一種環肽類化合物的組合物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化合物組合物，更具體地涉及一種環肽類化合物與水的組合物及其制 備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 米卡芬凈（Micafungin)是一種新型棘白菌素類抗真菌藥物，通過抑制真菌細胞 壁的組成成分β-l，3-D-葡聚糖合成酶，破壞真菌細胞結構，使之溶解。米卡芬凈廣泛用于 治療各種感染，尤其是曲霉菌、念珠菌、隱球菌、毛霉菌、放線菌、組織胞漿菌、皮膚癬菌和鐮 刀菌等引起的感染。
[0003] 米卡芬凈鈉 （Micafungin Sodium，又稱FK463)是藥品Mycamine (米開民）的活性 藥物成分。米卡芬凈鈉鹽的化學結構如式I所示：
[0004]
【主權項】
1. 一種式I所示化合物與水的組合物，其特征在于，所述組合物中水的質量百分含量 為 3% -20% ;
〇
2. 如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物中水的質量百分含量為 4% _16%〇
3. 如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物中式I所示化合物HPLC純度 在98%以上。
4. 一種制備如權利要求1-3任一所述的組合物的方法，其特征在于，所述方法包含以 下步驟： (a) 將式I所示化合物溶解在含水的醇類混合溶液中； (b) 通過降溫和/或添加有機溶劑（i )，得到固體； (c) 步驟（b)中得到的固體與水體系一起進行真空干燥，控制水分含量得到如權利要 求1-3任一所述的組合物。
5. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（a)中所述醇類混合溶液選自：甲 醇/異丁醇、甲醇/異丙醇、甲醇/正丙醇。
6. 如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（a)中所述含水的醇類混合溶液 中，兩種醇體積比為〇. 01-100,優選〇. 05-20,更優選0. 1-10。
7. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（a)中所述含水的醇類混合溶液 中，醇的總體積與水體積比為0. 1-100,優選0. 5-10,更優選1-7。
8. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（b)中所述有機溶劑（i )選自： 正丙醇、異丙醇、異丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯。
9. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（b)中所述的降溫的溫度為-40至 35°C，優選-20至35°C，更優選-10至30°C，最優選-5至15°C。
10. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（b)中所述有機溶劑（i)與步驟 (a)中含水的醇類混合溶液的體積比為0. 1-50,優選0. 1-10,更優選1-5。
11. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（c)中所述水體系選自：自來水、 純水、冰水混合物或其他能釋放水蒸汽的物質。
12. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（c)中所述控制水分含量為 3% _20%〇
13. 如權利要求12所述的制備方法，其特征在于，步驟（c)中所述控制水分含量為 4% _16%〇
14. 一種如權利要求1-3任一所述的組合物的用途，其特征在于，用于制備治療真菌感 染的藥物。
15. -種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中含有如權利要求1-3任一所述 的組合物和藥學上可接受的載體。
16. -種如權利要求15所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包含 以下步驟： 將如權利要求1-3任一所述的組合物和藥學上可接受的載體混合，得到如權利要求15 所述的藥物組合物。
17. 如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物在差示掃描量熱法圖（DSC) 上120-130°C有最大峰值。
18. 如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物中式I所示化合物以晶體形 式存在。
19. 如權利要求18所述的組合物，其特征在于，所述的以晶體形式存在的式I所示 化合物的X-射線粉末衍射（XRPD)圖上在下述2Θ角有峰：4.4±0.2°，5.2±0.2°， 8·5±0·2°，9·6±0·2°。
20. 如權利要求19所述的組合物，其特征在于，所述的以晶體形式存在的式I所示 化合物的X-射線粉末衍射（XRPD)圖上在下述2Θ角還有峰：7.5±0.2°，8.8±0.2°， 16.6±0.2°，13.7±0.2°，22.5±0.2°。
21. 如權利要求20所述的組合物，其特征在于，所述的以晶體形式存在的式I所示 化合物的X-射線粉末衍射（XRPD)圖上在下述2 Θ角還有峰：12. 6±0. 2°，14. 9±0. 2°， 15. 6±0· 2°，25· 1±0· 2°。
22. 如權利要求19所述的組合物，其特征在于，所述的以晶體形式存在的式I所示 化合物的X-射線粉末衍射（XRPD)圖上在下述2Θ角有峰：4.4±0. 1°，5. 2±0. 1°， 8· 5±0· Γ，9· 6±0· Γ。
23. 如權利要求22所述的組合物，其特征在于，所述的以晶體形式存在的式I所示 化合物的X-射線粉末衍射（XRPD)圖上在下述2Θ角還有峰：7. 5±0. Γ，8. 8±0. Γ， 16. 6±0. Γ，13. 7±0. Γ，22. 5±0. Γ。
24. 如權利要求23所述的組合物，其特征在于，所述的以晶體形式存在的式I所示 化合物的X-射線粉末衍射（XRPD)圖上在下述2Θ角還有峰：12. 6±0. Γ，14. 9±0. Γ， 15. 6±0· Γ，25· 1±0· Γ。
25. 如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物中式I所示化合物折干含量 在98%以上。
26. 如權利要求2所述的組合物，其特征在于，所述組合物為原料藥。
【專利摘要】本發明公開了一種含水量在3％-20％的環肽類化合物的組合物，其環肽類化合物結構如式I所示，并且公開了其制備方法和用途。
【IPC分類】A61P31-10, A61K38-12, C07K7-56
【公開號】CN104861043
【申請號】CN201510289717
【發明人】劉石東, 王修勝, 季曉銘
【申請人】上海天偉生物制藥有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年5月29日