用于治療糖尿病及其并發癥的二肽基肽酶-4抑制劑的制作方法
【專利說明】用于治療糖尿病及其并發癥的二肽基肽酶-4抑制劑 發明領域
[0001] 本發明涉及具體DPP-4抑制劑（優選利格列汀），其任選與一種或多種其它活性劑 組合，用于需要、提示需要或已經歷血管成形術和/或支架術的患者中。
[0002] 本發明另外涉及具體DPP-4抑制劑（優選利格列汀），其任選與一種或多種其它治 療劑和/或治療原則組合，所述治療原則例如血管成形術或支架（例如外周或冠脈支架）， 包括裸金屬支架或藥物洗脫支架（例如釋放藥物以阻止細胞增殖的此類支架），其用于治 療和/或預防狹窄、（大）血管收縮或再收縮、血管再生或再狹窄（和/或治療、預防和/或 防止狹窄、血管收縮、再收縮或閉塞、血管再生或再狹窄、血栓、新生內膜增生和/或主要不 良心臟事件（MACE，例如死亡、心肌梗塞或由于再狹窄的重復介入）、降低其風險、減緩其進 展、延遲其發作/出現/再現，其例如在（外周或冠脈）血管成形術（例如其操作是支架、 支架植入術、搭橋術或球囊導管）之后或與其相關，本發明還涉及包含此類治療組分的藥 物組合物或組合、并涉及其具體治療用途。
[0003] 發明背景
[0004] 動脈粥樣硬化，閉塞性血管疾病的隨后進展，以及治療方法失敗例如血管成形術 后再狹窄涉及若干相關過程。
[0005] 除了內皮功能紊亂和炎癥以外，平滑肌細胞（SMC)增殖被認為在動脈粥樣硬化發 病機理以及用于治療相關閉塞性血管并發癥（尤其是在糖尿病中）的介入方法的失敗或并 發癥中發揮關鍵作用。
[0006] 血管成形術后可出現的一個問題是血管經處理部分內的過多組織生長（例如新 生內膜形成、SMC增生、新生內膜增生）（例如血管成形術中所用支架內或其周圍的組織生 長）。這可導致血管變窄或再次阻塞，其通常發生在6個月。此并發癥被稱作再狹窄。
[0007] 基于腸降血糖素的療法已顯現為針對2型糖尿病的有希望療法。近來，由于腸降 血糖素在其降血糖作用之外的組織保護作用，已將注意力集中在其上。
[0008] 相比于非糖尿病患者，糖尿病患者具有更高的心血管事件風險，且還經常在冠脈 血管成形術后失敗再狹窄，即便當所述介入的操作是藥物洗脫支架時。
[0009] 已研究了腸降血糖素相關性抗糖尿病藥物是否可改善心血管系統。
[0010] 已證實了艾塞那肽_4 ( 一種胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)受體激動劑）的血管保護 作用。
[0011] 先前已報道了血管損傷后經由血管SMCl中的5'單磷酸腺苷活化蛋白激酶激活的 內膜增厚減小。
[0012] 然而，沒有數據研究二肽基肽酶-4 (DPP-4)的抑制是否可直接減弱新生內膜形成 以及SMC增殖。
[0013] 發明概述
[0014] 本發明涉及具體DPP-4抑制劑（優選利格列汀），其任選與一種或多種其它活性劑 組合，用于與血管成形術和/或支架術組合使用。
[0015] 本發明涉及具體DPP-4抑制劑（優選利格列汀），其任選與一種或多種其它活性劑 組合，用于預防血管成形術或支架術中的再狹窄。
[0016] 本發明另外涉及具體DPP-4抑制劑與血管成形術或支架術組合使用的醫學用途， 和/或其用于治療和/或預防來自血管成形術或支架術的再狹窄的用途。
[0017] 本發明涉及具體DPP-4抑制劑（優選利格列汀），其用于治療、預防狹窄、（大）血 管收縮或再收縮、血管再生或再狹窄和/或降低其風險（和/或治療、預防和/或防止狹 窄、血管收縮、再收縮或閉塞、血管再生或再狹窄、血栓、新生內膜增生和/或主要不良心臟 事件（MACE，例如死亡、心肌梗塞或由于再狹窄的重復介入）、降低其風險、減緩其進展、延 遲其發作/出現/再現，其例如在（外周或冠脈）血管成形術（例如其操作是支架、支架植 入術、搭橋術或球囊導管）之后或與其相關，所述DPP-4抑制劑任選與一種或多種其它活性 劑組合。
[0018] 本發明關注（contemplate)具體DPP-4抑制劑（優選利格列汀），其任選與一種或 多種其它活性劑組合，其用于治療、預防來自血管成形術和/或支架術的并發癥（例如再狹 窄、血栓、新生內膜增生和/或MACE)和/或降低其風險。
[0019] 本發明另外關注具體DPP-4抑制劑（優選利格列汀），其任選與一種或多種其它活 性劑組合，用于治療、預防支架內再狹窄（ISR)和/或血管成形術后再狹窄（PARS)和/或 降低其風險。
[0020] 另外，本發明涉及DPP-4抑制劑，尤其是利格列汀，其任選與支架組合，例如用于 制備藥物組合物、試劑盒、醫療產品或裝置（例如藥物洗脫支架，例如包含含有所述DPP-4 抑制劑的藥物釋放薄膜涂層的支架），其可用于治療、預防來自支架術的并發癥（例如再狹 窄、血栓、新生內膜增生和/或MACE)和/或降低其風險。
[0021] 此外，本發明涉及藥物洗脫支架（例如用于在血管損傷位點植入或放置），其包含 DPP-4抑制劑，尤其是利格列汀，以及任選的一種或多種藥學上可接受的載體（例如包含含 有用于釋放的DPP-4抑制劑的藥物釋放薄膜涂層的支架），例如用于治療、預防來自支架術 的并發癥（例如再狹窄、血栓、新生內膜增生和/或MACE)和/或降低其風險。
[0022] 此外，本發明涉及治療、預防與血管成形術和/或支架術相關或在其之后的并發 癥（例如再狹窄、血栓、新生內膜增生和/或MCE)和/或降低其風險的方法，所述方法包 括給藥或施用有效量的DPP-4抑制劑（尤其是利格列汀）至有此需求的患者，所述DPP-4 抑制劑任選與一種或多種其它治療劑和/或治療原則（例如支架）組合。
[0023] 此外，本發明涉及治療、預防可與支架術相關或在其之后的并發癥（例如再狹窄、 血栓、新生內膜增生和/或MACE)和/或降低其風險的方法，所述方法包括給藥有效量的 DPP-4抑制劑（尤其是利格列汀）以及任選的一種或多種其它活性劑至有此需求的患者 (其可為支架患者）。
[0024] 此外，本發明涉及治療、預防與支架術相關或在其之后的并發癥（例如再狹窄、血 栓、新生內膜增生和/或MACE)和/或降低其風險的方法，所述方法包括施用所述支架并給 藥有效量的DPP-4抑制劑（尤其是利格列汀）以及任選的一種或多種其它治療劑至有此需 求的患者。
[0025] 此外，本發明涉及治療、預防與支架術相關或在其之后的并發癥（例如再狹窄、血 栓、新生內膜增生和/或MACE)和/或降低其風險的方法，所述方法包括給藥或施用包含有 效量的DPP-4抑制劑（尤其是利格列汀）的支架以及任選的一種或多種其它治療劑至有此 需求的患者。
[0026] 此外，本發明涉及DPP-4抑制劑（尤其是利格列汀），以及支架、以及任選的一種或 多種其它治療劑的組合，其例如用于治療、預防與支架術相關或在其之后的并發癥（例如 再狹窄、血栓、新生內膜增生和/或MACE)和/或降低其風險。
[0027] 本領域技術人員將自前后備注（包括實施例和權利要求）而明了本發明的其它方 面。
[0028] 附圖簡述
[0029] 圖1A、IB :利格列汀相對對照未在非糖尿病小鼠中改變體重或血糖。
[0030] 圖2 :利格列汀相對對照在非糖尿病小鼠中增加血清活性GLP-I濃度（ELISA)。
[0031] 圖3A、3B、3C :利格列汀相對對照在非糖尿病小鼠中減弱血管損傷后的股動脈中 新生內膜形成（組織分析）（導絲及彈性染色；內膜面積、中膜面積、內膜/中膜比）。
[0032] 圖4 :利格列汀在體外降低FBS誘導的血管平滑肌（SMC)增殖（BrdU試驗）。
[0033] 發明詳述
[0034] 在本發明范圍內已發現具體DPP-4抑制劑，優選利格列汀，其任選與一種或多種 其它活性劑或治療原則（例如支架）（其各自如本文所述）組合，具有使其適用于本發明目 的的特性。
[0035] 例如，已發現二肽基肽酶（DPP)_4抑制劑利格列汀減弱新生內膜形成以及SMC增 值，并因此用于治療和/或預防新生內膜增生和再狹窄。
[0036] DPP-4類似于在T細胞活化以及免疫調節中發揮作用的⑶26a T細胞反基因。此 外，利格列汀（一種選擇性DPP-4抑制劑）另外滿足特定抗氧化和/或抗炎特性的即時目 的需求。
[0037] 在一個實施方式中，本文所述患者是糖尿病患者（尤其是人），例如具有糖尿病 (例如1型或2型糖尿病或LADA，尤其是2型糖尿病）。
[0038] 在另一實施方式中，本文所述患者是非糖尿病患者（尤其是人），例如不具有糖尿 病（例如1型或2型糖尿病或LADA，尤其是2型糖尿病）。
[0039] 在另一實施方式中，本文所述患者是（糖尿病或非糖尿病）患者（尤其是人），所 述患者需要或提示需要或已（先前）經歷血管成形術（例如外周或冠脈血管成形術），例如 其操作是支架、支架植入術、搭橋術或球囊導管。
[0040] 因此，本發明提供了用于與血管成形術或支架術組合使用的具體DPP-4抑制劑 (尤其是利格列汀）。
[0041] 本發明另外提供了用于預防血管成形術或支架術中再狹窄的具體DPP-4抑制劑 (尤其是利格列汀）。
[0042] 本發明另外涉及具體DPP-4抑制劑（尤其是利格列汀），其任選與一種或多種其它 活性劑組合，用于治療以下患者：
[0043] 需要、提示需要或已（先前）經歷（外周或冠脈）血管成形術（例如其操作是支 架、支架植入術、搭橋術或球囊導管）的患者（尤其是人類患者）；和/或
[0044] 具有再狹窄或存在此風險的患者（尤其是人類患者），其例如是在（外周或冠脈） 血管成形術（例如其操作是支架、支架植入術、搭橋術或球囊導管）之后或與其相關；和/ 或
[0045] 具有狹窄、血管收縮、再收縮或閉塞、血管再生或再狹窄、血栓、新生內膜增生和/ 或主要不良心臟事件（MACE)，例如死亡、心肌梗塞或由于再狹窄的重復介入）或存在此風 險的患者（尤其是人類患者），其例如是在（外周或冠脈）血管成形術（例如其操作是支 架、支架植入術、搭橋術或球囊導管）之后或與其相關。
[0046] 本發明另外涉及藥物組合物或組合，其包含或基本組成為具體DPP-4抑制劑（尤 其是利格列汀），任選組合或更替一種或多種其它治療劑或治療原則（例如血管成形術或 支架）（其各自如本文所述），例如用于同時、依次或單獨醫用于治療或預防中。
[0047] 本發明另外涉及醫學組合，其包含或基本組成為（冠脈或外周）血管成形術（例 如其操作是支架、支架植入術、搭橋術或球囊導管）和具體DPP-4抑制劑（尤其是利格列 汀），以及任選的一種或多種其它活性劑（其各自如本文所述），例如用于同時、依次或單獨 醫用于治療或預防中。
[0048] 本發明另外涉及用于在有此需求的患者（尤其是人類患者）中治療、預防、防止狹 窄、血管收縮、再收縮或閉塞、血管再生或再狹窄、血栓、新生內膜增生和/或主要不良心臟 事件（MACE，例如死亡、心肌梗塞或由于再狹窄的重復介入）、降低其風險、減緩其進展、延 遲其發作/出現/再現的方法，所述方法包括給藥或施用有效量的具體DPP-4抑制劑（尤 其是利格列汀）至所述患者，所述DPP-4抑制劑任選與一種或多種其它治療劑或治療原則 (例如血管成形術，例如支架術）（其各自如本文所述）組合。
[0049] 本發明另外涉及用于治療提示需要血管成形術（例如其操作是支架、支架植入 術、搭橋術或球囊導管）的患者的方法，所述方法包括將施用血管成形術與給藥或施用有 效量的具體DPP-4抑制劑（尤其是利格列汀）以及任選的一種或多種其它治療劑至所述患 者相組合。
[0050] 本發明另外涉及治療、預防與血管成形術（例如其操作是支架、支架植入術、搭 橋術或球囊導管）相關或在其之后的的并發癥（例如再狹窄、血栓、新生內膜增生和/或 MACE)和/或降低其風險的方法，所述方法包括給藥或施用有效量的具體DPP-4抑制劑（尤 其是利格列汀）至所述患者，所述DPP-4抑制劑任選與一種或多種其它治療劑或治療原則 組合。
[0051] 本發明另外涉及施用血管成形術（例如其操作是支架、支架植