一種4-取代-3-甲基-2，4-二氧代丁酸酯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種簡單、快速而有效的4-取代-3-甲基-2,4-二氧代丁酸酯的合成 方法。 技術背景
[0002] 4-取代-3-甲基-2，4-二氧代丁酸酯及其類似物是重要的化工產品及其醫藥中間 體，用途極其廣泛，主要用于合成多種血管緊張素轉化酶抑制劑普利類系列藥物和選擇性 大麻受體1(CB1)拮抗劑類減肥藥以及二肽基肽酶（4)抑制劑類抗糖尿病藥物的重要中間 體。
[0003] 在該化合物的合成過程中，特別是3-位的甲基取代，文獻報道（美國專利： US20070287734A1) -般使用的是碘甲烷，在乙醇鈉的條件下進行反應得到，但是反應收率 比較差，而且碘甲烷的原子利用率很差，成本相當高，不利于工業化大生產的應用。因此，本 發明為一種新的4-取代-3-甲基-2,4-二氧代丁酸酯的合成方法，用4-取代-2,4-二氧 代丁酸酯與溴甲烷在催化條件下反應得到比較理想的產物。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是利用簡單的辦法解決了甲基化合成4-取代-3-甲基-2,4-二氧 代丁酸酯的難題。
[0005] 發明所述的4-取代-3-甲基-2,4-二氧代丁酸酯的合成方法，其反應式為：
[0006]
[0007] 式⑴（II)中，& =烷基，醋基，幾基，烷氧基，取代芳香基等；
[0008] R2=甲基，乙基等烷基。
[0009] 本發明所述的4-取代-3-甲基-2,4-二氧代丁酸酯的制備過程是：
[0010] -定量的化合物（II)與CH3Br為主要原料，在氮氣保護下，以堿為催化劑，在有 機溶劑中進行反應。控制一定的反應溫度和反應時間；反應結束，反應液加入適量的蒸餾 水，用濃鹽酸調節pH值為1. 5-2. 0,然后用溶劑萃取，合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，無水 硫酸鈉干燥，真空濃縮，用精餾、柱層析或重結晶法進行純化，得到式（I)的4-取代-3-甲 基-2,4-二氧代丁酸酯類產物。
[0011] 其中，所述的式（II)化合物與CH3Br的投料物質的摩爾比推薦為1. 0 :0. 8~3. 0， 優選 1. 0 :1. 0 ~1. 3。
[0012] 其中，所述的溶劑優選下述之一 ：1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、 乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、二氧六環、DMF、乙醚、異丙醚、丙酮、環己酮、乙腈、丙腈； 更優選下列之一：二氯甲烷、DMF、乙腈。
[0013] 其中，所述的催化劑包括有機堿和無機堿，包括CH30Na，CH3CH20Na，Na2C03,K2C03， Cs2C03,NaH，KOH，NaOH，DBU，TEA等。
[0014] 其中，所述溶劑的體積用量以式（II)化合物的質量計推薦為3~5ml/mmol。
[0015] 其中，所述的反應溫度為-10°C~60°C，反應時間0. 5~24h。
[0016] 其中，所述的在反應結束后，可采用精餾、結晶、過濾、柱層析等分離方法分離得到 式⑴化合物。
[0017] 本發明的有益效果體現在如下幾方面：本發明所述的4-取代_2,4_二氧代丁酸酯 的甲基化方法選用的甲基化劑原料利用率高，反應產物純度高，至今未見文獻報道。本發明 方法制備的產物，操作過程簡單，反應條件溫和，產物是重要的化工產品及其醫藥中間體， 用途極其廣泛。
【具體實施方式】
[0018] 以下將結合實施例對本發明做進一步說明，本發明的實施例僅用于說明本發明的 技術方案，并非限定本發明。
[0019] 實施例1
[0020] 在氮氣保護下，將原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:1(20)3按摩爾比（1 : 1. 3 : 1. 3)混 合加入到10mL的無水CH30H中，密閉室溫攪拌反應16h，反應結束，反應液用濃鹽酸調節pH 值為1. 5-2. 0,過濾，去除固體物，濾液加入10mL蒸餾水，然后用二氯甲燒10mLX3萃取，合 并有機層，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，用柱層析法純化，得到產物得淡黃色液體3-甲基 乙酰丙酮酸甲酯，收率為73%。
[0021] 實施例2
[0022] 在氮氣保護下，將原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:1(20)3按摩爾比（1 : 1. 3 : 1. 2)混 合加入到10mL的無水CH30H中，密閉室溫攪拌反應16h，反應結束，反應液用濃鹽酸調節pH 值為1. 5-2. 0,過濾，去除固體物，濾液加入10mL蒸餾水，然后用二氯甲燒10mLX3萃取，合 并有機層，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，用柱層析法純化，得到產物得淡黃色液體3-甲基 乙酰丙酮酸甲酯，收率為68%。
[0023] 實施例3
[0024] 在氮氣保護下，將原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:1(20)3按摩爾比（1 : 1. 3 : 1. 1)混 合加入到10mL的無水CH30H中，密閉室溫攪拌反應16h，反應結束，反應液用濃鹽酸調節pH 值為1. 5-2. 0,過濾，去除固體物，濾液加入10mL蒸餾水，然后用二氯甲燒10mLX3萃取，合 并有機層，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，用柱層析法純化，得到產物得淡黃色液體3-甲基 乙酰丙酮酸甲酯，收率為60%。
[0025] 實施例4
[0026] 在氮氣保護下，將原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:1(20)3按摩爾比（1 : 1. 2 : 1. 3)混 合加入到10mL的無水CH30H中，密閉室溫攪拌反應16h，反應結束，反應液用濃鹽酸調節pH 值為1. 5-2. 0,過濾，去除固體物，濾液加入10mL蒸餾水，然后用二氯甲燒lOmLX3萃取，合 并有機層，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，用柱層析法純化，得到產物得淡黃色液體3-甲基 乙酰丙酮酸甲酯，收率為51%。
[0027] 實施例5
[0028] 在氮氣保護下，將原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:(^20)3按摩爾比（1 : 1.3 : 1.3) 混合加入到10mL的無水CH30H中，密閉室溫攪拌反應16h，反應結束，反應液用濃鹽酸調節 pH值為1. 5-2. 0,過濾，去除固體物，濾液加入10mL蒸餾水，然后用二氯甲烷lOmLX3萃取， 合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，用柱層析法純化，得到產物得淡黃色液體3-甲 基乙酰丙酮酸甲酯，收率為75%。
[0029] 實施例6
[0030] 在氮氣保護下，將原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:(^20)3按摩爾比（1 : 1.3 : 1.2) 混合加入到10mL的無水CH30H中，密閉室溫攪拌反應16h，反應結束，反應液用濃鹽酸調節 pH值為1. 5-2. 0,過濾，去除固體物，濾液加入10mL蒸餾水，然后用二氯甲烷lOmLX3萃取， 合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，用柱層析法純化，得到產物得亮黃色液態3-甲 基乙酰丙酮酸甲酯，收率為70%。
[0031] 實施例7
[0032] 在氮氣保護下，將原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:(^20)3按摩爾比（1 : 1.3 : 1.3) 混合加入到10mL的無水丙酮中，密閉室溫攪拌反應16h，反應結束，反應液用濃鹽酸調節pH 值為1. 5-2. 0,過濾，去除固體物，濾液加入10mL蒸餾水，然后用二氯甲燒lOmLX3萃取，合 并有機層，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，用柱層析法純化，得到產物得淡黃色液體3-甲基 乙酰丙酮酸甲酯，收率為81%。
[0033] 實施例8
[0034] 在氮氣保護下，將原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:1(20)3按摩爾比（1 : 1.3 : 1.3) 混合加入到10mL的無水丙酮中，密閉室溫攪