一種制備作為二肽基肽酶-4抑制劑的化合物的中間體的制作方法
【專利說明】-種制備作為二化基化酶-4抑制劑的化合物的中間體
[0001] 本申請為申請號為201410830416.6的發明專利申請的分案申請，原申請的申請 日為2014年12月26日，申請號為201410830416. 6,公開日為2015年05月06日，發明名 稱為"一種制備作為二膚基膚酶-4抑制劑的化合物的中間體"。
技術領域
[0002] 本發明設及一種制備作為二膚基膚酶-4抑制劑的雙脈衍生物的中間體化合物， 所述的雙脈衍生物可用于治療可因抑制DPP-IV活性而受益的所有癥狀或病癥，例如I型和 II型糖尿病、糖尿病并發癥等。
【背景技術】
[0003] 二膚基膚酶-4值PP-4)是一種高特異性絲氨酸蛋白酶，它的天然底物是膜高血糖 素樣膚l(GLP-l)和葡萄糖促膜島素多膚（GIP)。GLP-1具有多種生理功能，在膜腺可增加 葡萄糖依賴的膜島素分泌、抑制高血糖素的分泌，使膜島D細胞增生；在胃腸道可延緩餐后 胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收。GIP具有促膜島素分泌功能。DPP-4能快速降解體內的 GLP-1和GIP，使之失活。健康人體內的GLP-1主要由回腸和結腸的L細胞分泌，在人體內 的基礎濃度大約為5~lOpmol/l，餐后濃度可升高2~3倍。其生物活性半衰期僅有大約 2分鐘。DPP-4抑制劑通過競爭性結合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，從而抑制GLP-1 和GIP的降解。
[0004] DPP-4廣泛存在于血漿、胃腸道、腎臟、淋己結和結締組織等體內組織中，其中腎 臟最多。其家族成員包括DPP-1、DPP-2、DPP-3、DPP-4、DPP-8、DPP-9和成纖維細胞活化蛋 白-α(FAP)。DPP-4的分子量為220kD，活性體為二聚體形式，每個亞單位包含兩個結構域， 控制底物的出入口位于兩個結構域之間的一個大小為30~45A的大型桐穴，其內的袋狀結 構便是DPP-4的活性部位，凡是結構的N端第二位上是脯氨酸（Pro)或丙氨酸（Ala)的多 膚都是DPP-4發揮活性的主要底物。 陽0化]由于體內DPP-4的迅速降解作用，GLP-1在體內半衰期很短（<2min)，研究發現當DPP-4活性被抑制后GLP-1的作用時間便有效延長，從而發揮降低血糖水平作用。DPP-4抑 制劑作用機理便是基于其結構與天然底物相似，含有Xaa-Pro類似結構，能夠競爭性結合 DPP-4活性部位，而且親和力遠大于天然底物，因而改變了DPP-4的構象，降低催化活性。實 驗證明DPP-4抑制劑可在24h內可逆性地抑制大約90%的DPP-4酶活性。因而DPP-4抑 制劑能夠通過提高體內GLP-1濃度，延長其降糖作用時間，并且抑制膜高血糖素分泌，延長 GLP-1對膜島素分泌的刺激持續時間。因為GLP-1對膜島素分泌的調節作用呈現嚴格的血 糖濃度依賴性，只有在血糖升高時，GLP-1才會增加膜島素分泌，所WDPP-4抑制劑不會引 起低血糖發生風險。DPP-4抑制劑獨特作用機理和良好的安全性特點，成為了糖尿病新藥研 究的熱點領域。研究發現，一些DPP-4抑制劑和二甲雙脈聯合治療糖尿病可顯著改善血糖 水平，并且低血糖、體重增加和其他不良事件風險較低。但仍然缺乏低血糖、體重增加和其 他不良事件風險發生率低的單一化合物。

【發明內容】

[0006] 本發明提供一類作為制備DPP-IV抑制劑的雙脈衍生物的中間體化合物，可用于 預防或者治療與在DPP-IV抑制作用中受益的相關疾病，具有低血糖、體重增加和其他不良 事件風險低發生率。具體地，本發明提供如下式（II)所示的化合物、其立體異構體，或者其 鹽：
[0007]
陽00引其中，
[0009] Ri代表C18烷基，所述C18烷基可被R。或Rn-co-取化并且Rii代表C61。芳基、哇 嘟基、異哇嘟基、哇挫嘟基、增嘟基或嗎I噪基，R12代表二（Cle烷基）氨基、化咯燒-1-基、贓 晚-1-基或Cei。芳基；
[0010]R2代表C18烷基或C61。芳基；
[0011]R3代表芐基、C2?締基、C2?烘基或環締基甲基，其中芐基中的苯環可被1個或 多個面素或氯基取代； 陽〇1引R4代表C1S烷基、C3巧烷基、C38兀雜環烷基、C61。芳基或C51。兀雜芳基；
[0013] R5代表氨或者代表氨基保護基。
[0014] 其中，所述的氨基保護基是本領域公知的，包括但不限于甲氧幾基、乙氧幾基、叔 下氧基幾基、節氧幾基、2-聯苯基-2-丙氧幾基度化C)、對甲苯橫酷基（Tosyl)、^氣乙酷 基、贊甲氧幾基（Fmoc)、締丙氧幾基（Alloc)、S甲基娃乙氧幾基（Teoc)、鄰苯二甲酯基 (Pht)、對甲苯橫酷基（Τ03)、Ξ氣乙酷基燈化)、鄰或對硝基苯橫酷基（化）、特戊酷基、苯甲 酷基、Ξ苯甲基（ht)、2,4-二甲氧基芐基（Dmb)、對甲氧基芐基（ΡΜΒ)、芐基等。
[0015] 在一個優選實施方案中，Ri代表二甲氨基幾基甲基、化咯燒-1-基幾基甲基、苯基 幾基甲基、芐基、哇嘟基甲基、異哇嘟基甲基、哇挫嘟基甲基或增嘟基甲基。
[0016] 在另一個優選實施方案中，R2代表甲基、異丙基或苯基。
[0017] 在另一個優選實施方案中，R3代表2-甲基-2-丙締-1-基、2-下締-1-基、2, 3-二 甲基-2-下締-1-基、2-下烘-1-基、1-環戊締-1-基甲基、1-環己締-1-基甲基、芐基、 2-氯基芐基、2,6-二氯基芐基。
[001引在另一個優選實施方案中，R4代表正下基、環己基、苯基、贓晚基或化晚基。
[0019] 本發明化合物的鹽包括所有的酸加成鹽和所有與堿形成的鹽。特別地，該鹽包括 水不溶性鹽W及水溶性鹽。適于本發明的酸加成鹽的無機酸包括但不限于鹽酸、氨漠酸、憐 酸、硫酸等。適于本發明的酸加成鹽的有機酸包括，例如且不限于，巧樣酸、馬來酸、富馬酸、 班巧酸、乳酸、酒石酸、甲橫酸等。優選地，本發明的化合物的鹽可W是用于式（II)化合物 或其立體異構體的游離化合物或它們的鹽的分離或純化的鹽。因此，與無機酸或有機酸形 成的鹽可包括但不限于鹽酸鹽、氨漠酸鹽、憐酸鹽、硫酸鹽、巧樣酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、 班巧酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲基橫酸鹽、扁桃酸鹽等。
[0020] 除非特別地指出具體的異構體形式，式（II)化合物的所有異構體形式均預期在 本發明內，包括所有區域異構體形式和立體異構體形式，例如所有手性形式、對映異構體形 式、非對映異構體形式、外消旋形式、互變異構體形式和所有幾何異構體形式。很顯然，優選 藥學上最有效且最無副作用的異構體。
[0021] 應當理解本發明的化合物含有至少一個、兩個或多個經不對稱取代的碳原子，且 可作為純非對映異構體或非對映異構體混合物W光學活性形式或外消旋形式被分離。 陽022] 本發明涵蓋所有可能的立體異構體，尤其是本文提及的非對映異構體和對映異構 體，例如W基本上純形式，W富集形式和/或W任何混合比例的形式，包括外消旋形式，W 及其鹽。
[0023] 一般來說，基本上純的立體異構體可根據本領域技術人員熟知的合成原理獲得， 例如通過相應混合物的分離，通過使用立體化學上純的起始物料和/或通過立體選擇性合 成獲得。本領域已知如何制備光學活性形式，如通過外消旋形式的拆分或通過例如從光學 活性起始物料合成和/或通過使用手性試劑來制備。
[0024] 本發明的對映異構體純的化合物可通過不對稱合成例如通過制備和分離適當的 非對映異構體的化合物/中間體，和/或通過使用手性反應組分（例如手性試劑、手性催化 劑、手性配體、手性合成子、手性擱塊等）制備，其中所述非對映異構體的化合物/中間體可 通過已知的例如手性色譜分離或從適宜溶劑中分級結晶而分離得到。
[00巧]此外，本領域的技術人員知曉如何從相應的外消旋混合物制備對映異構體純的 化合物，例如通過在手性分離柱上色譜分離相應的外消旋化合物；或通過使用適當的拆分 試劑拆分外消旋化合物；例如通過外消旋化合物與光學活性的酸或堿形成非對映異構體 的鹽，隨后拆分該鹽并從該鹽中釋放所需的化合物；或通過使用手性助劑衍生該相應的外 消旋化合物，隨后分離非對映異構體并除去該手性輔助基團；通過外消旋物的動力學拆分 (例如通過酶法拆分）；通過在適宜條件下從鏡像晶體的聚集物對映選擇性結晶；或通過在 手性助劑存在下從適宜溶劑中分級結晶制備。
[00%] 所得到的式（II)的化合物可分離成其對映異構體和/或非對映異構體。例如J頓 式/反式混合物可分離成它們的順式或反式異構體，且具有至少一個光學活性碳原子的化 合物可拆分成它們的對映異構體。
[0027] 對映異構體優選通過W下方法分離：手性相上的柱分離，或從光學活性溶劑中重 結晶，或與光學活性物質尤其是酸和其活化的衍生物或醇反應形成鹽或衍生物如醋或酷 胺，并分離由此得到的鹽或衍生物的非對映異構體混合物，例如基于它們溶解性的差異；同 時通過適宜試劑的作用，游離對映體可從純非對映異構體鹽或衍生物中釋放。常用的光學 活性酸為例如D和L型酒石酸或二苯甲酯酒石酸、二-鄰甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、精 腦橫酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。光學活性醇可為，例如，（+)或（-)薄荷醇和酷胺中的 光學活性酷基，例如，可為（+)或（-)薄荷基氧基幾基。
[0028] 本領域的技術人員應當理解有機化合物或它們的鹽可與溶劑分子一同分離或可 與它們接觸的溶劑、它們反應所在的溶劑、它們從中分離的溶劑（例如，沉淀、結晶、凍干 等）等形成絡合物。根據本領域技術人員的認識，例如當w固體形式獲得或分離時，本發明 的一些化合物可含有可變量或固定量的溶劑（包括水性和/或非水性溶劑）。因此，本發明 的化合物的溶劑合物（包括水合物、有機溶劑合物和混合的水合物/有機溶劑合物）包括 在本發明的范圍內。本發明化合物的溶劑合物可包括化學計量的溶劑合物或非化學計量的 溶劑合物、緊密結合的溶劑合物或弱結合的溶劑合物，W及同種溶劑合物或異種溶劑合物。 優選地，所用的溶劑為藥學可接受的溶劑，例如水和/或低分子量脂肪醇如乙醇等。在一 項實施方案中，本發明化合物的溶劑合物可包括，例如，水合物或醇合物，或混合的水合物/ 醇合物。本發明包括未溶劑化形式和所有的溶劑化形式。同樣地，本發明包括任何溶劑合 物、非溶劑合物、水合物、無水物、吸濕性和/或非吸濕性的形式。
[0029] 本發明的式（II)化合物可用于制備式（I)化合物，其中所述的式（I)化合物可用 于治療可因抑制DPP-IV活性而受益的所有癥狀或病癥，例如I型和II型糖尿病、糖尿病 并發癥等。因此，本發明的另一個目的是提供式（II)化合物在制備DPP-IV抑制劑中的應 用，W及制備DPP-IV抑制劑的方法，所述方法包括使式（II)化合物與雙氯胺接觸W獲得式 (I)：
[0030]
[0031] 當R5代表氨基保護基時，在與雙氯胺接觸前還包括將所