進一步包括比較在向所述人類受試者施用所述擬肽大環化合物之前和之后收集的生物樣品，或比較在所述多個時間點收集的生物樣品。所述生物樣品可為血液樣品或腫瘤樣本。本發明的方法可進一步包括在向所述人類受試者施用所述擬肽大環化合物之前在所述人類受試者中選擇并且/或者鑒別至少一處目標病變。所述方法還可包括測量在一個或多個特定時間點的累積直徑，其中該累積直徑是所述至少一處目標病變在所述特定時間點的直徑之和。所述一個或多個特定時間點可包括所述治療后的時間點。所述方法還可包括測量基線直徑總和，其中該基線直徑總和是在向所述人類受試者施用所述藥物組合物之前，所述至少一處目標病變的直徑之和。在一些實例中，根據本發明的方法的治療導致所述至少一處目標病變消失。在一些實施方案中，在所述治療后，所述人類受試者的所有病態淋巴結都表現出短軸縮短至小于10mm。在一些實例中，在所述治療后的時間點的累積直徑比所述基線直徑總和至少小30％。在一些實例中，以所述基線直徑總和為參考，所述治療既不導致所述一個或多個特定時間點的累積直徑充分增加，也不導致其充分降低。在一些實例中，所述擬肽大環化合物不是細胞色素p450同種型的抑制劑。在一些實例中，所述治療基本不導致劑量限制的血小板減少癥。在一些實例中，所述治療基本不在正常造血器官和/或組織中產生不良反應。在一些實例中，所述治療基本不在所述人類受試者中產生可能、或許或必定與所述擬肽大環化合物施用有關的不良事件。在一些實例中，所述治療基本不在所述人類受試者中產生可能、或許或必定與所述擬肽大環化合物施用有關的嚴重不良事件。可通過本領域已知的任何已知方法確定p53滅活突變的缺乏。在一些實例中，可通過對編碼p53蛋白的核酸進行dna測序來確定p53滅活突變的缺乏。在一些實例中，可通過基于rna陣列的檢測來確定p53滅活突變的缺乏。在一些實例中，可通過rna分析來確定p53滅活突變的缺乏。在一些實例中，可通過聚合酶鏈反應(pcr)來確定p53滅活突變的缺乏。在一些實施方案中，所述p53滅活突變可包括在所述蛋白質的dna結合域中的突變。在一些實施方案中，所述p53滅活突變可包括錯義突變。在一些實施方案中，所述p53滅活突變為顯性滅活突變。在一些實施方案中，所述p53滅活突變包括選自v173l、r175h、g245c、r248w、r249s和r273h的一個或多個突變。在一些實施方案中，所述p53滅活突變包括表1a中所示的一個或多個突變。在一些實施方案中，所述p53功能獲得突變包括表1b中所示的一個或多個突變。在另一方面，本發明提供了治療被確定為缺乏p53滅活突變的人類受試者的實體瘤的方法，其中該方法包括在28天周期的第1天、第8天和第15天向所述人類受試者施用每千克人類受試者體重0.5-20mg，例如0.5-10mg的擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，在第8天和/或第15天輸入的所述擬肽大環化合物的量大于在第1天輸入的所述擬肽大環化合物的量。在一些實施方案中，在第8天和/或第15天輸入的所述擬肽大環化合物與在第1天輸入的所述擬肽大環化合物的量相等。在一些實施方案中，在第1天和/或第8天輸入的所述擬肽大環化合物比在第15天輸入的所述擬肽大環化合物的量大。在一些實施方案中，在第1天、第8天和第15天施用等量的所述擬肽大環化合物。在一些實施方案中，所述28天周期重復2次或3次。在另一方面，本發明提供了治療人類受試者的實體瘤的方法，其中該方法包括在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天向所述人類受試者施用每千克人類受試者體重0.32-10mg的擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述實體瘤被確定為缺乏p53滅活突變。在一些實施方案中，在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用每千克人類受試者體重0.32mg的所述擬肽大環化合物或藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用每千克人類受試者體重0.64mg的所述擬肽大環化合物或藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用每千克人類受試者體重1.25mg的所述擬肽大環化合物或藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用每千克人類受試者體重2.5mg的所述擬肽大環化合物或藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用每千克人類受試者體重5.0mg的所述擬肽大環化合物或藥學上可接受的鹽。在多個實施方案中，本文所述的方法中使用的擬肽大環化合物包含與表3、表3a、表3b和表3c任一個中的氨基酸序列具有至少約60％、70％、80％、90％或95％同一性的氨基酸序列，其中該擬肽大環化合物具有下式：其中：每個a、c、d和e獨立地為氨基酸；每個b獨立地為氨基酸、[–nh–l3–co–]、[–nh–l3–so2–]或[–nh–l3–]；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代；或者形成連接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大環形成連接體l’；每個r3獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代；每個l和l’獨立地為式–l1–l2–的大環形成連接體；每個l1、l2和l3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、亞雜環芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個r5獨立地為鹵素、烷基、–or6、–n(r6)2、–sr6、–sor6、–so2r6、–co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；每個v獨立地為整數；每個w獨立地為3-1000的整數；u為1-10的整數；每個x、y和z獨立地為0-10的整數；且每個n獨立地為1-5的整數。在多個實施方案中，本文所述的方法中使用的擬肽大環化合物具有下式：其中：xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的每一個單獨地為氨基酸，其中xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三個是與序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12(seqidno:8)或phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12(seqidno:9)的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸，其中每個x4和x11獨立地為氨基酸；每個d和e獨立地為氨基酸；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代；或者形成連接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大環形成連接體l’；每個l或l’獨立地為大環形成連接體每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；v為1-1000的整數；w為0-1000的整數。在一些實施方案中，本文所述通式中的至少一個大環形成連接體具有式–l1–l2–，其中每個l1和l2獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、亞雜環芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個r3獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代；且n為1-5的整數。在一些實施方案中，本文所述通式中的至少一個大環形成連接體，每個w為3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整數。在一些實施方案中，xaa5為glu或其氨基酸類似物。在一些實施方案中，每個e獨立地為ala(丙氨酸)、ser(絲氨酸)或其類似物。在一些實施方案中，[d]v為–leu1-thr2。在一些實施方案中，w為3-10。在一些實施方案中，w為3-6。在一些實施方案中，w為6-10。在一些實施方案中，w為6。在一些實施方案中，v為1-10。在一些實施方案中，v為2-10。在一些實施方案中，v為2-5。在一些實施方案中，v為2。在一些實施方案中，本文所述通式中的每個l1、l2和l3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基或亞雜環芳基，它們各自任選地被r5取代。在一些實施方案中，每個l1、l2和l3獨立地為亞烷基或亞烯基。在一些實施方案中，l為亞烷基、亞烯基或亞炔基。在一些實施方案中，l為亞烷基。在一些實施方案中，l為c3-c16亞烷基。在一些實施方案中，l為c10-c14亞烷基。在一些實施方案中，本文所述通式中的每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代。在一些實施方案中，r1和r2為h。在一些實施方案中，每個r1和r2獨立地為烷基。在一些實施方案中，r1和r2為甲基。在一些實施方案中，本文所述通式中的x+y+z為6。在是一些實施方案中，本文所述通式中的u為1。在一些實施方案中，擬肽大環化合物包含至少一個為氨基酸類似物的氨基酸。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物選自表3c中所示的擬肽大環化合物。在一個方面，本發明提供了鑒別缺乏p53滅活突變的人類受試者中的一種或多種實體瘤生物標記的方法，其包括向所述人類受試者施用治療有效量的本文所述的擬肽大環化合物。在一些實例中，所述生物標記選自p53狀態、mdm2表達水平和mdmx表達水平。在多個實施方案中，所述藥物組合物包含所述擬肽大環化合物的藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為鈉鹽。援引并入本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請均通過引用并入本文，其程度如同明確地且分別地指出每個單獨的出版物、專利或專利申請通過引用而并入。附圖說明在所附的權利要求書中詳細地闡述了本發明的新特征。通過參考以下對利用本發明原理的說明性實施方案加以闡述的詳細說明和附圖，將會獲得對本發明的特征和優點的更好的理解，在這些附圖中：圖1.示出了人野生型p53蛋白質序列。圖2.示出了示例性劑量水平和給藥方案。圖3.示出了示例性給藥概述。圖4.示出了針對每個劑量水平(dl)和劑量方案所施用的aileron肽-1的量。圖5.示出了本發明的示例性劑量遞增策略。圖6.示出了將aileron肽-1設計用于抑制mdmx和mdm2兩者以重新激活wtp53的一種方式。圖7.示出了aileron肽-1的潛在適應癥(來自孤兒藥適應癥或大市場機會)。圖8.示出了aileron肽-1對多種不同癌癥的效果。圖9.示出了在mdmx導致的mcf-7乳腺癌異種移植模型中，通過靜脈內或iv注射施用的aileron肽-1的效果。圖10.示出了基于“3+3”劑量遞增設計的劑量遞增。圖11a和11b示出了對于隊列在劑量水平中的(測量或預測的)藥物濃度。圖12.示出了aileron肽-1的藥代動力學模型，其示出了2房室平行非線性michaelis-menten清除和線性消除。圖13.示出了mic-1的劑量依賴性增加。圖14.表明，已完成至少兩個治療周期的患者具有穩定的疾病。aileron肽-1顯示出穩定的發病率。圖15.表明，aileron肽-1顯示出對患者血細胞中p21和p53的中靶活化。具體實施方式雖然在本文中已經示出和描述了本發明的優選實施方案，但是對于本領域技術人員顯而易見的是，這些實施方案僅以示例的方式提供。在不脫離本公開內容的情況下，本領域技術人員將會想到許多變化、改變和替換。應當理解，本文所述公開內容的實施方案的各種替代方案可用于實施本發明。旨在由以下權利要求限定本發明的范圍，并且由此涵蓋這些權利要求的范圍內的方法和結構及其等同物。定義如本文所用的，術語“大環化合物”是指這樣的分子：其具有包括由至少9個共價鍵合的原子形成的環或環形的化學結構。如本文所用的，術語“擬肽大環化合物”或“交聯的多肽”是指包含通過多個肽鍵連接的多個氨基酸殘基和至少一個大環形成連接體的化合物，所述大環形成連接體在第一天然存在的或非天然存在的氨基酸殘基(或類似物)與同一分子內的第二天然存在的或非天然存在的氨基酸殘基(或類似物)之間形成大環。擬肽大環化合物包括其中大環形成連接體將第一氨基酸殘基(或類似物)的α碳連接至第二氨基酸殘基(或類似物)的α碳的實施方案。擬肽大環化合物任選地包含處于一個或多個氨基酸殘基和/或氨基酸類似物殘基之間的一個或多個非肽鍵，且除了形成大環化合物的任意殘基外，任選地還包含一個或多個非天然存在的氨基酸殘基或氨基酸類似物殘基。當在擬肽大環化合物的背景下提及時，“相應的非交聯多肽”被理解為涉及與該大環化合物長度相同并且包含對應于該大環化合物的野生型序列的等同天然氨基酸的多肽。如本文所用的，術語“螺旋穩定性”是指如通過圓二色性或nmr測量的，擬肽大環化合物維持α-螺旋結構。例如，在一些實施方案中，與相應的非交聯的大環化合物相比，如通過圓二色性確定的，擬肽大環化合物在α-螺旋度上表現出至少1.25、1.5、1.75或2倍的增加。術語“氨基酸”是指同時含有氨基和羧基的分子。合適的氨基酸包括但不限于天然存在的氨基酸的d-和l-異構體，以及通過有機合成或其他代謝途徑制備的非天然存在的氨基酸。本文所用的術語氨基酸包括但不限于α-氨基酸、天然氨基酸、非天然氨基酸和氨基酸類似物。術語“α-氨基酸”是指含有的氨基和羧基都結合到被指定為α-碳的碳上的分子。術語“β-氨基酸”是指含有均為β構型的氨基和羧基的分子。術語“天然存在的氨基酸”是指在自然界合成的肽中通常發現的20種氨基酸中的任一種，已知其單字母縮寫為a、r、n、c、d、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w、y和v。下表示出了天然氨基酸的性質一覽：“疏水性氨基酸”包括小疏水性氨基酸和大疏水性氨基酸。“小疏水性氨基酸”為甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸及其類似物。“大疏水性氨基酸”為纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸及其類似物。“極性氨基酸”為絲氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、酪氨酸及其類似物。“帶電荷氨基酸”為賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬氨酸、谷氨酸及其類似物。術語“氨基酸類似物”是指在結構上類似于氨基酸并且在擬肽大環化合物的形成中可代替氨基酸的分子。氨基酸類似物包括但不限于β-氨基酸和其中氨基或羧基被相似反應性基團取代(例如，用仲胺或叔胺取代伯胺，或用酯取代羧基)的氨基酸。術語“非天然氨基酸”是指并非在自然界合成的肽中通常發現的二十種氨基酸(已知其單字母縮寫為a、r、n、c、d、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w、y和v)之一的氨基酸。非天然氨基酸或氨基酸類似物包括但不限于根據以下的結構：氨基酸類似物包括β-氨基酸類似物。β-氨基酸類似物的實例包括但不限以下：環狀β-氨基酸類似物；β-丙氨酸；(r)-β-苯丙氨酸；(r)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-3-乙酸；(r)-3-氨基-4-(1-萘基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2,4-二氯苯基)丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-氯苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-氰基苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-氟苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-呋喃基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-萘基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-噻吩基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(2-三氟甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3,4-二氯苯基)丁酸；(r)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-苯并噻吩基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-氯苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-氰基苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-氟苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-吡啶基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-噻吩基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(3-三氟甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-溴苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-氯苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-氰基苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-氟苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-碘苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-硝基苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-吡啶基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-(4-三氟甲苯基)-丁酸；(r)-3-氨基-4-五氟-苯基丁酸；(r)-3-氨基-5-己烯酸；(r)-3-氨基-5-己炔酸；(r)-3-氨基-5-苯基戊酸；(r)-3-氨基-6-苯基-5-己烯酸；(s)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-3-乙酸；(s)-3-氨基-4-(1-萘基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2,4-二氯苯基)丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-氯苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-氰基苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-氟苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-呋喃基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-萘基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-噻吩基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(2-三氟甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3,4-二氯苯基)丁酸；(s)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-苯并噻吩基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-氯苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-氰基苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-氟苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-吡啶基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-噻吩基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(3-三氟甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-溴苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-氯苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-氰基苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-氟苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-碘苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-硝基苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-吡啶基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-(4-三氟甲苯基)-丁酸；(s)-3-氨基-4-五氟-苯基丁酸；(s)-3-氨基-5-己烯酸；(s)-3-氨基-5-己炔酸；(s)-3-氨基-5-苯基戊酸；(s)-3-氨基-6-苯基-5-己烯酸；1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酸；1,2,5,6-四氫吡啶-4-甲酸；3-氨基-3-(2-氯苯基)-丙酸；3-氨基-3-(2-噻吩基)-丙酸；3-氨基-3-(3-溴苯基)-丙酸；3-氨基-3-(4-氯苯基)-丙酸；3-氨基-3-(4-甲氧苯基)-丙酸；3-氨基-4,4,4-三氟-丁酸；3-氨基己二酸；d-β-苯丙氨酸；β-亮氨酸；l-β-高丙氨酸；l-β-高天冬氨酸γ-芐酯；l-β-高谷氨酸δ-芐酯；l-β-高異亮氨酸；l-β-高亮氨酸；l-β-高甲硫氨酸；l-β-高苯丙氨酸；l-β-高脯氨酸；l-β-高色氨酸；l-β-高纈氨酸；l-nω-芐氧羰基-β-高賴氨酸；nω-l-β-高精氨酸；o-芐基-l-β-高羥脯氨酸；o-芐基-l-β-高絲氨酸；o-芐基-l-β-高蘇氨酸；o-芐基-l-β-高酪氨酸；γ-三苯甲基-l-β-高天冬酰胺；(r)-β-苯丙氨酸；l-β-高天冬氨酸γ-叔丁酯；l-β-高谷氨酸δ-叔丁酯；l-nω-β-高賴氨酸；nδ-三苯甲基-l-β-高谷氨酰胺；nω-2,2,4,6,7-五甲基-二氫苯并呋喃-5-磺酰基-l-β-高精氨酸；o-叔丁基-l-β-高羥基-脯氨酸；o-叔丁基-l-β-高絲氨酸；o-叔丁基-l-β-高蘇氨酸；o-叔丁基-l-β-高酪氨酸；2-氨基環戊烷羧酸；和2-氨基環己烷羧酸。氨基酸類似物包括丙氨酸、纈氨酸、甘氨酸或亮氨酸的類似物。丙氨酸、纈氨酸、甘氨酸或亮氨酸的氨基酸類似物的實例包括但不限于以下：α-甲氧基甘氨酸；α-烯丙基-l-丙氨酸；α-氨基異丁酸；α-甲基-亮氨酸；β-(1-萘基)-d-丙氨酸；β-(1-萘基)-l-丙氨酸；β-(2-萘基)-d-丙氨酸；β-(2-萘基)-l-丙氨酸；β-(2-吡啶基)-d-丙氨酸；β-(2-吡啶基)-l-丙氨酸；β-(2-噻吩基)-d-丙氨酸；β-(2-噻吩基)-l-丙氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-d-丙氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-l-丙氨酸；β-(3-吡啶基)-d-丙氨酸；β-(3-吡啶基)-l-丙氨酸；β-(4-吡啶基)-d-丙氨酸；β-(4-吡啶基)-l-丙氨酸；β-氯-l-丙氨酸；β-氰基-l-丙氨酸；β-環己基-d-丙氨酸；β-環己基-l-丙氨酸；β-環戊烯-1-基-丙氨酸；β-環戊基-丙氨酸；β-環丙基-l-ala-oh·二環己基銨鹽；β-叔丁基-d-丙氨酸；β-叔丁基-l-丙氨酸；γ-氨基丁酸；l-α,β-二氨基丙酸；2,4-二硝基-苯基甘氨酸；2,5-二氫-d-苯基甘氨酸；2-氨基-4,4,4-三氟丁酸；2-氟-苯基甘氨酸；3-氨基-4,4,4-三氟-丁酸；3-氟-纈氨酸；4,4,4-三氟-纈氨酸；4,5-脫氫-l-leu-oh·二環己基銨鹽；4-氟-d-苯基甘氨酸；4-氟-l-苯基甘氨酸；4-羥基-d-苯基甘氨酸；5,5,5-三氟-亮氨酸；6-氨基己酸；環戊基-d-gly-oh·二環己基銨鹽；環戊基-gly-oh·二環己基銨鹽；d-α,β-二氨基丙酸；d-α-氨基丁酸；d-α-叔丁基甘氨酸；d-(2-噻吩基)甘氨酸；d-(3-噻吩基)甘氨酸；d-2-氨基己酸；d-2-茚滿基甘氨酸；d-烯丙基甘氨酸·二環己基銨鹽；d-環己基甘氨酸；d-正纈氨酸；d-苯基甘氨酸；β-氨基丁酸；β-氨基異丁酸；(2-溴苯基)甘氨酸；(2-甲氧基苯基)甘氨酸；(2-甲苯基)甘氨酸；(2-噻唑基)甘氨酸；(2-噻吩基)甘氨酸；2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸；l-α,β-二氨基丙酸；l-α-氨基丁酸；l-α-叔丁基甘氨酸；l-(3-噻吩基)甘氨酸；l-2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸；l-2-氨基己酸二環己基-銨鹽；l-2-茚滿基甘氨酸；l-烯丙基甘氨酸·二環己基銨鹽；l-環己基甘氨酸；l-苯基甘氨酸；l-炔丙基甘氨酸；l-正纈氨酸；n-α-氨基甲基-l-丙氨酸；d-α,γ-二氨基丁酸；l-α,γ-二氨基丁酸；β-環丙基-l-丙氨酸；(n-β-(2,4-二硝基苯基))-l-α,β-二氨基丙酸；(n-β-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環己-1-基)乙基)-d-α,β-二氨基丙酸；(n-β-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧環己-1-亞基)乙基)-l-α,β-二氨基丙酸；(n-β-4-甲基三苯甲基)-l-α,β-二氨基丙酸；(n-β-烯丙氧羰基)-l-α,β-二氨基丙酸；(n-γ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環己-1-亞基)乙基)-d-α,γ-二氨基丁酸；(n-γ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環己-1-亞基)乙基)-l-α,γ-二氨基丁酸；(n-γ-4-甲基三苯甲基)-d-α,γ-二氨基丁酸；(n-γ-4-甲基三苯甲基)-l-α,γ-二氨基丁酸；(n-γ-烯丙氧羰基)-l-α,γ-二氨基丁酸；d-α,γ-二氨基丁酸；4,5-脫氫-l-亮氨酸；環戊基-d-gly-oh；環戊基-gly-oh；d-烯丙基甘氨酸；d-環己基高丙氨酸；l-1-芘基丙氨酸；l-2-氨基己酸；l-烯丙基甘氨酸；l-環己基高丙氨酸；和n-(2-羥基-4-甲氧基-bzl)-gly-oh。氨基酸類似物包括精氨酸或賴氨酸的類似物。精氨酸和賴氨酸的氨基酸類似物的實例包括但不限于以下：瓜氨酸；l-2-氨基-3-胍基丙酸；l-2-氨基-3-脲基丙酸；l-瓜氨酸；lys(me)2-oh；lys(n3)-oh；nδ-芐氧羰基-l-鳥氨酸；nω-硝基-d-精氨酸；nω-硝基-l-精氨酸；α-甲基-鳥氨酸；2,6-二氨基庚二酸；l-鳥氨酸；(nδ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-環己-1-亞基)乙基)-d-鳥氨酸；(nδ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧-環己-1-亞基)乙基)-l-鳥氨酸；(nδ-4-甲基三苯甲基)-d-鳥氨酸；(nδ-4-甲基三苯甲基)-l-鳥氨酸；d-鳥氨酸；l-鳥氨酸；arg(me)(pbf)-oh；arg(me)2-oh(不對稱的)；arg(me)2-oh(對稱的)；lys(ivdde)-oh；lys(me)2-oh·hcl；lys(me)3-oh氯化物；nω-硝基-d-精氨酸；和nω-硝基-l-精氨酸。氨基酸類似物包括天冬氨酸或谷氨酸的類似物。天冬氨酸和谷氨酸的氨基酸類似物的實例包括但不限于以下：α-甲基-d-天冬氨酸；α-甲基-谷氨酸；α-甲基-l-天冬氨酸；γ-亞甲基-谷氨酸；(n-γ-乙基)-l-谷氨酰胺；[n-α-(4-氨基苯甲酰基)]-l-谷氨酸；2,6-二氨基庚二酸；l-α-氨基辛二酸；d-2-氨基己二酸；d-α-氨基辛二酸；α-氨基庚二酸；亞氨基二乙酸；l-2-氨基己二酸；蘇-β-甲基-天冬氨酸；γ-羧基-d-谷氨酸γ,γ-二-叔丁酯；γ-羧基-l-谷氨酸γ,γ-二-叔丁酯；glu(oall)-oh；l-asu(otbu)-oh；和焦谷氨酸。氨基酸類似物包括半胱氨酸和甲硫氨酸的類似物。半胱氨酸和甲硫氨酸的氨基酸類似物的實例包括但不限于cys(法呢基)-oh、cys(法呢基)-ome、α-甲基-甲硫氨酸、cys(2-羥乙基)-oh、cys(3-氨丙基)-oh、2-氨基-4-(乙硫基)丁酸、丁硫氨酸、丁硫氨酸亞砜胺、乙硫氨酸、甲硫氨酸甲基锍氯化物、硒代甲硫氨酸、磺丙氨酸、[2-(4-吡啶基)乙基]-dl-青霉胺、[2-(4-吡啶基)乙基]-l-半胱氨酸、4-甲氧芐基-d-青霉胺、4-甲氧芐基-l-青霉胺、4-甲基芐基-d-青霉胺、4-甲基芐基-l-青霉胺、芐基-d-半胱氨酸、芐基-l-半胱氨酸、芐基-dl-高半胱氨酸、氨甲酰基-l-半胱氨酸、羧乙基-l-半胱氨酸、羧甲基-l-半胱氨酸、二苯基甲基-l-半胱氨酸、乙基-l-半胱氨酸、甲基-l-半胱氨酸、叔丁基-d-半胱氨酸、三苯甲基-l-高半胱氨酸、三苯甲基-d-青霉胺、胱硫醚、高胱氨酸、l-高胱氨酸、(2-氨基乙基)-l-半胱氨酸、硒代-l-胱氨酸、胱硫醚、cys(stbu)-oh和乙酰氨甲基-d-青霉胺。氨基酸類似物包括苯丙氨酸和酪氨酸的類似物。苯丙氨酸和酪氨酸的氨基酸類似物的實例包括β-甲基-苯丙氨酸、β-羥基苯丙氨酸、α-甲基-3-甲氧基-dl-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、2,4-二氯-苯丙氨酸、2-(三氟甲基)-d-苯丙氨酸、2-(三氟甲基)-l-苯丙氨酸、2-溴-d-苯丙氨酸、2-溴-l-苯丙氨酸、2-氯-d-苯丙氨酸、2-氯-l-苯丙氨酸、2-氰基-d-苯丙氨酸、2-氰基-l-苯丙氨酸、2-氟-d-苯丙氨酸、2-氟-l-苯丙氨酸、2-甲基-d-苯丙氨酸、2-甲基-l-苯丙氨酸、2-硝基-d-苯丙氨酸、2-硝基-l-苯丙氨酸、2,4,5-三羥基-苯丙氨酸、3,4,5-三氟-d-苯丙氨酸、3,4,5-三氟-l-苯丙氨酸、3,4-二氯-d-苯丙氨酸、3,4-二氯-l-苯丙氨酸、3,4-二氟-d-苯丙氨酸、3,4-二氟-l-苯丙氨酸、3,4-二羥基-l-苯丙氨酸、3,4-二甲氧基-l-苯丙氨酸、3,5,3’-三碘-l-甲狀腺原氨酸、3,5-二碘-d-酪氨酸、3,5-二碘-l-酪氨酸、3,5-二碘-l-甲狀腺原氨酸、3-(三氟甲基)-d-苯丙氨酸、3-(三氟甲基)-l-苯丙氨酸、3-氨基-l-酪氨酸、3-溴-d-苯丙氨酸、3-溴-l-苯丙氨酸、3-氯-d-苯丙氨酸、3-氯-l-苯丙氨酸、3-氯-l-酪氨酸、3-氰基-d-苯丙氨酸、3-氰基-l-苯丙氨酸、3-氟-d-苯丙氨酸、3-氟-l-苯丙氨酸、3-氟-酪氨酸、3-碘-d-苯丙氨酸、3-碘-l-苯丙氨酸、3-碘-l-酪氨酸、3-甲氧基-l-酪氨酸、3-甲基-d-苯丙氨酸、3-甲基-l-苯丙氨酸、3-硝基-d-苯丙氨酸、3-硝基-l-苯丙氨酸、3-硝基-l-酪氨酸、4-(三氟甲基)-d-苯丙氨酸、4-(三氟甲基)-l-苯丙氨酸、4-氨基-d-苯丙氨酸、4-氨基-l-苯丙氨酸、4-苯甲酰基-d-苯丙氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、4-雙(2-氯乙基)氨基-l-苯丙氨酸、4-溴-d-苯丙氨酸、4-溴-l-苯丙氨酸、4-氯-d-苯丙氨酸、4-氯-l-苯丙氨酸、4-氰基-d-苯丙氨酸、4-氰基-l-苯丙氨酸、4-氟-d-苯丙氨酸、4-氟-l-苯丙氨酸、4-碘-d-苯丙氨酸、4-碘-l-苯丙氨酸、高苯丙氨酸、甲狀腺氨酸、3,3-二苯丙氨酸、甲狀腺原氨酸、乙基-酪氨酸和甲基-酪氨酸。氨基酸類似物包括脯氨酸的類似物。脯氨酸的氨基酸類似物的實例包括但不限于3,4-脫氫-脯氨酸、4-氟-脯氨酸、順-4-羥基-脯氨酸、噻唑烷-2-甲酸和反-4-氟-脯氨酸。氨基酸類似物包括絲氨酸和蘇氨酸的類似物。絲氨酸和蘇氨酸的氨基酸類似物的實例包括但不限于3-氨基-2-羥基-5-甲基己酸、2-氨基-3-羥基-4-甲基戊酸、2-氨基-3-乙氧丁酸、2-氨基-3-甲氧丁酸、4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸、2-氨基-3-芐氧丙酸、2-氨基-3-芐氧丙酸、2-氨基-3-乙氧丙酸、4-氨基-3-羥基丁酸和α-甲基絲氨酸。氨基酸類似物包括色氨酸的類似物。色氨酸的氨基酸類似物的實例包括但不限于以下：α-甲基-色氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-d-丙氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-l-丙氨酸；1-甲基-色氨酸；4-甲基-色氨酸；5-芐氧基-色氨酸；5-溴-色氨酸；5-氯-色氨酸；5-氟-色氨酸；5-羥基-色氨酸；5-羥基-l-色氨酸；5-甲氧基-色氨酸；5-甲氧基-l-色氨酸；5-甲基-色氨酸；6-溴-色氨酸；6-氯-d-色氨酸；6-氯-色氨酸；6-氟-色氨酸；6-甲基-色氨酸；7-芐氧基-色氨酸；7-溴-色氨酸；7-甲基-色氨酸；d-1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿-3-甲酸；6-甲氧基-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿-1-甲酸；7-氮雜色氨酸；l-1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿-3-甲酸；5-甲氧基-2-甲基-色氨酸；和6-氯-l-色氨酸。在一些實施方案中，氨基酸類似物是外消旋的。在一些實施方案中，使用氨基酸類似物的d型異構體。在一些實施方案中，使用氨基酸類似物的l型異構體。在其他實施方案中，氨基酸類似物包含為r或s構型的手性中心。在又一些其他實施方案中，β-氨基酸類似物的氨基基團被諸如叔丁氧羰基(boc基團)、9-芴甲氧羰基(fmoc)、甲苯磺酰基等保護基團取代。在一些其他實施方案中，β-氨基酸類似物的羧酸官能團例如作為其酯衍生物被保護。在一些實施方案中，使用氨基酸類似物的鹽。“非必需”氨基酸殘基是相對于多肽的野生型序列可能發生改變而不消除或基本不改變其基本生物學或生物化學活性(例如，受體結合或激活)的殘基。“必需”氨基酸殘基是當相對于多肽的野生型序列發生改變時導致多肽的基本生物學或生物化學活性消除或基本消除的殘基。“保守氨基酸置換”是其中氨基酸殘基被具有相似側鏈的氨基酸殘基所替代的氨基酸置換。本領域中已定義了具有相似側鏈的氨基酸殘基的家族。這些家族包括具有堿性側鏈的氨基酸(例如，k、r、h)、具有酸性側鏈的氨基酸(例如，d、e)、具有不帶電荷的極性側鏈的氨基酸(例如，g、n、q、s、t、y、c)、具有非極性側鏈的氨基酸(例如，a、v、l、i、p、f、m、w)、具有β分支的側鏈的氨基酸(例如，t、v、i)和具有芳香族側鏈的氨基酸(例如，y、f、w、h)。因此，多肽中預測的非必需氨基酸殘基例如被來自同一側鏈家族的另一種氨基酸殘基所替代。可接受的置換的其他例子是基于電子等排考慮(例如，正亮氨酸取代甲硫氨酸)或其他性質(如2-噻吩丙氨酸取代苯丙氨酸，或6-cl-色氨酸取代色氨酸)的置換。術語“封端基團”是指出現在本發明擬肽大環化合物的多肽鏈的羧基末端或氨基末端的化學部分。羧基末端的封端基團包括未修飾的羧酸(即-cooh)或具有取代基的羧酸。例如，羧基末端可被氨基取代，從而在c末端產生羧酰胺。各種取代基包括但不限于伯胺和仲胺，仲胺包括聚乙二醇化的仲胺。用于c末端的代表性的仲胺封端基團包括：氨基末端的封端基團包括未修飾的胺(即-nh2)或具有取代基的胺。例如，氨基末端可被酰基取代，從而在n-末端生成羧酰胺。各種取代基包括但不限于取代的酰基，包括c1-c6羰基、c7-c30羰基和聚乙二醇化的氨基甲酸酯。用于n-末端的代表性封端基團包括但不限于4-fbzl(4-氟-芐基)及以下：在本文中與大環化合物或大環形成連接體一起使用的術語“元”是指形成或可以形成大環的原子，并且不包括取代基或側鏈原子。以此類推，環癸烷、1,2-二氟-癸烷和1,3-二甲基環癸烷都被認為是十元大環化合物，因為氫或氟取代基或甲基側鏈都沒有參與形成大環。當用作分子結構的一部分時，符號是指單鍵或者反式或順式雙鍵。術語“氨基酸側鏈”是指連接到氨基酸中的α-碳(或另一個骨架原子)上的部分。例如，丙氨酸的氨基酸側鏈是甲基，苯丙氨酸的氨基酸側鏈是苯甲基，半胱氨酸的氨基酸側鏈是硫甲基，天冬氨酸的氨基酸側鏈是羧甲基，酪氨酸的氨基酸側鏈是4-羥基苯甲基，等等。也包括其他非天然存在的氨基酸側鏈，例如，自然產生的氨基酸側鏈(例如，氨基酸代謝物)或合成制備的氨基酸側鏈(例如，α,α-二取代的氨基酸)。術語“α,α-二取代的氨基酸”是指包含的氨基和羧基都結合到碳(α-碳)上而該碳(α-碳)連接到兩個天然或非天然氨基酸側鏈上的分子或部分。術語“多肽”包括通過共價鍵(例如，酰胺鍵)連接的兩個或更多個天然或非天然存在的氨基酸。本文所述的多肽包括全長蛋白質(例如，完全加工的蛋白質)以及較短的氨基酸序列(例如，天然存在的蛋白質的片段或合成的多肽片段)。術語“第一c-末端氨基酸”是指最靠近c-末端的氨基酸。術語“第二c-末端氨基酸”是指連接在第一c-末端氨基酸的n末端處的氨基酸。本文所用的術語“大環化試劑”或“大環形成試劑”是指任何可以用來通過介導兩個反應性基團之間的反應而制備擬肽大環化合物的試劑。該反應性基團可以是，例如，疊氮和炔，在這種情況下，大環化試劑包括但不限于cu試劑，如提供反應性cu(i)物質的試劑，如cubr、cui或cuotf，以及通過加入諸如抗壞血酸或抗壞血酸鈉的還原劑可以原位轉化為活性cu(i)試劑的cu(ii)鹽，如cu(co2ch3)2、cuso4和cucl2。大環化試劑另外還可以包括，例如，本領域已知的ru試劑，如cp*rucl(pph3)2、[cp*rucl]4，或其他可以提供反應性ru(ii)物質的ru試劑。在其他情況下，反應性基團為末端烯烴。在這樣的實施方案中，大環化試劑或大環形成試劑為復分解催化劑，包括但不限于穩定的后過渡金屬卡賓絡合物催化劑，如viii族過渡金屬卡賓催化劑。例如，這樣的催化劑為具有+2氧化態、電子計數為16且五配位的ru和os金屬中心。在其他實例中，催化劑具有w或mo中心。各種催化劑在grubbs等人,"ringclosingmetathesisandrelatedprocessesinorganicsynthesis"acc.chem.res.1995,28,446-452，美國專利號5,811,515；美國專利號7,932,397；美國申請號2011/0065915；美國申請號2011/0245477；yu等人，"synthesisofmacrocyclicnaturalproductsbycatalyst-controlledstereoselectivering-closingmetathesis,"nature2011,479,88；和peryshkov等人，"z-selectiveolefinmetathesisreactionspromotedbytungstenoxoalkylidenecomplexes,"j.am.chem.soc.2011,133,20754中公開。在另外其他的情況下，反應性基團為巰基。在這樣的實施方案中，大環化試劑為，例如，用兩個巰基反應性基團如鹵素基團官能化的連接體。在一些實例中，大環化試劑包括鈀試劑，例如pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pd(dppe)cl、pd(dppp)cl2和pd(dppf)cl2。術語“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘或其基團。術語“烷基”是指含有指定數目的碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。例如，c1-c10表示該基團中具有1-10(含端值)個碳原子。在沒有指定任何數值時，“烷基”是其中具有1-20(含端值)個碳原子的鏈(直鏈或支鏈)。術語“亞烷基”是指二價烷基(即，-r-)。術語“烯基”是指具有一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。烯基部分含有指定數目的碳原子。例如，c2-c10表示該基團中具有2-10(含端值)個碳原子。術語“低級烯基”是指c2-c6烯基鏈。在沒有指定任何數值時，“烯基”是其中具有2-20(含端值)個碳原子的鏈(直鏈或支鏈)。術語“炔基”是指具有一個或多個碳-碳叁鍵的直鏈或支鏈烴鏈。炔基部分含有指定數目的碳原子。例如，c2-c10表示該基團中具有2-10(含端值)個碳原子。術語“低級炔基”是指c2-c6炔基鏈。在沒有指定任何數值時，“炔基”是其中具有2-20(含端值)個碳原子的鏈(直鏈或支鏈)。術語“芳基”是指6碳單環或10碳雙環的芳香環系，其中各環的0、1、2、3或4個原子被取代基取代。芳基的例子包括苯基、萘基等。術語“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基。“芳基烷基(arylalkyl)”是指其中芳基的氫原子中的一個被如上定義的c1-c5烷基取代的如上定義的芳基。芳基烷基的代表性例子包括但不限于：2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、2-丁基苯基、3-丁基苯基、4-丁基苯基、2-戊基苯基、3-戊基苯基、4-戊基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基、4-異丙基苯基、2-異丁基苯基、3-異丁基苯基、4-異丁基苯基、2-仲丁基苯基、3-仲丁基苯基、4-仲丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基和4-叔丁基苯基。“芳基酰胺基(arylamido)”是指其中芳基的氫原子中的一個被一個或多個-c(o)nh2基團取代的如上定義的芳基。芳基酰胺基的代表性例子包括：2-c(o)nh2-苯基、3-c(o)nh2-苯基、4-c(o)nh2-苯基、2-c(o)nh2-吡啶基、3-c(o)nh2-吡啶基和4-c(o)nh2-吡啶基。“烷基雜芳基(alkylheterocycle)”是指其中c1-c5烷基的氫原子中的一個被雜環取代的如上定義的c1-c5烷基。烷基雜芳基的代表性例子包括但不限于：-ch2ch2-嗎啉、-ch2ch2-哌啶、-ch2ch2ch2-嗎啉和-ch2ch2ch2-咪唑。“烷基酰胺基(alkylamido)”是指其中c1-c5烷基的氫原子中的一個被-c(o)nh2基團取代的如上定義的c1-c5烷基。烷基酰胺基的代表性例子包括但不限于：-ch2-c(o)nh2、-ch2ch2-c(o)nh2、-ch2ch2ch2c(o)nh2、-ch2ch2ch2ch2c(o)nh2、-ch2ch2ch2ch2ch2c(o)nh2、-ch2ch(c(o)nh2)ch3、-ch2ch(c(o)nh2)ch2ch3、-ch(c(o)nh2)ch2ch3、-c(ch3)2ch2c(o)nh2、-ch2-ch2-nh-c(o)-ch3、-ch2-ch2-nh-c(o)-ch3-ch3和-ch2-ch2–nh-c(o)-ch＝ch2。“烷醇(alkanol)”是指其中c1-c5烷基的氫原子中的一個被羥基取代的如上定義的c1-c5烷基。烷醇的代表性例子包括但不限于：-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch2ch2ch2ch2oh、-ch2ch2ch2ch2ch2oh、-ch2ch(oh)ch3、-ch2ch(oh)ch2ch3、-ch(oh)ch3和-c(ch3)2ch2oh。“烷基羧基(alkylcarboxy)”是指其中c1-c5烷基的氫原子中的一個被-cooh基團取代的如上定義的c1-c5烷基。烷基羧基的代表性例子包括但不限于：-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh、-ch2ch(cooh)ch3、-ch2ch2ch2ch2ch2cooh、-ch2ch(cooh)ch2ch3、-ch(cooh)ch2ch3和-c(ch3)2ch2cooh。本文使用的術語“環烷基”包括具有3-12個碳、優選3-8個碳、更優選3-6個碳的飽和的和部分不飽和的環烴基團，其中環烷基另外任選地被取代。一些環烷基包括但不限于：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基和環辛基。術語“雜芳基”是指芳香族的5-8元單環、8-12元雙環或11-14元三環的環系，其如果是單環則具有1-3個雜原子，如果是雙環則具有1-6個雜原子，或者如果是三環則具有1-9個雜原子，所述雜原子選自o、n或s(例如，如果是單環、雙環或三環，分別為碳原子和1-3、1-6或1-9個o、n或s雜原子)，其中各個環的0、1、2、3或4個原子被取代基取代。雜芳基的例子包括吡啶基、呋喃基(furyl或furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl或thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基、噻唑基等。術語“雜芳基烷基”或術語“雜芳烷基”是指被雜芳基取代的烷基。術語“雜芳基烷氧基”是指被雜芳基取代的烷氧基。術語“雜芳基烷基”或術語“雜芳烷基”是指被雜芳基取代的烷基。術語“雜芳基烷氧基”是指被雜芳基取代的烷氧基。術語“雜環基”是指非芳香族的5-8元單環、8-12元雙環或11-14元三環的環系，其如果是單環則具有1-3個雜原子，如果是雙環則具有1-6個雜原子，或者如果是三環則具有1-9個雜原子，所述雜原子選自o、n或s(例如，如果是單環、雙環或三環，分別為碳原子和1-3、1-6或1-9個o、n或s雜原子)，其中各個環的0、1、2或3個原子被取代基取代。雜環基的例子包括哌嗪基、吡咯烷基、二氧雜環己基、嗎啉基、四氫呋喃基等。術語“取代基”是指取代任何分子、化合物或部分上的第二原子或基團如氫原子的基團。合適的取代基包括但不限于鹵素、羥基、巰基、氧代、硝基、鹵代烷基、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、烷氧基、硫代烷氧基、芳氧基、氨基、烷氧羰基、酰胺基、羧基、鏈烷磺酰基、烷基羰基和氰基。在一些實施方案中，本文公開的化合物包含一個或多個不對稱中心，因而作為外消旋體或外消旋混合物、單一對映異構體、單獨的非對映異構體和非對映體混合物存在。除非另外明確地指出，包括這些化合物的所有這樣的異構體形式。在一些實施方案中，本文公開的化合物也呈現為多種互變異構形式，在這些情況下，所述化合物包括本文所述化合物的所有互變異構形式(例如，如果環系的烷基化作用導致在多個位置發生烷基化，那么本發明包括所有這些反應產物)。除非另外明確地指出，包括這些化合物的所有這些異構體形式。除非另外明確地指出，包括本文所述化合物的所有晶形。如本文所用的，術語“增加”和“減少”分別意味著導致至少5％的統計學顯著的(即，p<0.1)增加或減少。如本文所用的，提及變量的數值范圍旨在表示變量等于該范圍內的任意值。因此，對于本身不連續的變量，該變量等于該數值范圍內的任意整數值，包括該范圍的端點。類似地，對于本身連續的變量，該變量等于該數值范圍內的任意實值，包括該范圍的端點。作為例子，而不是限制，如果變量本身是不連續的，描述為具有0-2之間的值的變量取0、1或2的值；而如果變量本身是連續的，則取0.0、0.1、0.01、0.001的值或≥0且≤2的其他任何實值。如本文所用的，除非另外特別指出，單詞“或”以“和/或”的包含性含義使用，而非“任一/或”的排它性的含義。術語“平均”表示對于每個數據點通過進行至少3次獨立的重復而獲得的平均值。術語“生物活性”包括大環化合物的結構和功能性質。生物活性是，例如，結構穩定性、α-螺旋性、對靶標的親和性、對蛋白水解降解的抗性、細胞透性、細胞內穩定性、體內穩定性或其任意組合。術語“結合親和力”是指結合相互作用的強度，例如擬肽大環化合物與靶標之間的結合相互作用的強度。結合親和力可以表示為，例如，平衡解離常數(“kd”)，其表示單位為濃度的量度(例如m、mm、μm、nm等)。在數字上，結合親和力和kd值相反地變化，從而使得較低的結合親和力對應于較高的kd值，而較高的結合親和力對應于較低的kd值。在需要高結合親和力的情況下，“改善的”結合親和力是指較高的結合親和力，因此指較低的kd值。術語“體外效力”是指測試化合物如擬肽大環化合物在體外測試系統或試驗中產生有益結果的程度。例如，體外效力可以測量為“ic50”或“ec50”值，其表示測試化合物在測試系統中產生50％的最大效應的濃度。術語“體外效力之比”或“體外效力比”是指來自第一試驗(分子)與來自第二試驗(分母)的ic50或ec50值的比值。因此，針對試驗1相比于試驗2的改善的體外效力比是指較低的表示為ic50(試驗1)/ic50(試驗2)或ec50(試驗1)/ec50(試驗2)的比值。此概念也可表征為在試驗1中相比于在試驗2中的“改善的選擇性”，這可能是由于針對靶標1的ic50或ec50值的降低，也可能是由于針對靶標2的ic50或ec50值的升高。如本文所用的，術語“實體瘤”或“實體癌”是指通常不含有囊腫或液體區域的腫瘤。如本文所用的實體瘤包括肉瘤、癌和淋巴瘤。在多個實施方案中，白血病(血液癌癥)不是實體瘤。如本文所用的術語“不良事件”(ae)包括由臨床研究的任何階段發生的身體體征、癥狀和/或實驗室變化所指示的，任何有害的、病理的或非有意的解剖學、生理學或代謝功能的變化，不論其是否與研究藥物的施用在時間上相關，并且不論其是否被認為與研究藥物有關。該定義包括先前存在的醫學狀況或事件的加重、并發疾病、超敏反應、藥物相互作用或臨床上有意義的實驗室檢查結果。ae不包括以下各項：(i)醫學或手術程序，例如，拔牙、輸血、手術(導致該程序的醫學狀況將被記錄為ae)；(ii)在研究開始時存在或檢測到且沒有惡化的先前存在的狀況或程序；(iii)因選擇性手術或其中未發生不利醫學事件的其他情況而住院；(iv)異常的實驗室值，除非研究人員認為它在臨床上有意義，需要干預，或導致研究藥物的延遲、中止或劑量變化；(v)未伴有體征/癥狀的研究藥物或伴隨用藥的給藥過量；如果出現體征/癥狀，則最終診斷應被記錄為ae；(vi)妊娠，除非妊娠期間發生導致住院的并發癥；在這種情況下，導致住院的醫學狀況將被記錄為ae；以及(vii)作為此研究中的效力參數而收集、因此不記錄為ae的所研究的疾病的顯著惡化。如本文所用的術語嚴重不良事件(sae)是指導致以下任一種結果的不良事件：(i)死亡；(ii)危及生命的不良體驗(即，事件發生時存在因其而死亡的直接風險；這不包括在以更嚴重的形式發生時可能導致死亡的不良事件)；(iii)持續或重大的殘疾/失能；(iv)住院或現有住院延長；以及(v)先天性異常/出生缺陷。在根據醫學判斷可能危及患者或可能需要醫療或外科手術來防止該定義中所列出的一種結果時，可能不會導致死亡、危及生命或需要住院的重要醫療事件可被視為嚴重的。因潛在疾病而住院將不會被報告為sae，除非有理由懷疑與研究藥物有因果關系。如果ae或疑似不良反應沒有在擬肽大環化合物研究者手冊中列出或沒有以已觀察到的特異性或嚴重性列出；或者與方案或其他地方描述的風險信息不一致，則其被視為“非預期的”(被稱為非預期的不良事件(uae))。例如，在該定義下，如果研究者手冊僅提到肝酶升高或肝炎，則肝壞死將是非預期的(由于嚴重性更高)。類似地，如果研究者的手冊僅列出腦血管意外，則腦血栓栓塞和腦血管炎將是非預期的(由于特異性更高)。該定義中使用的“非預期的”還指在研究者手冊中提到伴隨一類藥物發生，或從擬肽大環化合物的藥理學性質可以預期，但沒有具體提及伴隨該擬肽大環化合物發生的ae或疑似不良反應。如本文所用的，“劑量限制毒性”(dlt)被定義為據認為可能、或許或必定與研究藥物有關的任何≥3級的ae，以下情況除外：(1)對于惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹或粘膜炎，只有在48小時內不對標準支持性/藥理治療發生響應的≥3級的ae才被視為dlt；(2)對于電解質失衡，只有在24小時內不對糾正發生響應的≥3級的ae才被視為dlt。此外，具體的血液學dlt被定義為：(i)血小板減少—任意持續時間的4級，3級持續≥7天，或伴有臨床上有意義的出血的3級(ii)中性粒細胞減少—4級持續≥3天，或任何≥3級的發熱性中性粒細胞減少上述標準可用于在整個試驗過程中對劑量減少、中斷或中止進行單獨的患者評定，但在第1周期發生的dlt將用于告知劑量遞增決定的安全性和耐受性評價。如本文所用的“最大耐受劑量”(mtd)被定義為6名患者中≤1名患者經歷符合dlt的治療相關毒性并且下一更高劑量使至多6名患者中≥2名患者經歷dlt的劑量。在加入隊列中的所有患者完成第1周期、中止治療或減少劑量之前不能建立mtd。如果在之后的周期中觀察到dlt，則將重新評價之前建立的劑量水平的耐受性。如本文所用的“可測量疾病”(md)由至少一個可測量病變的存在來定義。可測量病變被定義為可以在至少一個維度[待記錄的測量平面中的最長直徑(ld)]上準確測量的那些病變，其中通過ct掃描測量的最小大小為10mm(ct掃描切片厚度不超過5mm)，通過臨床檢查卡尺測量的最小大小為10mm(可將不能用卡尺準確測量的病變記錄為不可測量的)，或通過胸部x光檢查測量的最小大小為20mm。如果通過ct掃描(ct掃描切片厚度不超過5mm)評估的淋巴結短軸為≥15mm，則“惡性淋巴結”將被視為病理學增大并且可測量的。如本文所用的“不可測量的疾病”包括不可測量的所有其他病變(或疾病部位)，包括被視為不可測量疾病的小病變(最長直徑<10mm或具有≥10至<15mm的短軸的病變淋巴結)。被視為真正不可測量的病變包括：通過體檢鑒別、未隨后進行ct或mri的軟腦膜疾病、腹水、胸膜/心包積液、皮膚/肺淋巴管炎、炎癥性乳腺疾病、腹部腫塊/腹部臟器腫大。如本文所用的“目標病變”包括所有可測量的病變，每個器官最多有多達兩處病變且合計五處病變，代表被鑒別為目標病變并且在基線處進行記錄和測量的所有受累器官。目標病變的選擇可基于其大小(具有最長直徑的病變)以及其用于準確重復測量(通過成像技術或臨床地)的適宜性。可以計算所有目標病變的直徑(非結節病變的最長直徑，結節病變的短軸)之和，并將其報告為基線直徑總和。該基線直徑總和可用作表征目標腫瘤響應的參考。如本文所用的“非目標病變”包括包含不是目標病變的病變淋巴結的所有其他病變(或疾病部位)。可將非目標的病變鑒別為非目標病變，并也可在基線對其進行記錄。可能不需要測量這些病變，并且可將這些病變歸為“存在”、“不存在”，或在罕見情況下的“明確進展”。此外，可以能夠將涉及同一器官的多個非目標病變在病例報告表格上記錄為單個項目(例如，“多個增大的骨盆淋巴結”或“多個肝轉移”)。如本文所用的“完全響應”(cr)被定義為所有目標病變消失。任何病變淋巴結(無論是目標的還是非目標的)的短軸必須縮短至<10mm。如本文所用的“部分響應(pr)”被定義為以基線直徑總和為參考，目標病變的直徑總和至少減少30％。如本文所用的“進行性疾病(pd)”被定義為以研究的最小總和(如果基線總和是最小的，則這包括基線總和)為參考，目標病變的直徑總和至少增加20％。除了20％的相對增加之外，該總和還必須顯示出至少5mm的絕對增加。一個或多個新病變的出現也可被視為進展。如本文所用的“穩定的疾病”(sd)被定義為以研究中的最小直徑總和為參考，沒有出現符合pr的充分縮小也沒有出現符合pd的充分增加的情況。術語“受試者”或“患者”包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限于人；非人類靈長類動物，如黑猩猩，及其他猿類和猴物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養動物，如兔子、狗和貓；實驗動物，包括嚙齒動物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥、魚等。在本文提供的方法和組合物的一個實施方案中，所述哺乳動物為人。術語“單倍功能不全”指當二倍體生物體只有基因的單一功能拷貝(另一拷貝由于突變而失活)并且該單一功能拷貝不產生足夠的基因產物(通常是蛋白質)以實現野生型條件從而導致異常或疾病狀態時發生的狀況。如本文所用的術語“沉默突變”是基因編碼區中的一種突變類型，其實際上并未改變所產生的蛋白質的氨基酸序列。在下面的附圖和描述中闡述了本發明的一個或多個具體實施方案的細節。從說明書、附圖和權利要求書可以明顯看出本發明的其他特征、目的和優勢。概述在一個方面，本發明提供了治療受試者的實體瘤的方法。例如，本文公開的方法可用于治療非p53陰性的實體瘤。在一些情況下，本文公開的方法可用于治療已被確定為缺乏p53滅活突變的實體瘤。本發明的方法還可用于治療表達功能獲得突變p53，即超級凋亡p53的實體瘤。在其他實例中，本發明的方法在治療實體瘤中是有用的，其中該實體瘤表達具有功能部分喪失突變的p53，具有拷貝丟失突變的p53，或具有一個或多個沉默突變的p53。在一些實例中，該實體瘤表達具有拷貝丟失突變和滅活突變的p53。所述方法包括向受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物破壞p53與mdm2和mdmx之間的相互作用。在另一方面，本發明提供了治療受試者的表達野生型p53的實體瘤的方法。該方法包括向受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物破壞p53與mdm2和mdmx之間的相互作用。在一些實施方案中，通過本文公開的方法治療的受試者為人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有缺乏p53滅活突變并且/或者表達野生型p53的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是易發或易患缺乏p53滅活突變并且/或者表達野生型p53的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是處于發展出缺乏p53滅活突變并且/或者表達野生型p53的實體瘤的風險中的人。在一些實例中，p53滅活突變可為p53蛋白的dna結合域中的突變。在一些實例中，p53滅活突變可為錯義突變。在多個實施方案中，所述實體瘤可被確定為缺乏選自在殘基r175、g245、r248、r249、r273和r282中的一個或多個處的突變的一個或多個p53滅活突變。實體瘤中p53滅活突變的缺乏和/或野生型p53的存在可通過本領域已知的任何合適的方法來確定，例如通過測序、基于陣列的檢測、rna分析和擴增方法如pcr。在某些實施方案中，所述人類受試者對本領域已知的實體瘤的一種或多種其他標準治療而言是難治性的和/或無法忍受的。在一些實施方案中，所述人類受試者已經歷至少一次不成功的既往實體瘤治療和/或療法。在一些實施方案中，根據本發明的方法治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有非p53陰性的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本發明的方法治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有表達功能獲得突變體p53，即超級凋亡p53的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本發明的方法治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有表達具有功能部分喪失突變的p53的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有表達具有拷貝丟失突變的p53的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有表達具有一個或多個沉默突變的p53的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有表達具有拷貝丟失突變和滅活突變的p53的實體瘤的人。在一些實施方案中，本文提供的用于治療實體瘤的方法抑制、減小、縮小、阻止或穩定與該實體瘤相關的腫瘤。在一些實施方案中，本文提供的用于治療實體瘤的方法抑制、減小、縮小、阻止或穩定與該實體瘤或其一種或多種癥狀相關的腫瘤中的血液流動、代謝或水腫。在一些實施方案中，本文提供的用于治療實體瘤的方法導致腫瘤、腫瘤血流、腫瘤代謝或腫瘤周圍水腫以及/或者與該實體瘤相關的一種或多種癥狀的消退。在一些實施方案中，如通過本領域技術人員可用的常規方法如超聲、ct掃描、mri、動態造影增強mri或pet掃描所測量的，本文提供的用于治療實體瘤的方法保持該腫瘤的大小，使其不增加，或使其增加得比施用標準療法后的腫瘤增加少。在特定實施方案中，本文提供的用于治療實體瘤的方法使腫瘤大小減小。在一些實施方案中，本文提供的用于治療實體瘤的方法使腫瘤形成減少。在某些實施方案中，本文提供的用于治療實體瘤的方法根除、去除或控制與該實體瘤相關的原發性腫瘤、區域性腫瘤和/或轉移性腫瘤。在一些實施方案中，本文提供的用于治療實體瘤的方法減少與該實體瘤相關的轉移的次數或大小。在一些實施方案中，本文提供的用于治療實體瘤的方法導致對該治療的完全響應。在一些實施方案中，本文提供的用于治療實體瘤的方法導致對該治療的部分響應。在一些實施方案中，通過本文公開的方法治療的實體瘤是穩定的疾病。在一些實施方案中，通過本文公開的方法治療的實體瘤是進行性疾病。可通過本文提供的方法治療的實體瘤癌癥包括但不限于肉瘤、癌和淋巴瘤。在特定實施方案中，可根據所述方法治療的實體瘤包括但不限于乳房、肝、神經母細胞瘤、頭、頸、眼睛、口腔、咽喉、食道、食管、胸部、骨、肺、腎、結腸、直腸或其他胃腸道器官、胃、脾、骨骼肌、皮下組織、前列腺、乳腺、卵巢、睪丸或其他生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結、腎、肝、胰腺以及腦或中樞神經系統的癌癥。所述擬肽大環化合物可為任何交聯的肽，即，包含在第一氨基酸殘基(或類似物)與第二氨基酸殘基之間形成大環的至少一個大環形成連接體的任何肽。例如，所述擬肽大環化合物可為能夠與mdm2和/或mdmx蛋白結合的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，所述擬肽大環可為式i的擬肽大環化合物：其中：xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的每一個單獨地為氨基酸，其中xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三個是與序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12(seqidno:8)或phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12(seqidno:9)的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸，其中每個x為氨基酸；每個d和e獨立地為氨基酸；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代；或者r1和r2中的至少一個形成連接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大環形成連接體l’；每個l或l’獨立地為大環形成連接體每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；每個v為1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20或1-10的整數；且每個w為0-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20或1-10的整數。包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物的施用可通過任何合適的手段實現。例如，該藥物組合物可腸胃外施用。例如，施用可以是靜脈內施用、動脈內施用、骨內輸注、肌肉內施用、腦內施用、腦室內施用、鞘內施用或皮下施用。在一些實施方案中，進行靜脈內施用。在一些實施方案中，本文公開的方法另外或任選地包括對本發明的包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物在患有被確定為缺乏p53滅活突變的實體瘤或患有表達野生型(wt)p53蛋白的實體瘤的受試者中的安全性和/或耐受性進行評價。本文還提供了用于確定本文公開的擬肽大環化合物在患有被確定為缺乏p53滅活突變的實體瘤或患有表達野生型(wt)p53蛋白的實體瘤的受試者中的劑量限制毒性(dlt)和最大耐受劑量(mtd)的方法。在一些實施方案中，本文公開的方法另外或任選地包括在向受試者單次和/或多次施用擬肽大環化合物后，對血液中的所述擬肽大環化合物和/或其代謝物進行藥代動力學(pk)分析。在一些實施方案中，本文公開的方法另外或任選地包括研究所述擬肽大環化合物對腫瘤活檢樣品(例如，p21、胱天蛋白酶、mdm2)和血液樣品(例如，巨噬細胞抑制細胞因子-1[mic-1])中的藥效學生物標記的影響，以及評估這些生物標記與臨床響應之間的關系。在一些實施方案中，本文公開的方法另外或任選地包括用于評估潛在的患者生物標記(例如，p53狀態、mdm2和mdmx表達水平)、擬肽大環化合物治療對這些生物標記的影響，以及這些生物標記與擬肽大環化合物的臨床響應之間可能的關系的步驟。本文還提供了用于評價擬肽大環化合物在劑量擴充階段于具有缺乏p53滅活突變并且/或者表達wtp53的特定腫瘤類型的受試者中的臨床活性的方法。化合物和組合物擬肽大環化合物在一些實施方案中，擬肽大環化合物具有式(i)：其中：每個a、c和d獨立地為氨基酸；每個b獨立地為氨基酸、[–nh–l3–co–]、[–nh–l3–so2–]或[–nh–l3–]；每個e獨立地為選自ala(丙氨酸)、d–ala(d–丙氨酸)、aib(α–氨基異丁酸)、sar(n–甲基甘氨酸)和ser(絲氨酸)的氨基酸；每個r3獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代；或者形成連接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大環形成連接體l’；每個l和l’獨立地為大環形成連接體；每個l3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、亞雜環芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個r5獨立地為鹵素、烷基、–or6、–n(r6)2、–sr6、–sor6、–so2r6、–co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；每個v獨立地為整數；每個w獨立地為3-1000的整數；u為1-10的整數；每個x、y和z獨立地為0-10的整數；且每個n獨立地為1-5的整數。在一些實施方案中，每個v和w獨立地為1-30的整數。在一些實施方案中，w為3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整數。在一些實施方案中，x+y+z之和為3或6。在一些實施方案中，x+y+z之和為3。在其他實施方案中，x+y+z之和為6。在一些實施方案中，還提供了下式的擬肽大環化合物：其中：xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的每一個單獨地為氨基酸，其中xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三個是與序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12(seqidno:8)的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸，其中每個x為氨基酸；每個d和e獨立地為氨基酸；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代；或者r1和r2中的至少一個形成連接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大環形成連接體l’；每個l或l’獨立地為大環形成連接體；每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；v為1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20或1-10的整數；且w為3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整數。在一些實施方案中，每個v和w獨立地為1-30的整數。在一些實施方案中，w為3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整數。在一些實施方案中，x+y+z之和為3或6。在一些實施方案中，x+y+z之和為3。在其他實施方案中，x+y+z之和為6。在本文所述任何通式的一些實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三個是與序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12(seqidno:8)的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少四個是與序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12(seqidno:8)的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少五個是與序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12(seqidno:8)的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少六個是與序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12(seqidno:8)的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少七個是與序列phe3-x4-his5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10-x11-ser12(seqidno:8)的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在一些實施方案中，擬肽大環化合物具有下式：其中：xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的每一個單獨地為氨基酸，其中xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三個是與序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12(seqidno:9)的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸，其中每個x為氨基酸；每個d獨立地為氨基酸；每個e獨立地為氨基酸，例如選自ala(丙氨酸)、d-ala(d-丙氨酸)、aib(α-氨基異丁酸)、sar(n-甲基甘氨酸)和ser(絲氨酸)的氨基酸；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代；或者r1和r2中的至少一個形成連接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大環形成連接體l’；每個l或l’獨立地為大環形成連接體；每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；v為1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20或1-10的整數；w為3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整數；且。在上述通式的一些實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少三個是與序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12(seqidno:9)的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在上述通式的其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少四個是與序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12(seqidno:9)的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在上述通式的其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少五個是與序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12(seqidno:9)的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在上述通式的其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少六個是與序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12(seqidno:9)的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在上述通式的其他實施方案中，xaa3、xaa5、xaa6、xaa7、xaa8、xaa9和xaa10中的至少七個是與序列phe3-x4-glu5-tyr6-trp7-ala8-gln9-leu10/cba10-x11-ala12(seqidno:9)的相應位置處的氨基酸相同的氨基酸。在一些實施方案中，w為3-10，例如3-6、3-8、6-8或6-10的整數。在一些實施方案中，w為3。在其他實施方案中，w為6。在一些實施方案中，v為1-10，例如2-5的整數。在一些實施方案中，v為2。在一個實施方案中，式(i)擬肽大環化合物具有式(ic)：其中：每個a、c、d和e獨立地為天然或非天然氨基酸；每個b獨立地為天然或非天然氨基酸、氨基酸類似物、[-nh-l3-co-]、[-nh-l3-so2-]或[-nh-l3-]；每個l獨立地為大環形成連接體；每個l’獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基，它們各自任選地被r5取代，或者是鍵，或者與r1以及結合至r1和l′兩者的原子一起形成環；每個l”獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基，它們各自任選地被r5取代，或者是鍵，或者與r2以及結合至r2和l″兩者的原子一起形成環；每個r1獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代，或者與l′以及結合至r1和l′兩者的原子一起形成環；每個r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代，或者與l″以及結合至r1和l″兩者的原子一起形成環；r3為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、芳基或雜芳基，它們任選地被r5取代；每個l3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基、亞雜芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個n為1-5的整數；每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；每個v和w獨立地為1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-40、1-25、1-20、1-15或1-10的整數；且每個u、x、y和z獨立地為0-10的整數。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物具有式(i):其中：每個a、c、d和e獨立地為天然或非天然氨基酸；每個b獨立地為天然或非天然氨基酸、氨基酸類似物、[-nh-l3-co-]、[-nh-l3-so2-]或[-nh-l3-]；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代；每個r3獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、芳基或雜芳基，它們任選地被r5取代；每個l獨立地為下式的大環形成連接體每個l1、l2和l3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基、亞雜芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們任選地被r5取代，或是與d殘基形成的環狀結構的一部分；每個r8獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，它們任選地被r5取代，或是與e殘基形成的環狀結構的一部分；每個v和w獨立地為1-1000的整數；每個u、x、y和z獨立地為0-10的整數；且n為1-5的整數。在本文所述任何通式的實施方案中，所述大環形成連接體(l)具有式–l1–l2–，其中每個l1和l2獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、亞雜環芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k獨立地為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個r3獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代；且n為1-5的整數。在本文所述任何通式的一些實施方案中，l(或l’)為下式的大環形成連接體以下示出這類大環形成連接體l的示例性實施方案。在本文所述任何通式的實施方案中，l1和l2單獨地或組合地形成三唑或硫醚。在本文所述任何通式的實施方案中，l1和l2單獨地或組合地不形成三唑或硫醚。在一個實例中，r1和r2中的至少一個是未取代的或被鹵素–取代的烷基。在另一個實例中，每個r1和r2獨立地為未取代的或被鹵素–取代的烷基。在一些實施方案中，r1和r2中的至少一個為甲基。在其他實施方案中，r1和r2為甲基。在一些實施方案中，x+y+z至少為3。在其他實施方案中，x+y+z為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施方案中，x+y+z之和為3或6。在一些實施方案中，x+y+z之和為3。在其他實施方案中，x+y+z之和為6。大環化合物或大環化合物前體中每次出現的a、b、c、d或e獨立地選擇。例如，由式[a]x表示的序列，當x為3時，包括其中氨基酸不相同的實施方案，例如gln–asp–ala，以及其中氨基酸相同的實施方案，例如gln–gln–gln。這適用于x、y或z在指定范圍內的任意值。類似地，當u大于1時，各個化合物可包含相同或不同的擬肽大環化合物。例如，化合物可以包含含有不同連接體長度或化學組成的擬肽大環化合物。在一些實施方案中，擬肽大環化合物包含為α-螺旋的二級結構且r8為–h，從而允許螺旋內氫鍵鍵合。在一些實施方案中，a、b、c、d或e中的至少一個為α,α-二取代的氨基酸。在一個實例中，b為α,α-二取代的氨基酸。例如，a、b、c、d或e中的至少一個為2-氨基異丁酸。在其他實施方案中，a、b、c、d或e中的至少一個為在其他實施方案中，選擇從第一cα到第二cα測量的大環形成連接體l的長度，以穩定希望的二級肽結構，例如由擬肽大環化合物的殘基(包括但不是必須限于第一cα到第二cα之間的殘基)形成的α-螺旋。在一個實施方案中，式(i)擬肽大環化合物為：其中每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代。在相關實施方案中，式(i)擬肽大環化合物為：其中每個r1’和r2’獨立地為氨基酸。在其他實施方案中，式(i)擬肽大環化合物為以下所示的任何通式的化合物：其中“aa”表示任何天然或非天然氨基酸側鏈，且為如上定義的[d]v、[e]w，且n為0至20、50、100、200、300、400或500的整數。在一些實施方案中，n為0。在其他實施方案中，n小于50。以下示出了大環形成連接體l的示例性實施方案。在其他實施方案中，為了促進細胞攝取，進一步修飾式i化合物中的d和/或e。在一些實施方案中，將擬肽大環化合物脂質化(lipidating)或peg化有利于細胞攝取、提高生物利用度、增強血液循環、改變藥代動力學、降低免疫原性和/或降低所需的給藥頻率。。在其他實施方案中，式i化合物中的[d]和[e]中的至少一個代表包含另外的大環形成連接體的部分，使得該擬肽大環化合物包含至少兩個大環形成連接體。在特定實施方案中，擬肽大環化合物包含兩個大環形成連接體。在一個實施方案中，u為2。在一些實施方案中，本文所述的任何大環形成連接體可以與表3、表3a、表3b或表3c中所示的任何序列任意組合使用，也可以與本文所述的任何r–取代基任意組合使用。在一些實施方案中，擬肽大環化合物包含至少一個α-螺旋基序。例如，式i化合物中的a、b和/或c包含一個或多個α-螺旋。一般來說，α-螺旋每圈包含3至4個氨基酸殘基。在一些實施方案中，擬肽大環化合物的α-螺旋包括1至5圈，因此包含3至20個氨基酸殘基。在特定實施方案中，α-螺旋包括1圈、2圈、3圈、4圈或5圈。在一些實施方案中，大環形成連接體穩定化在擬肽大環化合物內包含的α-螺旋基序。因此，在一些實施方案中，選擇大環形成連接體l從第一cα到第二cα的長度，以提高α-螺旋的穩定性。在一些實施方案中，大環形成連接體跨越α-螺旋的1圈至5圈。在一些實施方案中，大環形成連接體跨越α-螺旋的大約1圈、2圈、3圈、4圈或5圈。在一些實施方案中，大環形成連接體的長度為每圈α-螺旋大約至或每圈α-螺旋大約至當大環形成連接體跨越大約1圈α-螺旋時，長度等于大約5個碳-碳鍵至13個碳-碳鍵，大約7個碳-碳鍵至11個碳-碳鍵，或大約9個碳-碳鍵。當大環形成連接體跨越大約2圈α-螺旋時，長度等于大約8個碳-碳鍵至16個碳-碳鍵，大約10個碳-碳鍵至14個碳-碳鍵，或大約12個碳-碳鍵。當大環形成連接體跨越大約3圈α-螺旋時，長度等于大約14個碳-碳鍵至22個碳-碳鍵，大約16個碳-碳鍵至20個碳-碳鍵，或大約18個碳-碳鍵。當大環形成連接體跨越大約4圈α-螺旋時，長度等于大約20個碳-碳鍵至28個碳-碳鍵，大約22個碳-碳鍵至26個碳-碳鍵，或大約24個碳-碳鍵。當大環形成連接體跨越大約5圈α-螺旋時，長度等于大約26個碳-碳鍵至34個碳-碳鍵，大約28個碳-碳鍵至32個碳-碳鍵，或大約30個碳-碳鍵。當大環形成連接體跨越大約1圈α-螺旋時，連接含有大約4個原子至12個原子，大約6個原子至10個原子，或大約8個原子。當大環形成連接體跨越大約2圈α-螺旋時，連接含有大約7個原子至15個原子，大約9個原子至13個原子，或大約11個原子。當大環形成連接體跨越大約3圈α-螺旋時，連接含有大約13個原子至21個原子，大約15個原子至19個原子，或大約17個原子。當大環形成連接體跨越大約4圈α-螺旋時，連接含有大約19個原子至27個原子，大約21個原子至25個原子，或大約23個原子。當大環形成連接體跨越大約5圈α-螺旋時，連接含有大約25個原子至33個原子，大約27個原子至31個原子，或大約29個原子。當大環形成連接體跨越大約1圈α-螺旋時，得到的大環形成含有大約17元至25元、大約19元至23元或大約21元的環。當大環形成連接體跨越大約2圈α-螺旋時，得到的大環形成含有大約29元至37元、大約31元至35元或大約33元的環。當大環形成連接體跨越大約3圈α-螺旋時，得到的大環形成含有大約44元至52元、大約46元至50元或大約48元的環。當大環形成連接體跨越大約4圈α-螺旋時，得到的大環形成含有大約59元至67元、大約61元至65元或大約63元的環。當大環形成連接體跨越大約5圈α-螺旋時，得到的大環形成含有大約74元至82元、大約76元至80元或大約78元的環。在其他實施方案中，提供了式(iv)或(iva)的擬肽大環化合物：其中：a、c、d和e獨立地為天然或非天然氨基酸，并且末端d和e獨立地任選地包括封端基團；每個b為天然或非天然氨基酸、氨基酸類似物、[-nh-l3-co-]、[-nh-l3-so2-]或[-nh-l3-]；每個r1和r2獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基或雜環烷基，它們為未取代的或被鹵素-取代；或者r1和r2中的至少一個形成連接至所述d或e氨基酸之一的α位置的大環形成連接體l’；每個r3為氫、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代；每個l為式–l1–l2–的大環形成連接體；每個l1、l2和l3獨立地為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞環芳基、亞雜環芳基或[-r4-k-r4-]n，它們各自任選地被r5取代；每個r4為亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基或亞雜芳基；每個k為o、s、so、so2、co、co2或conr3；每個r5獨立地為鹵素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr6、-sor6、-so2r6、-co2r6、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r6獨立地為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基、熒光部分、放射性同位素或治療劑；每個r7為–h、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基、雜烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環芳基或雜環芳基，它們任選地被r5取代；每個v和w獨立地為1-1000的整數；u為1-10的整數；每個x、y和z獨立地為0-10的整數；且每個n為1-5的整數。在一個實例中，l1和l2單獨地或組合地不形成三唑或硫醚。在一個實例中，r1和r2中的至少一個是未取代的或被鹵素–取代的烷基。在另一個實例中，r1和r2均獨立地為未取代的或被鹵素–取代的烷基。在一些實施方案中，r1和r2中的至少一個為甲基。在其他實施方案中，r1和r2為甲基。在一些實施方案中，x+y+z之和至少為1。在其他實施方案中，x+y+z之和至少為2。在其他實施方案中，x+y+z之和為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。大環化合物或大環化合物前體中每次出現的a、b、c、d或e獨立地選擇。例如，由式[a]x表示的序列，當x為3時，包括其中氨基酸不相同的實施方案，例如gln–asp–ala，以及其中氨基酸相同的實施方案，例如gln–gln–gln。這適用于x、y或z在指定范圍內的任意值。在一些實施方案中，擬肽大環化合物包含為α-螺旋的二級結構且r8為–h，從而允許螺旋內氫鍵鍵合。在一些實施方案中，a、b、c、d或e中的至少一個為α,α-二取代的氨基酸。在一個實例中，b為α,α-二取代的氨基酸。例如，a、b、c、d或e中的至少一個為2-氨基異丁酸。在其他實施方案中，a、b、c、d或e中的至少一個為在其他實施方案中，選擇從第一cα到第二cα測量的大環形成連接體l的長度，以穩定希望的二級肽結構，例如由擬肽大環化合物的殘基(包括但不是必須限于第一cα到第二cα之間的殘基)形成的α-螺旋。以下示出了大環形成連接體-l1-l2-的示例性實施方案。除非另有說明，否則任何化合物(包括擬肽大環化合物、大環化合物前體和其他組合物)也意在包括僅在是否存在一個或多個同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替代氫或者用13c-或14c-富集的碳替代碳以外具有所述結構的化合物在本發明的范圍內。在一些實施方案中，本文公開的化合物可以在構成此類化合物的一個或多個原子處含有非自然比例的原子同位素。例如，該化合物可以用諸如例如氚(3h)、碘-125(125i)或碳-14(14c)的放射性同位素進行放射性標記。在其他實施方案中，一個或多個碳原子被硅原子替代。本文涉及本文公開的化合物的所有同位素變化，無論是放射性的還是非放射性的。所述擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可為約1-24h。例如，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可為約2-24h、4-24h、6-24h、8-24h、10-24h、12-24h、14-24h、16-24h、18-24h、20-24h、22-24h、1-20h、4-20h、6-20h、8-20h、10-20h、12-20h、14-20h、16-20h、18-20h、1-16h、4-16h、6-16h、8-16h、10-16h、12-16h、14-16h、1-12h、4-12h、6-12h、8-12h、10-12h、1-8h、4-8h、6-8h或1-4h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可為約1-12h，例如約1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約2h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約4h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約6h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約8h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約10h。該擬肽大環化合物在生物組織中的半衰期可為約1-24h。例如，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可為約1-24h、5-24h、10-24h、15-24h、20-24h、1-22h、5-22h、10-22h、15-22h、20-22h、1-20h、5-20h、15-20h、1-18h、5-18h、10-18h、15-18h、1-16h、5-16h、10-16h、15-16h、1-14h、5-14h、10-14h、1-12h、5-12h、10-12h、1-10h、5-10h、1-8h、5-8h、1-6h、5-6h或1-4h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可為約5-20h，例如約5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約2h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約4h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約6h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約8h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約10h。該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可大于、等于或小于該擬肽大環化合物在生物組織中的半衰期。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可大于該擬肽大環化合物在生物組織中的半衰期。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期可等于該擬肽大環化合物在生物組織中的半衰期。在一些實例中，該擬肽大環化合物在生物組織中的半衰期大于該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期。這可以促進該擬肽大環化合物以較低的劑量和/或較低的頻率給藥。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物在生物組織中的半衰期比該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期長至少1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約4h，且在生物組織中的半衰期為約10h。在一些實例中，該擬肽大環化合物在人血液中的循環半衰期為約6h，且在生物組織中的半衰期為約10h。擬肽大環化合物的制備擬肽大環化合物可以通過本領域已知的眾多方法中的任意方法來制備。例如，在表3、表3a、表3b或表3c中由“$”或“$r8”表示的任何殘基可以被替換為能夠與同一分子中的第二殘基形成交聯體的殘基或這樣的殘基的前體。各種實現擬肽大環化合物的形成的方法是本領域已知的。例如，schafmeister等人,j.am.chem.soc.122:5891-5892(2000)；schafmeister和verdine,j.am.chem.soc.122:5891(2005)；walensky等人,science305:1466-1470(2004)；美國專利號7,192,713和pct申請wo2008/121767中描述了式i的擬肽大環化合物的制備。在所引用的參考文獻中公開的α,α-二取代的氨基酸和氨基酸前體可以用于擬肽大環化合物前體多肽的合成。例如，“s5-烯烴氨基酸”是(s)-α-(2’-戊烯基)丙氨酸，且“r8-烯烴氨基酸”是(r)-α-(2’-辛烯基)丙氨酸。在將這樣的氨基酸摻入前體多肽中之后，末端烯烴與復分解反應催化劑反應，從而導致擬肽大環化合物的形成。在多個實施方案中，下列氨基酸可用于合成擬肽大環化合物。在其他實施方案中，所述擬肽大環化合物為式iv或iva。制備這類大環化合物的方法例如在美國專利號7,202,332中描述。預計為合適的形成擬肽大環化合物的另外的方法包括以下文獻中公開的方法：mustapa,m.firouzmohd等人,j.org.chem(2003),68,第8193-8198頁；yang,bin等人bioorgmed.chem.lett.(2004),14,第1403-1406頁；美國專利5,364,851；美國專利5,446,128；美國專利5,824,483；美國專利6,713,280和美國專利7,202,332。在這樣的實施方案中，使用在α-位含有另外的取代基r-的氨基酸前體。這樣的氨基酸在希望的位置并入大環化合物前體中，其可以處于交聯體被取代的位置，或者，備選地，在大環化合物前體序列中的其他位置。然后根據指定的方法實現前體的環化。在化學、光學、異構體、對映體或非對映體基礎上，本文所述的擬肽大環化合物可以為至少1％純、至少2％純、至少3％純、至少4％純、至少5％純、至少6％純、至少7％純、至少8％純、至少9％純、至少10％純、至少11％純、至少12％純、至少13％純、至少14％純、至少15％純、至少16％純、至少17％純、至少18％純、至少19％純、至少20％純、至少21％純、至少22％純、至少23％純、至少24％純、至少25％純、至少26％純、至少27％純、至少28％純、至少29％純、至少30％純、至少31％純、至少32％純、至少33％純、至少34％純、至少35％純、至少36％純、至少37％純、至少38％純、至少39％純、至少40％純、至少41％純、至少42％純、至少43％純、至少44％純、至少45％純、至少46％純、至少47％純、至少48％純、至少49％純、至少50％純、至少51％純、至少52％純、至少53％純、至少54％純、至少55％純、至少56％純、至少57％純、至少58％純、至少59％純、至少60％純、至少61％純、至少62％純、至少63％純、至少64％純、至少65％純、至少66％純、至少67％純、至少68％純、至少69％純、至少70％純、至少71％純、至少72％純、至少73％純、至少74％純、至少75％純、至少76％純、至少77％純、至少78％純、至少79％純、至少80％純、至少81％純、至少82％純、至少83％純、至少84％純、至少85％純、至少86％純、至少87％純、至少88％純、至少89％純、至少90％純、至少91％純、至少92％純、至少93％純、至少94％純、至少95％純、至少96％純、至少97％純、至少98％純、至少99％純、至少99.1％純、至少99.2％純、至少99.3％純、至少99.4％純、至少99.5％純、至少99.6％純、至少99.7％純、至少99.8％純或至少99.9％純。可通過例如hplc、ms、lc/ms、熔點或nmr來評估純度。兩種或更多種肽/擬肽大環化合物可共享一定程度的同源性。一對肽/擬肽大環化合物可具有例如高達約20％的成對同源性、高達約25％的成對同源性、高達約30％的成對同源性、高達約35％的成對同源性、高達約40％的成對同源性、高達約45％的成對同源性、高達約50％的成對同源性、高達約55％的成對同源性、高達約60％的成對同源性、高達約65％的成對同源性、高達約70％的成對同源性、高達約75％的成對同源性、高達約80％的成對同源性、高達約85％的成對同源性、高達約90％的成對同源性、高達約95％的成對同源性、高達約96％的成對同源性、高達約97％的成對同源性、高達約98％的成對同源性、高達約99％的成對同源性、高達約99.5％的成對同源性或高達約99.9％的成對同源性。一對肽可具有例如至少約20％的成對同源性、至少約25％的成對同源性、至少約30％的成對同源性、至少約35％的成對同源性、至少約40％的成對同源性、至少約45％的成對同源性、至少約50％的成對同源性、至少約55％的成對同源性、至少約60％的成對同源性、至少約65％的成對同源性、至少約70％的成對同源性、至少約75％的成對同源性、至少約80％的成對同源性、至少約85％的成對同源性、至少約90％的成對同源性、至少約95％的成對同源性、至少約96％的成對同源性、至少約97％的成對同源性、至少約98％的成對同源性、至少約99％的成對同源性、至少約99.5％的成對同源性、至少約99.9％的成對同源性。可使用多種方法和軟件程序測定兩種或更多種肽之間的同源性，如ncbiblast、clustalw、mafft、clustalomega、alignme、praline或另一種合適的方法或算法。試驗例如，擬肽大環化合物的性質通過使用下面所述的方法進行分析。在一些實施方案中，擬肽大環化合相對于缺乏本文所述的取代基的相應多肽具有改善的生物學性質。用于測定α-螺旋度的試驗在溶液中，具有α-螺旋結構域的多肽的二級結構在隨機卷曲結構和α-螺旋結構之間達到動態平衡，這通常被稱為“百分螺旋度”。因此，例如，α-螺旋結構域在溶液中主要是隨機卷曲，α-螺旋含量通常低于25％。另一方面，具有優化的連接體的擬肽大環化合物具有例如至少為相應的非交聯多肽的2倍的α-螺旋度。在一些實施方案中，大環化合物具有高于50％的α-螺旋度。為了測定擬肽大環化合物的螺旋度，將化合物溶解于水溶液(例如，ph7的50mm磷酸鉀溶液或蒸餾水，達到25-50μm的濃度)。使用標準測量參數(例如，溫度，20℃；波長，190-260nm；步分辨率(stepresolution)，0.5nm；速度，20nm/sec；累積，10；響應，1秒；帶寬，1nm；路徑長度，0.1cm)在分光偏振計(例如，jascoj-710)上獲得圓二色性(cd)譜。通過將平均殘基橢圓度(例如，[φ]222obs)除以模型螺旋十肽的報道值(yang等人(1986),methodsenzymol.130:208)來計算各個肽的α-螺旋含量。用于測量解鏈溫度(tm)的試驗含有二級結構如α-螺旋的擬肽大環化合物顯示出例如比相應的非交聯多肽更高的解鏈溫度。通常，擬肽大環化合物顯示出>60℃的tm，表明在水溶液中高度穩定的結構。為了分析大環形成對解鏈溫度的影響，將擬肽大環化合物或未修飾的肽溶于蒸餾水中(例如，以50μm的終濃度)，并且通過使用標準參數(例如，波長，222nm；步分辨率，0.5nm；速度，20nm/sec；累積，10；響應，1秒；帶寬，1nm；溫度上升速度，1℃/分鐘；路徑長度，0.1cm)在分光偏振計(例如，jascoj-710)上測量橢圓度在一定溫度范圍(例如，4-95℃)內的變化來確定tm。蛋白酶抗性試驗肽骨架的酰胺鍵易受到蛋白酶的水解，從而致使肽化合物在體內易于快速降解。但是，肽螺旋的形成通常包埋酰胺骨架，因此可以保護其免于蛋白水解裂解。擬肽大環化合物可以經歷體外胰蛋白酶的蛋白水解，以評價與相應的非交聯多肽相比其降解速率的任何變化。例如，擬肽大環化合物和相應的非交聯多肽與胰蛋白酶瓊脂糖一起溫育，并在各個時間點通過離心猝滅反應，隨后進行hplc注入以根據280nm處的紫外吸收對殘留的底物進行定量。簡單來說，擬肽大環化合物和擬肽前體(5mcg)與胰蛋白酶瓊脂糖(pierce)(s/e～125)溫育0、10、20、90和180分鐘。通過臺式離心機高速離心猝滅反應；通過基于hplc的在280nm處的峰檢測對分離的上清液中殘余的底物進行定量。蛋白水解反應顯示出一級動力學，且速率常數k由ln[s]相對于時間的曲線確定(k＝-1x斜率)。離體穩定性試驗具有優化的連接體的擬肽大環化合物具有例如至少為相應的非交聯多肽的2倍的離體半衰期，且具有12小時或更長的離體半衰期。對于離體血清穩定性研究，可以使用多種試驗。例如，將擬肽大環化合物和相應的非交聯多肽(2mcg)與新鮮的小鼠、大鼠和/或人血清(2ml)一起在37℃下溫育0、1、2、4、8和24小時。為了測定完整化合物的水平，可以使用下面的程序：通過將100μl的血清轉移到2ml離心管中，接著加入10μl的50％甲酸和500μl乙腈并在4±2℃下以14,000rpm離心10分鐘來提取樣品。然后將上清液轉移到新的2ml管中，并在n2<10psi、37℃下在turbovap上蒸發。樣品在100μl的50:50乙腈:水中重建，并進行lc-ms/ms分析。體外結合試驗為了評估擬肽大環化合物和擬肽前體與受體蛋白質的結合和親和力，例如使用熒光偏振試驗(fpa)。fpa技術使用偏振光和熒光示蹤劑測量分子取向和分子遷移率。當用偏振光激發時，由于附接在具有高表觀分子量的分子(例如，與大蛋白質結合的fitc標記的肽)上的熒光示蹤劑(例如，fitc)與附接在較小分子(例如，在溶液中游離的fitc標記的肽)上的熒光示蹤劑相比具有較慢的旋轉速度，附接在具有高表觀分子量的分子上的熒光示蹤劑發射較高水平的偏振熒光。例如，熒光標記的(fluoresceinated)擬肽大環化合物(25nm)與接受體蛋白質(25-1000nm)在結合緩沖液(140mmnacl、50mmtris-hcl，ph7.4)中在室溫下溫育30分鐘。例如，用發光分光光度計(例如，perkin-elmerls50b)通過熒光偏振測定結合活性。可以使用例如graphpadprism軟件(graphpadsoftware,inc.,sandiego,ca)通過非線性回歸分析來確定kd值。在一些實施方案中，擬肽大環化合物顯示出與相應的非交聯多肽類似的或更低的kd。用于表征肽-蛋白質相互作用的拮抗劑的體外置換試驗為了評估拮抗肽與接受體蛋白質之間相互作用的化合物的結合和親和力，例如，使用利用來源于擬肽前體序列的熒光標記的擬肽大環化合物的熒光偏振試驗(fpa)。fpa技術使用偏振光和熒光示蹤劑測量分子取向和分子遷移率。當用偏振光激發時，由于附接在具有高表觀分子量的分子(例如，與大蛋白質結合的fitc標記的肽)上的熒光示蹤劑(例如，fitc)與附接在較小分子(例如，在溶液中游離的fitc標記的肽)上的熒光示蹤劑相比具有較低的旋轉速度，附接在具有高表觀分子量的分子上的熒光示蹤劑發射較高水平的偏振熒光。拮抗熒光標記的擬肽大環化合物與接受體蛋白質之間相互作用的化合物將在競爭性結合fpa實驗中進行檢測。例如，推定的拮抗劑化合物(1nm至1mm)和熒光標記的擬肽大環化合物(25nm)與接受體蛋白質(50nm)一起在結合緩沖液(140mmnacl、50mmtris-hcl，ph7.4)中在室溫下溫育30分鐘。例如，用發光分光光度計(例如，perkin-elmerls50b)通過熒光偏振測定拮抗劑結合活性。可以使用例如graphpadprism軟件(graphpadsoftware,inc.,sandiego,ca)通過非線性回歸分析來確定kd值。任一類分子，如有機小分子、肽、寡核苷酸或蛋白質，可以在該試驗中作為推定的拮抗劑進行檢測。通過親和選擇-質譜法對蛋白質-配體結合的分析為了評估測試化合物對蛋白質的結合和親和力，例如采用親和選擇-質譜分析試驗。按照以下對全系統對照實驗概述的代表性程序，使用1μm擬肽大環化合物加5μmhmdm2進行蛋白質-配體結合實驗。將40μm擬肽大環化合物儲備溶液的1μldmso等份溶解在19μlpbs(磷酸鹽緩沖鹽水：含有150mmnacl的50mm,ph7.5磷酸鹽緩沖液)中。得到的溶液通過反復吸液進行混合并通過在10000g下離心10分鐘進行澄清。向4μl等份得到的上清液中加入4μl10μmhmdm2的pbs溶液。每個8.0μl實驗樣品因此含有在pbs中的濃度為5.0μm的40pmol(1.5μg)蛋白質，加1μm擬肽大環化合物和2.5％dmso。針對每個濃度點如此制備的雙份樣品在室溫下溫育60分鐘，然后冷卻至4℃，之后進行5.0μl注入液的大小排阻層析-lc-ms分析。將含有靶蛋白、蛋白質-配體復合體和未結合的化合物的樣品注入到sec柱上，通過快速sec步驟將復合體與未結合的成分在該柱上分離。采用uv檢測器監測sec柱洗脫液，以證實在sec柱的外水體積中洗脫的早期洗脫的蛋白質級分從保留在柱上的未結合的成分中良好地分離出來。在含有蛋白質和蛋白質-配體復合體的峰從主uv檢測器洗脫后，它進入樣品環路，在其中從sec階段的流上截下，并通過閥門機構直接轉移到lc-ms。通過esi-ms以預期的m/z觀察擬肽大環化合物的(m+3h)3+離子，證實檢測到蛋白質-配體復合體。用于蛋白質-配體kd滴定實驗的分析為了評估測試化合物對蛋白質的結合和親和力，例如，進行蛋白質-配體kd滴定實驗。蛋白質-配體kd滴定實驗如下進行：制備連續稀釋的滴定劑擬肽大環化合物儲備溶液(5,2.5,...,0.098mm)的2μldmso等份，然后溶解在38μlpbs中。得到的溶液通過反復吸液進行混合并通過在10000g下離心10分鐘進行澄清。向4.0μl等份得到的上清液中加入4.0μl10μmhmdm2的pbs溶液。每個8.0μl實驗樣品因此含有在pbs中的濃度為5.0μm的40pmol(1.5μg)蛋白質，不同濃度(125,62.5,...,0.24μm)的滴定肽和2.5％dmso。針對每個濃度點如此制備的雙份樣品在室溫下溫育30分鐘，然后冷卻至4℃，之后進行2.0μl注入液的sec-lc-ms分析。通過esi-ms觀察(m+h)1+、(m+2h)2+、(m+3h)3+和/或(m+na)1+離子；對提取的離子色譜圖進行定量，然后與方程擬合，以推導出結合親和力kd，如以下文獻所述：“ageneraltechniquetorankprotein-ligandbindingaffinitiesanddetermineallostericvs.directbindingsitecompetitionincompoundmixtures.”annis,d.a.；nazef,n.；chuang,c.c.；scott,m.p.；nash,h.m.j.am.chem.soc.2004,126,15495-15503，以及“alis:anaffinityselection-massspectrometrysystemforthediscoveryandcharacterizationofprotein-ligandinteractions”d.a.annis,c.-c.chuang,andn.nazef.inmassspectrometryinmedicinalchemistry.wannerk,g:wiley-vch編著；2007:121-184.mannholdr,kubinyih,folkersg(系列編者):methodsandprinciplesinmedicinalchemistry。通過親和選擇-質譜法進行競爭性結合實驗的分析為了確定測試化合物競爭性結合蛋白質的能力，例如，進行親和選擇-質譜分析試驗。通過將三種化合物中每一種的2μl等份400μm儲備液與14μldmso混合制備每種成分40μm的配體混合物。然后，將1μl等份的該每種成分40μm的混合物與滴定劑擬肽大環化合物連續稀釋儲備溶液(10,5,2.5,...,0.078mm)的1μldmso等份混合。將這些2μl樣品溶解在38μlpbs中。得到的溶液通過反復吸液進行混合并通過在10000g下離心10分鐘進行澄清。向4.0μl等份得到的上清液中加入4.0μl10μmhmdm2蛋白的pbs溶液。每個8.0μl實驗樣品因此含有在pbs中的濃度為5.0μm的40pmol(1.5μg)蛋白質，加0.5μm配體、2.5％dmso和不同濃度(125,62.5,...,0.98μm)的滴定劑擬肽大環化合物。針對每個濃度點如此制備的雙份樣品在室溫下溫育60分鐘，然后冷卻至4℃，之后進行2.0μl注入液的sec-lc-ms分析。這些和其他方法的另外的細節在以下文獻中提供：“ageneraltechniquetorankprotein-ligandbindingaffinitiesanddetermineallostericvs.directbindingsitecompetitionincompoundmixtures.”annis,d.a.；nazef,n.；chuang,c.c.；scott,m.p.；nash,h.m.j.am.chem.soc.2004,126,15495-15503；以及“alis:anaffinityselection-massspectrometrysystemforthediscoveryandcharacterizationofprotein-ligandinteractions”d.a.annis,c.-c.chuang,andn.nazef.inmassspectrometryinmedicinalchemistry.wannerk,g:wiley-vch編著；2007:121-184.mannholdr,kubinyih,folkersg(系列編者):methodsandprinciplesinmedicinalchemistry。在完整細胞中的結合分析有可能通過免疫沉淀實驗測定肽或擬肽大環化合物與其天然受體在完整細胞中的結合。例如，完整的細胞與熒光標記的(fitc-標記的)化合物在無血清的情況下溫育4小時，接著進行血清置換并進一步溫育4-18小時。然后使細胞沉淀，并在4℃下在裂解緩沖液(50mmtris[ph7.6]、150mmnacl、1％的chaps和蛋白酶抑制劑混合物)中溫育10分鐘。以14,000rpm離心提取物15分鐘，收集上清液，并與10μl山羊抗-fitc抗體一起溫育2小時，在4℃下旋轉，接著進一步在4℃下與蛋白a/gsepharose(50μl的50％微珠漿)溫育2小時。快速離心之后，將沉淀物在含有漸增的鹽濃度(例如，150、300、500mm)的裂解緩沖液中洗滌。隨后以150mmnacl再平衡微珠，之后加入含有sds的樣品緩沖液并煮沸。離心之后，任選地使用4％-12％梯度的bis-tris凝膠對上清液進行電泳，接著轉移到immobilon-p膜上。封閉后，任選地將印跡與檢測fitc的抗體一起溫育，也與一種或多種檢測與擬肽大環化合物結合的蛋白質的抗體一起溫育。細胞透性分析與相應的非交聯大環化合物相比，擬肽大環化合物例如具有更高的細胞透性。具有優化的連接體的擬肽大環化合物具有例如是相應的非交聯大環化合物的至少2倍的細胞透性，并且常常觀察到20％或更多的應用的擬肽大環化合物在4小時后已滲透入細胞。為了測量擬肽大環化合物和相應的非交聯大環化合物的細胞透性，將完整的細胞與熒光標記的(例如熒光化的(fluoresceinated))擬肽大環化合物或相應的非交聯大環化合物(10μm)一起在不含血清的培養基中37℃溫育4小時，用培養基洗滌2次，并與胰蛋白酶(0.25％)在37℃下溫育10分鐘。再次洗滌細胞并將其重懸浮于pbs中。例如，通過使用facscalibur流式細胞儀或hcs讀數儀分析細胞熒光。細胞效力分析例如，在基于細胞的殺傷試驗中，使用多種致瘤和非致瘤的細胞系及源自人類或小鼠細胞群體的原代細胞測定某些擬肽大環化合物的效力。例如，在與擬肽大環化合物(0.5-50μm)一起溫育的24-96小時期間監測細胞的活力，以鑒定那些以ec50<10μm殺死細胞的化合物。檢測細胞活力的幾種標準分析是可以通過商業途徑得到的，并且任選地用來評價擬肽大環化合物的效力。另外，測定膜聯蛋白v和胱天蛋白酶激活的分析任選地用來評價擬肽大環化合物是否通過激活凋亡機制殺死細胞。例如，采用celltiter-glo試驗，該試驗確定隨細胞內atp濃度變化的細胞活力。體內穩定性分析為了研究擬肽大環化合物的體內穩定性，例如，向小鼠和/或大鼠通過靜脈內、腹膜內、口服或吸入途徑以0.1-50mg/kg的濃度施用化合物，并在注射后0'、5'、15'、30'、1小時、4小時、8小時和24小時抽取血樣。然后如上所述通過lc-ms/ms測定25μl新鮮血清中的完整化合物的水平。在動物模型中的體內效力為了確定擬肽大環化合物在體內的抗致癌活性，例如，化合物單獨給予(靜脈內、腹膜內、口服、通過吸入或鼻途徑)或與亞最佳劑量的相關化療劑(例如，環磷酰胺、阿霉素、依托泊苷)聯合給予。在一個實例中，在nod-scid小鼠遭受全身輻射3小時后，通過尾靜脈注射穩定表達螢光素酶的5x106rs4；11細胞(從急性淋巴細胞白血病患者的骨髓建立)。如果不予處理，在該模型中這種形式的白血病在3周內是致命的。例如，通過對小鼠注射d-螢光素(60mg/kg)并對麻醉的動物進行成像(例如，xenogeninvivoimagingsystem,caliperlifesciences,hopkinton,ma)可容易地監測該白血病。通過livingimagesoftware(caliperlifesciences,hopkinton,ma)進行光子通量(photonicflux)(光子/秒)的積分(integration)來對全身生物發光進行定量。例如，擬肽大環化合物單獨地或與亞最佳劑量的相關化學治療劑聯合地通過尾靜脈或靜脈內途徑以0.1mg/kg-50mg/kg的劑量向白血病小鼠施用(注射后10天/實驗第1天，生物發光范圍為14-16)7-21天。任選地，在整個實驗過程中每隔一天對小鼠成像，并在實驗期間每天監測其存活。在實驗結束時任選地對死亡的小鼠進行尸體檢查。另一種動物模型是將穩定表達螢光素酶的dohh2(源自人類濾泡性淋巴瘤的細胞系)植入到nod-scid小鼠中。這些體內試驗任選地產生初步的藥代動力學、藥效學和毒理學數據。臨床試驗為了確定擬肽大環化合物對于人類治療的適用性，進行了臨床試驗。例如，可選擇出被診斷為患有實體瘤并且需要治療的患者并將他們分成治療組和一個或多個對照組，其中，對治療組施用擬肽大環化合物，而對照組接受安慰劑或已知的抗癌藥物。這樣，可以通過對患者組就諸如生存率和生活質量的因素進行比較來評價擬肽大環化合物的治療安全性和有效性。在本實例中，相比于用安慰劑治療的患者對照組，用擬肽大環化合物治療的患者組可以顯示出提高的長期生存率。制劑和給藥給藥模式有效量的本發明的擬肽大環化合物或其藥學上可接受的鹽可以以藥物組合物的方式作為單劑量或多劑量通過接受的給藥模式施用。在一些實施方案中，腸胃外施用本發明的包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，例如通過皮下注射、肌肉內注射、鞘內注射、靜脈內注射或硬膜外注射。例如，靜脈內、動脈內、皮下或通過輸注施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。在一些實例中，靜脈內施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。在一些實例中，動脈內施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。無論所選擇的給藥途徑如何，本發明的擬肽大環化合物和/或本發明的藥物組合物均通過本領域技術人員已知的常規方法配制成藥學上可接受的劑型。通過與其他藥物類似的方法，可將根據本發明的擬肽大環化合物配制用于以任何方便的方式施用用于人類或獸醫學中。在一個方面，本發明提供了包含與一種或多種藥學上可接受的載體(添加劑)和/或稀釋劑一起配制的、治療有效量的一種或多種上述擬肽大環化合物的藥物組合物。在一個實施方案中，一種或多種本文所述的擬肽大環化合物被配制用于腸胃外給藥，本文公開的一種或多種擬肽大環化合物可被配制為水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在臨使用前重建成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。這樣的藥物組合物可包含糖、醇、抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑、使該制劑與意向接受者的血液等張的溶質，或懸浮劑或增稠劑。藥物組合物還可含有輔劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。可通過包含各種抗細菌劑和抗真菌劑，例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，確保防止微生物作用于主題化合物。還可期望藥物組合物中包含等張劑，如糖、氯化鈉等。此外，可通過包含延緩吸收的藥劑如單硬脂酸鋁和明膠，導致可注射藥物組合物的延長吸收。若需要，可在使用前，用例如等張鹽水溶液或右旋糖溶液稀釋藥物組合物。在一些實例中，所述擬肽大環化合物被配置為水溶液并靜脈內施用。給藥量和頻率可采用本領域技術人員已知的技術確定劑量。所選擇的劑量水平可取決于多種因素，包括所采用的特定擬肽大環化合物的活性，給藥途徑，給藥時間，所采用的特定擬肽大環化合物的排出或代謝速率，治療的持續時間，與所采用的特定擬肽大環化合物聯合使用的其他藥物、化合物和/或物質，所治療的患者的年齡、性別、體重、狀況、總體健康和既往醫療史，以及醫學領域公知的其他因素。劑量值還可隨待緩解的狀況的嚴重程度而變化。對于任何特定的受試者，可根據個體需要以及施用該組合物或監督該組合物的施用的人的專業判斷而隨時間調整具體劑量方案。具有本領域普通技能的醫師或獸醫可容易確定和開具所需的藥物組合物的有效量。例如，該醫師或獸醫可以以低于所需水平的水平開始在所述藥物組合物中采用的本發明化合物的給藥，以便實現所需的治療效果并逐漸增加劑量直到實現所需的效果。在一些實施方案中，本發明的擬肽大環化合物的合適的每日劑量可以是為有效產生治療效果的最低劑量的擬肽大環化合物的量。這樣的有效劑量通常將取決于上述因素。將在給定患者中產生最有效治療的任何特定擬肽大環化合物的準確給藥時間和量將取決于特定擬肽大環化合物的活性、藥代動力學和生物利用度，患者的生理學狀況(包括年齡、性別、疾病類型和階段、總體身體狀況、對給定劑量的響應性和藥物類型)、給藥途徑，等等。劑量可基于每kg患者體重的擬肽大環化合物的量。其他的量是本領域技術人員已知的，并且容易確定。或者，可通過參考擬肽大環化合物的血漿濃度來確定本發明的劑量。例如，可以使用最大血漿濃度(cmax)和從時間0至無窮的血漿濃度-時間曲線下面積(auc)。在一些實施方案中，所述受試者為人類受試者，并且所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重0.01-100mg。例如，在多個實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為約0.01-50mg/kg、約0.01-20mg/kg、約0.01-10mg/kg、約0.1-100mg/kg、約0.1-50mg/kg、約0.1-20mg/kg、約0.1-10mg/kg、約0.5-100mg/kg、約0.5-50mg/kg、約0.5-20mg/kg、約0.5-10mg/kg、約1-100mg/kg、約1-50mg/kg、約1-20mg/kg、約1-10mg/kg人類受試者體重。在一個實施方案中，施用每千克人類受試者體重約0.5mg-10mg擬肽大環化合物。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約0.16mg、0.32mg、0.64mg、1.28mg、3.56mg、7.12mg、14.24mg或20mg。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約0.16mg、0.32mg、0.64mg、1.28mg、3.56mg、7.12mg或14.24mg。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重0.16mg。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重0.32mg。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重0.64mg。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重1.28mg。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重3.56mg。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重7.12mg。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重14.24mg。在一些實施方案中，每周施用兩次每千克人類受試者體重約0.5-20mg或0.5-10mg的擬肽大環化合物。例如，每周施用兩次每千克人類受試者體重約0.5-1.0mg、0.5-5.0mg、0.5-10.0mg、0.5-15mg或1-5mg、1-10mg、1-15mg、1-20mg、5-10mg、1-15mg、5-20mg、10-15mg、10-20mg、15-20mg的擬肽大環化合物。在一些實例中，每周施用兩次每千克人類受試者體重約1.0mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3.0mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4.0mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5.0mg、5.25mg、5.5mg、5.75mg、6.0mg、6.25mg、6.5mg、6.75mg、7.0mg、7.25mg、7.5mg、7.75mg、8.0mg、8.25mg、8.5mg、8.75mg、9.0mg、9.25mg、9.5mg、9.75mg、10.0mg、10.25mg、10.5mg、10.75mg、11.0mg、11.25mg、11.5mg、11.75mg、12.0mg、12.25mg、12.5mg、12.75mg、13.0mg、13.25mg、13.5mg、13.75mg、14.0mg、14.25mg、14.5mg、14.75mg、15.0mg、15.25mg、15.5mg、15.75mg、16.0mg、16.5mg、17.0mg、17.5mg、18.0mg、18.5mg、19.0mg、19.5mg或20.0mg的擬肽大環化合物。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg或20mg，并且所述擬肽大環化合物每周施用兩次。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg或10.0mg，并且所述擬肽大環化合物每周施用兩次。在一些實施方案中，每周施用一次每千克人類受試者體重約0.5-20mg或0.5-10mg的擬肽大環化合物。例如，每周施用一次每千克人類受試者體重約0.5-1.0mg、0.5-5.0mg、0.5-10.0mg、0.5-15mg或1-5mg、1-10mg、1-15mg、1-20mg、5-10mg、1-15mg、5-20mg、10-15mg、10-20mg、15-20mg的擬肽大環化合物。在一些實例中，每周施用一次每千克人類受試者體重約1.0mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3.0mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4.0mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5.0mg、5.25mg、5.5mg、5.75mg、6.0mg、6.25mg、6.5mg、6.75mg、7.0mg、7.25mg、7.5mg、7.75mg、8.0mg、8.25mg、8.5mg、8.75mg、9.0mg、9.25mg、9.5mg、9.75mg、10.0mg、10.25mg、10.5mg、10.75mg、11.0mg、11.25mg、11.5mg、11.75mg、12.0mg、12.25mg、12.5mg、12.75mg、13.0mg、13.25mg、13.5mg、13.75mg、14.0mg、14.25mg、14.5mg、14.75mg、15.0mg、15.25mg、15.5mg、15.75mg、16.0mg、16.5mg、17.0mg、17.5mg、18.0mg、18.5mg、19.0mg、19.5mg或20.0mg的擬肽大環化合物。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg或20.0mg，并且所述擬肽大環化合物每周施用一次。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg或10.0mg，并且所述擬肽大環化合物每周施用一次。在一些實施方案中，每周施用3次、4次、5次、6次或7次每千克人類受試者體重約0.5-20mg或0.5-10mg的擬肽大環化合物。例如，每周施用3次、4次、5次、6次或7次每千克人類受試者體重約0.5-1.0mg、0.5-5.0mg、0.5-10.0mg、0.5-15mg或1-5mg、1-10mg、1-15mg、1-20mg、5-10mg、1-15mg、5-20mg、10-15mg、10-20mg、15-20mg的擬肽大環化合物。在一些實例中，每周施用3次、4次、5次、6次或7次每千克人類受試者體重約1.0mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3.0mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4.0mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5.0mg、5.25mg、5.5mg、5.75mg、6.0mg、6.25mg、6.5mg、6.75mg、7.0mg、7.25mg、7.5mg、7.75mg、8.0mg、8.25mg、8.5mg、8.75mg、9.0mg、9.25mg、9.5mg、9.75mg、10.0mg、10.25mg、10.5mg、10.75mg、11.0mg、11.25mg、11.5mg、11.75mg、12.0mg、12.25mg、12.5mg、12.75mg、13.0mg、13.25mg、13.5mg、13.75mg、14.0mg、14.25mg、14.5mg、14.75mg、15.0mg、15.25mg、15.5mg、15.75mg、16.0mg、16.5mg、17.0mg、17.5mg、18.0mg、18.5mg、19.0mg、19.5mg或20.0mg的擬肽大環化合物。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg或20.0mg，并且所述擬肽大環化合物每周施用3次、4次、5次、6次或7次。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg或10.0mg，并且所述擬肽大環化合物每周施用3次、4次、5次、6次或7次。在一些實施方案中，每2周、3周或4周施用一次每千克人類受試者體重約0.5-20mg或0.5-10mg的擬肽大環化合物。例如，每2周或3周施用3次、4次、5次、6次或7次每千克人類受試者體重約0.5-1.0mg、0.5-5.0mg、0.5-10.0mg、0.5-15mg或1-5mg、1-10mg、1-15mg、1-20mg、5-10mg、1-15mg、5-20mg、10-15mg、10-20mg、15-20mg的擬肽大環化合物。在一些實例中，每2周或3周施用一次每千克人類受試者體重約1.0mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3.0mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4.0mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5.0mg、5.25mg、5.5mg、5.75mg、6.0mg、6.25mg、6.5mg、6.75mg、7.0mg、7.25mg、7.5mg、7.75mg、8.0mg、8.25mg、8.5mg、8.75mg、9.0mg、9.25mg、9.5mg、9.75mg、10.0mg、10.25mg、10.5mg、10.75mg、11.0mg、11.25mg、11.5mg、11.75mg、12.0mg、12.25mg、12.5mg、12.75mg、13.0mg、13.25mg、13.5mg、13.75mg、14.0mg、14.25mg、14.5mg、14.75mg、15.0mg、15.25mg、15.5mg、15.75mg、16.0mg、16.5mg、17.0mg、17.5mg、18.0mg、18.5mg、19.0mg、19.5mg或20.0mg的擬肽大環化合物。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg或20.0mg，并且所述擬肽大環化合物每2周施用一次。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg或10.0mg，并且所述擬肽大環化合物每2周施用一次。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg或20.0mg，并且所述擬肽大環化合物每3周施用一次。在一些實例中，所施用的擬肽大環化合物的量為每千克人類受試者體重約1.25mg、2.5mg、5.0mg或10.0mg，并且所述擬肽大環化合物每3周施用一次。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物在一個時間段內逐漸施用。可在約0.1h-24h的時間段內逐漸施用所需量的擬肽大環化合物。在一些情況下，在0.1h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h的時間段內逐漸施用所需量的擬肽大環化合物。在一些實例中，在0.25-12h的時間段內，例如在0.25-1h、0.25-2h、0.25-3h、0.25-4h、0.25-6h、0.25-8h、0.25-10h的時間段內逐漸施用所需量的擬肽大環化合物。在一些實例中，在0.25-2h的時間段內逐漸施用所需量的擬肽大環化合物。在一些實例中，在0.25-1h的時間段內逐漸施用所需量的擬肽大環化合物。在一些實例中，在0.25h、0.3h、0.4h、0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1.0h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h或2.0h的時間段內逐漸施用所需量的擬肽大環化合物。在一些實例中，在1h的時間段內逐漸施用所需量的擬肽大環化合物。在一些實例中，在2h的時間段內逐漸施用所需量的擬肽大環化合物。只要需要可以繼續施用所述擬肽大環化合物，以治療有需要的受試者的實體瘤。在一些實施方案中，本發明的一種或多種擬肽大環化合物施用持續超過1天、1周、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月或24個月。在一些實施方案中，本發明的一種或多種擬肽大環化合物施用持續少于1周、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月或24個月。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物在28天周期的第1天、第8天、第15天和第28天施用。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物在28天周期的第1天、第8天、第15天和第28天施用，并且施用持續兩個周期。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物在28天周期的第1天、第8天、第15天和第28天施用，并且施用持續三個周期。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物在28天周期的第1天、第8天、第15天和第28天施用，并且施用持續4、5、6、7、8、9、10個或更多個周期。在一些實施方案中，本發明的一種或多種擬肽大環化合物持續地長期施用。在一些實施方案中，本發明的一種或多種擬肽大環化合物的施用持續直到記錄到疾病進展、不可接受的毒性，或者患者或醫師決定中止施用。方法及用途在一個方面，本發明提供了治療受試者的實體瘤的方法，該方法包括向該受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物可破壞p53與mdm2和mdmx之間的相互作用。在一些實施方案中，根據本文公開的方法的治療可導致人類受試者中p53途徑的重新激活、腫瘤細胞增殖減少、p53蛋白增加、p21增加和/或凋亡增加。在一個方面，本發明提供了治療受試者中缺乏p53滅活突變的實體瘤的方法，該方法包括向該受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。在一些實施方案中，在治療前，該實體瘤被確定為缺乏p53滅活突變。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物可破壞p53與mdm2和mdmx之間的相互作用。所述方法可進一步包括在施用所述擬肽大環化合物之前確認所述受試者中缺乏p53滅活突變。在一些實施方案中，根據本文公開的方法的治療可導致人類受試者中p53途徑的重新激活、腫瘤細胞增殖減少、p53蛋白增加、p21增加和/或凋亡增加。在一個方面，本發明提供了治療表達野生型p53的受試者的實體瘤的方法，該方法包括向該受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。在一些實施方案中，該擬肽大環化合物可破壞p53與mdm2和mdmx之間的相互作用。所述方法可進一步包括在施用所述擬肽大環化合物之前確認所述受試者的野生型p53狀態。在一些實施方案中，根據本文公開的方法的治療可導致人類受試者中p53途徑的重新激活、腫瘤細胞增殖減少、p53蛋白增加、p21增加和/或凋亡增加。在一些實施方案中，本文提供的用于治療實體瘤的方法抑制、減小、縮小、阻止或穩定與該實體瘤相關的腫瘤。在其他實施方案中，本文提供的用于治療實體瘤的方法抑制、減小、縮小、阻止或穩定與該實體瘤或其一種或多種癥狀相關的腫瘤中的血液流動、代謝或水腫。在一些實例中，本文提供的用于治療實體瘤的方法導致腫瘤、腫瘤血流、腫瘤代謝或腫瘤周圍水腫以及/或者與該實體瘤相關的一種或多種癥狀的消退。在其他實例中，如通過本領域技術人員可用的常規方法如超聲、ct掃描、mri、動態造影增強mri或pet掃描所測量的，本文提供的用于治療實體瘤的方法保持該腫瘤的大小，使其不增加，或使其增加得比施用標準療法后的腫瘤增加少。在一些實例中，本文提供的用于治療實體瘤的方法使腫瘤大小減小。在一些實例中，本文提供的用于治療實體瘤的方法使腫瘤形成減少。在一些實例中，本文提供的用于治療實體瘤的方法根除、去除或控制與該實體瘤相關的原發性腫瘤、區域性腫瘤和/或轉移性腫瘤。在一些實例中，本文提供的用于治療實體瘤的方法減少與該實體瘤相關的轉移的次數或大小。在一些實例中，如通過本領域公知的方法例如ct掃描、mri、dce-mri或pet掃描所評估的，本文提供的用于治療實體瘤的方法使受試者中的腫瘤體積或腫瘤大小(例如，直徑)相對于在施用所述擬肽大環化合物前受試者中的腫瘤大小(例如，體積或直徑)減小一定量，該量在約5-10％、5-20％、10-20％、15-20％、10-30％、20-30％、20-40％、30-40％、10-50％、20-50％、30-50％、40-50％、10-60％、20-60％、30-60％、40-60％、50-60％、10-70％、20-70％、30-70％、40-70％、50-70％、60-70％、10-80％、20-80％、30-80％、40-80％、50-80％、60-80％、70-80％、10-90％、20-90％、30-90％、40-90％、50-90％、60-90％、70-90％、80-90％、10-100％、20％-100％、30-100％、40-100％、50-100％、60-100％、70-100％、80-100％、90-100％、95-100％的范圍內，或其間的任意范圍內。在某些實施方案中，如通過本領域公知的方法例如ct掃描、mri、dce-mri或pet掃描所評估的，本文的方法使受試者中的腫瘤大小(例如，體積或直徑)相對于施用所述擬肽大環化合物前受試者中的腫瘤體積或腫瘤大小(例如，直徑)減小至少約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、80％、85％、90％、95％、99％或100％。在一些實施方案中，如通過本領域公知的方法例如mri、dce-mri或pet掃描所評估的，本文提供的方法使受試者中的腫瘤灌注相對于施用所述擬肽大環化合物前的腫瘤灌注減少一定量，該量在約5-10％、5-20％、10-20％、15-20％、10-30％、20-30％、20-40％、30-40％、10-50％、20-50％、30-50％、40-50％、10-60％、20-60％、30-60％、40-60％、50-60％、10-70％、20-70％、30-70％、40-70％、50-70％、60-70％、10-80％、20-80％、30-80％、40-80％、50-80％、60-80％、70-80％、10-90％、20-90％、30-90％、40-90％、50-90％、60-90％、70-90％、80-90％、10-100％、20％-100％、30-100％、40-100％、50-100％、60-100％、70-100％、80-100％、90-100％、95-100％的范圍內，或其間的任意范圍內。在某些實施方案中，如通過本領域公知的方法例如mri、dce-mri或pet掃描所評估的，本文提供的方法使受試者中的腫瘤灌注相對于施用所述擬肽大環化合物前的腫瘤灌注減少至少約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、80％、85％、90％、95％、99％或100％。在一些實施方案中，如通過本領域公知的方法所評估的，本文提供的方法使受試者中的腫瘤代謝相對于施用所述擬肽大環化合物前的腫瘤代謝抑制或減少約5-10％、5-20％、10-20％、15-20％、10-30％、20-30％、20-40％、30-40％、10-50％、20-50％、30-50％、40-50％、10-60％、20-60％、30-60％、40-60％、50-60％、10-70％、20-70％、30-70％、40-70％、50-70％、60-70％、10-80％、20-80％、30-80％、40-80％、50-80％、60-80％、70-80％、10-90％、20-90％、30-90％、40-90％、50-90％、60-90％、70-90％、80-90％、10-100％、20％-100％、30-100％、40-100％、50-100％、60-100％、70-100％、80-100％、90-100％、95-100％，或其間的任意范圍。在某些實施方案中，如通過本領域公知的方法例如pet掃描所評估的，本文提供的方法抑制或減少受試者中的腫瘤代謝。在特定實施方案中，如通過本領域公知的方法所評估的，本文提供的方法使受試者中的腫瘤代謝相對于施用所述擬肽大環化合物前的腫瘤代謝抑制或減少至少約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、80％、85％、90％、95％或100％。在其他方面，本發明提供了用于增加患有被確定為缺乏p53滅活突變的實體瘤并且/或者患有表達野生型p53的實體瘤的受試者的存活時間的方法，該方法包括向該受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。在一些實例中，所述受試者的存活時間比如果所述受試者沒有根據本文提供的方法進行治療而預期的受試者存活時間至少長30天。在一些實例中，所述受試者的存活時間比如果所述受試者沒有根據本文提供的方法進行治療而預期的受試者存活時間長1個月至約5年。例如，所述受試者的存活時間比如果所述受試者沒有根據本文提供的方法進行治療而預期的受試者存活時間長至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月、至少15個月、至少18個月、至少21個月或至少24個月。在一個方面，本發明提供了用于評估罹患實體瘤的受試者中生物標記的存在、不存在或量的方法，該方法包括。在一些實例中，所述生物標記包括患者生物標記，例如，受試者的p53狀態以及受試者的mdm2和mdmx表達水平。本發明的方法還可任選地包括研究和/或評價本文公開的擬肽大環化合物在所述受試者中的安全性和/或耐受性。本文還提供了用于重新激活患有缺乏p53滅活突變并且/或者表達野生型p53的實體瘤的受試者中的p53途徑的方法，該方法包括向該受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。本文還提供了用于減少患有缺乏p53滅活突變并且/或者表達野生型p53的實體瘤的人類受試者中的腫瘤細胞增殖的方法，該方法包括向該受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。本文還提供了用于增加患有缺乏p53滅活突變并且/或者表達野生型p53的實體瘤的受試者中的p53蛋白的方法，該方法包括向該受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。本文還提供了用于增加患有缺乏p53滅活突變并且/或者表達野生型p53的實體瘤的受試者中的p21的方法，該方法包括向該受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。本文還提供了用于增加患有缺乏p53滅活突變并且/或者表達野生型p53的實體瘤的受試者中的凋亡的方法，該方法包括向該受試者施用包含治療有效量的擬肽大環化合物或治療等效量的其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中該擬肽大環化合物與mdm2和/或mdmx蛋白結合。在一些實施方案中，本發明還提供了用于確定本文公開的擬肽大環化合物在患有缺乏p53滅活突變并且/或者表達野生型p53的實體瘤的受試者中的劑量限制毒性(dlt)和/或最大耐受劑量(mtd)的方法。本發明的方法可任選地包括本文公開的擬肽大環化合物的藥代動力學分析。相應地，所述方法可進一步包括在一個或多個特定時間點從所述受試者收集一個或多個生物樣品，并對該一個或多個生物樣品的擬肽大環化合物和/或其代謝物的水平進行分析。所述生物樣品可為來自所述受試者的血液樣品，例如，來自人類受試者的血液樣品。所述一個或多個特定時間點可包括在向受試者施用擬肽大環化合物之前、之后和/或期間的時間點。在一些實施方案中，一個或多個生物樣品包括在每次向受試者施用擬肽大環化合物之前和之后收集的生物樣品。在一些實施方案中，用于藥代動力學分析的生物樣品在第一次向受試者施用擬肽大環化合物之前，以及每次向受試者施用擬肽大環化合物之后的一個或多個時間點收集。在向受試者施用擬肽大環化合物之前收集的生物樣品可在開始向受試者施用擬肽大環化合物前0-24小時內完成。例如，所述生物樣品可在向受試者施用擬肽大環化合物前24h、23h、22h、21h、20h、19h、18h、17h、16h、15h、14h、13h、12h、11h、10h、9h、8h、7h、6h、5h、4h、3h、2h、1h、30min、15min內收集，或臨在施用前收集。在向受試者施用擬肽大環化合物之后收集的一個或多個生物樣品可在向受試者施用擬肽大環化合物后0-約72h內收集，例如，在0min、5min、10min、20min、30min、45min、60min、1.25h、1.5h、1.75h、2.0h、2.25h、2.5h、2.75h、3.0h、3.25h、3.5h、3.75h、4.0h、4.25h、4.5h、4.75h、5.0h、5.25h、5.5h、5.75h、6.0h、6.25h、6.5h、6.75h、7.0h、7.25h、7.5h、7.75h、8.0h、8.25h、8.5h、8.75h、、9.0h、9.25h、9.5h、9.75h、10.0h、10.25h、10.5h、10.75h、11.0h、11.25h、11.5h、11.75h、12.0h、20h、24h、28h、32h、36h、40h、44h、48h、52h、56h、60h、64h、68h或72h之后收集。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物在28天周期的第1天、第8天、第15天施用，并且在第1天施用前、第1天施用后(可以例如在施用后約0min、約30min、約1h、約2h、約4h、約8h、約24h和48小時收集多個生物樣品)、第8天施用前、第8天施用后(可以例如在施用后約0min、約30min、約1h、約2h和約4h收集多個生物樣品)、第15天施用前和第15天施用后(可以例如在施用后約0min、約30min、約1h、約2h、約4、約8h和約24h收集多個生物樣品)收集生物樣品。本發明的方法可任選地包括本文公開的擬肽大環化合物的藥效學分析。相應地，所述方法可包括在一個或多個特定時間點從受試者收集一個或多個生物樣品以供藥效學分析。藥效學分析可包括分析生物樣品中包括mic-1、p53、mdm2、mdmx、p21和/或病例在內的生物標記的水平。生物樣品中生物標記的檢測可通過用于檢測生物標記類型的任何常規方法進行，例如，直接測量、免疫組織化學、免疫印跡、免疫熒光、免疫吸附、免疫沉淀、蛋白質陣列、熒光原位雜交、facs分析、雜交、原位雜交、northern印跡法、southern印跡法、western印跡法、elisa、放射免疫測定、基因陣列/芯片、pcr、rt-pcr或細胞遺傳學分析。用于藥效學分析的生物樣品可為來自受試者的血液樣品或腫瘤樣本，例如，用于藥效學分析的生物樣品可為來自人類受試者的血液樣品或腫瘤樣本。用于擬肽大環化合物的藥效學分析的生物樣品可以在向受試者施用該擬肽大環化合物之前、期間或之后的任意時間收集。在一些實施方案中，用于藥代動力學分析的血液樣品在第一次向受試者施用擬肽大環化合物之前，以及每次向受試者施用擬肽大環化合物之后的一個或多個時間點收集。在向受試者施用擬肽大環化合物之前收集的血液樣品可在開始向受試者施用擬肽大環化合物前0-24小時內完成。例如，所述生物樣品可在向受試者施用擬肽大環化合物前24h、23h、22h、21h、20h、19h、18h、17h、16h、15h、14h、13h、12h、11h、10h、9h、8h、7h、6h、5h、4h、3h、2h、1h、30min、15min內收集，或臨在施用前收集。在向受試者施用擬肽大環化合物之后收集的用于藥效學分析的一個或多個血液樣品可在向受試者施用擬肽大環化合物后0-約72h，例如之后約12h、24h、36h或48h收集。在一些實施方案中，所述擬肽大環化合物在28天周期的第1天、第8天、第15天施用，并且在第1天施用前、第1天施用后(可以例如在施用后約24h和48小時收集多個樣品)、第8天施用前、第8天施用后(可以例如在施用后約1h收集多個樣品)、第15天施用前和第15天施用后(可以例如在施用后約1h和約48h收集多個樣品)以及第22天收集用于藥效學分析的血液樣品。可以在向受試者施用擬肽大環化合物之前、之后或期間的任意時間收集用于藥效學分析的腫瘤樣本。例如，所述擬肽大環化合物可在28天周期的第1天、第8天、第15天施用，并且可在第1天施用前以及第14-18天之間，例如第16天，收集用于藥效學分析的腫瘤樣品。本發明的方法可任選地包括本文公開的擬肽大環化合物的臨床活性分析。相應地，所述方法可包括對在一個或多個特定時間點從受試者收集的一個或多個生物樣品進行分析。可將任何合適的分析程序用于生物樣品的分析。例如，可采用成像技術，如放射照片、超聲、ct掃描、pet掃描、mri掃描、胸部x射線、腹腔鏡檢查、全血細胞計數(cbc)檢驗、骨掃描和糞便隱血試驗。可使用的其他分析程序包括血液化學分析、染色體易位分析、針吸活檢、組織活檢、熒光原位雜交、實驗室生物標記分析、免疫組織化學染色法、流式細胞術，或它們的組合。所述方法可進一步包括將所述分析程序的結果制表和/或作圖。生物樣品如本申請中所用的，“生物樣品”是指來源于正常或患病受試者的身體的任何流體或其他物質，如血液、血清、血漿、淋巴、尿、唾液、淚液、腦脊液、乳汁、羊水、膽汁、腹水、膿等。術語“生物樣品”的含義內還包括器官或組織提取物，以及其中已經培養有來自受試者的任何細胞或組織制品的培養液。生物樣品還包括腫瘤樣品或樣本。腫瘤樣品可為腫瘤組織樣品。獲得腫瘤組織樣品的方法是本領域公知的，并且可根據腫瘤的類型和位置以及醫師的偏好而改變。在一些實施方案中，腫瘤組織樣品可從手術切除的組織獲得。組織樣品和細胞樣品還可在不進行侵入式手術的情況下通過例如用細針刺取胸壁或腹壁或乳房、甲狀腺或其他部位的腫塊，并取出細胞物質(細針抽吸活檢)而獲得。根據樣品的性質、所采用的測定和實施者的方便性，所獲得的生物樣品可以以新鮮、冷凍或固定(例如，石蠟包埋)的形式使用。雖然新鮮、冷凍和固定的物質適用于各種rna和蛋白質測定，但通常新鮮組織對離體活性測量可能是優選的。還可采用固定的組織樣品。常通過福爾馬林、甲醛或戊二醛，或例如通過醇浸泡來固定通過活檢獲得的組織。如本領域已知的，固定的生物樣品通常被脫水并包埋在石蠟或其他固體支持體中。參見文獻plenat等人,2001,ann.pathol.21:29-47。未包埋、固定的組織，以及固定且包埋的組織均可在本方法中使用。可用有機溶劑去除用于包埋固定組織的固體支持體，以使得保存的組織隨后能夠再水合。在一些情況下，所述測定包括細胞或組織培養步驟。培養方法是本領域公知的。例如，可采用酶(如膠原酶和透明質酸酶)和/或物理破壞(例如，反復穿過25號針)使來自活檢的細胞散開從而分離細胞，通過離心收集細胞，并將其重懸在所需的緩沖液或培養基中以供培養，立即分析，或進一步處理。受試者/患者群體在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有實體瘤的人。在其他實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是易發或易患實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是處于發展出實體瘤的風險中的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有被確定為缺乏p53滅活突變并且/或者表達野生型p53的實體瘤的人。在其他實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是易發或易患被確定為缺乏p53滅活突變并且/或者表達野生型p53的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是處于發展出被確定為缺乏p53滅活突變并且/或者表達野生型p53的實體瘤的風險中的人。如本文所用的，p53滅活突變為導致p53的體外凋亡活性喪失(或降低)的任何突變。p53滅活突變的非限制性實例被包括在表1a中。相應地，在一些實施方案中，根據如本文提供的組合物治療的患有實體瘤的受試者是已被診斷或被診斷為患有被確定為缺乏p53滅活突變(如表1a中所示的那些)的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有被確定為具有p53功能獲得突變的實體瘤的人。在其他實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是易發或易患被確定為具有p53功能獲得突變的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是處于發展出被確定為具有p53功能獲得突變的實體瘤的風險中的人。如本文所用的，p53功能獲得突變是使得突變p53發揮出的致癌功能超出其相對于野生型p53腫瘤抑制功能的負主導的任何突變。p53功能獲得突變體蛋白質可表現出新的活性，該新活性可對腫瘤進展的各個階段和抗癌治療的抗性增加有積極貢獻。p53功能獲得突變的非限制性實例被包括在表1b中。相應地，在一些實施方案中，根據如本文提供的組合物治療的患有實體瘤的受試者是已被診斷或被診斷為患有被確定為具有p53功能獲得突變(如表1b中所示的那些)的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有非p53陰性的實體瘤的人。在其他實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是易發或易患非p53陰性的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是處于發展出非p53陰性的實體瘤的風險中的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有表達具有功能部分喪失突變的p53的實體瘤的人。在其他實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是易發或易患表達具有功能部分喪失突變的p53的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是處于發展出表達具有功能部分喪失突變的p53的實體瘤的風險中的人。如本文所用的，“p53功能部分喪失”突變是指該突變p53表現出一定水平的正常p53功能，但其程度更低或更緩慢。例如，p53功能部分喪失可指細胞的細胞分裂被阻滯為更低程度或更緩慢。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有表達具有拷貝丟失突變和滅活突變的p53的實體瘤的人。在其他實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是易發或易患表達具有拷貝丟失突變和滅活突變的p53的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是處于發展出表達具有拷貝丟失突變和滅活突變的p53的實體瘤的風險中的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有表達具有拷貝丟失突變的p53的實體瘤的人。在其他實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是易發或易患表達具有拷貝丟失突變的p53的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是處于發展出表達具有拷貝丟失突變的p53的實體瘤的風險中的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有表達具有一個或多個沉默突變的p53的實體瘤的人。在其他實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是易發或易患表達具有一個或多個沉默突變的p53的實體瘤的人。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是處于發展出表達具有一個或多個沉默突變的p53的實體瘤的風險中的人。如本文所用的沉默突變是不導致編碼的p53氨基酸序列改變的突變。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是已被診斷或被診斷為患有被確定為缺乏顯性p53滅活突變的實體瘤的人。如本文所用的，顯性p53滅活突變或顯性失活突變是其中突變的p53抑制或破壞野生型p53基因的活性的突變。表1a：示例性p53滅活突變表1b.示例性p53激活突變氨基酸位置氨基酸改變46s46f121s121f123t123a288n288k表1a和表1b是指圖1中所示的野生型人tp53腫瘤蛋白p53的序列。氨基酸改變被報告為：被置換的氨基酸，緊接著是被置換的氨基酸在野生型p53序列中的位置，緊接著是用于置換的氨基酸。例如，l344p表明在野生型序列的344位置處的賴氨酸(k)被脯氨酸(p)替代。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是難治性的患者。在某些實施方案中，難治性患者是對標準療法(例如，手術、放療、抗雄激素療法和/或藥物療法如化療)而言難治性的患者。在某些實施方案中，當實體瘤未被顯著根除和/或一種或多種癥狀未得到顯著緩解時，患有該實體瘤的患者對療法而言是難治性的。患者是否難治的確定可通過本領域已知的用于測定實體瘤治療的有效性的任何方法在體內或體外進行。在多個實施方案中，當與實體瘤相關的一個或多個腫瘤未被縮小或已經增大時，患有該實體瘤的患者是難治性的。在多個實施方案中，當一個或多個腫瘤轉移和/或擴散至另一器官時，患有該實體瘤的患者是難治性的。在一些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是已被證實對除了用本發明擬肽大環化合物治療之外的療法而言是難治性的，但不再進行這些療法的人。在某些實施方案中，根據本文提供的方法對實體瘤進行治療的受試者是已接受一種或多種常規抗癌療法如手術、藥物療法如化療、抗雄激素療法或放療的人。這些患者中有難治性患者，對常規療法而言太年輕的患者，以及盡管用現有療法治療但仍有腫瘤復發的患者。在一些實施方案中，所述受試者是已經歷至少一次不成功的既往實體瘤治療和/或療法的人。檢測野生型p53和/或p53突變的方法可測定來自受試者的腫瘤樣品，以便確定p53滅活突變的缺乏和/或野生型p53的表達。為了檢測組織中的p53野生型基因和/或p53滅活突變的缺乏，分離沒有周圍正常組織的組織可能是有幫助的。用于富集腫瘤細胞的組織制品的手段是本領域已知的。例如，可從石蠟或恒冷切片機切片分離組織。還可通過流式細胞術將癌細胞與正常細胞分離。這些以及其他用于將腫瘤與正常細胞分離的技術是本領域公知的。如果腫瘤組織被正常細胞高度污染，則突變的檢測可能更加困難。可通過對存在于腫瘤組織中的p53等位基因(或多個p53等位基因)進行分子克隆并使用本領域公知的技術對該等位基因進行測序來完成點突變的檢測。或者，可使用聚合酶鏈反應直接從來自腫瘤組織的基因組dna制品擴增p53基因序列。然后可確定經擴增序列的dna序列。聚合酶鏈反應本身是本領域公知的。參見，例如，saiki等人,science,vol.239,p.487,1988；美國專利號4,683,202；以及美國專利號4,683,195。也可檢測p53基因的特定缺失。例如，針對p53基因或周圍標志物基因的限制性片段長度多態性(rflp)探針可用于對p53等位基因的喪失進行評分。可使用如本領域已知的用于檢測缺失的其他技術。還可基于p53基因的野生型表達產物的喪失來檢測野生型p53基因的喪失。這樣的表達產物包括mrna以及p53蛋白質產物本身。可通過直接對mrna進行測序或經由從mrna制備的cdna的分子克隆來檢測點突變。可使用本領域公知的dna測序技術來確定所克隆的cdna的序列。還可經由聚合酶鏈反應(pcr)對cdna進行測序。或者，可使用錯配檢測來檢測p53基因或其mrna產物中的點突變。該方法可涉及使用與人野生型p53基因互補的標記的核糖核酸探針。將核糖核酸探針與從腫瘤組織中分離的mrna或dna退火(雜交)在一起，并隨后用能夠檢測雙鏈體rna結構中的一些錯配的rna酶a進行消化。如果rna酶a檢測到錯配，則其在錯配位點切割。因此，當退火的rna制品在電泳凝膠基質上得到分離時，如果錯配已被檢測到并被rna酶a切割，則可看到比核糖核酸探針與p53mrna或dna的全長雙鏈體rna更小的rna產物。核糖核酸探針不需要是p53mrna或基因的全長，而可為p53mrna或基因的區段。如果該核糖核酸探針僅包含p53mrna或基因的區段，則將期望使用多個這些探針來篩選整個mrna序列的錯配。以類似的方式，可通過酶或化學切割，使用dna探針來檢測錯配。參見，例如，cotton等人,proc.natl.acad.sci.usa,vol.85,4397,1988；和shenk等人,proc.natl.acad.sci.usa,vol.72,p.989,1975。或者，可通過錯配的雙鏈體相對于匹配的雙鏈體的電泳遷移率的變化來檢測錯配。參見，例如，cariello,humangenetics,vol.42,p.726,1988。采用核糖核酸探針或dna探針，可在雜交前使用pcr(參見下文)來擴增可能含有突變的細胞mrna或dna。還可使用等位基因特異性探針篩選已通過使用聚合酶鏈反應擴增的來自腫瘤組織的p53基因的dna序列。這些探針為核酸寡聚物，其各自含有攜帶已知突變的p53基因序列的區域。例如，一個寡聚物可為約30個核苷酸的長度，對應于p53基因序列的一部分。在編碼p53基因的第175個密碼子的位置，該寡聚物編碼丙氨酸，而不是野生型密碼子纈氨酸。通過使用一連串這樣的等位基因特異性探針，可篩選pcr擴增產物以鑒別p53基因中先前鑒別的突變的存在。等位基因特異性探針與擴增的p53序列的雜交可在例如尼龍過濾器上進行。與特定探針的雜交表明，該腫瘤組織中存在與該等位基因特異性探針相同的突變。通過多樣化的一系列高分辨率、高通量微陣列平臺的開發和應用，促進了腫瘤細胞中p53基因結構改變的鑒別。基本上有兩種類型的陣列：攜帶來自克隆核酸的pcr產物的陣列(例如，cdna、bac、粘粒)和使用寡核苷酸的陣列。每種都有優點和缺點，但現在可以調查全基因組dna拷貝數異常和表達水平，從而允許將腫瘤細胞的損失、增加和擴增與在相同樣品中過表達和低表達的基因相互關聯。提供腫瘤中mrna水平估計值的基因表達陣列已經產生了可鑒定基因表達水平、可變剪接事件和mrna加工改變的外顯子特異性陣列。還使用寡核苷酸陣列來探詢整個基因組中的單核苷酸多態性(snp)以供聯系和關聯研究，并且這些寡核苷酸陣列已經適應于量化拷貝數異常和雜合性丟失事件。最終dna測序陣列將允許染色體區域和整個基因組的重新測序。還考慮使用基于snp的陣列或其他基因陣列或芯片來確定野生型p53等位基因的存在以及突變的結構。單核苷酸多態性(snp)——dna中單個位點的變異——是基因組中最常見的變異類型。例如，在人類基因組中估計有500-1000萬個snp。由于snp在整個進化中及群體內高度保守，因此將snp的圖譜作為研究的優秀基因型標記物。snp陣列是用于研究整個基因組的有用工具。此外，snp陣列可用于研究雜合性丟失(loh)。loh是一種等位基因不平衡的形式，其可由等位基因完全喪失或一個等位基因相對于另一個等位基因的拷貝數增加而導致。雖然存在其他基于芯片的方法(例如，比較基因組雜交僅可檢測基因組增加或缺失)，但snp陣列具有檢測由于單親二體性(upd)而導致的拷貝數中性loh的額外優點。在upd中，來自一個親本的一個等位基因或整個染色體丟失，導致另一親本等位基因的重復復制(單親＝來自一個親本，二體性＝復制的)。在疾病情況下，當野生型等位基因(例如，來自母本)丟失而存在兩個拷貝的雜合等位基因(例如，來自父本)時，這種情況可能是病態的。snp陣列的使用在癌癥診斷中具有巨大的潛力，因為loh是大多數人類癌癥的顯著特征。基于snp陣列技術的最近研究已經表明，不僅實體瘤(例如，胃癌，肝癌等)，而且血液惡性腫瘤(all、mds、cml等)由于基因組缺失或upd以及基因組獲得而具有較高的loh率。在本公開內容中，使用高密度snp陣列檢測loh允許鑒別等位基因不平衡的模式，以確定野生型p53等位基因的存在(lips等人,2005；lai等人,2007)。當前p53基因序列和單核苷酸多態性陣列的實例包括p53基因芯片(affymetrix,santaclara,ca)、rochep53ampli-chip(rochemolecularsystems,pleasanton,ca)、ampli-chip陣列(affymetrix,santaclara,ca)、snp陣列6.0(affymetrix,santaclara,ca)、beadarrays(illumina,sandiego,ca)等。還可基于p53基因的野生型表達產物的突變來檢測野生型p53基因的突變。這樣的表達產物包括mrna以及p53蛋白質產物本身。可通過直接對mrna進行測序或經由從mrna制備的cdna的分子克隆來檢測點突變。可使用本領域公知的dna測序技術來確定所克隆的cdna的序列。還可經由聚合酶鏈反應(pcr)對cdna進行測序。可使用一組單克隆抗體，其中每個與p53功能有關的表位均由單克隆抗體表示。該組中單克隆抗體的結合的損失或干擾將指示p53蛋白的突變改變，并因此指示p53基因本身的突變改變。還可在身體樣品如血清、糞便或其他體液如尿液和痰液中檢測到突變p53基因或基因產物。上述用于檢測組織中突變p53基因或基因產物的相同技術可應用于其他身體樣品。2.p53蛋白水平的評估還可通過篩選野生型p53蛋白功能的喪失來檢測野生型p53基因的喪失。盡管p53蛋白確定具有的所有功能尚未得到闡明，但至少兩種具體功能是已知的。蛋白質p53與sv40大t抗原以及腺病毒e1b抗原結合。p53蛋白與這些抗原中的任一個或兩者結合的能力的喪失表明蛋白質的突變改變，該突變改變反映出基因本身的突變改變。或者，可使用一組單克隆抗體，其中每個與p53功能有關的表位均由單克隆抗體表示。該組中單克隆抗體的結合的損失或干擾將指示p53蛋白的突變改變，并因此指示p53基因本身的突變改變。用于檢測改變的p53蛋白的任何手段均可用于檢測野生型p53基因的喪失。還可在身體樣品如血清、糞便或其他體液如尿液和痰液中檢測到突變p53基因或基因產物。上述用于檢測組織中突變p53基因或基因產物的相同技術可應用于其他身體樣品。可在施用擬肽大環化合物之前、期間或之后的任何時間進行患有實體瘤的患者中p53滅活突變的缺乏和/或野生型p53表達的確定。在一些實施方案中，在向受試者第一次施用擬肽大環化合物之前，例如，在向受試者第一次施用擬肽大環化合物之前約5年–1個月、4年–1個月、3年–1個月、2年-1個月、1年–1個月、5年–1周、4年–1周、3年–1個月、2年-1周、1年–1周、5年–1天、4年–1天、3年–1天、2年-1天、1年–1天、15個月-1個月、15個月-1周、15個月-1天、12個月-1個月、12個月-1周、12個月-1天、6個月-1個月、6個月-1周、6個月-1天、3個月-1個月、3個月-1周或3個月-1天進行患有實體瘤的患者中p53滅活突變的缺乏和/或野生型p53表達的確定。在一些實例中，在向受試者第一次施用擬肽大環化合物之前至多6年、5年、4年、3年、24個月、23個月、22個月、21個月、20個月、19個月、18個月、17個月、16個月、15個月、14個月、13個月、12個月、11個月、10個月、9個月、8個月、7個月、6個月、5個月、4個月、3個月、2個月、1個月、4周(28天)、3周(21天)、2周(14天)、1周(7天)、6天、5天、4天、3天、2天或1天進行p53滅活突變的缺乏和/或野生型p53表達的確認。在一些實例中，在向受試者第一次施用擬肽大環化合物的1個月內進行p53滅活突變的缺乏的確認。在一些實例中，在向受試者第一次施用擬肽大環化合物的21天內進行p53滅活突變的缺乏的確認。實體瘤可通過本方法治療的實體瘤包括除淋巴癌之外的腫瘤和/或轉移(無論位于何處)，例如，大腦及其他中樞神經系統腫瘤(包括但不限于腦膜、大腦、脊髓、顱神經及中樞神經系統的其他部位的腫瘤，例如，膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)；頭部和/或頸部癌癥；乳腺腫瘤；循環系統腫瘤(包括但不限于心臟、縱隔和胸膜及其他胸腔內器官的腫瘤、血管腫瘤和腫瘤相關血管組織)；排泄系統腫瘤(包括但不限于腎、腎盂、輸尿管、膀胱、其他及未指定的泌尿器官的腫瘤)；胃腸道腫瘤(包括但不限于食道、胃、小腸、結腸、結直腸、直腸乙狀結腸連接部、直腸、肛門和肛管的腫瘤，累及肝臟和肝內膽管、膽囊、膽道的其他部位及未指定部位、胰腺、其他以及消化器官的腫瘤)；口腔腫瘤(包括但不限于唇、舌、齒齦、口底部、腭及口腔的其他部位、腮腺及唾液腺的其他部位、扁桃體、口咽、鼻咽、梨狀隱窩、下咽以及唇部、口腔和咽部中的其他部位的腫瘤)；生殖系統腫瘤(包括但不限于外陰、陰道、子宮頸、子宮體、子宮、卵巢及與女性生殖器官相關的其他部位、胎盤、陰莖、前列腺、睪丸及與男性生殖器官相關的其他部位的腫瘤)；呼吸道腫瘤(包括但不限于鼻腔和中耳、副鼻竇、喉部、氣管、支氣管和肺的腫瘤，例如，小細胞肺癌或非小細胞肺癌)；骨骼系統腫瘤(包括但不限于骨和四肢的關節軟骨、骨關節軟骨及其他部位的腫瘤)；皮膚腫瘤(包括但不限于皮膚惡性黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、間皮瘤、卡波西肉瘤)；以及累及包括周圍神經和自主神經系統、結締組織和軟組織、腹膜后腔和腹膜、眼及附件、甲狀腺、腎上腺及其他內分泌腺和相關結構在內的其他組織的腫瘤，淋巴結的繼發和未指定的惡性腫瘤，呼吸和消化系統的繼發性惡性腫瘤，以及其他部位的繼發性惡性腫瘤。在一些實例中，通過本發明的方法治療的實體瘤是胰腺癌、膀胱癌、結腸癌、肝癌、結直腸癌(結腸癌或直腸癌)、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、cns癌、腦腫瘤、骨癌、皮膚癌、眼腫瘤、絨膜癌(胎盤的腫瘤)、肉瘤或軟組織癌。在一些實例中，通過本發明的方法治療的實體瘤是膀胱癌、骨癌、乳腺癌、宮頸癌、cns癌、結腸癌、眼腫瘤、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、絨膜癌(胎盤的腫瘤)、前列腺癌、肉瘤、皮膚癌、軟組織癌或胃癌。在一些實例中，通過本發明的方法治療的實體瘤是乳腺癌。可以通過本發明的方法治療的乳腺癌的非限制性實例包括原位導管癌(dcis或導管內癌)、原位小葉癌(lcis)、侵襲性(或浸潤性)導管癌、侵襲性(或浸潤性)小葉癌、炎性乳腺癌、三陰性乳腺癌、乳頭的佩吉特病、葉狀瘤(葉狀腫瘤或葉狀囊性肉瘤)、血管肉瘤、腺樣囊性(或囊性腺樣)癌、低度腺鱗癌、髓樣癌、乳頭狀癌、小管癌、化生性癌、微乳頭狀癌和混合癌。在一些實例中，通過本發明的方法治療的實體瘤是骨癌。可以通過本發明的方法治療的骨癌的非限制性實例包括骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤家族腫瘤(esft)。在一些實例中，通過本發明的方法治療的實體瘤是皮膚癌。可以通過本發明的方法治療的皮膚癌的非限制性實例包括黑色素瘤、基底細胞皮膚癌和鱗狀細胞皮膚癌。在一些實例中，通過本發明的方法治療的實體瘤是眼腫瘤。可以通過本發明的方法治療的眼腫瘤的非限制性實例包括眼腫瘤是脈絡膜痣、脈絡膜黑色素瘤、脈絡膜轉移、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、虹膜黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、黑素細胞瘤、轉移性視網膜毛細血管瘤、rpe先天性肥大、rpe腺瘤或視網膜母細胞瘤。在一些實施方案中，通過本文公開的方法治療的實體瘤不包括已知與hpv(人乳頭瘤病毒)相關的癌癥。所排除的組包括hpv陽性宮頸癌、hpv陽性肛門癌和hpv頭頸癌，如口咽癌。通過本文公開的方法進行的癌癥治療的有效性和/或響應可通過本領域已知的任何方法來確定。該響應可以是完全響應，其可以是客觀響應、臨床響應或對治療的病理響應。例如，可根據如therese等人,newguidelinestoevaluatetheresponsetotreatmentinsolidtumors,j.ofthenationalcancerinstitute92(3):205-207(2000)所述的用于評價對實體瘤治療的響應的技術來確定該響應，該文獻通過引用以全文并入于此。該響應可以是存活持續時間(或這種持續時間的概率)或無進展間隔時間。這類事件的計時或持續時間可以大約從診斷時間，或大約從治療開始的時間，或大約從治療結束的時間(如擬肽大環化合物的最后施用)來確定。或者，該響應可基于腫瘤大小、腫瘤體積或腫瘤代謝的降低，或基于總腫瘤負荷，或基于血清標志物的水平(特別是在疾病狀態下血清標志物升高的情況下)。個體患者的響應可被描述為完全響應、部分響應、穩定的疾病和進行性疾病，這些術語是本領域中所理解的。在一些實施方案中，該響應是完全響應(cr)。在一些實例中，完全響應可被定義為所有目標病變的消失，即任何病態淋巴結(無論是目標或是非目標的)的短軸均必須縮小至<10mm。在某些實施方案中，該響應是部分響應(pr)。部分響應可被定義為以基線直徑總和為參考，目標病變的直徑總和減少至少30％。在一些實施方案中，該響應為進行性疾病(pd)。進行性疾病可被定義為以研究的最小總和(如果基線總和是最小的，則這包括基線總和)為參考，目標病變的直徑總和至少20％的增加，以及目標病變的直徑總和至少5mm的絕對增加。一個或多個新病變的出現也可被視為進展。在一些實施方案中，該疾病可為穩定的疾病(sd)。穩定的疾病可被定義為以研究中的最小直徑總和為參考，沒有出現符合pr的充分縮小也沒有出現符合pd的充分增加的情況。在某些實施方案中，該響應是病理學完全響應。例如通過病理學家在檢查手術或活檢時移除的組織后確定的病理學完全響應通常是指手術樣本中沒有侵襲性腫瘤細胞的組織學證據。聯合治療本文還提供了用于治療實體瘤的聯合療法，其包括將本文公開的擬肽大環化合物與一種或多種其他療法聯合施用至患有被確定為缺乏p53滅活突變并且/或者表達野生型p53的實體瘤的受試者。在特定實施方案中，本文呈現了用于治療實體瘤的聯合療法，其包括將有效量的擬肽大環化合物與有效量的另一療法聯合施用至患有被確定為缺乏p53滅活突變的實體瘤并且/或者患有表達野生型p53的實體瘤的受試者。如本文所用的，在擬肽大環化合物施用的上下文中，術語“聯合”是指在施用用于治療實體瘤的一種或多種其他療法(例如，藥劑、手術或放療)之前、同時或之后施用擬肽大環化合物。術語“聯合”的使用不限制向受試者施用擬肽大環化合物以及一種或多種其他療法的順序。在特定實施方案中，擬肽大環化合物的施用與一種或多種其他療法的施用之間的時間間隔可為約1-5分鐘、1-30分鐘、30分鐘至60分鐘、1小時、1-2小時、2-6小時、2-12小時、12-24小時、1-2天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、15周、20周、26周、52周、11-15周、15-20周、20-30周、30-40周、40-50周、1個月、2個月、3個月、4個月5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、1年、2年，或其間的任意時間段。在某些實施方案中，擬肽大環化合物與一種或多種其他療法的施用相隔少于1天、1天、2周、3周、4周、1個月、2個月、3個月、6個月、1年、2年或5年。在一些實施方案中，本文提供的聯合療法包括每周1-2次、每周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次或每8周一次的擬肽大環化合物施用，以及每周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每月一次、每2個月(例如，約8周)一次、每3個月(例如，約12周)一次或每4個月(例如，約16周)一次地施用一種或多種其他療法。在某些實施方案中，擬肽大環化合物以及一種或多種其他療法周期地施用至受試者。周期療法包括持續一段時間施用擬肽大環化合物，緊接著持續一段時間施用一種或多種其他療法，并且重復這種順序施用。在某些實施方案中，周期療法還可包括一段時間內不施用擬肽大環化合物或其他療法的休息期(例如，2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、5周、10周、20周、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、2年或3年)。在一個實施方案中，所施用的周期的數目為1至12個周期、2至10個周期或2至8個周期。在一些實施方案中，本文提供的用于治療實體瘤的方法包括在聯合施用擬肽大環化合物與其他療法之前，將擬肽大環化合物作為單一藥劑施用一段時間。在某些實施方案中，本文提供的用于治療癌癥的方法包括在聯合施用擬肽大環化合物與其他療法之前，將其他療法單獨施用一段時間。在一些實施方案中，相對于單獨施用擬肽大環化合物或一種或多種其他療法，根據本文呈現的方法的擬肽大環化合物以及所述一種或多種其他療法的施用具有疊加效應。在一些實施方案中，相對于單獨施用擬肽大環化合物或一種或多種其他療法，根據本文呈現的方法的擬肽大環化合物以及所述一種或多種其他療法的施用具有協同效應。如本文所用的，“協同”是指擬肽大環化合物與一種或多種其他療法(例如，藥劑)聯合施用的效果，該組合比任兩種或更多種單一療法(例如，藥劑)的疊加效應更加有效。在特定實施方案中，聯合療法的協同效應允許使用更低劑量(例如，次優劑量)的擬肽大環化合物或其他療法，并且/或者允許向受試者更低頻率地施用擬肽大環化合物或其他療法。在某些實施方案中，使用更低劑量的擬肽大環化合物或其他療法和/或更低頻率地施用該擬肽大環化合物或所述其他療法的能力使得分別與該擬肽大環化合物或所述其他療法的施用相關的對受試者的毒性降低，而不降低該擬肽大環化合物或所述其他療法分別在治療實體瘤中的效力。在一些實施方案中，協同效應導致該擬肽大環化合物或每一種所述其他療法在治療癌癥中的效力提高。在一些實施方案中，擬肽大環化合物與一種或多種其他療法的組合的協同效應避免或減少了與使用任一種療法相關的不良作用或不想要的副作用。擬肽大環化合物與一種或多種其他療法的組合可在同一藥物組合物中施用至受試者。或者，擬肽大環化合物以及一種或多種其他療法可在單獨的藥物組合物中同時施用至受試者。擬肽大環化合物以及一種或多種其他療法可在單獨的藥物組合物中順序地施用至受試者。還可通過相同或不同的給藥途徑將擬肽大環化合物以及一種或多種其他療法施用至受試者。本文提供的聯合療法包括將擬肽大環化合物與常規或已知的用于治療癌癥的療法聯合施用至有需要的受試者。用于癌癥或與癌癥相關的狀況的其他療法旨在控制或減輕一種或多種癥狀。相應地，在一些實施方案中，本文提供的聯合療法包括向有需要的受試者施用止痛藥或旨在緩解或控制與癌癥相關的一種或多種癥狀或與該癌癥相關的狀況的其他療法。可與擬肽大環化合物聯合使用的抗癌劑的非限制性實例包括：激素劑(例如，芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑(serm)和雌激素受體拮抗劑)、化療劑(例如，微管解裝配阻斷劑、抗代謝物、拓撲異構酶抑制劑和dna交聯劑或損傷劑)、抗-抗原劑(例如，vegf拮抗劑、受體拮抗劑、整聯蛋白拮抗劑、血管靶向劑(vta)/血管破壞劑(vda))、放射療法以及常規手術。可與擬肽大環化合物聯合使用的激素劑的非限制性實例包括芳香酶抑制劑、serm和雌激素受體拮抗劑。為芳香酶抑制劑的激素劑可以是甾體或非甾體的。非甾體激素劑的非限制性實例包括來曲唑、阿那曲唑、氨魯米特、法倔唑和伏羅唑。甾體激素劑的非限制性實例包括阿諾新(依西美坦)、福美坦和睪內酯。為serm的激素劑的非限制性實例包括他莫昔芬(以為品牌/銷售的)、阿非昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、氯米芬、femarelle、拉索昔芬、奧美昔芬、雷洛昔芬和托瑞米芬。為雌激素受體拮抗劑的激素劑的非限制性實例包括氟維司群。其他激素劑包括但不限于阿比特龍和洛那立生。可與擬肽大環化合物聯合使用的化療劑的非限制性實例包括微管解裝配阻斷劑、抗代謝物、拓撲異構酶抑制劑和dna交聯劑或損傷劑。為微管解裝配阻斷劑的化療劑包括但不限于紫杉烷類(例如，紫杉醇(以為品牌/銷售的)、多西他賽、abraxane、拉羅他賽、奧他賽和替司他賽)；埃博霉素類(例如，伊沙匹隆)；以及長春花生物堿類(例如，長春瑞濱、長春堿、長春地辛和長春新堿(以為品牌/銷售的))。為抗代謝物的化療劑包括但不限于葉酸抗代謝物(例如，甲氨蝶呤、氨基蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞)；嘌呤抗代謝物(例如，克拉屈濱、氯法拉濱、氟達拉濱、巰基嘌呤、噴司他丁、硫鳥嘌呤)；嘧啶抗代謝物(例如，5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱阿糖胞苷、地西他濱、氟尿苷、喃氟啶)；以及脫氧核糖核苷酸抗代謝物(例如，羥基脲)。為拓撲異構酶抑制劑的化療劑包括但不限于i類(喜樹屬)拓撲異構酶抑制劑(例如，托泊替康(以為品牌/銷售的)、伊立替康、蘆比替康和貝洛替康)；ii類(鬼臼屬)拓撲異構酶抑制劑(例如，依托泊苷或vp-16，以及替尼泊苷)；蒽環類(例如，多柔比星、表柔比星、doxil、阿柔比星、氨柔比星、柔紅霉素、伊達比星、吡柔比星、戊柔比星和佐柔比星)；以及蒽二酮類(例如，米托蒽醌和匹克生瓊)。為dna交聯劑(或dna損傷劑)的化療劑包括但不限于烷化劑(例如，環磷酰胺、氮芥、異環磷酰胺(以為品牌/銷售的)、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法侖、潑尼氮芥、苯達莫司汀、烏拉莫司汀、雌氮芥、卡莫司汀(以為品牌/銷售的)、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、鏈脲菌素、白消安、甘露舒凡、曲奧舒凡、卡巴醌、n,n′n′-三亞乙基硫代磷酰胺、三亞胺醌、三乙撐密胺)；類烷化劑(例如，卡鉑(以為品牌/銷售的)、順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、四硝酸三鉑、沙鉑、吡鉑)；非經典dna交聯劑(例如，丙卡巴肼、達卡巴嗪、替莫唑胺(以為品牌/銷售的)、六甲蜜胺、二溴甘露醇)；以及嵌入劑(例如，放線菌素、博來霉素、絲裂霉素和普利霉素)。可與擬肽大環化合物聯合施用至受試者的其他療法的非限制性實例包括：(1)他汀類，如洛伐他汀(例如，以為品牌/銷售的)；(2)mtor抑制劑，諸如還被稱為雷帕霉素的西羅莫司(以為品牌/銷售的)、坦羅莫司(例如，以為品牌/銷售的)、依羅莫司(例如，以為品牌/銷售的)和地磷莫司；(3)法呢酰基轉移酶抑制劑，如替匹法尼；(4)抗纖維化劑，如吡非尼酮；(5)聚乙二醇化的干擾素，如peg-干擾素α-2b；(6)cns興奮劑，如哌醋甲酯(以為品牌/銷售的)；(7)her-2拮抗劑，如抗her-2抗體(例如，曲妥珠單抗)和激酶抑制劑(例如，拉帕替尼)；(8)igf-1拮抗劑如抗igf-1抗體(例如，ave1642和imc-a11)或igf-1激酶抑制劑；(9)egfr/her-1拮抗劑，如抗egfr抗體(例如，西妥昔單抗、帕尼單抗)或egfr激酶抑制劑(例如，厄洛替尼；吉非替尼)；(10)src拮抗劑，如波舒替尼；(11)細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)抑制劑，如塞利西利；(12)janus激酶2抑制劑，如來妥替尼；(13)蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米；(14)磷酸二酯酶抑制劑，如阿那格雷；(15)肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑，如噻唑呋林；(16)脂氧合酶抑制劑，如馬索羅酚；(17)內皮縮血管肽拮抗劑；(18)類視黃醇受體拮抗劑，如維a酸或阿利維a酸；(19)免疫調節劑，如來那度胺、泊馬度胺或沙立度胺；(20)激酶(例如，酪氨酸激酶)抑制劑，如伊馬替尼、達沙替尼、厄洛替尼、尼洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替尼或tg100801；(21)非甾體抗炎劑，如塞來昔布(以為品牌/銷售的)；(22)人粒細胞集落刺激因子(g-csf)，如非格司亭(以為品牌/銷售的)；(23)亞葉酸或亞葉酸鈣；(24)整聯蛋白拮抗劑，如整聯蛋白α5β1-拮抗劑(例如，jsm6427)；(25)核因子κβ(nf-κβ)拮抗劑如ot-551，其也是抗氧化劑；(26)刺猬蛋白抑制劑，如cur61414、環杷明、gdc-0449和抗刺猬蛋白抗體；(27)組蛋白脫乙酰酶(hdac)抑制劑，如saha(也被稱為伏林司他(以zolinza為品牌/銷售的))、pci-24781、sb939、chr-3996、cra-024781、itf2357、jnj-26481585或pci-24781；(28)類視黃醇，如異維a酸(例如，以為品牌/銷售的)；(29)肝細胞生長因子/分散因子(hgf/sf)拮抗劑，如hgf/sf單克隆抗體(例如，amg102)；(30)合成化學品，如抗瘤酮；(31)抗糖尿病劑，如羅格列酮(例如，以為品牌/銷售的)；(32)抗瘧疾藥和殺阿米巴藥，如氯喹(例如，以為品牌/銷售的)；(33)合成緩激肽，如rmp-7；(34)血小板衍生生長因子受體抑制劑，如su-101；(35)flk-1/kdr/vegfr2、fgfr1和pdgfrβ的受體酪氨酸激酶抑制劑，如su5416和su6668；(36)抗炎劑，如柳氮磺胺吡啶(例如，以為品牌/銷售的)；以及(37)tgf-β反義療法。在一些實施方案中，本文公開的擬肽大環化合物可在臨床相關的濃度下抑制一種或多種轉運蛋白酶(例如，oatp1b1、oatp1b3、bsep)。因此，本文公開的這類擬肽大環化合物可與主要由肝膽轉運蛋白清除的藥物相互作用。具體地，甲氨蝶呤和他汀類(例如，阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀)不能在施用這類擬肽大環化合物的48h、36h、24h或12h內(例如，24h內)給藥。可能受共施用這類擬肽大環化合物影響的示例性藥物在下面列出。在多個實施方案中，一種或多種選自表2的藥物不能在施用這類擬肽大環化合物的48h、36h、24h或12h內(例如，24h內)給藥。表2：可能受共施用本文公開的擬肽大環化合物影響的示例性藥物。藥物治療領域伊立替康腫瘤學波生坦肺動脈高壓卡泊芬凈抗真菌甲氨蝶呤腫瘤學和風濕病學瑞格列奈糖尿病阿托伐他汀高膽固醇血癥西立伐他汀高膽固醇血癥氟伐他汀高膽固醇血癥洛伐他汀高膽固醇血癥匹伐他汀高膽固醇血癥普伐他汀高膽固醇血癥瑞舒伐他汀高膽固醇血癥辛伐他汀高膽固醇血癥實施例實施例1：擬肽大環化合物如以前所述以及如下所述合成、純化和分析擬肽大環化合物(schafmeister等人，j.am.chem.soc.122:5891-5892(2000)；schafmeister和verdine，j.am.chem.soc.122:5891(2005)；walensky等人，science305:1466-1470(2004)；和美國專利號7,192,713)。通過用相對應的合成氨基酸替代兩個或多個天然存在的氨基酸來設計擬肽大環化合物。替代發生在i和i+4以及i和i+7位。使用固相條件、rinkamideam樹脂(novabiochem)和fmoc主鏈保護基團化學方法人工地或在自動化肽合成儀(appliedbiosystems，433a型)上進行肽合成。對于天然fmoc保護的氨基酸(novabiochem)的偶聯，使用10當量的氨基酸和1:1:2摩爾比的偶聯試劑hbtu/hobt(novabiochem)/diea。非天然氨基酸(4當量)與1:1:2摩爾比的hatu(appliedbiosystems)/hobt/diea偶聯。合成肽的n末端被乙酰化，而c末端被酰胺化。通過在反相c18柱(varian)上的高效液相色譜法(hplc)(varianprostar)來實現交聯化合物的純化，以產生純的化合物。通過lc/ms質譜法(與agilent1100hplc系統接口連接的micromasslct)和氨基酸分析(appliedbiosystems，型號420a)確認該純產物的化學組成。在包括sp662、sp663和sp664在內的二炔交聯的擬肽大環化合物的合成中使用下列方案。以0.2mmol規模在peg-ps樹脂(加載0.45mmol/g)上合成完全保護的結合樹脂的肽。通過采用在dmf中的20％(v/v)的哌啶對結合樹脂的肽進行3×10min的處理來實現臨時fmoc基團的脫保護。用nmp(3×)、二氯甲烷(3×)和nmp(3x)洗滌后，通過與適當的預活化的fmoc-氨基酸衍生物進行1×60min的溫育來實現每個連續氨基酸的偶聯。在將偶聯溶液轉移至脫保護的結合樹脂的肽之前，將所有被保護的氨基酸(0.4mmol)溶解在nmp中，并用hctu(0.4mmol)和diea(0.8mmol)進行活化。偶聯反應完成后，洗滌樹脂，準備下一個脫保護/偶聯循環。在存在于nmp中的乙酸酐/diea的存在下進行氨基末端的乙酰化。對從完全組裝的結合樹脂的肽的等分試樣所獲得的已切割和脫保護的樣品進行lc-ms分析以驗證每個偶聯的完成。在典型的實例中，將四氫呋喃(4ml)和三乙胺(2ml)加入到在40ml玻璃小瓶中的肽樹脂(0.2mmol)中并搖動10分鐘。然后加入pd(pph3)2cl2(0.014g,0.02mmol)和碘化亞銅(0.008g,0.04mmol)，并將所得反應混合物在大氣開放的同時機械搖動16小時。在室溫下通過用tfa/h2o/tis(95/5/5v/v)處理2.5h來將二炔環化的結合樹脂的肽脫保護并從固體載體上切下。將樹脂過濾后，使tfa溶液在冷乙醚中沉淀并進行離心，以生產呈固體的所需產物。通過制備型hplc對粗產物進行純化。在包括sp665在內的單炔交聯的擬肽大環化合物的合成中使用下列方案。以0.1mmol規模在rinkamidembha樹脂(加載0.62mmol/g)上合成完全保護的結合樹脂的肽。通過采用在nmp中的25％(v/v)的哌啶對結合樹脂的肽進行2×20min的處理來實現臨時fmoc基團的脫保護。采用nmp和二氯甲烷進行充分的流動洗滌后，通過與適當的預活化的fmoc-氨基酸衍生物進行1×60min的溫育來實現每個連續氨基酸的偶聯。在將偶聯溶液轉移至脫保護的結合樹脂的肽之前，將所有被保護的氨基酸(1mmol)溶解在nmp中，并用hctu(1mmol)和diea(1mmol)進行活化。偶聯反應完成后，對樹脂進行充分的流動洗滌，準備下一個脫保護/偶聯循環。在存在于nmp/nmm中的乙酸酐/diea的存在下進行氨基末端的乙酰化。對從完全組裝的結合樹脂的肽的等分試樣所獲得的已切割和脫保護的樣品進行lc-ms分析以驗證每個偶聯反應的完成。在一個典型的實例中，用dcm洗滌肽樹脂(0.1mmol)。將樹脂裝入微波小瓶中。對容器進行抽真空并用氮氣進行吹掃。加入六羰基鉬(0.01當量,sigmaaldrich199959)。將無水氯苯加入到反應容器中。然后加入2-氟苯酚(1當量,sigmaaldrichf12804)。將反應物裝入微波爐，并在130℃保持10分鐘。可能需要在隨后的時間推動反應以完成反應。在室溫下通過用tfa/h2o/tis(94/3/3v/v)處理3h來對炔烴復分解的樹脂結合肽進行脫保護并將其從固體載體上切下。將樹脂過濾后，使tfa溶液在冷乙醚中沉淀并進行離心，以得到呈固體的所需產物。通過制備型hplc對粗產物進行純化。表3示出了所制備的擬肽大環化合物的列表。表3表3a顯示擬肽大環化合物的選擇。表3a表3b顯示擬肽大環化合物的進一步選擇。表3b在上文和別處顯示的序列中，使用了以下縮寫：“nle”表示正亮氨酸，“aib”表示2-氨基異丁酸，“ac”表示乙酰基，并且“pr”表示丙酰基。由“$”表示的氨基酸是由全碳交聯體連接的α-mes5-戊烯基-丙氨酸烯烴氨基酸，其包含一個雙鍵。由“$r5”表示的氨基酸是由全碳交聯體連接的α-mer5-戊烯基-丙氨酸烯烴氨基酸，其包含一個雙鍵。由“$s8”表示的氨基酸是由全碳交聯體連接的α-mes8-辛烯基-丙氨酸烯烴氨基酸，其包含一個雙鍵。由“$r8”表示的氨基酸是由全碳交聯體連接的α-mer8-辛烯基-丙氨酸烯烴氨基酸，其包含一個雙鍵。“ahx”表示氨基環己基連接體。該交聯體是直鏈全碳交聯體，其在每個氨基酸的α碳之間包含8個或11個碳原子。由“$/”表示的氨基酸是并非由任何交聯體連接的α-mes5-戊烯基-丙氨酸烯烴氨基酸。由“$/r5”表示的氨基酸是未由任何交聯體連接的α-mer5-戊烯基-丙氨酸烯烴氨基酸。由“$/s8”表示的氨基酸是未由任何交聯體連接的α-mes8-辛烯基-丙氨酸烯烴氨基酸。由“$/r8”表示的氨基酸是未由任何交聯體連接的α-mer8-辛烯基-丙氨酸烯烴氨基酸。由“amw”表示的氨基酸是氨基酸α-me色氨酸。由“aml”表示的氨基酸是氨基酸α-me亮氨酸。由“amf”表示的氨基酸是氨基酸α-me苯丙氨酸。由“2ff”表示的氨基酸是氨基酸2-氟-苯丙氨酸。由“3ff”表示的氨基酸是氨基酸3-氟-苯丙氨酸。由“st”表示的氨基酸是包含兩條戊烯基丙氨酸烯烴側鏈且如所示每條側鏈與另一氨基酸交聯的氨基酸。由“st//”表示的氨基酸是包含兩條不交聯的戊烯基丙氨酸烯烴側鏈的氨基酸。由“％st”表示的氨基酸是包含兩條戊烯基丙氨酸烯烴側鏈且如所示每條側鏈通過完全飽和的烴交聯與另一氨基酸交聯的氨基酸。由“ba”表示的氨基酸是β-丙氨酸。交聯氨基酸的名稱內的小寫字母“e”或“z”(例如“$er8”或“$zr8”)表示雙鍵構型(分別為e或z)。在其他情況下，諸如“a”或“f”的小寫字母表示d氨基酸(例如，分別為d-丙氨酸或d-苯丙氨酸)。指定為“nmw”的氨基酸表示n-甲基色氨酸。指定為“nmy”的氨基酸表示n-甲基酪氨酸。指定為“nma”的氨基酸表示n-甲基丙氨酸。“kbio”表示連接至賴氨酸殘基的側鏈氨基的生物素基團。指定為“sar”的氨基酸表示肌氨酸。指定為“cha”的氨基酸表示環己基丙氨酸。指定為“cpg”的氨基酸表示環戊基甘氨酸。指定為“chg”的氨基酸表示環己基甘氨酸。指定為“cba”的氨基酸表示環丁基丙氨酸。指定為“f4i”的氨基酸表示4-碘代苯丙氨酸。“7l”表示n15同位素亮氨酸。指定為“f3cl”的氨基酸表示3-氯苯丙氨酸。指定為“f4cooh”的氨基酸表示4-羧基苯丙氨酸。指定為“f34f2”的氨基酸表示3,4-二氟苯丙氨酸。指定為“6clw”的氨基酸表示6-氯色氨酸。指定為“$rda6”的氨基酸表示經由二炔鍵交聯至第二炔基氨基酸的α-mer6-己炔基-丙氨酸炔基氨基酸。指定為“$da5”的氨基酸表示α-mes5-戊炔基-丙氨酸炔基氨基酸，其中該炔烴與第二炔基氨基酸形成二炔鍵的一半。指定為“$ra9”的氨基酸表示經由炔烴復分解反應與第二炔基氨基酸交聯的α-mer9-壬炔基-丙氨酸炔基氨基酸。指定為“$a6”的氨基酸表示經由炔烴復分解反應與第二炔基氨基酸交聯的α-mes6-己炔基-丙氨酸炔基氨基酸。指定“iso1”或“iso2”指示該擬肽大環化合物是單一異構體。指定為“cit”的氨基酸表示瓜氨酸。分別指定為“cou4”、“cou6”、“cou7”和“cou8”的氨基酸表示下列結構：在一些實施方案中，擬肽大環化合物以多于一種異構體獲得，例如這是由于交聯體結構中雙鍵的構型(e與z)造成的。此類異構體能夠或不能通過常規的色譜法分離。在一些實施方案中，一種異構體相對于其他異構體具有改善的生物學性質。在一個實施方案中，擬肽大環化合物的e交聯體烯烴異構體相對于其z對應物具有更好的溶解度、更好的靶標親和性、更好的體內或體外效力、更高的螺旋度或提高的細胞透性。在一個實施方案中，擬肽大環化合物的z交聯體烯烴異構體相對于其e對應物具有更好的溶解度、更好的靶標親和性、更好的體內或體外效力、更高的螺旋度或提高的細胞透性。表3c顯示了示例性的擬肽大環化合物：表3c在一些實施方案中，擬肽大環化合物不包括表4a中所示的擬肽大環化合物：表4a在表4a中，x表示s或任意氨基酸。所示的肽可包含n-末端封端基團如乙酰基或另外的連接體，如在封端基團與肽序列的起點之間的β-丙氨酸。在一些實施方案中，擬肽大環化合物不包含如表4a所示的擬肽大環化合物結構。在其他實施方案中，擬肽大環化合物不包括表4b所示的擬肽大環化合物。表4b觀測質量通過電噴霧離子化質譜法測得。在一些實施方案中，本文公開的擬肽大環化合物不包含如表4b所示的擬肽大環化合物結構。表4c顯示包含d-氨基酸的非交聯多肽的實例。表4c實施例2：細胞活力試驗從液氮保存狀態解凍細胞。一旦細胞擴充并且在預期的倍增時間將其分開后，開始篩選。將細胞以500個細胞/孔接種在黑色384孔組織培養處理的板中的生長培養基中。經由離心將細胞在測定平板中平衡，并在處理之前放置在附接于給藥模塊的37℃培養箱中24小時，產生細胞密度約為500個細胞/平板。在處理時，收集一組測定平板(未接受處理)，并通過添加atplite(perkinelmer)測量atp水平。在envisionplatereaders上使用超靈敏發光讀取這些t-零(t0)平板。使用自動聲學分配系統，用來自1000xdmso儲備液的化合物或肽處理測定平板，從而達到1:1000的工作稀釋度。板中的最終處理濃度為0(媒介物)、0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10和30μm。將測定平板(每次處理4次重復)與化合物或肽溫育72小時。72小時后，采用atplite對平板進行顯色以供終點分析。所有數據點均經由自動化程序進行收集；質量控制；并使用zalicus專有軟件進行分析。如果測試平板通過以下質量控制標準，則接受該測試平板：相對螢光素酶值在整個實驗中是一致的，z因子得分大于0.6，并且未處理/媒介物對照在平板上表現一致。在給藥(t0)和72小時(t72)后的時間測量被用作細胞活力量度的生長抑制(gi)。0％的gi讀數表示沒有生長抑制；gi100％表示完全生長抑制，具有細胞抑制作用。gi200％表示培養孔中的所有細胞完全死亡。達到gi200％活性平臺的化合物被視為是細胞毒性的。通過以下檢驗和方程計算gi：若若其中t是檢驗物品的信號測量值，v是媒介物處理的控制測量值，而v0是零時刻的媒介物控制測量值。該公式來源于國家癌癥研究所(nationalcancerinstitute)nci-60高通量篩選中使用的生長抑制計算。根據可從癌細胞系百科全書獲得的信息將細胞系分配為p53野生型、突變體或空。示例性的p53擬肽大環化合物的結果示于以下表5中。表5：p53wt/p53mut癌細胞系中的細胞活力細胞系癌癥類型p53wt/p53mutsp-154sp-763ec50(μm)ec50(μm)a2058皮膚p53mut18.630aspc-1胰腺p53mut3030caov-3卵巢p53mut12.930caov-4卵巢p53mut3030colo-679皮膚p53mut13.530colo-684子宮內膜p53mut10.130colo-741皮膚p53mut18.530ebc-1肺-nsclcp53mut3030ecc10胃p53mut15.230km12結直腸p53mut3030ls-123結直腸p53mut3030miapaca-2胰腺p53mut3030nci-h508結直腸p53mut3030ovcar-3卵巢p53mut3030rpmi-7951皮膚p53mut10.830sf126腦p53mut1130sk-ov-3卵巢p53mut14.330sw480結直腸p53mut3030hct-116結直腸p53wt0.4641.02hec-151子宮內膜p53wt1.1930hec-265子宮內膜p53wt1.7830huh-6-clone5肝p53wt0.8650.791ist-mes1肺p53wt1.4330kp-n-rt-bm-1nervep53wt0.2850.255kp-n-s19snervep53wt0.1760.0168lovo結直腸p53wt0.4310.134ls-174t結直腸p53wt0.4020.205msto-211h肺p53wt0.2880.209mv-4-11amlp53wt0.1590.307nci-h929多發性骨髓瘤p53wt0.8580.24pa-1卵巢p53wt0.3390.592wm-115皮膚p53wt0.4250.429colo-205結直腸p53wt0.6460.429colo-849皮膚p53wt1.660.501nci-h28肺p53wt3.4230實施例3：安全性和/或耐受性研究-i研究目標本研究旨在(i)評估aileron肽-1的安全性和/或耐受性，以及(ii)確定晚期實體瘤患者(包括具有表達wtp53蛋白的腫瘤的患者)中aileron肽1的dlt和mtd。aileron肽1是α螺旋烴交聯的多肽大環化合物，其氨基酸序列小于20個氨基酸的長度，衍生自野生型人p53蛋白的反式激活域，并與相對于彼此在野生型人p53蛋白的反式激活域中相同的位置含有苯丙氨酸、色氨酸和亮氨酸氨基酸。aileron肽1具有跨越在該氨基酸序列的i到i+7位置的氨基酸的單個交聯，并且在i+7位置與羧基末端之間具有超過三個氨基酸。aileron肽1與人mdm2和mdm4結合，并且具有如通過電噴霧離子化質譜法測得的950-975m/e的觀測質量。研究計劃研究設計該研究由劑量遞增階段(dep)和擴充階段(exp)組成。dep是用于確立aileron肽-1的mtd的“3+3”劑量遞增設計。exp選擇在mtd下具有特定實體瘤的患者，以進一步研究劑量水平的臨床安全性概況和潛在效力。根據dep的結果以及來自其他非臨床藥理學研究的數據，完成了exp的患者選擇。后者包括有助于將腫瘤類型之間和之內對aileron肽-1的細胞系敏感性進行比較的多種實體瘤細胞系(例如，乳腺癌、膀胱癌、頭/頸癌、胃腸癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤)的研究。在完成篩選后，合格的患者在第1天、第8天和第15天接受aileron肽-1的單次iv給藥，并在給藥完成后約8小時停留在診所以供臨床評價、實驗室檢驗和藥代動力學評價。此外，除非活檢對患者構成重大風險，否則在第1周期或第2周期的第3次給藥(最后的給藥)的48小時內進行腫瘤活檢，以供藥效學評價。第1周期或第2周期的選擇根據研究者的判定來進行。患者在第22天返回診所進行其他觀察和實驗室評估，并在第29天返回進行周期結束評估。在研究的劑量遞增階段和劑量擴充階段中的患者的治療持續直到確定疾病進展、不可接受的毒性，或患者或醫師決定中止療法。入選前p53狀態確定和腫瘤采樣要求中心實驗室采用新一代測序(ngs)，對來入選本研究的所有患者的存檔組織樣品或新鮮活檢樣品的p53狀態進行檢測。關于第1階段的前3個劑量水平：患者在不考慮p53狀態的情況下入選。盡管如此，仍在中心實驗室然測試了患者的p53狀態。為此，使用存檔組織(樣品不超過3年)，或者替代地，除非活檢對患者構成重大風險，考慮使用新鮮活檢。在第1階段的劑量水平4開始(以及對于入選dep的第2階段的患者)：僅納入了患有表達wtp53蛋白的腫瘤的患者。這個關鍵的納入標準基于所提出的aileron肽-1的作用機制，其需要wtp53蛋白是藥理活性的。該納入標準也得到體外腫瘤生長試驗的結果的支持，其中aileron肽-1在表達wtp53蛋白的腫瘤細胞中表現出活性，但未在具有p53無效突變的細胞中表現出活性。患者通過以下情況之一滿足p53要求：·根據在當地實驗室完成的先前p53基因測試結果，患者符合資格。仍在中心實驗室采用sng對這些患者的p53狀態進行檢測。為此，使用存檔組織(樣品不超過3年)，或者替代地，除非活檢對患者構成重大風險，考慮使用新鮮活檢。不選擇沒有存檔組織的患者和活檢構成重大風險的患者。·根據測試了p53的存檔組織(樣品不超過3年)，或者替代地，除非活檢對患者構成重大風險，考慮根據測試了p53的新鮮活檢，患者符合資格。選擇沒有存檔組織的患者和活檢構成重大風險的患者。對于選入exp的患者：·只選擇患有表達p53wt的腫瘤的患者，并且在入選前在中心實驗室采用ngs對所有患者的p53狀態進行測試。使用存檔組織(樣品不超過1年)，或者替代地，除非活檢對患者構成重大風險，考慮使用新鮮活檢。不選擇沒有存檔組織的患者和活檢構成重大風險的患者。只選擇患有表達p53wt的腫瘤的患者。在篩選期間獲得的腫瘤樣品上進行p53狀態的確定。該測定由具有所需能力的研究點進行；否則在中央實驗室進行。來自存檔組織樣品(若可用)的結果還可用于確定dep中的患者資格。選入本研究的患者的總數目取決于劑量水平的數目和在mtd建立前每個隊列中患者的數目。dep中選入了約27名成年患者，不包括出于非安全性原因中止的患者的替代者，而exp中選入了約30名另外的患者。本研究計劃選入合計多達60名患者。計劃使用在us的多達6個臨床點。預計應計階段約為24個月。預期的隨訪階段是在最后一名患者入選后的約9個月，持續約33個月的總研究期限。將滿足所有納入標準和排除標準的患者(包括確定wtp53狀態)的患者選入3至6名患者的隊列中，以接受aileron肽1。在每個28天周期的第1天、第8天和第15天經1小時(±15min)通過iv輸注施用aileron肽1。治療持續直到疾病進展、不可接受的毒性，或患者或醫師撤回同意書。在mtd建立后，將約30名另外的患者選入擴充隊列中，以獲得在此劑量水平下和在特定患者或腫瘤類型中的進一步的經驗。基于發病率、嚴重程度、持續時間、致死率、嚴重性和ae類型，以及患者體檢、生命體征和臨床實驗室結果中的變化，對安全性進行評估。研究者采用ncictcae4.0版評估ae的嚴重程度。因為此研究的主要目標是基于安全性和藥代動力學，所以統計學分析本質上是描述性的，并且考慮了研究的所有劑量和所有觀察到的反應，包括實現完全響應(cr)或部分響應(pr)的患者，或基于recist1.1保持穩定的疾病(sd)的患者。接受至少一個劑量的aileron肽1的患者組成安全性群體，并被包括在所有安全性分析中。完成至少一個周期的aileron肽1并且經歷治療后客觀疾病評估的患者組成可評估效力的患者群體。患者群體納入標準所有患者都需要滿足以下納入標準：(i)知情同意時年齡大于等于18歲(包含)的男性或女性；(ii)組織學或細胞學確認為轉移或不可切除的惡性腫瘤，以及沒有進行標準治療措施或標準治療措施不再有效的；(iii)對于在dep的第1階段的劑量水平4及更高劑量水平下選入的患者，以及在dep或exp的第2階段選入的所有患者，復發或治療難治性實體腫瘤的wtp53狀態是強制的；(iv)可通過recist1.1衡量的至少一處目標損傷；(v)ecog體能狀態0-1；(vi)≥3個月的預期壽命；(vii)在aileron肽1的第一次給藥之前7天內測量的充分的血液學功能(定義為：anc≥1.5×109/l，血紅蛋白≥9.0g/d并且血小板≥100×109/l)；(viii)在aileron肽1的第一次給藥之前7天內測量的充分的肝功能(定義為：沒有累及肝臟的疾病時：膽紅素≤1.5倍機構uln:ast和alt≤2.5倍uln；存在累及肝臟的疾病時：膽紅素≤2倍uln:ast和alt≤5倍uln)；(ix)在aileron肽1的第一次給藥之前7天內測量的充分的腎功能(定義為：尿分析證明無+2以上蛋白尿，血清肌酸酐≤1.5倍機構uln或計算肌酸酐清除率≥50ml/min(cockcroft-gault公式))；(x)在aileron肽1的第一次給藥之前7天內測量的可接受的凝血概況(定義為：pt或inr≤1.5倍uln；aptt≤1.5倍uln)；(xi)自先前化療或生物療法、放療或手術(胸內、腹內或骨盆內)起至少4周并恢復至1級或基線顯著毒性，不包括由先前療法引起的脫發。如果急性毒性已經解決，則在aileron肽1第一次給藥之前≤2周的骨損傷的姑息性放療是可以接受的；(xii)對于有生育能力的女性，在aileron肽1第一次給藥之前14天內血清妊娠試驗陰性，有生育能力的女性被定義為未經歷子宮切除或沒有自然絕經持續≥24個連續月(即，在過去24個月中的任一個月都有月經)的性成熟的女性；(xiii)從aileron肽1第一次給藥之前兩周開始至aileron肽1最后給藥后的30天，同意采用有效避孕措施(即、乳膠避孕套、隔膜、宮頸帽、宮內節育器、避孕藥等)的有生育能力的所有患者(男性和女性)；(xiv)具有理解并愿意簽署書面知情同意書的能力；并且前列腺癌患者必須繼續雄激素剝奪療法，除非該療法在aileron肽1的第一次給藥前中止了6個月。排除標準在篩選或第1天滿足任意以下標準的患者被排除：(i)先前采用影響mdm2或mdmx活性的研究藥劑進行治療；已知對任何研究藥物組分均有超敏反應；(iii)已知且未治療的腦轉移。已經治療并且表現為臨床穩定持續≥30天的腦轉移患者可選入本研究的劑量遞增部分中；(iv)凝血病、血小板病或非藥物誘導的血小板減少癥史；(v)在aileron肽1的第一次給藥前6個月內的肺栓塞史，或未治療的dvt；(vi)需要同時使用抗凝血劑或抗血小板藥物，阿司匹林劑量≤81mg/天、用于dvt預防的低劑量sc肝素或sc低分子量肝素，或肝素沖洗以維持iv導管通暢的情況除外；(vii)具有預先存在的或已知的心血管風險史(例如：急性冠狀動脈綜合征史，包括心肌梗死、不穩定心絞痛、冠狀動脈旁路移植術、血管成形術，或在aileron肽1的第一次給藥前6個月內的支架術；不受控制的高血壓，其被定義為收縮bp≥160mmhg并且/或者舒張bp≥100mmhg；預先存在的心力衰竭(紐約心臟協會iii-iv級)；抗凝血劑引起房顫；臨床顯著的不受控制的心率失常，或需要治療的心律失常，房顫和陣發性室上性心動過速除外；嚴重瓣膜病；篩選時校正的qtc間隔，男性ecg≥450msec，女性ecg≥470msec)；(viii)在aileron肽1的第一次給藥前6個月內的有臨床意義的胃腸道出血；(ix)有臨床意義的第三空間流體積累(例如，盡管使用了利尿劑，腹水仍需要開口，或需要開口或與呼吸短促相關的胸膜積液)；(x)妊娠或哺乳期女性；(xi)證明存在可能干擾患者安全性或參與此研究的知情同意書的條款的嚴重和/或不穩定預先存在的醫學狀況、精神病學狀況或其他狀況；(xii)活動性的不受控制的感染，hiv/aids史，或不存在肝細胞癌的乙型肝炎或丙型肝炎史。肝炎血清學陽性但未表現出活動性病毒性肝炎的原發性肝癌患者可被考慮入選，如果其滿足所有其他納入標準并且不滿足其他排除標準；(xiii)在dep的第1階段中的劑量水平4或更高劑量水平下開始(以及對于在dep或exp的第2階段入選的所有患者)：具有已知人乳頭瘤病毒(hpv)相關性如hpv陽性宮頸癌、hpv陽性口咽癌和hpv陽性肛門癌的癌癥；(xiv)持續≥2年尚未緩解的另一種原發性惡性腫瘤的已知病史。非黑色素瘤皮膚癌和原位宮頸癌或鱗狀上皮內病變(例如，cin或pin)是允許的；(xv)可能干擾遵守研究方案和后續進度的任何心理學、社會學或地理狀況；(xvi)在aileron肽1輸注24小時內需要使用主要由肝膽轉運蛋白(例如，oatp成員，oatp1b1和oatp1b3)清除的任何伴隨藥物；(xvii)在aileron肽1的第一次給藥前的4周或5個循環半衰期內使用任何研究藥劑。患者從研究療法的移除/替換患者因多種原因從本研究中移除，包括：(i)疾病進展；(ii)不可接受的不良事件；(iii)阻止進一步參與的并發疾病；(iv)2周給藥延緩或在兩次劑量降低后仍有臨床顯著的毒性；(v)患者拒絕繼續通過本研究進行治療，和/或同意取消研究參與；(vi)患者不能或不愿遵守研究要求；(vii)妊娠或未能使用充分的避孕措施；(viii)據研究者判斷，患者狀況總體或特定地改變，使得患者不能接受此研究的進一步治療。任何完成入選但未接受aileron肽1的給藥的患者均被替換。出于除安全性之外的原因，在本研究的劑量遞增部分中于第一周期完成前中止本研究的患者被替換。出于任何原因，在本研究的劑量擴充部分中于治療第一周期完成前中止本研究的患者被替換。治療計劃藥物施用研究-1研究藥物為研究藥劑aileron肽1。將此研究藥劑分配至臨床點。在篩選開始后的12天內開始用aileron肽1對患者進行治療。aileron肽1藥物為提供于一次性玻璃小瓶中的冷凍液體產品。用于注射的擬肽大環化合物儲存在≤-15℃下。將aileron肽1引入至含有d5w(被稱為aileron肽1給藥溶液)的iv輸注袋中，并通過定點藥房提供以施用至患者。aileron肽1給藥溶液標有患者標識編號。研究人員確認此信息以及其與預期患者的相關性。在每個28天治療周期的第1天、第8天和第15天通過在d5w中iv輸注經1小時(±15min)施用aileron肽1。基于患者在每個周期開始時的體重計算每名患者的預定劑量。在計劃的時間表之外不施用aileron肽1(即，在28天周期的第1天、第8天和第15天輸注)。若存在偏差，將其記錄在ecrf上。在本研究的劑量遞增和劑量擴充階段中的患者的治療持續直到確定疾病進展、不可接受的毒性，或患者或醫師決定中止療法。在存在與輸注相關的反應的情況下，暫時中止aileron肽1輸注。按照機構準則施用藥理學藥劑和其他治療干預。在仔細評估患者后作出重新開始aileron肽1輸注的決定。起始劑量、劑量遞增和劑量降低研究的劑量遞增部分的劑量水平在本研究的劑量遞增部分中，在3-6名患者的隊列中評價aileron肽1的劑量水平增加。在每個28天周期的第1天、第8天和第15天通過iv輸注經1小時(±15min)施用aileron肽1。入選隊列1中的患者接受劑量水平1的aileron肽1(0.16mg/kg)。根據類比，0.16mg/kg(50μg·hr/ml)下人的預計auc為在std10下大鼠auc的約9％，并且為猴hnstd下auc的約6％。在不存dlt時，后續3至6名患者的隊列接受遞增的劑量，直到確立mtd。采用2-階段劑量遞增設計。在初始第1階段遞增期(表6)期間，采用100％劑量增量，直到隊列中≥1/3的患者經歷至少可能與研究藥物有關的任何≥2級的ae。使用3-患者隊列和改良斐波納契序列(即，第2階段遞增期；表7)繼續后續劑量遞增，直到確立mtd。表6：第1階段劑量遞增時間表表7：第2階段劑量遞增時間表在研究者、贊助商的醫療監護人和安全醫師代表同意更保守的進展的時間點，將遞增方案切換至第2階段遞增方案。將dlt的觀察用于在整個試驗時間表中作出關于劑量降低、中斷或中止的個體患者決定，但將在第1周期期間出現的dlt用于告知安全性和耐受性評估，以用于劑量遞增決定。如果在第一隊列中觀察到dlt，則將劑量遞減至劑量水平1。如果在劑量水平1下觀察到dlt，則將劑量遞減至劑量水平2。如果在劑量水平2下觀察到dlt，則考慮其他劑量水平，并且該劑量水平在研究者、贊助商的醫療監護人和安全醫師代表之間討論后實施。在每個劑量水平下對至少三名患者進行治療。如果沒有患者經歷dlt，則在下一計劃的劑量水平下對后續3名患者進行治療。如果在隊列中≥2/3的患者中觀察到dlt，則不進行進一步的劑量遞增，并將當前劑量定義為mad。如果在3名患者的一名中觀察到dlt，則然后在該相同劑量水平下選入至多3名另外的患者。如果在擴充隊列中的≥2名患者中觀察到dlt，則然后將不進行進一步的劑量遞增，并且將當前劑量定義為mad。在確定mad后，要么將先前施用的降低劑量擴充至合計6名患者，要么將中間值(在mad與下一較低劑量水平之間的)于至多6名患者中進行研究。在隊列的至少5/6的患者耐受且無dlt的最高劑量被定義為mtd。用于研究的擴充部分的劑量水平在確定mtd之后，將約30名另外的患者入擴充研究中以在該劑量水平下獲得進一步的經驗，并研究aileron肽1在特定患者或腫瘤類型中的作用。選擇兩種疾病類型進行評估，每種疾病類型15位患者選入擴充研究中的兩個隊列中的每一個中。施用于擴充隊列中的患者的aileron肽1的劑量來源于本研究的劑量遞增部分中可獲得的安全性和其他信息的評估。患者內劑量遞增不允許患者內劑量遞增。針對毒性的劑量和時間表調整在周期中發生的毒性需要如下所述進行恢復以繼續治療。血紅蛋白≥8.5g/dl；anc≥1.0109/l；血小板計數≥75×109/l；肝功能檢驗回到先前周期之前的等級(包括pt/inr)；其他的毒性必須回復至等級≤1，或在等級>1是對納入該試驗而言可接受的情況下回復至基線水平。如果在治療周期期間在患者中觀察到臨床上有意義的ae，則延遲進一步給藥直到毒性已經解決到可接受的水平。治療可以延遲長達2周，以便允許解決ae，并且可以由研究者與贊助商的醫療監護人和安全醫師代表協商自行決定將劑量減少至先前的水平。如果患者經歷多次ae，對劑量延遲或劑量減少的決定基于最嚴重的ae。在一次劑量之后經歷復發性、臨床上有意義的ae的任何患者經受一次附加的劑量減少。在2周延遲或兩次劑量減少后繼續經歷臨床上有意義的毒性的患者從該研究中停止。被考慮劑量減少的不良事件不包括由僅與潛在疾病或其他醫療病況或伴隨治療相關的研究者評估的事件。在該患者接受臨床益處和/或該研究者感覺繼續參與對該患者具有最佳益處的情況下，經歷被認為與aileron肽1相關的ae的患者繼續研究。在這樣的情況下，在該研究者自行決定并與贊助商的醫療監護人和安全醫師代表達成一致的情況下，將針對患者的劑量減少至先前的較低水平。允許針對患者進行多達兩次劑量減少，在此之后患者從該研究中停止。在該研究者自行決定并與贊助商的醫療監護人和安全醫師代表達成一致的情況下，經歷dlt的患者繼續以先前的較低水平治療，直到疾病進展或不可接受的毒性。一旦患者的劑量已減少，就不再增加。毒性分級基于ncictcaev4.0。統計方法dep和exp的安全性和效力的統計分析本質上主要是描述性的，因為該研究的目的是確定dlt和mtd。這些目的通過確定性算法的結果來實現；因此，在這種情況下統計假設檢驗不能預期，也不適用。使用描述性統計學總結連續變量[n，平均值，標準差，中位數，最小值和最大值]。分類變量＝總結的e，其顯示每個分類中患者的數目和百分比(n，％)。研究程序研究事件的時間表將進行的以篩選開始，并在整個第1周期[28天周期的第1天、第8天和第15天]中持續的研究活動(包括評估、測試、檢查、疾病評估、組織樣品的提交和研究藥物施用)的時間表概括在表8中。將會以第2周期[第1周期的第29天＝第2周期的第1天]開始進行的研究列于表9中。表8：整個第1周期中的研究活動的時間表表9：整個第2周期中的研究活動的時間表藥代動力學分析將測量在以下所述的指定時間點收集的血液樣品中aileron肽1及其代謝物的水平。藥代動力學數據將按照劑量水平根據個體患者和全體患者制表并總結。在對于解釋結果有用時將提供圖形顯示。將在以下時間點收集用于藥代動力學評估的血液樣品。表10：收集用于藥代動力學評估的血液樣品的時間點soi代表開始aileron肽1輸注；eoi代表aileron肽1輸注結束。藥效學分析測量在開始治療之前和第1周期和第2周期結束時收集的腫瘤樣品中的p53、mdm2、mdmx、p21的水平。測量血液樣品中的mic-1。以下描述了收集血液和組織用于藥效動力學評估的指定時間點。藥效動力學數據將被制成表并通過單獨患者并聯合劑量水平進行總結。在對于解釋結果有用時將提供圖形顯示。可針對與患者結果的可能的相關性，研究從先前遺傳和生物標記測試以及針對與aileron肽-1的安全性和效力相關的生物標記的血液和腫瘤樣品的其他測試中可獲得的結果。將在以下時間點收集用于藥效學評估的血液樣品。表11：收集用于藥效學評估的血液樣品的時間點擬肽大環化合物的臨床活性的評估為評估臨床活性，將以表現出cr、pr或sd的所有患者的逐個案例的方式，提供基于recist1.1或其他適當標準的響應率和響應持續時間。基于效力或臨床抗腫瘤活性的臨床、x光線照相術或其他合適的評估，提供抗腫瘤活性或其他臨床益處的其他證據的描述性分析。臨床活性的分析將在兩種患者群體上進行：(i)接受至少一個療法周期并且具有至少一個基線后疾病評估的患者亞組(可評估效力的群體)，以及(2)較大的一組患者，其包括可評估效力的群體，以及在第1周期結束前表現出目標疾病進展或經歷dlt和/或不可接受的毒性的患者。將在基線(在第1周期第1天的21天內)處獲得具有相關疾病指征的患者的成像掃描、身體檢查和/或基于實驗室的測定(例如，前列腺特異性抗原)，以及第二治療周期后和之后的每兩個治療周期(例如，第4周期，第6周期等)后獲得上述各項以供客觀腫瘤評估。同類型的成像、身體檢查或基于實驗室的測定程序將用于每次患者評估。recist1.1將用于評估腫瘤響應和響應持續時間。將在下一治療周期開始前解釋安排的掃描(和/或其他基于實驗室的測定)。如果滿足cr或pr的標準，則然后在不早于4周后重復該掃描，以確認該響應。響應的患者(cr、pr或sd)將繼續進行研究，每兩個周期后進行疾病評估，直到疾病進展、撤回知情同意書或不可接受的毒性。來自成像程序(包括在主要機構外的區域性或其他設施進行的那些程序)的膠片或其他記錄由患者的相應主要研究機構的放射學人員進行讀取和審閱。藥物施用研究-ii研究目的該i期開放標簽、多中心、劑量遞增、2-臂研究被設計為在患有表達wtp53蛋白的晚期實體瘤或淋巴瘤(參見以下p53狀態確定)的患者中使用28天或21天周期的2種不同劑量方案評價通過iv輸注施用的aileron肽-1的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和抗腫瘤效果。對于28天周期，患者每周一次接受aileron肽-1連續三周，對于21天周期為每周兩次連續兩周。許多患有實體瘤或淋巴瘤的患者在外周血中呈現循環腫瘤細胞(ctc)，這可以使用流式細胞術檢測和分析。這使得能夠檢測這些細胞中研究藥物特異性靶標的參與。該研究由dep和exp組成。dep為設計用于確定aileron肽-1的mtd或obd的“3+3”劑量遞增。exp選擇多達2個不同的患有特定實體瘤的患者組，以進一步研究mtd或obd下aileron肽-1的臨床安全性概況和潛在效力。起始劑量、劑量遞增和劑量減少所有受試者根據體重以預先確定的水平給藥。以劑量水平(dl)3開始，將患者依次分配到兩個治療組之一：劑量方案(dr)a測試aileron肽-1的每周一次施用，或劑量方案(dr)b測試aileron肽-1的每周兩次施用。對于劑量水平3，首先選擇dr-a，其次選擇dr-b。根據來自非臨床毒理學評價的結果，dep中的起始劑量(dl-1)為0.16mg/kg。在前2個劑量水平期間，患者在28天周期的第1天、第8天和第15天接受aileron肽-1。以dl3開始，dr-a中的患者在28天周期的第1天、第8天和第15天持續每周治療一次，而dr-b在21天周期的第1天和第4天，第8天和第11天每周治療兩次。該給藥時間表總結于圖2中。在隨后的劑量水平中劑量加倍，直到隊列中≥1/3的患者經歷任何藥物相關的等級≥2的不良事件(ae)。藥物相關的ae是可能、或許或必定歸因于aileron肽-1的事件。ae的分級由nci不良事件常用術語標準(ctcae)4.03版來確定。使用修飾的斐波那契序列(fibonaccisequence)持續隨后的劑量遞增(即，67％、50％、40％和33％；圖3和圖4)。在第1周期(治療周期＝dr-a為28天，dr-b為21天)結束時不存在dlt的情況下，繼續遞增至每個dr內的下一劑量水平。向每個dr內的下一劑量水平的遞增通過由主要研究者、贊助商的醫療監督者和安全醫師代表組成的安全審查委員會(src)決定，該安全審查委員會審查來自所有患者的所有可獲得的安全性信息。在每個劑量方案隊列中，如果在隊列中沒有觀察到dlt，則隨后的患者組在該劑量方案的下一計劃劑量水平下加入。如果在任何劑量水平下在≥2/3患者中觀察到dlt，則在該dr中不進行進一步的劑量遞增，并且當前劑量被確定為最大施用劑量(mad)。如果在任何劑量水平下在隊列中的1/3患者中觀察到dlt，則最多3位另外的患者在該劑量水平下加入同一dr中。如果在擴充隊列中的2位或更多位患者中觀察到dlt，則不進行進一步的劑量遞增，并且當前劑量被確定為mad。在確定mad后，將先前施用的較低劑量擴充至總計6位患者，或者在總計6位患者中研究中間劑量(在mad與先前劑量水平之間)。在6位患者中的至少5位患者中耐受的最高劑量被確定為mtd或obd。對于多達2個exp隊列的劑量方案和劑量水平的選擇基于第1周期中的mtd確定，以及aileron肽-1在dep中隨后的治療周期中的累積安全性、效力和藥代動力學/藥效學特性。劑量水平在每個隊列中的周期之間沒有增加，并且患者僅被指定一個劑量水平(即，沒有患者內的劑量遞增)。統計方法比較所有劑量水平和患者組的dr-a和dr-b的結果。在第1周期的第1天之前的篩選評估和其他要求在第1周期的第1天之前的分子篩選：分子篩選包括在第一次施用aileron肽-1(第1周期的第1天)之前的以下各項：(i)收集簽署的分子篩選知情同意書；(ii)收集歸檔的腫瘤樣品或新鮮的腫瘤活檢樣品(除非活檢造成重大的臨床風險)以供p53測試；(i)如果被確認為p53wt，則使用來自入選患者的組織樣品的其余部分測試藥效學生物標記。在施用第一劑aileron肽-1之前確認p53wt狀態對于以劑量水平4及以上水平開始的患者加入dep的第1階段以及所有患者加入dep和exp的第2階段(必要時)是強制性的。在dep的第1階段中以劑量水平4及以上水平之前(以及對于加入dep的第2階段中的所有患者)的分子篩選，在開始臨床篩選之前在具有未知p53狀態的患者中進行分子篩選。如果已知p53狀態為wt，則繼續對這些患者進行臨床篩選，并在由中心實驗室確認p53wt之前加入并接受aileron肽-1。在exp中，患者在加入之前在中心實驗室已完成分子篩選。這些患者僅在由中心實驗室確認p53wt之后加入并接受aileron肽-1。在第1周期的第1天之前的21個日歷日內針對dr-a和dr-b所有劑量水平的臨床篩選在首次施用aileron肽-1(第1周期的第1天)之前的21個日歷日(或根據所述)內進行的篩選評估和程序包括收集簽署的知情同意書、醫療史(基線體征和癥狀的評價)、人口統計數據、資格評估、hiv、乙型和丙型肝炎的血液檢驗、生命體征(包括血壓、脈搏、呼吸率、體溫)、身體檢查、ecg、實驗室評估，包括臨床化學指標(葡萄糖、鈣、白蛋白、總蛋白、鈉、鉀、co2、氯化物、磷酸鹽、bun[血尿素氮]、血清肌酸酐、尿酸、alp、alt、ast、總膽紅素和直接膽紅素)、血液學(全血計數、血小板和分類計數)、尿液分析(采用顯微鏡分析的試紙測量[ph、比重、蛋白質、葡萄糖、酮、亞硝酸鹽、白細胞酯酶]，如果來自試紙的結果指示需要附加測試)、血凝(pt、inr、aptt)、ecog體能狀態、對于疾病評估和腫瘤測量的recist-(對于實體瘤患者)或iwg-(對于淋巴瘤患者)依從性成像，以及對于具有相關疾病指征的患者的基于實驗室的測定(例如，前列腺特異性抗原)，包括基線pet-fdg和可能的flt-pet掃描，伴隨用藥(當前用藥以及在第1周期的第1天的28天內施用的藥物)。在第1周期的第1天之前的7個日歷日內，針對dr-a和dr-b，所有劑量水平在首次施用aileron肽-1(第1周期的第1天)之前的7個日歷日內完成的篩選評估包括針對具有生育潛能的女性進行的血清或尿妊娠試驗(β-hcg)：在第一劑aileron肽-1之前的2天內進行，確認資格，生命體征，實驗室評估(如果篩選測試在之前7天內進行，則可以省略)，ecog體能狀態，和伴隨用藥。在第1周期中的要求在第1周期的第1天，針對dr-a和dr-b，所有劑量水平在施用aileron肽-1之前進行的研究程序包括生命體征：在soi之前的30分鐘內，身體檢查，ecg：在soi之前30分鐘內(重復三次進行(讀數之間間隔5-10min))，在soi之前1hr內收集血液以檢測免疫原性，在soi之前1hr內收集血液以供所有生物標記的評估，收集血液以供藥代動力學評價：在soi之前1hr內，以及伴隨用藥。在施用aileon肽-1后進行的研究程序包括生命體征：(輸注期間)30min(±3min)；(輸注后)在eoi(+5min)時，以及eoi后1(±5min)和2hr(±10min)；ecg：在eoi(+5min)時以及eoi后1hr(±5min)和2hr(±10min)。只有當患者的qtc為a)>500msec；b)比給藥前增加60msec；或c)比給藥前記錄減少50msec時，才重復進行三次(讀數之間間隔5-10min)；收集血液以供藥代動力學評價：在eio(+5min)時，eoi后30min(±5min)以及1hr(±5min)、2(±10min)、4(±10min)和8hr(±10min)；收集血液以供所有生物標記的評估，eoi(+5min)以及eio后1hr(±5min)和2、4和8hr(±10min)；伴隨用藥；以及不良事件(ae)評估。在第1周期的第2天，針對dr-a和dr-b，所有劑量水平進行的研究程序包括生命體征、實驗室評估、在第1天soi后24hr(±4hr)收集血液以供所有生物標記的評估、第1天soi后24hr(±4hr)收集血液以供藥代動力學評價、伴隨用藥、ae評估以及tls監測(通過常規實驗室評估樣品)。在第1周期的第3天，針對dr-a和dr-b，所有劑量水平進行的研究程序包括生命體征、實驗室評估(在第1天soi后48hr(±4hr)收集血液以供所有生物標記的評估)、第1天soi后48hr(±4hr)收集血液以供藥代動力學評價、伴隨用藥以及ae評估。在第1周期的第4天，僅針對dr-b，所有劑量水平在施用aileron肽-1之前進行的研究程序包括生命體征：在soi之前30分鐘內，身體檢查，ecg：在soi之前30分鐘內。重復進行三次(讀數之間間隔5-10min)，實驗室評估、在soi之前1hr內收集血液以供免疫原性分析、在soi之前1hr內收集血液以供所有生物標記的評估、在soi之前1hr內收集血液以供藥代動力學評價、伴隨用藥以及不良事件(ae)評估在施用aileon肽-1后進行的研究程序包括生命體征：(輸注期間)30min(±3min)；(輸注后)在eoi(+5min)時，以及eoi后1和2hr(±10min)；ecg：在eoi(+5min)時以及eoi后1hr(±5min)和2hr(±10min)。只有當患者的qtc為a)>500msec；b)比給藥前增加60msec；或c)比給藥前記錄減少50msec時，才重復三次(讀數之間間隔5-10min)進行；在eoi后1hr內收集血液以供所有生物標記的評估；在eoi(+5min)時，eoi后30min(±5min)以及1hr(±5min)、2(±10min)、4(±10min)收集血液以供藥代動力學評價；伴隨用藥以及不良事件(ae)評估在第1周期的第8天，針對dr-a和dr-b，所有劑量水平在施用aileron肽-1之前進行的研究程序包括生命體征：在soi前30分鐘內；身體檢查；實驗室評估，在soi前1hr內收集血液以供所有生物標記的評估，在soi前1hr內收集血液以供藥代動力學評價，ecog體能狀態，伴隨用藥以及ae評估。在施用aileon肽-1后進行的研究程序包括生命體征：(輸注期間)30min(±3min)；(輸注后)在eoi(+5min)時以及eoi后1hr(±5min)和2hr(±10min)；在eoi后1hr內收集血液以供所有生物標記的評估；在eoi(+5min)時以及在eoi后30min(±5min)、1hr(±5min)、2和4hr(±10min)收集血液以供藥代動力學評價；伴隨用藥以及ae評估。在第1周期的第15天針對dr-a以及第11天針對dr-b在施用aileron肽-1之前進行的研究程序包括生命體征：在soi前30分鐘內；身體檢查；實驗室評估；在soi前1hr內收集血液以供所有生物標記的評估；在soi前1hr內收集血液以供藥代動力學評價；ecog體能狀態；伴隨用藥以及ae評估。在施用aileon肽-1后進行的研究程序包括生命體征：(輸注期間)30min(±3min)；(輸注后)在eoi(+5min)時以及eoi后1hr(±5min)和2hr(±10min)；在eoi(+5min)時以及在eoi后30min(±5min)、1hr(±5min)、2、4和8hr(±10min)收集血液以供藥代動力學評價；在eoi(+5min)的1hr內、eoi加1hr(±5min)、在eoi后4和8hr(±10min)收集血液以供所有生物標記的評估；伴隨用藥；以及ae評估。在第1周期的第16天針對dr-a以及第12天針對dr-b進行的研究程序包括生命體征；實驗室評估；收集血液以供生物標記評估：在前一天的soi后24hr(±4hr)；僅針對在開始研究藥物之前進行了成功的研究活檢的患者：用于生物標記評估的針吸活檢——在第1周期的第15天(dr-a)或第11天(dr-b)輸注或在第2周期的第15天(dr-a)或第11天(dr-b)輸注的48小時內進行，由研究者自行決定(除非活檢對患者構成重大風險)；在第15天(dr-a)或第11天(dr-b)soi后24hr(±4hr)收集血液以供藥代動力學評價；在前一天soi后24hr(±4hr)收集血液以供所有藥效學評估；伴隨用藥；cae評估；以及針對在篩選時接受flt-pet且suv≥5的患者進行flt-pet。在第1周期的第22天針對dr-a以及第18天針對dr-b進行的研究程序包括生命體征；實驗室評估——僅血液學；收集血液以供所有生物標記的評估；伴隨用藥；以及ae評估。在第1周期(-1天直到+3天)的第29天針對dr-a以及第22天針對dr-b/第2周期第1天進行從第2周期開始的在后續周期中的要求下列出的程序。注意：“第22天或第29天”＝患者繼續治療的下一周期的第1天。在下一周期藥物施用前3天內進行第1周期第22天或第29天/第2周期第1天的給藥前評估。如果患者在第1周期以后不繼續治療，則進行在研究結束訪視部分下列出的程序。從第2周期開始的后續周期中的要求在前一周期的第29天針對dr-a以及第22天針對dr-b/第2周期和后續周期的第1天注意：“第22天或第29天”＝患者繼續治療的下一周期的第1天。在藥物施用前3天內進行前一周期的第22天或第29天/當前周期的第1天的給藥前評估。注意：在第2周期或后續周期中沒有收集用來評估ctc的血液樣品。在施用aileron肽-1之前進行的研究程序包括生命體征：在soi之前的30分鐘內；身體檢查；ecg：在soi之前的30分鐘內。重復進行三次(讀數之間間隔5-10min)；實驗室評估；收集血液以供免疫原性分析：在soi之前1hr內；收集血液以供生物標記的評估(僅mic-1)：在soi之前1hr內；收集血液以供藥代動力學評價(僅第2周期)：在soi之前1hr內；ecog體能狀態；伴隨用藥；以及ae評估。在施用aileon肽-1后進行的研究程序包括生命體征：(在輸注期間)30min(±3min)；(輸注后)在eoi(+5min)時以及在eoi后根據臨床指示；ecg：在eoi(+5min)時。只有當患者的qtc為a)>500msec；b)比給藥前增加60msec；或c)比給藥前記錄減少50msec時，才重復進行三次(讀數之間間隔5-10min)；收集血液以供生物標記評估(僅mic-1)：在eoi之后1hr內；收集血液以供藥代動力學評價(僅第2周期)：在eoi(+5min)時以及在eoi之后30min(±5min)、1hr(±5min)、2和4hr(±10min)；伴隨用藥；以及ae評估。在第2周期及以后周期的第8天針對dr-a以及第4天和第8天針對dr-b在施用aileron肽-1之前進行的研究程序包括生命體征：在soi之前的30分鐘內；身體檢查；實驗室評估——僅血液學；ecog體能狀態；伴隨用藥；以及ae評估。在施用aileon肽-1后進行的研究程序包括生命體征：(在輸注期間)30min(±3min)；(輸注后)在eoi(+5min)以及在eoi后根據臨床指示；伴隨用藥；以及ae評估。在第2周期及以后周期的第15天針對dr-a以及第11天針對dr-b在施用aileron肽-1之前進行的研究程序包括生命體征：在soi前30min內；身體檢查；實驗室評估；收集血液以供生物標記評估(僅mic-1)：在soi前1hr內；收集血液以供藥代動力學評價(僅第2周期)：在soi前1hr內；ecog體能狀態；伴隨用藥；以及ae評估。在施用aileon肽-1后進行的研究程序包括生命體征：(輸注期間)30min(±3min)；(輸注后)在eoi(+5min)以及在eoi后根據臨床指示；收集血液以供生物標記評估(僅mic-1)：在eoi之后1hr內；在eoi(+5min)時以及在eoi后30min(±5min)、1hr(±5min)、2和4hr(±10min)收集血液以供藥代動力學評價(僅第2周期)；伴隨用藥，以及ae評估。在第2周期及以后周期的第16天針對dr-a以及第12天針對dr-b進行的研究程序包括生命體征，實驗室評估，收集血液以供生物標記評估：在第15天或第11天soi后24hr(±4hr)，收集血液以供藥代動力學評價(僅第2周期)：在第15天或第11天soi后24hr(±4hr)，伴隨用藥，以及ae評估。在偶數編號周期之后收集血液以供免疫原性分析。按照用于基線測量的相同程序進行腫瘤評估，例如對具有相關疾病指征的患者的成像、身體檢查以及基于實驗室的測定(例如，前列腺特異性抗原)。對于達到如recist或iwg標準所定義的“穩定的疾病”的患者，指示fdg-pet掃描，條件是在開始用研究藥物治療之前進行可評估的fdg-pet掃描。ct成像所有患者在首次劑量之前接受ct成像。在以給藥方案-a(dr-a)開始給藥之后，將在dr-a中第2周期和此后每隔一個周期例如第4、6和8周期結束時獲得ct圖像。在給藥方案-b(dr-b)中，將在dr-b中第3周期和此后每三個周期例如第6、9和12周期中最后一次輸注后獲得ct圖像。在那些周期中施用最后一次劑量之后但在第18天訪視之前獲得圖像。研究結束訪視在最后一次施用aileron肽-1或從研究中退出之后30(±2)個日歷日進行研究結束訪視。進行的研究程序包括血清或尿妊娠試驗，生命體征，身體檢查，ecg，實驗室評估，血液收集以供免疫原性分析，收集血液以供生物標記評估，收集血液以供藥代動力學評價，ecog體能狀態，按照用于基線測量的相同程序進行的腫瘤評估，例如成像、身體檢查以及對具有相關疾病指征的患者的基于實驗室的測定(例如前列腺特異性抗原)，伴隨用藥和ae評估。藥效學評價在以下時間點處收集用于藥效學評價的血液樣品：表12：第1周期和第2周期給藥方案藥效學評價藥代動力學(pk)評價在以下時間點收集用于藥代動力學評價的血液樣品：表13：第1周期和第2周期給藥方案藥代動力學評價實施例4：進一步的研究在患有表達wtp53的晚期實體瘤或淋巴瘤的、對標準治療難治性或無法忍受的或者不存在標準治療的成年患者中，針對安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學評價aileron肽-1。圖6顯示了將aileron肽-1設計為抑制mdmx和/或mdm2的一種方式，其導致wtp53的重新激活。aileron肽-1能夠穿透細胞膜并定位在細胞核內。此外，aileron肽-1可以破壞細胞內蛋白質-蛋白質相互作用，如p53與mdm2和mdmx之間的相互作用。進行aileron肽-1的若干體內和體外研究。在這些研究中，aileron肽-1以納摩爾親和力與mdm2和mdmx結合，并通過基因表達譜分析顯示了體外特異性中靶機制的證據。此外，aileron肽-1顯示出在過表達mdm2/mdmx的異種移植癌模型中的腫瘤生長抑制、p53依賴性細胞周期停滯、凋亡和抗腫瘤活性，與中靶藥代動力學和藥效學或藥代動力學/藥效學活性具有明顯的相關性。劑量遞增階段被設計為評價在患有實體瘤或淋巴瘤的患者中的aileron肽-1。該劑量遞增階段不受腫瘤或淋巴瘤類型的限制。將aileron肽-1施用于患有肉瘤、胃癌、非小細胞肺癌、卵巢癌和胸腺瘤的患者。在一些情況下，使用aileron肽-1治療腫瘤和淋巴瘤，其中wtp53在超過50％的患者中普遍存在。p53野生型狀態在超過50％的患有至少19種不同腫瘤類型的患者中普遍存在。因此，適應潛力可以在罕見適應證或巨大市場機會中有所不同。參見例如圖7。進行p53信號激活研究以確定相比于wtp53，aileron肽-1是否對具有突變p53的癌細胞系具有不同的作用。在研究中，我們測量了aileron肽-1在跨越各種不同癌癥的312種細胞系中的作用，以比較aileron肽-1在具有突變p53的細胞系與在具有wtp53的細胞系中的作用。參見圖8。在207種突變p53細胞系中，aileron肽-1沒有明顯的作用，但是在105種wtp53細胞系中，幾乎全部顯示腫瘤細胞死亡。參見圖8。沒有顯示腫瘤細胞死亡的wtp53細胞系包括與人乳頭瘤病毒或hpv、有關癌癥如宮頸癌和頭頸癌相關的wtp53細胞系。通過關注wtp53和響應性腫瘤，我們能夠預測對于我們的候選產品可能有更好的響應機會的患者群體。在另一研究中，相對于對wtp53的mdm2和mdmx的結合親和力，以及對mdm2小分子抑制劑的結合親和力，測量aileron肽-1對mdm2或mdmx的結合親和力。藥物對受體的親和力是藥物與其靶標結合的有效性大小的量度，并且可以提供對中靶效應和脫靶毒性的潛力的深入了解。aileron肽-1被設計為以高于wtp53的親和力與mdm2和/或mdmx結合，使得aileron肽-1通過代替p53與mdm2和/或mdmx結合而破壞mdm2和/或mdmx與wtp53的結合。這樣的結合可使得p53能夠被釋放和激活。在本研究中，我們還測量了小分子mdm2抑制劑對mdmx的結合親和力，它顯示不與該靶標結合。以下表14顯示了aileron肽-1相對于wtp53和小分子mdm2抑制劑與mdm2和mdmx結合的能力。表14：aileron肽-1相對于wtp53和小分子mdm2抑制劑與mdm2和mdmx結合的能力kd,nmwtp53aileron肽-1mdm2抑制劑mdm277013.79.8mdmx4808.9>3000體內我們研究了aileron肽-1在兩種實體瘤中的作用。在圖9a和圖9b描述的研究中，我們評估了通過靜脈內或iv注射施用的aileron肽-1在mdmx驅動的mcf-7乳腺癌異種移植模型中的作用。在該研究中，我們評估了用aileron肽-1和媒介物治療的不同劑量、時間表和持續時間，以測定對腫瘤體積生長的影響。在范圍為2.5mg/kg至5mg/kg至10mg/kg和20mg/kg的劑量下，當這些劑量在28天的時間內每周施用兩次時，aileron肽-1顯示了統計學顯著的腫瘤生長抑制。參見圖11a和圖11b。毒理學和非臨床安全性實驗大鼠和猴子中的關鍵性4周多劑量glp研究利用被計劃為最初臨床方案的每周兩次iv給藥，而非每周一次iv給藥。該研究提供在給藥和恢復時間期間的劑量和暴露相關的評估，并且使用結果確定最大耐受劑量(mtd)以及估算大鼠的10％嚴重中毒劑量(std10)和猴子的最高非嚴重中毒劑量(hnstd)。在兩個物種中，所有可見的和微小的不耐受體征(例如，器官重量減少，偶見多組織出血和肝壞死)和血清化學參數的變化被認為繼發于紅細胞(rbc)、血小板和/或白細胞(wbc)消耗或食欲減退和脫水。恢復評估揭示了與所有相關的血液學和繼發性毒性的髓細胞存活和可逆性一致的再生和代償性變化。兩個動物物種中的dlt似乎都與骨髓中造血細胞(特別是巨核細胞譜系的細胞)的抑制有關，這導致外周血血小板的顯著減少，這顯示在停止給藥時恢復。參見圖7。基于恢復期間供血液學取樣的伴隨組中一只動物的死亡，大鼠中的std10被確定為10mg/kg。根據在該最低劑量水平下完全缺乏顯著的血小板減少，猴子的hnstd被確定為5mg/kg。然而，中等和高劑量水平下幾乎所有猴子都良好地耐受aileron肽-1施用；在這些劑量水平中的每一個劑量水平下，只有一只動物發生顯著的血小板減少(<100,000x106/ml)。基于最大耐受劑量下的暴露，大鼠比猴子對aileron肽-1的骨髓和血液學作用更敏感。大鼠std10(在10mg/kg下，auc0-∞＝562μg·hr/ml)時的暴露低于猴子的hnstd(在5mg/kg下，auc0-∞＝813μg·hr/ml)的暴露。這些體內結果與經由發光輸出的體外血液毒性測試(halo)獲得的那些結果相關。在這些研究中，與來自猴子或人的那些骨髓前體細胞相比，aileron肽-1通常在更大程度上抑制來自大鼠的骨髓前體細胞的誘導增殖。大鼠細胞的ic50值為約2至8倍于猴子或人細胞，其中記錄的最大的差異為巨核細胞菌落形成細胞(血小板前體)。這些結果與體內發現有關，該發現表明基于劑量和最大耐受劑量下的暴露，大鼠比猴子對aileron肽-1的骨髓和血液學作用更敏感。這些結果還表明，在預測人類中的潛在骨髓和血液學毒性水平方面，與大鼠數據相比，猴子的藥代動力學-藥效學數據可能是更加臨床相關的。aileron肽-1在遺傳毒理學研究中是陰性的，該研究包括細菌誘變性(ames)、染色體畸變(人外周血淋巴細胞)和體內小核(大鼠骨髓)測定。進行安全性藥理學研究以評估aileron肽-1對體外herg鉀通道和食蟹猴的心臟功能的影響。在這些研究中沒有顯著的不良發現。與4周glp毒性研究中利用的每周兩次iv給藥時間表相比，aileron肽-1的首次人類臨床試驗將首先評估每周一次iv給藥達三周。此外，證明的aileron測試肽-1誘導的血液學作用的可逆性，采用常規實驗室測量檢測此類發現的能力，以及有效的支持療法的可用性，其均在診所中提供額外的安全性裕度。藥代動力學以及吸收、分布、代謝和排泄在大鼠中，aileron肽-1通常顯示cmax和auc的線性、劑量成比例的增加。在4周大鼠glp毒性研究中，aileron肽-1的cmax的范圍為49.9至186μg/ml，auc0-∞的范圍為90.5至562μg·hr/ml，并且清除率的范圍為19.2至28.3ml/hr/kg。由于可變的確定系數(r2<0.9)，無法計算半衰期(t1/2)值。在非人靈長類中，aileron肽-1通常顯示與劑量成比例增加的暴露，盡管在4周猴子glp毒性研究中的高劑量組(20mg/kg)觀察到暴露的明顯平臺期。在該研究中，aileron肽-1的cmax的范圍為133至562μg/ml，t1/2的范圍為3.7至6.0hr，auc0-∞的范圍為813至1,600μg·hr/ml，且清除率的范圍為6.5至13.8ml/hr/kg。在大鼠或猴子中沒有觀察到藥代動力學參數的顯著的基于性別的差異，并且在glp毒性研究中關于每周兩次時間表重復的劑量后沒有觀察到積累。蛋白水解是預期的aileron肽-1的主要生物轉化途徑。主要代謝物aileron肽代謝物-1是具有完整環肽部分的3-氨基酸截短，并且在用猴子、大鼠、小鼠和人類冷藏保存的肝細胞的體外穩定性研究中記錄了相同的代謝物譜。在單劑量大鼠研究中，肝膽代謝和消除代表了aileron肽-1的主要清除途徑，其中aileron肽代謝物-1作為在膽汁中觀察到的主要排泄產物。體外研究揭示，aileron肽-1不是任何所測的細胞色素p450(cyp)同種型的抑制劑。cyp誘導的體外測定也沒有表明采用aileron肽-1的任何顯著的治療相關的作用。基于這些發現，通過cyp介導的機制清除的針對伴隨用藥的臨床相關的藥物-藥物相互作用的潛力被認為是低的。aileron肽-1在體外針對常見轉運蛋白進行測試，并觀察到在可能臨床相關的濃度下(例如，在高劑量水平的cmax下)的有機陰離子轉運多肽(oatp)成員oatp1b1和oatp1b3以及膽汁鹽輸出泵(bsep)的90％抑制。基于這些發現，應當考慮aileron肽-1與藥物(例如，甲氨蝶呤、他汀類藥物)的臨床相關的藥物-藥物相互作用的潛力，該潛力被肝膽轉運蛋白顯著清除。體內使用開放標簽、多中心、劑量遞增的雙臂研究來設計，以在患有對標準療法而言難治或無法忍受或不存在標準療法的、表達wtp53的晚期實體瘤或淋巴癌的患者中，評估通過靜脈內(iv)輸注施用的aileron肽-1的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和抗腫瘤作用。該研究包括用于確立aileron肽-1的最大耐受劑量或mtd，或最佳生物劑量或obd的劑量遞增期，以及用于研究mtd或obd下aileron肽-1的臨床安全性概況和潛在效力的劑量擴充期。在該研究的擴充期中，在患有特定實體瘤或淋巴癌的患者的不同組中對aileron肽-1進行研究。基于劑量遞增期的結果，以及來自其他非臨床藥理學研究的數據，完成實體瘤或淋巴瘤的選擇。后者包括有助于將腫瘤類型之間和之內對aileron肽-1的細胞系敏感性進行比較的多種實體瘤細胞系(例如，乳腺癌、膀胱癌、頭/頸癌、胃腸癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌和肉瘤)的研究。在該試驗的劑量遞增期和劑量擴充期中對患者的治療持續直到確定疾病進展、不可接受的毒性，或患者或醫師決定中止療法。劑量遞增期基于“3+3”劑量遞增設計。在劑量遞增期中，前兩個劑量水平的患者每28天中每周接受一次aileron肽-1，持續3周。對于28天周期，更高劑量水平的患者每周接受一次aileron肽-1，持續連續三周，而對于21天周期，每周接受兩次持續連續二周。參見圖10。將用盡標準療法或對其而言標準療法不可用的患有實體瘤或淋巴癌的患者選入劑量遞增期中，直到劑量組4b完成入選，并且所述患者是入選劑量組5a中的患者。將罹患已知hpv相關癌癥的患者從入選中排除，因為已知hpv使wtp53失活。到該日期時包括的腫瘤類型有非小細胞肺癌、各種類型的肉瘤、膽管癌、囊性腺樣癌、濾泡性非霍奇金淋巴瘤、胸腺瘤、前列腺癌、子宮內膜癌以及卵巢癌。由于我們的試驗主要集中在安全性和耐受性，因此我們在相對較低的劑量水平下開始給藥，并且該方案不需要前三個劑量水平的患者是p53野生型或hpv陰性的。為了鑒別我們試驗的特定p53患者，我們利用中心實驗室，使用新一代測序對來自入選p53狀態試驗中的患者的歸檔腫瘤組織樣品和新鮮活檢樣品進行了測試。入選那些劑量水平的13名患者中的12名被證實具有wt狀態。從劑量水平4開始，wtp53狀態是強制性合格標準。在該試驗中，通過使用藥效學生物標記和成像評估二者評估了臨床活性或對aileron肽-1的響應。藥效學生物標記為我們提供了關于中靶活性、特定患者類型響應以及關于對腫瘤效果的早期認知的信息。作為實驗的一部分，我們還評估了aileron肽-1對各種不同來源的生物樣品(如腫瘤活檢、可檢測的循環腫瘤細胞、單核血細胞和血液樣品)中的潛在藥效學生物標記的影響。根據樣品類型，那些藥效學生物標記包括mdmx、mdm2、p21、p53、凋亡以及巨噬細胞抑制細胞因子-1或mic-1的測量。此外，根據施用的循環次數，我們接受了標準的成像評估，如來自患者的計算機斷層掃描或ct、磁共振成像、骨掃描和pet掃描。ct-成像在28天周期組中于第2周期以及之后每兩個循環的結束時進行，而在21天周期組中于第3周期以及之后每三個周期的結束時進行。我們采用recist對實體瘤患者的抗腫瘤活性進行測量，并采用2014國際工作組(或iwg)標準對淋巴癌患者的抗腫瘤活性進行測量，使得我們能夠客觀評價腫瘤是否已經進展、穩定或萎縮。此外，可通過身體檢查或臨床驗證的血清腫瘤標志物來確定抗腫瘤效果。藥代動力學譜通過iv施用全身遞送aileron肽-1，這給予了避免來自肝酶和胃腸酶的代謝影響的潛在優勢，以及隨劑量遞增可重現的全身生物利用度的能力。如圖11a所示，在隊列1的劑量水平(0.16mg/kg)、隊列2的劑量水平(0.32mg/kg)、隊列3a的劑量水平(0.64mg/kg)、隊列3b的劑量水平(0.32mg/kg)、隊列4a的劑量水平(1.25mg/kg)下測量了藥物濃度。患者中，aileron肽-1一致地產生了所觀察到的最大藥物血清濃度或cmax的劑量依賴性增加，以及在8至10小時之間的更長的相應半衰期。該半衰期足夠將wtp53重新激活并開始啟動基因轉錄調控的過程。aileron肽-1示出了在患者間和劑量間可重現的譜，使得能夠進行更高劑量水平的暴露推測，以預測效率和安全性。圖11b示出了在劑量水平1(0.16mg/kg)、劑量水平2(0.32mg/kg)和劑量水平3(0.64mg/kg)下的測得的藥物濃度；并且推測了劑量水平4(1.25mg/kg)、劑量水平5(2.5mg/kg)和劑量水平6(5.0mg/kg)的藥物濃度。圖12示出了aileron肽-1的藥代動力學模型。該肽顯示出非線性michaelis-menten清除和線性清除。安全性結果研究中認為aileron肽-1在所有劑量水平下都是良好耐受的。沒有報告劑量限制毒性，也沒有報告研究相關的嚴重不良事件。從非血液學安全性看，最常見的相關不良事件是惡心和疲勞。從血液安全性看，前兩個劑量水平1和2在第1周期和第2周期期間沒有顯示血細胞減少，而在劑量水平3a、3b和4a下，患者顯示輕度至中度貧血、輕度血小板減少癥和輕度中性粒細胞減少的藥物相關事件。一名患者在劑量水平3b下經歷4級中性粒細胞減少，對此研究人員報告稱可能與研究藥物有關。患者的完整血細胞計數顯示2級白細胞減少癥、1級貧血和1級血小板減少的谷值。大約在開始用aileron肽-1治療的同時開始兩種伴隨藥物，這兩種藥物都被懷疑與中性粒細胞減少的發生有關。患者的中性粒細胞減少與藥物暴露之間無關聯，患者的最后一次完全血細胞計數顯示3級中性粒細胞減少改善，沒有施用對中性粒細胞減少的治療，并且沒有報告感染性并發癥。與研究者的4次正式安全審查會議確認沒有dlt。對于dl1、2和3a，一致決定遞增兩倍劑量。對于dl3b，一致決定經由dl4b中的斐波納契遞增。新劑量可為0.53mg/kg，而非0.64mg/kg。血液學和非血液學不良事件與我們的臨床前毒理學概況大體一致：··無遺傳毒性··無免疫原性··沒有心血管安全性的相關發現··沒有暗示gi毒性的相關發現··沒有因劑量限制性毒性的骨髓抑制生物標記評估在劑量遞增期，我們使用了幾種探索性生物標記來確認aileron肽-1的藥理學活性或中靶生物活性、輔助患者招募以及幫助告知劑量選擇。接收關于mdmx、mdm2、p21、p53、凋亡和mic-1的藥效學生物標記。我們接收數據的第一生物標記為mic-1。mic-1是分泌的p53調節的細胞因子，如果p53被激活，其在血液中容易測量，并且其可用作p53激活的生物標記。在正常條件下，p53表達保持較低，導致相應mic-1水平可忽略。然而，當wtp53激活響應于腫瘤時，這也導致mic-1水平增加。我們在初次輸注前1小時測量mic-1，并在初次輸注后24小時再次對其進行測量。在劑量水平1至劑量水平4a范圍內的劑量水平下的患者中，我們觀察到mic-1增加的統計學顯著的劑量依賴性反應。見圖13。此外，來自4名患者的單核血細胞確認aileron肽-1滲透細胞膜并激活p53信號傳導。我們在以下時間點測量了來自4名患者的單核血細胞中的細胞內p53和p21的量：(a)aileron肽-1輸注結束，(b)aileron肽-1輸注結束后1小時，以及(c)aileron肽-1輸注結束后4小時。如圖14所示，觀察到細胞內p53水平增加1.8倍，細胞內p21水平增加約3倍。因此，我們得出結論，aileron肽-1穿透細胞膜，定位在細胞核內，并釋放wtp53。mic-1水平相對于基線至少8倍的增加作為p53重新激活所需最小劑量的指導。總的來說，至少兩個獨立的生物標記研究支持細胞內p53信號傳導的aileron肽-1介導的激活：(i)mic-1血清蛋白(如通過elisa測量的)：劑量-響應關系，以及(ii)血細胞中的p53和p21增加(如通過流式細胞術測量的)。效力客觀腫瘤響應是試驗中效力的終點。28天周期組中的患者在基線時測量并在兩個治療周期后或大約在初始給藥后56天內再次測量。21天周期組中的患者在基線時測量并在三個治療周期后或大約在初始給藥后63天內再次測量。recist標準定義如下：●穩定的疾病或sd：以研究中的最小直徑總和為參考，沒有出現符合部分響應的充分腫瘤縮小也沒有出現符合進展的充分增加的情況。●部分響應或pr：以基線直徑總和為參考，目標病變的直徑總和至少減少30％。●完全響應或cr：所有目標病變消失。任何病變淋巴結(無論是目標的還是非目標的)的短軸必須縮短至小于10毫米。試驗表明，已完成至少兩個治療周期的患者，一些患者具有穩定的疾病。aileron肽-1已顯示穩定疾病率。參見圖15。以下表15顯示用aileron肽-1治療的示例性患者。這些患者包含具有野生型或突變p53的一系列實體瘤。如表16所見，在2/3周期治療后，患者4、5、7、8、10、11和15中的每一名具有穩定的疾病，而僅患者2、6和12顯示進行性疾病。完成3/4治療周期后，患者11繼續顯示穩定的疾病。如此處所用的，穩定的疾病是指以研究中的最小直徑總和為參考，沒有出現符合部分響應的充分腫瘤縮小也沒有出現符合進展的充分增加的情況。表15.患者信息表16：用aileron肽-1治療2/3個周期后的患者響應當前第1頁12