本發明涉及一種纈沙坦的新型固體形式，更具體為其丙酮合物形式，其制備方法、包含其的藥物組合物及其應用。
背景技術：
：高血壓不僅直接危害人類健康，還大大加速動脈粥樣硬化的過程，血壓升高是中國人群腦卒中、冠心病、心力衰竭和腎臟疾病的主要危險因素。因此，對高血壓的防治尤為重要。隨著人們對高血壓及多種其它心腎血管病的發病機理不斷深入研究，發現腎素-血管緊張素系統(RAS)起著重要的作用，血管緊張素II(AII)是個關鍵物質，在體內有多種重要的功能。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)部分阻斷AII的形成，而產生顯著的治療效應。這類藥的特點是降壓同時不降低心、腦、腎血流，不引起心率加快、下肢浮腫、無中樞性，無直立低血壓，無耐受性，有較好的靶器官保護，因此ACEI類藥臨床應用很廣。但在臨床研究中發現這類藥的不良反應中有血管水腫和干咳，有小部分病人因干咳而不能耐受，這是由于ACEI阻斷了緩激肽水解，后者又能促進前列腺素合成，使緩激肽和前列腺素在肺血管內積聚有關。血管緊張素II受體拮抗劑(ATRA)，在體循環和效應器官局部全面拮抗AII，阻斷AII對其受體(AT1、AT2)的結合，選擇性阻滯AT1受體亞型，但不引起緩激肽和P物質的積聚，降低了血管水腫和干咳作用。血管緊張素II受體拮抗劑的問世和發展，為抑制腎素，血管緊張素-醛固酮系統尋找到了一類新型藥物。它是繼β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI后的又一新的突破，并拓展了抗高血壓藥的作用途徑。AII受體亞型有AT1、AT2、AT3及AT4，目前了解較多的是AT1和AT2受體亞型，其主要生理和藥理作用是通過ATI受體亞型起作用，包括心血管、腎臟及中樞神經系統的作用。因此AII受體拮抗劑目前主要是AT1受體亞型拮抗劑(AT1RA)，可分為三大類：(1)二苯咪唑類AT1RA，以氯沙坦、坎地沙坦為代表；(2)非二苯咪唑類AT1RA，以依普沙坦為代表；(3)非雜環類AT1RA，以纈沙坦為代表。纈沙坦(Valsartan)，化學名稱為：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸；分子式：C24H29N5O3，分子量：435.52，它的商品名是Diovan(Novartis)、Tareg(Novartis)，是1993年由瑞士的Ciba-Geigy公司開發上市的一種新型的抗高血壓藥，屬于非肽血管緊張素IIAT1-受體亞型拮抗劑，它對輕至中度原發性高血壓表現良好的治療效果。纈沙坦由于自身的物理化學特性，在制劑工業上需要制備得到合適的固體形式以提高其穩定性，進而改進藥物產品的性能，使得制劑工作者能夠更好的設計出具有目標釋放曲線或其它所需特性的藥物的藥物劑型。技術實現要素：本發明的目的在于提供一種纈沙坦的新型固體形式，特別是其丙酮合物的形式，其一方面能實現對纈沙坦的純化，另一方面也得能到一種結晶度良好的固體形式，使其容易保存，且穩定性良好。本發明的第一方面，提供了一種纈沙坦的新型固體形式，進一步地，本發明所提供的固體形式是纈沙坦的丙酮溶劑合物的形式。本發明所提供的纈沙坦的丙酮溶劑合物是含有約1-約2個丙酮分子的丙酮溶劑合物。本發明所提供的纈沙坦的丙酮溶劑合物是晶體溶劑合物形式，其可以通過具有在約4.3、6.1、9.7、12.8、13.6、14.9、15.6、17.3、17.8、18.2和19.3±0.2°處的2θ角表示的X射線粉末衍射峰來表征。進一步地，本發明所提供的纈沙坦的丙酮溶劑合物可以通過在圖1中描繪的X射線粉末衍射圖案來表征。進一步地，本發明所提供的纈沙坦的丙酮溶劑合物具有約12wt％的由TGA測量的重量損失。本發明的第二方面，提供了制備本發明所述纈沙坦的新型固體形式的方法，包括：a)室溫至回流的溫度下，將纈沙坦固體溶解于丙酮中；b)將溶液緩慢冷卻至-10℃至20℃的溫度；c)分離，干燥，得產品。所述丙酮與纈沙坦的用量比為1:5-1:10g/ml，優選1:5-1:6g/ml。本發明所述“室溫”是指溫度為約18-25℃，優選地為20-22℃。在另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含本發明的纈沙坦的新型固體形式，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發明所涉及的藥物組合物中所采用的合適的賦形劑可以包括填料、潤滑劑、助流劑、崩解劑、粘合劑等或其混合物。由于本發明的藥物組合物可用于不同的目的，因此通常可以考慮到這些不同的用途而選擇賦形劑。其它適合使用的藥物可接受的賦形劑是例如酸化劑、堿化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯合劑、著色劑、配位劑、乳化劑和/或增溶劑、矯味劑和香料、保濕劑、甜味劑、濕潤劑等。本發明的藥物組合物為固體劑型，優選片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、小藥囊或藥片的形式存在的，優選片劑和膠囊劑，進一步優選單位劑型的片劑。本發明的藥物組合物也可選用包被薄膜包衣、腸溶衣和防粘包衣的包衣來包被片劑的個體單位，同時也可在包衣材料中加入增塑劑、致孔劑、色料等其它成分。本發明制片劑用的組合物可以通常由干混合法來制備。例如，活性物和賦形劑的共混組合物可以被壓縮成塊或片，然后磨碎成壓縮的微粒。壓縮的顆粒物隨后被壓縮成藥片。本發明所提供的纈沙坦的丙酮溶劑合物的可以用于制備降壓藥物。本發明所提供的纈沙坦的新型固體形式具有以下優點和優良的技術效果：1)制備過程簡單，重現性良好，2)所得固體形式純度高，穩定性好，吸水性低，解決了成品儲存過程中質量不穩定的問題，提高了產品的儲存期。3)所得固體形式溶出度高，質量穩定性好，可以提高纈沙坦藥物的口服生物利用度，成藥性能良好。附圖說明圖1顯示了本發明所制備得到的纈沙坦的丙酮溶劑合物的X射線粉末衍射圖。圖2顯示了本發明所制備得到的纈沙坦的差示掃描量熱分析圖。具體實施方式通過以下實驗進一步說明本發明的有益效果。但本發明并不局限于下述實施例，本領域的技術人員在本發明基礎上所作的，不脫離本發明實質內容的等同替代或變換,亦均在本發明的保護范圍之內。實施例1纈沙坦的丙酮溶劑合物的制備室溫下，將纈沙坦(20g)溶解于100ml丙酮中，攪拌下加熱至回流，待固狀物溶解后，緩慢降溫冷卻至0℃，將所得混懸液過濾，濾餅用少量冷丙酮洗滌，室溫下真空干燥，得到白色結晶18.6g，HPLC純度：99.93％。實施例2纈沙坦的丙酮溶劑合物的制備室溫下，將纈沙坦(15g)溶解于80ml丙酮中，攪拌下加熱至回流，待固狀物溶解后，緩慢降溫冷卻至-5℃，將所得混懸液過濾，濾餅用少量冷丙酮洗滌，室溫下真空干燥，得到白色結晶13.8g，HPLC純度：99.94％。實施例3纈沙坦的丙酮溶劑合物的制備室溫下，將纈沙坦(10g)溶解于60ml丙酮中，攪拌下加熱至回流，待固狀物溶解后，緩慢降溫冷卻至-10℃，將所得混懸液過濾，濾餅用少量冷丙酮洗滌，室溫下真空干燥，得到白色結晶8.7g，HPLC純度：99.96％。實施例4纈沙坦的丙酮溶劑合物的分析檢測與表征通過X-射線粉末衍射圖、熱解重量分析法(TG)、示差掃描量熱法(DSC)來分析和表征通過本發明的方法獲得的纈沙坦的丙酮溶劑合物。X-射線粉末衍射圖通過粉末X射線晶體衍射進行測定，通過本發明實施例1-3的方法獲得的纈沙坦的丙酮溶劑合物的X-射線粉末衍射圖具有以約4.3、6.1、9.7、12.8、13.6、14.9、15.6、17.3、17.8、18.2和19.3±0.2°的2θ角表示的相應峰，圖1所示為完整的X-射線粉末衍射圖。差示掃描量熱分析(DSC)通過DSC分析可知，通過本發明實施例1-3的方法獲得的纈沙坦的丙酮溶劑合物的顯示出在125℃至140℃之間、在約133.8℃附近的吸熱峰，圖2所示為完整的差示掃描量熱分析(DSC)圖。熱解重量分析法表2顯示了通過熱重量分析所顯示的實施例1-3所制備得到的纈沙坦丙酮溶劑合物的丙酮含量，纈沙坦的分子量為435.52，丙酮的分子量為58.08，因此1mol丙酮在晶體中所占比例經折算后約為11.77％，可見，在本發明實施例1-3所得到的晶體中，相對于每1mol的纈沙坦，存在約1-2mol的丙酮溶劑。表2實施例5包含纈沙坦的丙酮溶劑合物的80mg規格薄膜包衣片制備處方：將上述原輔料經粉碎、過篩、混合、整粒后將混合物進行壓片，得到纈沙坦素片，將所得素片以薄膜包衣劑進行包衣，即得所需纈沙坦薄膜包衣片，以PVC/鋁箔為包材，對上述所得纈沙坦薄膜衣片進行包裝，得成品。實施例6包含纈沙坦的丙酮溶劑合物的80mg規格薄膜包衣片制備處方：原輔料用量w/w纈沙坦丙酮溶劑合物30.0％淀粉40.0％甲基纖維素10.0％干淀粉19.0％滑石粉1.0％普通胃溶型薄膜包衣粉增重2％-4％將上述原輔料經粉碎、過篩、混合、整粒后將混合物進行壓片，得到纈沙坦素片，將所得素片以薄膜包衣劑進行包衣，即得所需纈沙坦薄膜包衣片，以PVC/鋁箔為包材，對上述所得纈沙坦薄膜衣片進行包裝，得成品。實施例7穩定性檢驗按照化學藥物穩定性研究技術指導原則通過加速試驗和長期試驗測試對本發明的纈沙坦丙酮溶劑合物制備得到的片劑組合物的穩定性進行測試的結果表明：本發明所制備的片劑在加速試驗和長期試驗中各項考察指標無明顯變化，均符合臨床用樣品質量標準。綜上所述，與現有技術相比，通過本發明的纈沙坦丙酮溶劑合物所制備得到的片劑組合物質量良好穩定，長期放置樣品穩定性良好，使其對高血壓等疾病的療效更為顯著，確保了產品質量的穩定以及臨床用藥的安全、有效。最后應說明的是：以上僅為本發明的優選實施例而已，并不用于限制本發明，盡管參照實施例對本發明進行了詳細的說明，對于本領域的技術人員來說，其依然可以對前述實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特征進行等同替換，但是凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。當前第1頁1 2 3