本發明涉及肽化合物、包含它們的組合物和所述肽的化妝品或皮膚藥用途。更特別地，本發明涉及用于處理哺乳動物、人或動物的皮膚和附件的化合物和組合物。根據本發明的肽化合物被限定為包含至少一個氨基酸，并且更常見地為通過肽鍵連接的2至10個氨基酸、衍生物和類似物。本發明涉及化妝品(局部或口服)、衛生和個人護理以及皮膚藥學工業。
背景技術：
：通過皮膚的胞外基質中的酶降解形成了小肽或肽化合物，并且已經顯示出這些被稱為“matrikines”的肽或化合物能夠調節細胞活動，因為它們具有重要的信號功能。通過提取或合成獲得的許多肽或肽混合物因此被提議作為化妝品中的活性成分以模擬這些過程。實例包括公知的以matrixyltm商標銷售的脂肽pal-kttks(seqidno:1)和以商標matrixyl3000tm銷售的pal-ghk/pal-gqpr(seqidno:2)混合物，對應于膠原蛋白的片段，為此，由于體外測試，可以實際測量膠原蛋白合成的刺激，以及通過體內測試，可以測量皮膚的各種因素，如緊實度、彈性、密度、厚度、微地貌(皺紋和細紋)等的顯著改善。因此，肽變成必需的并且具有前景的活性成分，尤其是在化妝品工業中，在該工業中，總是搜尋能夠美化皮膚及其附件的新化合物，也就是說，通過修正瑕疵來改善其總體狀況。本發明的發明人更特別地對新的肽化合物的研究感興趣，所述肽化合物對隨著老化(按時序的或過早的)數量和質量降低的皮膚胞外基質(ecm)的主要分子成分具有活性，并且更特別地主要對膠原蛋白的合成具有活性的新肽化合物，膠原蛋白是皮膚的主要蛋白質。皮膚密度和厚度的喪失與隨著老化降低的成纖維細胞對大分子的合成密切相關，成纖維細胞是負責大分子合成的細胞。膠原蛋白i是真皮中最豐富的蛋白質。這在獲得緊實的皮膚中是必不可少的。彈性蛋白是在真皮細胞外間隙中合成和分泌的。它是高達90％的彈性纖維的主要成分。纖連蛋白是也存在于胞外基質中的糖蛋白，并且其在細胞粘附于胞外基質中起著關鍵作用。其可以同時結合細胞和胞外基質的其他分子，如膠原蛋白或另一種纖連蛋白分子。為此，纖維蛋白分子裝配在一起，在許多細胞表面上形成粘性的彈性纖維。這決定了皮膚的機械特性(彈性、柔韌性和緊實度)。還在尋求膠原蛋白iv和層粘連蛋白的提高。其有助于恢復/增強真皮/表皮交界部(dej)。膠原蛋白iv形成二維網絡并且構成真皮/表皮連接的主要成分。層粘連蛋白也包含在基底層中并且參與將細胞表面固定在基底層上。這兩種必需成分一起確保了基底層的角化細胞具有更好的固定作用并有助于維持皮膚的柔韌性。在dej水平上感覺到隨著老化蛋白質合成的降低：iv型膠原蛋白更多片段化并且同時產生較少，層粘連蛋白也是如此，在一些區域中導致受損的dej以及黑素細胞、角化細胞和dej之間較差的連通，以及該系統的柔韌性較低。因此刺激這兩種蛋白合成的興趣是清楚地顯現出來。通過肽化合物刺激這些分子的合成將在其機械特性水平上對皮膚的美化和整體狀況產生效果：皮膚將更密實、更厚、更豐潤(replumped)、更緊實、膚色更均勻、更柔軟和更有彈性，肽化合物具有豐盈、豐潤效果，并且因此抗皺，并且還涉及膚色、其同質性和光亮度的感知。已經提出了許多具有對ecm的特性和抗老化應用的肽、肽化合物或其混合物，包括本申請人的，如以matrixyltm商標銷售的pal-kttks(seqidno:1)和以商標matrixyl3000tm銷售的pal-ghk和pal-gqpr(seqidno:2)混合物，或最近的依據商標matrixylsynthé’6tm銷售的pal-kmo2k(對應于二氧化甲硫氨酸的mo2)。其他已知的具有化妝品作用的肽，特別是對ecm的化合物的合成具有作用的肽在說明書的以下部分中提及。本發明的目的在于提出能夠提高皮膚及其附件的整體狀況的其他肽化合物，特別是對真皮ecm蛋白的合成具有活性的肽化合物。本發明的目的還在于提供將以幾個ppm的比例單獨或結合使用的充分有效的肽化合物，并且其可以用作局部組合物，特別是化妝品組合物。優選，本發明的目的還在于提供對大部分可能的靶(特別是不同類型的膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白和透明質酸)具有活性的肽化合物以提供最佳和最全面的可能的化妝品益處。本發明提供了可以用于化妝品和皮膚科的肽化合物，其包含至少一個選自賴氨酸、賴氨酸類似物和這些氨基酸的羥基化衍生物的氨基酸，在其上包含至少一個環或雜環的羧酸通過肽鍵接枝在側鏈的氮上。如以下表1中所示，根據本發明，鳥氨酸、二氨基丁酸和二氨基丙酸是賴氨酸類似物，其各自包含3、2和1個碳原子的側鏈，替代賴氨酸中的4個，并且終止于胺基團nh2，所述數字是作為較長或較短間隔區的原子數。根據本發明，正是在這個側胺官能團上接枝了包含至少一個環或雜環的羧酸。羥基化衍生物包含例如羥基賴氨酸：根據本發明，“至少一個環或雜環”表示單環或具有2或3個連接的環的多環，每個環是5、6或7個原子的碳環，芳香族或非芳香族的，其可以含有n、o或s雜原子，所述環或雜環可以含有-oh、-o-、-co-、-s-、-n＝、-nh-或-n＝c-nh-官能團，以及帶電的氮官能團。根據本發明，帶電的氮官能團對應于-n+(r1)＝或-n+(r1,r2)-；r1和r2各自獨立，是烷基基團，優選me、et、pr或bu。優選根據本發明，環或雜環含有5或6個原子。本發明是基于如下事實：賴氨酸非常顯著地涉及膠原蛋白的纖絲的交聯，并且這種交聯是皮膚各種組分良好粘連必需的。參照圖1，膠原蛋白肽鏈的賴氨酸，在賴氨酰羥化酶的作用下，轉化成羥基賴氨酸(hyl)。賴氨酰氧化酶(lox)隨后將賴氨酸(或羥基賴氨酸)的胺官能團(-nh2)轉化成醛(-cho)，其自發地與另一個賴氨酸(或羥基賴氨酸)反應，以獲得兩個肽鏈之間不成熟的交聯(hyl+hyl→酮胺；lys+hyl→醛亞胺)。將這稱為兩條鏈的不成熟交聯是因為醛亞胺官能團(-n＝ch-)或酮胺(-c＝o-ch2-nh-)可以進一步與第三個賴氨酸(或hyl)反應，形成具有含有5或6個連接的氮環的三價成熟交聯，其不再反應并且將在它們之間保持3個膠原蛋白鏈。還存在賴氨酸的醛形式(＝醛賴氨酸)(和/或羥基賴氨酸＝羥基醛賴氨酸)的自身反應(醇醛縮合)的另一種可能性，其也產生二價交聯。在胞外基質的膠原蛋白被金屬蛋白酶(mmp)降解的過程中，其中在基質中由此形成了小肽或肽化合物，其具有一個或多個賴氨酸，在賴氨酸的側鏈上帶有環。本發明的發明人已經發現了這樣具有接枝了(多)(雜)環的賴氨酸的肽也可以作為信號，如matrikines，用于膠原蛋白和/或胞外基質的更新。以下給出的體外測試的詳細描述顯示了這樣的肽化合物對ecm的分子標志物的合成實際呈現的活性。化合物從幾個ppm就有活性，并且可以單獨或結合使用，來改善皮膚及其附件的外觀和整體狀況，并且特別是用于處理和/或預防皮膚及其附件的老化和/或瑕疵的跡象。本發明人已經顯示出根據本發明的肽化合物特別呈現出對膠原蛋白i和iv、彈性蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白和透明質酸的合成的刺激活性。比較測試還表明與未接枝的肽相比，本發明的肽化合物對這些合成的優越性。還證明了這些肽化合物顯示出其物理化學特性，特別是其穩定性的改善。更特別地，本發明的肽化合物服從以下通式i：x-(aa)n-(aa)*-(aa)m-z(i)其中：·(aa)*是賴氨酸(k*)、鳥氨酸(orn*)、二氨基丙酸(dap*)或二氨基丁酸(dab*)或這些氨基酸的羥基化衍生物，在其上羧酸通過肽鍵被接枝在側鏈的氮上，所述羧酸包含至少一個具有5、6或7個原子的碳環或雜環，芳香族或非芳香族的，所述環或雜環可以含有-oh、-o-、-co-、-s-、-n＝、-nh-或-n＝c-nh-官能團，以及帶電的氮官能團；·n＝0、1、2、3或4；·m＝0、1、2、3或4；·aa＝(aa)*或選自丙氨酸(a，ala)、半胱氨酸(c，cys)、天冬氨酸(d，asp)、谷氨酸(e，glu)、苯丙氨酸(f，phe)、甘氨酸(g，gly)、組氨酸(h，his)、異亮氨酸(i，ile)、賴氨酸(k，lys)、亮氨酸(l，leu)、甲硫氨酸(m，met)，天冬酰胺(n，asn)、脯氨酸(p，pro)、谷氨酰胺(q，gln)、精氨酸(r，arg)、絲氨酸(s，ser)、蘇氨酸(t，thr)、纈氨酸(v，val)、色氨酸(w，trp)和酪氨酸(y，tyr)的氨基酸、其衍生物或類似物；當n+m>1時，aa彼此獨立地被選擇；·在n末端，x選自h、-co-r1和-so2-r1；·在c末端，z選自oh、or1、nh2、nhr1或nr1r2；和·r1和r2彼此獨立地選自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基和芳氧基基團，其可以是線性、支鏈、環、多環、不飽和、羥基化、羰基化、磷酸化和/或硫酸化的，所述基團可以在其骨架中包含雜原子，特別是o、s和/或n。在通式(i)中，氨基酸aa優選是(aa)*或選自以下的氨基酸：-甘氨酸(g，gly)、脯氨酸(p，pro)或賴氨酸(k，lys)，這些是膠原蛋白中最常見的氨基酸；-其羥基化衍生物，如羥基脯氨酸(hyp)和羥基賴氨酸(hyl)。-具有醇官能團的氨基酸，如絲氨酸(s，ser)、蘇氨酸(t，thr)和酪氨酸(y，tyr)；和-其他包含環的天然氨基酸，即組氨酸(h，his)和苯丙氨酸(f，phe)。更優選，在通式(i)中，氨基酸aa是(aa)*或甘氨酸(g，gly)、組氨酸(h，his)或賴氨酸(k，lys)，或其羥基化衍生物，更優選氨基酸aa選自甘氨酸(g，gly)、組氨酸(h，his)和賴氨酸(k，lys)。根據本發明，根據以上給出的本發明的定義，(aa)*的接枝羧酸可以是包含(多)環或(多)雜環的編碼氨基酸，即選自：根據本發明，(aa)*的接枝羧酸還可以是這些氨基酸的衍生物或類似物，如：不是氨基酸或其衍生物的作為根據本發明的羧酸的優選實例，還可以提及以下的酸：本發明因此優選包括具有以下通式(ii)的化合物：其中：(aa)；x；z；n、m和p如上所述；和每個環具有5或6個碳原子，芳香族或非芳香族的，并且其可以包含一個或多個n雜原子，帶電或不帶；或具有以下通式(iii)的化合物：(aa)；x；z；n、m和p如上所述；和每個環具有5或6個碳原子，芳香族或非芳香族的，并且其可以包含一個或多個n雜原子，帶電或不帶；如之前所述，帶電的氮形式對應于-n+(r1)＝或-n+(r1,r2)-；r1和r2彼此獨立，是烷基基團，優選me、et、pr或bu。在通式iii中，優選環的氮關于在其上結合所述環的羧基官能團是β或γ。根據本發明，優選(aa)*是接枝的賴氨酸(k*)，化合物因此具有通式iv：x-(aa)n-k*-(aa)m-z(iv)更優選，肽化合物k*選自：οk*＝k(p)：賴氨酸(k，lys)上接枝的脯氨酸(p，pro)；οk*＝k(hyp)：賴氨酸(k，lys)上接枝的羥基脯氨酸(hyp)；οk*＝k(pyr)：賴氨酸(k，lys)上接枝的焦谷氨酸(pyr)。根據本發明，《小》肽優選對應于n+m為1至5(二肽至六肽)，并且更優選n+m＝1或2(二肽或三肽)。優選n＝0。根據本發明的其他優選特征，在以上通式(i)中：-r1和/或r2是包含1至24個碳原子的烷基鏈，優選包含3至24個碳原子的親脂性烷基鏈；和/或-x是co-r1酰基基團并且z選自oh、ome、oet和nh2，優選z是oh；x優選選自辛酰基(c8)、癸酰基(c10)、月桂酰基(c12)、肉豆蔻酰基(c14)、棕櫚酰基(c16)、硬脂酰基(c18)、生物素酰基(biotinoyl)、反油酰基(elaidoyl)、油酰基和硫辛酰基(lipoyl)；更優選選自月桂酰基(c12)、肉豆蔻酰基(c14)和棕櫚酰基(c16)；和/或-z是oh并且x選自肉豆蔻酰基(c14)或棕櫚酰基(c16)。根據本發明的優選化合物是以下三肽化合物：οx-k(p)-hg-z、x-k(pyr)-hg-z、x-k(hyp)-hg-z、οx-k(p)-gh-z、x-k(pyr)-gh-z和x-k(hyp)-gh-z并且更特別地，以下肽化合物：οpal-k(p)-hg-oh、pal-k(pyr)-hg-oh、pal-k(hyp)-hg-oh、οpal-k(p)-gh-oh、pal-k(pyr)-gh-oh、pal-k(hyp)-gh-oh。本發明還提供了用于改善包含至少一個賴氨酸(k，lys)、鳥氨酸(orn)、二氨基丙酸(dap)或二氨基丁酸(dab)或這些氨基酸的衍生物的肽化合物對皮膚的ecm大分子的合成的活性的方法，其中在至少一個賴氨酸(k，lys)、鳥氨酸(orn)、二氨基丙酸(dap)或二氨基丁酸(dab)或這些氨基酸的衍生物的側鏈的氮上，通過肽鍵接枝包含至少一個包含5、6或7個原子的碳環或雜環的羧酸，所述環或雜環可以包含-oh、-o-、-co-、-s-、-n＝、-nh-、-n＝c-nh-官能團以及帶電的氮官能團。這種方法優選適用于具有1至9個氨基酸的肽化合物。這種方法可以應用于化妝品中包含例如賴氨酸的已知肽中，如在以下的肽序列中(x和z如上所述)：-x-kt-z，-x-ghk-z-x-kpk-z-x-kfk-z-x-kavak-z(ava＝5-氨基纈草酸)，-x-kmo2k-z(matrixylsynthé’6tm)(mo2＝二氧化甲硫氨酸)，-x-ktfk-z(seqidn°3)-x-kghk-z，(kollaren6tm或folixyltm或chronolinetm)(seqidn°4)-x-kttks-z(matrixyltm)(seqidno1)，或-x-gkttks-z(seqidn°5)在這些肽中，可以接枝一個、幾個或每個賴氨酸(k，lys)、鳥氨酸(orn)、二氨基丙酸(dap)或二氨基丁酸(dab)。更優選，根據本發明，選擇被接枝的羧酸將是脯氨酸(p，pro)或焦谷氨酸(pyr)。本發明的肽可以是光學純的，或可以由l或d異構體或其混合物組成。優選l異構體，其是自然界中發現的。肽可以是鹽的形式，尤其是鹽酸或醋酸的鹽，或化妝品中常用的任一種鹽。本發明還包括衍生物(具有化學官能團的修飾和/或添加，但碳骨架沒有變化)和類似物(具有化學官能團的修飾和/或添加，并在碳骨架中具有另外的變化)，與其他物質的復合物，所述其他物質如金屬離子(例如，銅、鋅、錳、鎂等)。本發明還提供了在生理上可接受的介質中包含至少一種根據本發明和如上所述的肽化合物作為活性成分的化妝品或皮膚組合物(局部或口服)。本發明還提供了至少一種根據本發明的肽化合物用于制備用于皮膚病處理的組合物的用途，以及至少一種根據本發明的肽化合物或根據本發明的包含所述化合物的組合物用于化妝處理，特別是局部的，以改善皮膚和/或其附件的整體狀況的用途，所述處理旨在刺激胞外真皮基質的至少一種分子的合成。根據本發明，所提出的化妝處理有助于對抗皮膚和/或其附件的老化和/或瑕疵，如：-整體抗老化處理；和/或-抗皺和細紋處理(光滑的皮膚救濟；填平的皺紋)，和/或-改善皮膚的機械特性：緊實度/膚色/彈性/柔韌性的處理，和/或-提高皮膚密度的處理(重建效果)；和/或-增加皮膚體積的處理(豐盈效果)；和/或-對抗牽拉痕的處理，和/或-保濕處理，和/或-抗斑處理，和/或-改善皮膚同質性和/或光澤的處理，和/或-作用于皮膚色素沉著的處理。根據賦形劑和肽化合物的劑量，本發明的組合物將構成例如直接用于客戶或患者的濃縮的活性成分或不太濃縮的最終組合物。根據本發明的“生理學上可接受的介質”表示不限于水溶液或水-醇溶液、油包水型乳液、水包油型乳液、微乳液、含水凝膠、無水凝膠、血清、載體的分散體或粉末。“生理學上可接受的”表示組合物適用于局部或經皮使用、接觸粘膜、附件(指甲、毛發)、哺乳動物(特別是人)的頭皮和皮膚、可以攝入或注入皮膚中的組合物，沒有毒性、不相容性、不穩定性、過敏應答等的風險。這種“生理學上可接受的介質”形成通常稱為組合物的賦形劑的物質。根據設想的用途，本發明的肽化合物可以溶解于任選地含有增溶劑的親脂性或親水性基質中。肽化合物可以與有效濃度的其他活性成分結合，所述其他活性成分協同或另外地作用，用于加強和實現針對本發明所述的作用，如以下物質：抗老化、抗細紋和皺紋、增白、預著色(pro-pigmenting)、水合、保濕、潤濕、瘦身、脫落、抗痘、抗紅血絲、抗炎、抗氧化/自由基清除劑、作用于膚色的亮度、抗糖化、豐盈、重建、抗羰基化、皮膚松弛、抗毛發再生長、作用于角質層、真皮-表皮連接、hsp蛋白產生、緊實度、彈性和皮膚、毛發生長(睫毛和眉毛)、眼部輪廓(黑眼圈和下眼袋)、促進血液循環、其他肽、維生素等。這些活性成分可以獲自植物材料，如傳統的植物提取物，或植物細胞培養或發酵的產物。根據本發明的組合物可以施用于臉、身體、頸紋、頭皮、頭發、睫毛、體毛，在本領域技術人員已知的任一種形式或載體中，特別是以溶液、分散體、乳液、糊狀物或粉末的形式，單獨地或作為預混物或單獨地在媒介物中或作為預混物在載體中，如大膠囊、微膠囊或納米膠囊，大球體、微球體或納米球體，脂質體、油質體或乳糜微滴，大顆粒、微粒或納米顆粒，或大海綿、微海綿或納米海綿，微乳液或納米乳液或吸附于有機聚合物粉末、滑石、膨潤土、孢子或外壁，以及其他無機或有機支持物上。在化妝品中，可以特別地在用于臉部、身體、頭發和體毛的護膚類別中，以及在包括用于眉毛和睫毛的化妝類別中。通常，根據本發明的肽化合物可以以任何形式來使用，對于可以用于打算接觸皮膚的白天或晚上的衣服或內衣、手帕或擦布的織物、天然或合成纖維、羊毛和任何材料，以結合或摻入大顆粒、微粒和納米顆粒，或大膠囊、微膠囊和納米膠囊或吸附于大顆粒、微粒和納米顆粒，或大膠囊、微膠囊和納米膠囊之中或之上的形式來使用，用于通過這種皮膚/織物接觸來發揮其化妝品作用和允許持續的局部遞送。ctfa(由《個人護理用品協會》公布的(《國際化妝品成分詞典&手冊》)(2014年第15版)，來自《化妝品、盥洗用品和香料協會(thecosmetic,toiletry,andfragranceassociation，inc.)》，washington,d.c.)描述了皮膚護理工業中常用的非限制性的各種化妝品和藥物成分，其適宜用作根據本發明的組合物中的其他成分。更多特別有用的其他護膚活性物質可以在sederma的商業文獻和網站www.sederma.com中找到。作為實例，還可以提及以下商業活性物質：甜菜堿、甘油、actimoistbio2tm(activeorganics)、aquacacteentm(mibelleagcosmetics)、aquaphylinetm(silab)、aquaregulktm(solabia)、carcilinetm(greentech)、codiavelanetm(biotechmarine)、dermafluxtm(archchemicals，inc)、hydra'flowtm(sochibo)、hydromoistltm(symrise)、renovhyaltm(soliance)、seamosstm(biotechmarine)、argirelinetm(lipotec的酰基六肽-3的商業名稱)、千日菊醇(spilanthol)或以商業名稱gatulineexpressiontm已知的acmellaoleracea的提取物、以商業名稱boswellintm已知的齒葉乳香(boswelliaserrata)的提取物、deepalinepvbtm(seppic)、syn-aketm(pentapharm)、amelioxtm、bioxilifttm(silab)、phytocelltectmargan(mibelle)、papilactyldtm(silab)、preventheliatm(lipotec)、subliskintm(sederma)、venuceanetm(sederma)、moist24tm(sederma)、vegesomemoist24tm(sederma)、essenskintm(sederma)、juvinitytm(sederma)、revidrattm(sederma)、resistemtm(sederma)、chronodyntm(sederma)、kombuchkatm(sederma)、chromocaretm(sederma)、calmosensinetm(sederma)、glycokinfactorstm(sederma)、biobustyltm(sederma)、idealifttm(sederma)、ceramide2tm、ceramidea2tmetceramideho3tm(sederma)、legancetm(sederma)、intenslimtm(sederma)、prodiziatm(sederma)、beautifeyetm(sederma)、ng-乳木果未皂化物(天然級)(sederma)、zingerslimtm(sederma)、meiritagetm(sederma)、senestemtm(sederma)、sebulesstm(sederma)、majestemtm(sederma)、apiscalptm(sederma)、rubistemtm(sederma)或其混合物。在能夠與本發明的肽相結合的其他植物提取物中，更特別地可以提及以下植物的提取物：常春藤，特別是英格蘭常春藤(hederahelix)、中國柴胡(bupleurumchinensis)、三島柴胡(bupleurumfalcatum)、山金車(arnicamontanal)、迷迭香(rosmarinusofficinalisn)、金盞花(calendulaofficinalis)、鼠尾草(salviaofficinalisl)、人參(panaxginseng)、銀杏、圣約翰草(hyperycumperforatum)、假葉樹(ruscusaculeatusl)、歐洲繡線菊(filipendulaulmarial)、大花賈爾瓦茶(orthosiphonstamincusbenth)、水藻(fucusvesiculosus)、樺樹(betulaalba)、綠茶、可樂果(colanipida)、馬栗、竹、積雪草(centellaasiatica)、石楠、黑角菜、柳樹、鼠耳草、七葉樹皂角素(escine)、蒼術、金黃洋甘菊(chrysanthellumindicum)、armeniacea屬的植物、atractylodisplaticodon、sinnomenum、牽牛子(pharbitidis)、千斤拔(flemingia)、彩葉草屬(coleus)(如c.forskohlii、c.blumei、c.esquirolii、c.scutellaroides、c.xanthantus和c.barbatus，如coleusbarbatus的根的提取物)，ballote、guioa、骨碎補(davallia)、terminalia、玉蕊屬(barringtonia)、山麻黃屬(trema)、antirobia、傘樹科(cecropia)、阿甘樹(argania)、山藥(dioscoreae)的提取物，如淮山藥或墨西哥山藥，阿密茴(ammivisnaga)、豨薟(siegesbeckia)，特別是豨薟草(siegesbeckiaorientalis)的提取物，歐石楠(ericaceae)科的植物提取物，特別是越橘提取物(矮叢藍莓(vacciniumangustifollium))或熊果(arctostaphylosuvaursi)，蘆薈，含固醇(例如，植物固醇)的植物，manjistha(從茜草屬(rubia)的植物提取，特別是茜草(rubiacordifolia))和guggal(從沒藥屬(commiphora)的植物提取，特別是穆庫爾沒藥(commiphoramukul))、可樂提取物、黃春菊、紅三葉草提取物、卡瓦胡椒(pipermethysticum)提取物(來自sederma的kavakavatm)、假馬齒莧(bacopamonieri)提取物(來自sederma的bacocalminetm)和海鞭提取物，光果甘草(glycyrrhizaglabra)、桑椹、白千層(melaleuca)(茶樹)、larreadivaricata、冬凌草(rabdosiarubescens)、細小裸藻(euglenagracilis)、fibraurearecisahirudinea、叢林高粱(chaparralsorghum)的提取物，太陽花提取物，enantiachlorantha、spermacocea屬的mitracarpe、buchubarosma、散沫花(lawsoniainermisl.)、adiantiumcapillus-venerisl.、白屈菜(chelidoniummajus)、絲瓜(luffacylindrica)、日本柑橘(柑橘(citrusreticulatablanco)溫州變種)、茶(cameliasinensis)、白茅根(imperatacylindrica)、黃海罌粟(glauciumflavum)、地中海柏木(cupressussempervirens)、多花黃精(polygonatummultiflorum)、小蛇蓮(loveylyhemsleya)、歐洲接骨木(sambucusnigra)、金甲豆(phaseoluslunatus)、百金花屬(centaurium)、巨藻(macrocystispyrifera)、特納草(turneradiffusa)、知母(anemarrhenaasphodeloides)、多毛馬齒莧(portulacapilosa)、啤酒花(humuluslupulus)、阿拉比卡咖啡(coffeaarabica)、巴拉圭茶(ilexparaguariensis)，或心葉球花(globulariacordifolia)、合歡花(albizziajulibrissin)、鈴蘭樹(oxydendronarboretum)、紅球姜(zingimberzerumbetsmith)、膜莢黃芪(astragalusmembranaceus)、白術(atractylodesmacrocephalae)、長葉車前(plantagolanceolata)、火絨草(leontopodiumalpinum)、紫茉莉(mirabilisjalapa)或芹菜(apiumgraveolens)。本發明的組合物可以包括其他肽或肽化合物，包括不限于二-、三-、四-、五-和六肽及其衍生物。根據特定的實施方案，組合物中其他肽的濃度范圍為1×10-7％至20％，優選1×10-6％至10％，優選1×10-5％至5％重量。根據本發明，術語“肽”是指含有10個氨基酸或更少的肽，其衍生物、異構體以及與其他物質的復合物，所述其他物質如金屬離子(例如，銅、鋅、錳、鎂等)。術語“肽”是指天然肽和合成肽。還指含有肽的組合物并且其是在自然界中發現的，和/或商業上可購得的。用于本文中的合適的二肽包括但不限于肌肽(β-ah)、yr、vw、nf、df、kt、rt、kc、ck、kp、kk或tt。用于本文中的合適三肽包括，但不限于rkr、hgg、ghk、gkh、ggh、ghg、kfk、kpk、kmok、kmo2k或kavak。用于本文中的合適四肽包括但不限于rsrk(seqidno:6)、gqpr(seqidno:7)或ktfk(seqidno:3)。合適的五肽包括，但不限于kttks(seqidno:8)。合適的六肽包括但不限于gkttks(seqidno:5)和vgvapg(seqidno:9)。用于本文中的其他合適的肽包括但不限于：肽的親脂性衍生物，優選棕櫚酰衍生物，以及上述金屬復合物(例如，三肽hgg的銅復合物)。優選的二肽包括例如n-棕櫚酰-β-ala-his、n-乙酰基-tyr-arg-六癸酯(calmosensinetm，來自sederma的idealifttm)。優選的三肽衍生物包括例如n-棕櫚酰-gly-lys-his和pal-gly-his-lys(來自sederma的pal-gkh和pal-ghk)、hgg的銅衍生物(來自sigma的lamintm)、lipospondin(n-反油酰基-ktfk(seqidno:10))及其保守置換的類似物、n-乙酰基-rkr-nh2(肽ck+)、n-biot-ghk(來自sederma)、pal-kmo2k(來自sederma的matrixylsynthe6tm)及其衍生物。用于根據本發明的用途的合適的四肽衍生物包括，但不限于，n-pal-gqpr(seqidno:2)(來自sederma)，用于本文中的合適的五肽衍生物包括，但不限于，pal-kttks(seqidno:1)(可作為matrixyltm從sederma獲得)、pal-yggfl(seqidno:11)或pal-yggfp(seqidno:12)或其混合物。用于本文中的合適的六肽衍生物包括，但不限于，pal-vgvapg(seqidno:9)、hldiiw(seqidno:13)、hkdiitpi(seqidno:14)，tpi是色氨酸-3-羧酸殘基，或hldiif(seqidno:15)，或pal-，及其衍生物。還可以提及pal-ghk和pal-gqpr(seqidno:2)的混合物(matrixyltm3000，sederma)。商業上可獲得的含有三肽或衍生物的優選組合物包括sederma的biopeptide-cltm、maxiliptm、biobustyltm、procapiltm和matrixyltmsynthe’6tm。商業上可獲得的優選四肽來源的組合物包括rigintm、eyelisstm、matrixyltmreloaded和matrixyl3000tm，其含有50至500ppm的pal-gqpr(seqidno:2)和賦形劑，由sederma提出。以下銷售的肽也可以作為其他的活性成分提及：-由pentapharm銷售的vialoxtm(inci名稱＝五肽-3(包含丙氨酸、精氨酸、異亮氨酸、甘氨酸和脯氨酸的合成肽))、syn-aketm(β-ala-pro-dab-nh-bzl)或syn-colltm(pal-lys-val-lys-oh)；-由lipotec銷售的argirelinetm(ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2(inci名稱＝乙酰基六肽-3)(seqidno:16)、leuphasyltm(tyr-d-ala-gly-phe-leu)(seqidno:17)、aldeninetm(gly-his-lys)、trylagentm(inci名稱＝交替假單胞菌(pseudoalteromonas)發酵提取物、水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸(瓜氨酸和三肽-10(天冬氨酸、異亮氨酸和賴氨酸組成的合成肽)的反應產物)、三肽-1)、eyeseryltm(ac-β-ala-his-ser-his)(seqidno:18)、serilesinetm(ser-ile-lys-val-ala-val)(seqidn°19)或decorinyltm(inci名稱：三肽-10瓜氨酸＝瓜氨酸和三肽-10(天冬氨酸、異亮氨酸和賴氨酸組成的合成肽)的反應產物；-由vincience銷售的collaxyltm(gly-pro-gln-gly-pro-gln(seqidn°20))或quintescinetm(cys-gly)；-由leslaboratoiresserobiologiques/cognis銷售的cytokinoltmls(酪蛋白水解產物)；-由l’lnstituteuropéendebiologiecellulaire銷售的kollarentm(gly-his-lys)、ip2000tm(pal-val-tyr-val)或meliprenetm(inci名稱＝單氟六肽-1：乙酸與包含精氨酸、甘氨酸、谷氨酸、組氨酸、正亮氨酸、p-氟苯丙氨酸和色氨酸的合成肽的反應產物)；-由innovations銷售的neutrazentm(pal-his-d-phe-arg-nh2)；或-由lnfinitecactivos銷售的bont-l-peptidetm(inci名稱＝棕櫚酰六肽-19：棕櫚酸和六肽-19(由天冬酰胺、天冬氨酸、賴氨酸和甲硫氨酸組成的合成肽)的反應產物、timp-peptidetm(inci名稱＝乙酰基六肽-20；通過六肽-20(由丙氨酸、甘氨酸、賴氨酸、纈氨酸和脯氨酸組成的合成肽)的乙酰基化獲得的反應產物)或ecmmodulinetm(inci名稱＝棕櫚酰三肽-28：棕櫚酸和三肽-28(由精氨酸、賴氨酸和苯丙氨酸組成的合成肽)的反應產物)。更具體地，根據本發明的肽化合物可以與至少一種選自以下的化合物相結合：維生素b3的化合物、如煙酰胺或生育酚這樣的化合物、類維生素a化合物(如視黃醇)、己脒定、α-硫辛酸、白藜蘆醇或dhea、透明質酸、肽，特別是n-乙酰基-tyr-arg-o-六癸酯、pal-vgvapg(seqidno:9)、pal-kttks(seqidno:1)、pal-ghk、pal-kmo2k和pal-gqpr(seqidno:2)，其是局部化妝品或皮膚藥物組合物中廣泛使用的活性成分。本發明還包括局部化妝品處理(藥物化妝品(口服)或療效性)的方法，用于改善皮膚及其附件的外觀和整體狀況，包括將有效量的本發明的肽化合物或肽化合物的混合物或根據本發明的包含所述肽化合物或肽化合物的混合物的組合物局部施用于需要的受試者的皮膚，所述肽化合物如上限定。根據本發明，《局部處理》或“局部使用”表示打算在其施用的地方起作用的施用：皮膚、粘膜和/或附件。本發明的肽或組合物可以局部施用于靶向區域。所述組合物中的活性肽化合物或肽化合物的混合物的“有效”量，也就是說其劑量，取決于各種因素，如人的年齡、皮膚和附件的狀況、病癥或病理的嚴重性、給藥方式等。有效量表示足以實現所需效果的無毒量。在根據本發明的化妝品組合物中，對于局部化妝品應用，將以有效量存在的肽化合物，通常以相對于組合物總重的0.000001％至15％，優選0.00001％至5％，更優選0.0001％至0.01％(1至100ppm)范圍的量存在，這取決于所述組合物的目的和或多或少顯著的所需效果。所述肽組合物可以以變化的相對比例、以等量或相反以不同比例存在于根據本發明的組合物中。本文中使用的所有百分比和比例以總組合物的重量計并且所有測量在25℃下進行，除非另外指出。例如，對于臉部的化妝品處理，歐洲化妝品指令(europeancosmeticsdirective)設定了標準量，對于霜的施用，為2.72mg/cm2/天/人，對于身體乳的施用，為0.5mg/cm2/天/人。根據其他特定的特征，根據本發明的化妝品處理方法可以與一種或多種針對皮膚的其他方法，如魯米諾(lumino)-療法、熱或芳香療法相結合。根據本發明，可以提出具有幾個隔間的設備或試劑盒以應用上述方法，其可以例如且非限制性地包括，含有包含本發明的一種肽化合物或其混合物的組合物的第一隔間，以及在第二隔間中，為含有另一種活性成分和/或賦形劑的組合物，在這種情況下，認為所述第一和第二隔間中所含的組合物是用于時間上同時、分開或逐步使用的組合組合物，特別是在上述處理方法之一中。根據本發明的化妝品處理方法更特別地適用于經由膠原蛋白iv和/或層粘連蛋白的刺激減緩真皮胞外基質的分子的降解或適用于刺激其合成和/或作用于dej，并且更特別地適用于：-整體抗老化處理；和/或-抗皺和細紋處理(光滑的皮膚救濟；填平的皺紋)，和/或-改善皮膚機械特性：緊實度/膚色/彈性/柔韌性的處理，和/或-提高皮膚密度的處理(重建效果)；和/或-增加皮膚體積的處理(豐盈效果)；和/或-對抗牽拉痕外觀的處理，和/或-保濕處理，和/或-抗斑處理，和/或-改善皮膚同質性和/或光澤的處理，和/或-作用于皮膚色素沉著的處理。對于本發明的肽化合物(單獨的或組合的)，其他用途當然是可能的，例如保濕、瘦身、解毒、抗糖化、抗自由基、均勻膚色、對抗疲勞的皮膚、下眼袋和/或黑眼圈、鎮靜、毛發生長、面色光澤、色素沉著、頭皮處理等，用于預防或治愈。根據本發明的包含至少一種由通式i限定的肽化合物的組合物適用于缺少構成真皮胞外基質的分子的皮膚的治療性處理。詳述以下實施例公開和說明了本發明的某些方面。它們不應當被看成是限制公開內容，因為它們僅僅提供用于其理解和實施的有用信息。a)用于根據本發明的包含修飾賴氨酸的肽化合物的合成的總體實驗方案使用fmoc偶聯化學(胺保護基團(芴基甲氧基羰基)來保護肽的n-末端方向上以下的氨基酸)，在固相上合成了肽化合物。將包含第一fmoc-氨基酸(250μm)的支持物懸浮于dmso中并且在30mn過程中用吡咯烷溶液(20％dansdmso)去保護，然后用dmso沖洗幾次。在2小時過程中，在n-甲基嗎啉(2m/dmso)的存在下，用hatu(0,5m/dmso)(用于將羧酸轉化成活性酯的試劑)實現以下fmoc-氨基酸(200mm/dmso)的偶聯。當完成偶聯時，使用dmso將樹脂清洗幾次。實現這個操作循環，以偶聯肽化合物序列的每個氨基酸以及偶聯n-末端基團(例如，棕櫚酰基(pal))。由此獲得了支持物上的線性肽化合物的完全保護。為了進行賴氨酸的修飾，應事先小心地在所述序列中摻入賴氨酸衍生物，具有用甲基三苯甲基基團(fmoc-lys(mtt)-oh)保護的側胺。用tfa-tis-dcm溶液(5-10-85)釋放這個mtt基團，然后用之前的吡咯烷溶液中和釋放的胺。用dmso沖洗后，偶聯所需的羧酸，使用與以上相同的程序，并且進行使用dcm的最后沖洗。用tfa-tis-h2o(95-2.5-2.5)的溶液持續30分鐘進行最后的去保護以及從支持物上的切割。將固體支持物過濾，并且在減壓下蒸發，以除去tfa。然后用醚沉淀去保護的肽化合物。將懸浮液離心并用乙醚沖洗。通過更換乙醚將離心過程重復3次并干燥粗制肽化合物。然后將其包括在0.1nhcl中，冷凍并隨后凍干。b)根據本發明的包含根據實施例a)制備的肽化合物的組合物的制備。起始產物：-純肽化合物，根據以上闡釋的合成方法合成的；-賦形劑：脂肪酯的混合物，為了形成油性基質而選擇的，例如，為了形成無水組合物，用于無水化妝品組合物的進一步配制。操作方式：將肽化合物與賦形劑混合并且置于溫和攪拌和加熱下，直至溶解和完全澄清。c)體外評價根據本發明的肽化合物顯示出以下呈現的各種顯著作用。在體外測試了根據以上a)制備的并溶解于賦形劑中的化合物并顯示出以下呈現的活性。1)elisa測定實驗方案將培養物中正常的人成纖維細胞(nhf)與待測試的產品或其賦形劑(負對照)接觸72小時。接觸后，回收培養物上清液并通過elisa估算真皮大分子的合成。通過hoechst測定法進行了細胞存活力的估算并用于使所獲得的數據加權。結果表1：膠原蛋白i表2：膠原蛋白iv表3：纖連蛋白表4：層粘連蛋白表5：彈性蛋白產物濃度變化％/對照顯著性(student檢驗)pal-k(p)-hg-oh10ppm+224p<0.05pal-k(pyr)-hg-oh7ppm+156p<0.01表6：透明質酸比較elisa測定在相同的elisa測定上，將pal-k(p)-hg-oh和/或pal-k(pyr)-hg-oh與pal-khg-oh進行比較。表7：膠原蛋白i表8：膠原蛋白iv產物濃度變化％/對照顯著性(student檢驗)pal-khg-oh10ppm+116p<0.01pal-k(p)-hg-oh10ppm+182p<0.01pal-k(pyr)-hg-oh12.5ppm+234p<0.01表9：纖連蛋白產物濃度變化％/對照顯著性(student檢驗)pal-khg-oh12.5ppm+64p<0.05pal-k(pyr)-hg-oh12.5ppm+249p<0.01表10：層粘連蛋白產物濃度變化％/對照顯著性(student檢驗)pal-khg-oh10ppm-38p<0.01pal-k(p)-hg-oh10ppm+32p<0.05pal-k(pyr)-hg-oh10ppm+30p<0.05表11：彈性蛋白表12：透明質酸產物濃度變化％/對照顯著性(student檢驗)pal-khg-oh12.5ppm+225p<0.05pal-k(pyr)-hg-oh12.5ppm+310p<0.01d)蓋倫制劑以下描述了不同的制劑。額外的化妝品活性成分，任選地在支持物中和/或除了根據本發明的活性成分的活性以外，可以根據其疏水性或親水性的性質，在正確的相中加入。這些成分根據其功能、施用部位(身體、臉部、頸部、胸部、手、頭發、睫毛、眉毛、毛發等)、所需的最終效果和針對的消費者可以屬于任何種類，例如抗氧化、保濕、滋養、保護、順滑、重塑、豐潤(脂肪填充)、作用于皮膚光澤、抗斑點、抗黑眼圈、抗糖化、瘦身、松弛、肌肉松弛、抗紅血絲、抗牽拉痕等。在以上描述中提及了它們。1)霜劑形式，例如，用于臉部的抗老化日霜實驗方案：稱重相a并在水浴中在75℃下加熱。稱重相b并使其溶脹20分鐘。融化相c，直至溶解并加入相b中。使用水浴，在75℃下加熱相(b+c)。在staro攪拌下，將相a倒入相(b+c)中。臨時地，將相d加入相(a+b+c)中。在大約45℃下，加入相e，并用相f中和。充分混合。在35℃下，加入相g。均質化。ph：6.20。可以加入這個制劑中的成分的實例：·calmosensinetm：由sederma(wo1998/07744)銷售的用于敏感肌膚的舒緩活性物質，其包含tyr-arglipo-二肽。其降低不舒適感。·sebulesstm：包含紫丁香(syringavulgaris)提取物的純化皮脂調節劑成分，由sederma銷售，其平整(mattifies)和恢復膚色，使瑕疵變淡。·prodiziatm：由sederma(wo2013/046137)銷售的活性成分，包含合歡花(albiziajulibrissin)提取物，對抗皮膚疲勞的跡象：黑眼圈、下眼袋、面色黯淡和憔悴的面色，通過修復和保護皮膚對抗由糖化和羥基化引起的損傷。·pacifeeltm：由sederma銷售的活性成分actif，包含mirabilisjalapa植物(也稱為秘魯的奇跡)的天然提取物，其減輕皮膚的不適，減淡敏感和易反應皮膚的紅血絲，以及加強和水合表皮。2)凝膠形式，例如，用于身體的緊實凝膠實驗方案：將ultrez10分散于水中并使其溶脹15分鐘。加熱相b直至溶解并加入相a中。稱重并混合相c。攪拌相d并加入相c中；充分混合。將相(c+d)加入相(a+b)中。然后添加相e。使其溶脹1小時。充分混合。用相f中和。最后，添加相g。ph6.10。可以加入這個制劑中的成分的實例：·aqualancetm：由sederma(wo2009/104118)銷售的包含龍蝦肌堿和赤蘚糖醇的osmo-保護劑保濕活性成分。·legancetm：由sederma(wo2013/105047)銷售的抗衰老活性成分，對應于水溶性賦形劑中通過co2超臨界獲得的并以球姜酮成分滴定的紅球姜(zingiberzerumbetsmith)提取物。其是用于腿的通用抗衰老成分。其通過降低保水性來改善它們的外觀和舒適性，可改善微循環和完善脂肪組織。·bodyfittm：由sederma(wo2004/024695)銷售的包含海罌粟堿的瘦身/緊實活性成分。bodyfittm降低了脂肪團的外觀并有助于改善組織中的排水和水分布。·juvinitytm：由sederma銷售的活性成分，其減輕臉上衰老的跡象和頸紋、平滑皺紋、使真皮密度增加和重建真皮。1)粉餅形式實驗方案：稱重相a并混合。稱重相b并倒入相b中。將a+b倒入混合機中并混合。將相c分幾次加入a+b中并且每次混合。加入相d。在每個步驟檢查同質性。可以加入這個制劑中的成分的實例：·vegesomemoist24tm：由sederma銷售的成分，為保濕粉末彩妝制劑設計的；其是由具有保濕特性的加載了白茅(imperatacylindrica)提取物的25微米的中空顆粒(伸筋草(lycopodiumclavatum)外壁)組成的。3)備選的霜形式(臉部或身體)實驗方案：稱重相a并使用水浴在75℃下加熱。稱重相b并使其溶脹20分鐘。將相c熔化直至溶解并加入相b中。使用水浴在75℃下加熱相(b+c)。在staro攪拌下，將相a倒入相(b+c)中。臨時地，將相d加入相(a+b+c)中。大約在45℃下，加入相e并用相f中和。充分混合。在35℃下，加入相g。充分均質化。ph：6.20。可以加入這個制劑中的成分的實例：·subliskintm：sederma(wo2010/067327)銷售的活性成分，其使皮膚保濕并光滑，同時允許其抵抗外部侵襲。·venuceanetm：由sederma(wo2002/066668)銷售的活性成分，其包含嗜熱棲熱菌(thermusthermophiles)生物技術提取物，其防止光老化(斑點、皺紋、干燥...)的可見跡象，保護細胞結構免受uv引起的損傷并增強皮膚完整性。·kombuchkatm：由sederma(wo2004/012650)銷售的作用于膚色的活性成分。·intenslimtm：由sederma(wo2013/105048)銷售的瘦身活性成分，對應于通過心葉球花(globulariacordifolia)植物細胞培養獲得的提取物、以球姜酮滴定的紅球姜(zingiberzerumbetsmith)和通過超臨界co2提取獲得的植物咖啡因的協同組合。序列表<110>sederma<120>肽化合物、包含它們的組合物和所述化合物，特別是化妝品的用途<130>maxpct<150>fr1462510<151>2014-12-16<160>20<170>patentinversion3.5<210>1<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>通過棕櫚酰鏈酰胺化<400>1lysthrthrlysser15<210>2<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>通過棕櫚酰鏈酰胺化<400>2glyglnproarg1<210>3<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>3lysthrphelys1<210>4<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>4lysglyhislys1<210>5<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>5glylysthrthrlysser15<210>6<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>6argserarglys1<210>7<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>7glyglnproarg1<210>8<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>8lysthrthrlysser15<210>9<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>9valglyvalalaprogly15<210>10<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>通過n末端的反油酰基鏈酰胺化<400>10lysthrphelys1<210>11<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>通過棕櫚酰鏈酰胺化<400>11tyrglyglypheleu15<210>12<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>通過棕櫚酰鏈酰胺化<400>12tyrglyglyphepro15<210>13<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>13hisleuaspileiletrp15<210>14<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>misc_特征<222>(6)..(6)<223>xaa是色氨酸-3-羧酸殘基(tpi)<400>14hisleuaspileilexaa15<210>15<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>15hisleuaspileilephe15<210>16<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220><221>mod_res<222>(6)..(6)<223>nh2<400>16gluglumetglnargarg15<210>17<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>17tyralaglypheleu15<210>18<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>乙酰化<400>18alahisserhis1<210>19<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>19serilelysvalalaval15<210>20<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>20glyproglnglyprogln15當前第1頁12