一種二肽基肽酶-4抑制劑的晶體的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種二肽基肽酶-4抑制劑的磷酸鹽的新晶體。具體而言，本發明涉及 一種7- [ (3R) -3-氨基-1-氧代-4- (2, 4, 5-三氟苯基）丁基]-5, 6, 7, 8-四氫-3-三氟甲 基-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪的一磷酸鹽的晶體，其制備方法，含有該晶體的藥物組合物 以及在制藥中的應用。
【背景技術】
[0002] 西格列汀，其化學名為7- [ (3R) -3-氨基-1-氧代-4- (2, 4, 5-三氟苯基）丁 基]-5, 6, 7, 8-四氫-3-三氟甲基-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪，具有如下的結構式，最早 公開于W003004498。
[0004] 磷酸西格列汀片是第一個批準用于治療2型糖尿病的DPP-4抑制劑，可抑制β細 胞凋亡，促進β細胞新生，增加2型糖尿病患者β細胞數量，明顯降低患者血糖，并且對磺 胺類藥物失效的患者仍有顯著的降糖作用。磷酸西格列汀片主要通過配合運動和飲食控制 實現對2型糖尿病患者的血糖控制。
[0005]CN1845674A中公開了西格列汀磷酸鹽的晶體，CN103476778A中公開了西格列汀 的龍膽酸鹽、己二酸鹽、三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽及其晶體，CN103421011A公開了磷酸 西格列汀晶型的制備方法。
[0006] 藥用化合物晶型的變化通常導致化合物具有不同的熔點、溶解度、吸濕性、穩定 性、生物活性等，這些均是影響藥物制備的難易、儲存穩定性、制劑難易和生物利用度等的 重要因素。當化合物存在多晶型時，由于特定多晶型物具有特異性的熱力學性質和穩定性， 因此在制備的過程中，了解在各個劑型中應用的化合物的晶型是重要的，以保證生產過程 應用相同形態的藥物。因此，保證化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要 的。
[0007] 在判斷何種多晶型物是優選的時候，必須比較他們的許多性質并且優選的多晶型 物是基于許多物理性質做出選擇的。完全可能的是一種多晶型在某些方面如制備的難易、 穩定性等被認為是關鍵性的條件下是優選的。在其它情況下，不同的多晶型物可能因更高 的溶解度或優良的藥代動力學而優選。
[0008] 藥用化合物的新的多晶型物的發現提供了改善藥物物理特性的機會，即擴展 了物質的全部性質，從而可以更好地指導化合物及其制劑的研究，因此本發明提供的 7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基）丁基]_5,6,7,8_四氫-3-三氟甲 基-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪的磷酸鹽的晶體在藥物的制造及其它應用中有商業價值。
【發明內容】

[0009] 一方面，本發明提供了式（I)所示的7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟 苯基）丁基]-5, 6, 7, 8-四氫-3-三氟甲基-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪的磷酸鹽的晶體，
[0011] 使用&1-1((1輻射，其在乂-射線粉末衍射以1?)圖譜中，在2 0(°)約為4.67、 9· 32、13· 98、18· 28、19· 13、23· 63、24· 23、25· 41、26· 62、26· 99 處有衍射峰；典型地在 2Θ(。）約為 4· 67、9· 32、13· 98、15· 05、18· 28、18· 65、19· 13、19· 46、19· 99、22· 12、23· 63、 24. 23、25· 41、26· 62、26· 99 處有衍射峰；進一步典型地在 2Θ(° )約為 4· 67、9· 32、12· 76、 13. 43、13. 98、15. 05、17. 64、18. 28、18. 65、19. 13、19. 46、19. 99、21. 75、22. 12、22. 74、 23. 63、24· 23、25· 41、26· 62、26· 99、27· 58、28· 42、30· 07、30· 27、32· 95、33· 46 處有衍射峰。
[0012] 使用Cu-Κα輻射，7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁 基]-5, 6, 7, 8-四氫-3-三氟甲基-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪的磷酸鹽的晶體的典型的 XRD的譜圖如附圖1所示，其具有如下特征：

[0015] 另一方面，本發明提供了上述晶體的制備方法，包括：西格列汀溶于乙醇和水的混 合溶劑中，加入磷酸，加熱得到均一的溶液，降溫，析晶，分離得到晶體。
[0016] 在一些實施方案中，提供了一種制備方法，包括：在20~30°C下，西格列汀溶于乙 醇和水的混合溶劑中，緩慢滴加磷酸，加熱至75~85°C得到均一的溶液，冷卻至0-10°C后， 析晶，分離得到晶體。視需要，在制備得到均一的溶液后，可加入活性炭并過濾。在分離晶 體時可進一步用有機溶劑（例如乙醇）洗滌，并在45~55°C下鼓風干燥6~8h。在一些 實施方案中，西格列汀與磷酸的摩爾比為1:1~1. 2。
[0017] 再一方面，本發明提供了包含上述晶體和一種或多種藥學上可接受的載體的藥物 組合物。本領域技術人員可以理解的是，藥物組合物中還可以含有現有技術中已經公開 的7-[ (3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁基]-5, 6, 7, 8-四氫-3-三氟甲 基-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪磷酸鹽的其他晶體或無定形物。
[0018] 所述的藥物組合物優選以口服方式給藥。適合口服的藥物組合物包括片劑、膠囊 劑、粉劑、顆粒劑、滴丸、糊劑、散劑、酊劑等，優選片劑和膠囊劑。其中片劑可以是普通片劑、 分散片、泡騰片、緩釋片、控釋片或腸溶片，膠囊劑可以是普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊或 腸溶膠囊。
[0019] 本發明的藥物組合物可使用本領域公知的常規藥用輔料通過常規方法制得。常規 的藥用輔料包括填充劑、吸收劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑包括淀粉、乳 糖、甘露醇、微晶纖維素等；吸收劑包括硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、氧化鎂等；潤濕劑包括 水、乙醇等；粘合劑包括羥丙甲纖維素、聚維酮、微晶纖維素等；崩解劑包括交聯羧甲基纖 維素鈉、交聯聚維酮、表面活性劑、低取代羥丙基纖維素等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、 聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、微粉硅膠、滑石粉等。藥用輔料還包