一種抗心衰藥物中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種抗心衰藥物中間體(21?，45)-5-([1，1'-聯苯基]-4-基)-4-((叔丁 氧羰基)氨基)-2_甲基戊酸的制備方法，具體涉及一種以丁氧羰基-D-酪氨酸為原料經過在 存在過渡金屬催化劑情況下用氫非對映立體選擇性地氫化合成手性中心，然后經過偶聯反 應合成（21?，45)-5-([1，1'-聯苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的工業化 生產制備方法。
【背景技術】
[0002] 抗心衰的藥物Entresto(LCZ696)在2015年先后被美國Π )Α和歐盟批準，是用于治 療伴有癥狀性慢性心力衰竭且射血分數降低的患者，以降低心血管死亡和心衰住院風險。
[0003] Entrest〇(LCZ696)是一種首創的雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，具有獨 特的作用模式，能夠增強心臟的保護性神經內分別系統，同時抑制有害系統，被認為能夠減 少衰竭心臟的應變。它是一個萬種矚目的抗心衰藥物，該藥是首個也是唯一一個在臨床試 驗中療效顯著超越標準治療藥物依那普利得藥物，而且表現出更高的安全性，是過去10年 心臟病學領域最重要的進展之一。
[0004] Entresto(LCZ696)是結合了纈沙坦和實驗性藥物4^-377^1^-377是一種腦啡肽 酶抑制劑，可阻斷威脅負責降血壓的2種多肽的作用機制，纈沙坦是一種血管緊張素 VII受 體拮抗劑，可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水。
[0006] AHU377是一類聯芳基取代的4-氨基-丁酸衍生物。（2R，4S)-5-([l，Γ-聯苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(VII)是合成AHU377的關鍵中間體。
[0007]目前已報道的制備（2R，4S)-5-([l，Γ-聯苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)- 2-甲基戊酸(式(VII))的方法主要有：
[0008] 方法一:J.Med.Chem.，1995，38，1689-1700。文獻中作者運用聯苯類Boc保護的氨 基酸乙酯，經過水解縮合還原步驟，得到聯苯類醛之后，通過witting反應形成烯鍵。運用 Pd/C催化并水解得到廣品（2R，4S)_5_( [ 1，1 ' -聯苯基]-4-基)-4-((叔丁氧幾基)氨基)-2-甲基戊酸(VII )，本方法手性異構體的比例在60:40，收率低。
[0010]方法二：專利W02008083967A2。專利中作者以L-焦谷氨酸為起始原料，通過縮合形 成酰胺鍵后，用聯苯類格式試劑對底物構筑聯苯基團。之后通過還原及氨基保護后，在五環 羰基a位手性選擇形成甲基，再經過脫保護開環及Boc氨基保護后形成產品（2R，4S)-5-([l， Γ-聯苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(VII)，該方法反應條件需要低溫， 反應收率低，成本較高。
[0011]
[0012] 方法三：專利W02008031567A1和W02014032627A1。文獻中作者以4-溴聯苯作為聯 苯引入試劑，通過格氏反應，與（S)-環氧氯丙烷形成聯苯類化合物，再通過Mitsunobu反應 形成手性氨基類醇。將此醇氧化形成醛基后，witting反應形成烯鍵，并酯基水解。運用金屬 加氫催化得到廣品（2R，4S)-5-( [ 1，1 聯苯基]_4_基)_4_((叔丁氧幾基)氨基)_2_甲基戊 酸(VII)，本方法用的配體不容易得到，合成成本較高。
[0014]為了解決工業化生產成本低，又避開專利保護。我們對化合物的合成步驟進一步 的研究，找到一個適用于工業化生產的路線，為國內外仿制藥企業提供一個全新的合成方 法。

【發明內容】

[0015] 目的：為了克服專利保護的局限，本發明提供一種抗心衰藥物中間體(2R，4S)-5_ ([1，Γ-聯苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(VII)的制備方法，以丁氧羰 基-D-酪氨酸為原料經過在過渡金屬催化劑:雙(雙環戊二烯）四氟硼酸銠和配體(CK004)的 催化下情況下用氫非對映立體選擇性地氫化合成手性中心，然后經過偶聯反應合成（2R， 4S) -5-([ 1，Γ -聯苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸。
[0016] 技術方案:為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為：
[0017] -種抗心衰藥物中間體的制備方法，其特征在于，所述抗心衰藥物中間體為（2R， 4S)-5-([l，l'_聯苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2_甲基戊酸，其手性分子結構式如 下：
[0019]制備方法如下：以丁氧羰基-D-酪氨酸為原料，在過渡金屬催化劑雙(雙環戊二烯） 四氟硼酸銠和配體(CK004)的催化下，用氫非對映立體選擇性地氫化合成手性中心，然后經 過偶聯反應合成(2R，4S)-5-([l，l'_聯苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸；
[0021] 合成路線如下：
[0022]
[0023] 具體包括以下步驟：
[0024] 步驟1) 丁氧羰基-D-酪氨酸與二甲羥胺鹽酸鹽縮合得到中間體I;
[0025] 步驟2)中間體I運用氫化鋁鋰進行還原得到醛基化合物II;
[0026] 步驟3)醛基化合物II與磷葉立德試劑形成烯鍵化合物III;
[0027] 步驟4)烯鍵化合物III在過渡金屬催化劑雙（雙環戊二烯）四氟硼酸銠和配體 (CK004)的催化下還原得到得到手性中心，重結晶得到（2S，4S)_乙基4-((叔丁氧羰基氨 基)-5-(4-羥基苯基)-2-甲基戊酸IV;所用的過渡金屬催化劑價格低廉，手性配體易得，具 有高收率并且優選地產生具有高純度的產物，產生非對映異構體比例不低于90:10。
[0028] 步驟5) (2S，4S)_乙基4-((叔丁氧羰基氨基)-5-(4-羥基苯基)-2-甲基戊酸IV用三 氟甲磺酸酐與羥基形成離去基團，得到中間體V;
[0029] 步驟6)中間體V用苯硼酸進行偶聯反應，形成聯苯類化合物VI;
[0030] 步驟7)聯苯類化合物VI用氫氧化鋰水解得到（2R，4S)-5-([ 1，Γ -聯苯基]-4-基)-4_((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸VII。
[0031] 步驟1)中，反應溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一種或兩種以上混合溶劑，反應 溫度為0-50°(3，反應時間為5-12小時。
[0032] 步驟2)中，反應溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲叔醚中的一種或兩種以上混合溶劑，反 應溫度為-l〇_l〇°C，反應時間為2-5小時。
[0033] 步驟3)中，反應溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一種或兩種以上混合溶劑，反應 溫度為0_50°C，反應時間為1-5小時。
[0034] 步驟4)中，反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或兩種以上混合溶劑，反應溫 度為10-50°C，反應時間為5-12小時。
[0035] 步驟5)中，反應溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一種或兩種以上混合溶劑，反應 溫度為-30-10°C，反應時間為0.5-2小時。
[0036] 步驟6)中，反應溶劑為苯、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上混合溶劑，反應溫度 為60-100°C，反應時間為2-5小時。
[0037]步驟7)中，反應溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一種或兩種以上混合溶劑，反應 溫度為50_100°C，反應時間為1-5小時。
[0038]有益效果:本發明提供的抗心衰藥物中間體的制備方法，為抗心衰藥物中間體提 供一個全新的合成路線;具體涉及一種以丁氧羰基-D-酪氨酸為原料經過在存在過渡金屬 催化劑情況下用氫非對映立體選擇性地氫化合成手性中心，然后經過偶聯反應合成（2R， 4S)-5-([l，l'_聯苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的工業化生產制備方 法，反應步驟容易控制，能夠實現穩定的工業化生產制備。
【具體實施方式】
[0039]下面結合具體實施例對本發明作更進一步的說明。
[0040] (2R，4S)-5-([l，r-聯苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的的制 備方法：
[0041] 實施例一 ：1倍量(質量倍數)的丁氧羰基-D-酪氨酸-甲氧基酯溶解在二氯甲烷中， 攪拌下加入〇. 593倍量HOBt和0.343倍量二甲羥胺鹽酸鹽。滴加0.357倍量三乙胺。控制在室 溫下加入1.123倍量EDCI。加完后，LC中控反應完全。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分出的有機 相依次用4倍量0.5N HC1洗滌2次和4倍量飽和氯化鈉洗滌1次。有機相無水硫酸鈉