本發明(ming)涉及(ji)通過組(zu)(zu)(zu)合(he)(he)吡哆胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)和硫胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)形成的(de)藥(yao)物(wu)(wu)組(zu)(zu)(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)。本發明(ming)還(huan)涉及(ji)在(zai)使用(yong)時(shi)與硫胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)組(zu)(zu)(zu)合(he)(he)使用(yong)的(de)藥(yao)物(wu)(wu)組(zu)(zu)(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)或藥(yao)物(wu)(wu)制品。本發明(ming)還(huan)涉及(ji)用(yong)于預防和/或治療由給藥(yao)吡哆胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)而引起的(de)維生(sheng)素b1缺乏癥的(de)方法。

背景技術：

晚期糖(tang)(tang)基(ji)(ji)化終末(mo)產(chan)(chan)物(“age”)是(shi)指(zhi)在高血糖(tang)(tang)和氧化應激條件(jian)下，蛋白質(zhi)(zhi)的氨基(ji)(ji)與由糖(tang)(tang)、脂(zhi)質(zhi)(zhi)等(deng)產(chan)(chan)生的羰基(ji)(ji)化合物之間(jian)發生非酶促反應而在體(ti)內形成的物質(zhi)(zhi)(美拉德反應，maillardreaction)。age是(shi)許多物質(zhi)(zhi)的異(yi)質(zhi)(zhi)性組。age結構的一種類型(xing)戊(wu)糖(tang)(tang)素是(shi)由sell等(deng)在1989年從人(ren)硬(ying)腦膜膠(jiao)原分離(li)出(chu)來(lai)的熒光物質(zhi)(zhi)(非專利文獻1)。

引起(qi)age積累的(de)(de)(de)(de)因(yin)素例(li)如是羰(tang)(tang)基(ji)應(ying)(ying)激。羰(tang)(tang)基(ji)應(ying)(ying)激是指蛋白質的(de)(de)(de)(de)羰(tang)(tang)基(ji)修飾由(you)于(yu)體(ti)內(nei)的(de)(de)(de)(de)活性(xing)羰(tang)(tang)基(ji)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(“rco”)而增加的(de)(de)(de)(de)狀態。例(li)如，在(zai)糖尿病(bing)中，觀察到由(you)于(yu)高血(xue)糖，糖衍生的(de)(de)(de)(de)羰(tang)(tang)基(ji)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)和(he)(he)羰(tang)(tang)基(ji)修飾的(de)(de)(de)(de)蛋白(age)的(de)(de)(de)(de)水(shui)平(ping)(ping)升高(非(fei)(fei)專(zhuan)(zhuan)利(li)文(wen)(wen)獻(xian)(xian)2和(he)(he)3)。由(you)于(yu)腎衰竭中羰(tang)(tang)基(ji)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)排泄減(jian)少且氧化(hua)應(ying)(ying)激增加，以及炎性(xing)疾(ji)病(bing)中氧化(hua)應(ying)(ying)激增加，所以羰(tang)(tang)基(ji)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)產生增強(qiang)，從而觀察到羰(tang)(tang)基(ji)修飾的(de)(de)(de)(de)蛋白(age)的(de)(de)(de)(de)水(shui)平(ping)(ping)升高(非(fei)(fei)專(zhuan)(zhuan)利(li)文(wen)(wen)獻(xian)(xian)3、4、5和(he)(he)6)。此(ci)外，據報道，在(zai)缺乏乙二醛酶(mei)(mei)的(de)(de)(de)(de)患者(zhe)中age的(de)(de)(de)(de)水(shui)平(ping)(ping)也升高，其中乙二醛酶(mei)(mei)是用于(yu)清除羰(tang)(tang)基(ji)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)酶(mei)(mei)(專(zhuan)(zhuan)利(li)文(wen)(wen)獻(xian)(xian)1)。還發現，在(zai)各種病(bing)理狀態，例(li)如動(dong)脈粥樣硬(ying)化(hua)(非(fei)(fei)專(zhuan)(zhuan)利(li)文(wen)(wen)獻(xian)(xian)3)、糖尿病(bing)性(xing)視(shi)網膜病(bing)變、白內(nei)障(zhang)、黃斑(ban)變性(xing)等年齡相關性(xing)疾(ji)病(bing)(非(fei)(fei)專(zhuan)(zhuan)利(li)文(wen)(wen)獻(xian)(xian)3)、酒精中毒(非(fei)(fei)專(zhuan)(zhuan)利(li)文(wen)(wen)獻(xian)(xian)7)、自閉癥(zheng)(非(fei)(fei)專(zhuan)(zhuan)利(li)文(wen)(wen)獻(xian)(xian)8)和(he)(he)精神分裂癥(zheng)(專(zhuan)(zhuan)利(li)文(wen)(wen)獻(xian)(xian)1)下(xia)，組(zu)織(zhi)和(he)(he)血(xue)液(ye)中的(de)(de)(de)(de)age水(shui)平(ping)(ping)升高。

在(zai)這些疾病(bing)中，血液中age不僅大量存在(zai)，而且(qie)還參與病(bing)理狀況的發病(bing)和(he)進展。例如，據報道在(zai)糖尿(niao)病(bing)腎病(bing)、黃斑(ban)變性等中，age刺(ci)激(ji)細胞表面受體rage，導致病(bing)理狀況的發生和(he)進展(非專(zhuan)利文獻3)。

因此，嘗試通過給(gei)藥羰(tang)基(ji)清除劑，例如吡哆胺或依達拉奉類似(si)物(wu)以抑制(zhi)age的(de)(de)積累，來預防age參與(yu)的(de)(de)嚴(yan)重疾(ji)病(病理狀況)的(de)(de)發病和進(jin)展以及(ji)治療(liao)這些疾(ji)病(非專利文(wen)獻(xian)3和專利文(wen)獻(xian)1)。

引文列表

專利文獻

專利文獻1：特開號

非專利文獻

非專利文獻1：selldrandmonniervm,jbiolchem,1989,264(36),pp.。

非專利文獻(xian)2：takeuchimasayoshi,bulletinofhokurikuuniversity,1994,no.28,pp.33-48。

非專利文獻(xian)3：nagairyojietal.,anti-agingmedicine,2010,7(10),pp.112-119。

非(fei)專利文獻4：nakayamaketal.,amjnephrol,2008,28(6),pp.871-878。

非專利文(wen)獻5：ogawasetal.,hypertension,2010,56(3),pp.471-476。

非專利文(wen)獻(xian)6：sundlietal.,peritdialint,2009,29(1),pp.89-101。

非專利文獻(xian)7：kalousovametal.,alcoholalcohol,2004,39(4),pp.316-320。

非專利文(wen)獻8：junaidma,etal.,amjmedgeneta,2004,131(1),pp.11-17。

技術實現要素：

技術問題

如(ru)上所述，已考(kao)慮(lv)對個體，尤(you)其是(shi)向觀察(cha)到age升高或積累(lei)的(de)患者給藥羰(tang)基清除(chu)劑，來(lai)抑制age的(de)產(chan)生和(he)積累(lei)。

然而(er)，本(ben)發明人的研究(jiu)發現，通過(guo)給藥相對大量的吡哆胺(an)，降低了(le)體(ti)內維生素b1的量。

不少于(yu)(yu)80％的(de)(de)(de)維生素b1以(yi)活化(hua)形(xing)式二(er)磷(lin)酸(suan)(suan)硫(liu)胺(an)(an)(チアミン二(er)リン酸(suan)(suan))存在于(yu)(yu)體內。二(er)磷(lin)酸(suan)(suan)硫(liu)胺(an)(an)作為丙(bing)(bing)酮(tong)酸(suan)(suan)脫(tuo)羧酶的(de)(de)(de)輔酶介(jie)導丙(bing)(bing)酮(tong)酸(suan)(suan)脫(tuo)羧，有助(zhu)于(yu)(yu)產生引發檸檬酸(suan)(suan)循環所必(bi)需的(de)(de)(de)乙(yi)酰coa。二(er)磷(lin)酸(suan)(suan)硫(liu)胺(an)(an)還(huan)作為催化(hua)α-酮(tong)酸(suan)(suan)的(de)(de)(de)氧(yang)化(hua)脫(tuo)羧作用的(de)(de)(de)脫(tuo)氫酶以(yi)及催化(hua)酮(tong)基轉移的(de)(de)(de)轉酮(tong)醇酶的(de)(de)(de)輔酶，并且二(er)磷(lin)酸(suan)(suan)硫(liu)胺(an)(an)有助(zhu)于(yu)(yu)α-氧(yang)化(hua)。

如上所述，由(you)于維生(sheng)素(su)b1深度(du)參與體內的能量代謝，因此維生(sheng)素(su)b1的缺乏(fa)引起各種(zhong)癥(zheng)狀(維生(sheng)素(su)b1缺乏(fa)癥(zheng))，例如，腳氣病、軸視神(shen)經炎(yan)、多發性神(shen)經炎(yan)、韋尼(ni)克(ke)氏腦病、柯薩科夫綜合征、食欲降(jiang)低(di)和(he)/或消化障礙(ai)。

本(ben)發明(ming)的目(mu)的是(shi)預(yu)防和/或治療維(wei)(wei)生(sheng)素(su)b1缺乏(fa)癥(zheng)(zheng)(zheng)，所述(shu)維(wei)(wei)生(sheng)素(su)b1缺乏(fa)癥(zheng)(zheng)(zheng)據信是(shi)由(you)(you)給藥(yao)特定量或更(geng)多的羰(tang)基清(qing)除(chu)劑，尤其(qi)是(shi)吡哆胺化合(he)物(wu)(wu)而導致的。本(ben)發明(ming)的另一個目(mu)的是(shi)提供一種用于(yu)預(yu)防和/或治療維(wei)(wei)生(sheng)素(su)b1缺乏(fa)癥(zheng)(zheng)(zheng)的藥(yao)物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)，所述(shu)維(wei)(wei)生(sheng)素(su)b1缺乏(fa)癥(zheng)(zheng)(zheng)可能是(shi)由(you)(you)給藥(yao)特定量或更(geng)多的羰(tang)基清(qing)除(chu)劑，尤其(qi)是(shi)吡哆胺化合(he)物(wu)(wu)所引(yin)起的。

技術方案

本(ben)發明是基于以(yi)下(xia)發現完(wan)成的：對患與age有關的疾病或癥(zheng)狀的患者給(gei)藥相對大量的吡(bi)哆胺化(hua)(hua)合(he)物(wu)，降低了體內維生素(su)b1的量，導(dao)致維生素(su)b1缺乏(fa)，可(ke)以(yi)通過吡(bi)哆胺化(hua)(hua)合(he)物(wu)與硫胺化(hua)(hua)合(he)物(wu)組合(he)給(gei)藥來預防(fang)和治療這(zhe)種(zhong)維生素(su)b1缺乏(fa)癥(zheng)。

本發明提供以下內容。

(i)組合的藥物組合物

(i-1)藥(yao)物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)，所(suo)述(shu)藥(yao)物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)通過組(zu)合(he)以下物(wu)(wu)質形(xing)成：

(1)選自由吡哆(duo)(duo)胺及其(qi)藥(yao)學上可接受的鹽組成的組中的至(zhi)少一種吡哆(duo)(duo)胺化合物，以及

(2)選自由硫(liu)胺(an)、其(qi)衍生物及其(qi)藥學上可接(jie)受的鹽組成的組中的至少一(yi)種硫(liu)胺(an)化合(he)物，

(1)中所述的吡哆胺(an)化合物的日劑量以吡哆胺(an)計(ji)為300mg以上。

(i-2)根據(i-1)所(suo)述(shu)的(de)藥物組合物，其中，每(mei)100重量(liang)份的(de)(1)中所(suo)述(shu)的(de)吡哆胺化合物的(de)日(ri)劑(ji)量(liang)，(2)中所(suo)述(shu)的(de)硫胺化合物的(de)日(ri)劑(ji)量(liang)為1至20重量(liang)份。

(i-3)根據(i-1)或(i-2)所述(shu)的(de)藥(yao)物(wu)組合物(wu)，其中，所述(shu)藥(yao)物(wu)組合物(wu)給藥(yao)予個(ge)體，該個(ge)體具(ju)有選自(zi)由糖尿病(bing)、糖尿病(bing)并發癥(zheng)(zheng)、慢(man)性(xing)(xing)腎(shen)衰(shuai)竭、慢(man)性(xing)(xing)腎(shen)衰(shuai)竭并發癥(zheng)(zheng)、腎(shen)病(bing)、腎(shen)炎、炎性(xing)(xing)疾病(bing)、動脈粥(zhou)樣硬化、年(nian)齡相(xiang)關性(xing)(xing)眼(yan)病(bing)、神經退行性(xing)(xing)疾病(bing)(包括阿爾茨海默(mo)氏型癡(chi)呆等；在下文中同樣適用)、酒精中毒、自(zi)閉癥(zheng)(zheng)、精神分裂癥(zheng)(zheng)、惡(e)性(xing)(xing)黑素瘤(liu)、骨質疏(shu)松癥(zheng)(zheng)、腹膜(mo)(mo)透析中的(de)腹膜(mo)(mo)惡(e)化、慢(man)性(xing)(xing)風濕病(bing)和特應(ying)性(xing)(xing)皮炎所組成(cheng)的(de)組中的(de)至少(shao)一(yi)種疾病(bing)或癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)。

(i-4)根據(i-1)至(i-3)中(zhong)任一項(xiang)所述的(de)藥物(wu)組(zu)合(he)物(wu)，其中(zhong)，所述藥物(wu)組(zu)合(he)物(wu)給(gei)藥予個體，該個體具有選自由腳氣病、軸視神經(jing)炎(yan)、多發性神經(jing)炎(yan)、韋尼克氏(shi)腦(nao)病、食欲(yu)降低和消化(hua)障礙所組(zu)成的(de)組(zu)中(zhong)的(de)至少一種疾病或癥狀。

(i-5)根(gen)據(i-1)至(i-4)中(zhong)任(ren)一項(xiang)所述的(de)藥物(wu)組合物(wu)，其中(zhong)，所述藥物(wu)組合物(wu)是用于(yu)治療晚期糖基化終末產物(wu)相關(guan)疾(ji)病(bing)以及用于(yu)預防和/或治療維生(sheng)素(su)b1缺乏(fa)癥的(de)藥物(wu)組合物(wu)。

(i-6)根據(i-5)所(suo)述的藥物(wu)組合物(wu)，其中，所(suo)述維生(sheng)素b1缺(que)乏癥是由給藥吡哆胺化(hua)合物(wu)引(yin)起的。

(i-7)根據(i-5)或(i-6)所(suo)述的(de)藥物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)，其中，所(suo)述晚期糖基化(hua)終末產物(wu)(wu)相關(guan)疾病(bing)(bing)是選自(zi)由(you)糖尿(niao)(niao)病(bing)(bing)、糖尿(niao)(niao)病(bing)(bing)并(bing)發(fa)(fa)癥、慢性(xing)(xing)(xing)腎衰(shuai)竭、慢性(xing)(xing)(xing)腎衰(shuai)竭并(bing)發(fa)(fa)癥、腎病(bing)(bing)、腎炎(yan)、炎(yan)性(xing)(xing)(xing)疾病(bing)(bing)、動脈粥(zhou)樣(yang)硬(ying)化(hua)、年齡(ling)相關(guan)性(xing)(xing)(xing)眼病(bing)(bing)、神經退行性(xing)(xing)(xing)疾病(bing)(bing)、酒精中毒(du)、自(zi)閉(bi)癥、精神分(fen)裂癥、惡性(xing)(xing)(xing)黑素瘤(liu)、骨質疏松癥、腹膜透析中的(de)腹膜惡化(hua)、慢性(xing)(xing)(xing)風濕病(bing)(bing)和(he)特應性(xing)(xing)(xing)皮(pi)炎(yan)所(suo)組成的(de)組中的(de)至少一種疾病(bing)(bing)。

(i-8)根據(i-1)至(zhi)(i-7)中(zhong)(zhong)任一項所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)組合物(wu)(wu)(wu)(wu)，其中(zhong)(zhong)，(1)中(zhong)(zhong)所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)吡哆胺(an)(an)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)(2)中(zhong)(zhong)所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)的(de)硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)各自單(dan)獨包(bao)裝或(huo)與藥(yao)學上可接受的(de)載劑或(huo)添加劑一起包(bao)裝為獨立的(de)制(zhi)劑；并(bing)且其中(zhong)(zhong)，所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)吡哆胺(an)(an)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)或(huo)含(han)有(you)所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)吡哆胺(an)(an)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)制(zhi)劑，和(he)所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)或(huo)含(han)有(you)所(suo)(suo)(suo)述(shu)(shu)硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)制(zhi)劑在不同時間、同時或(huo)并(bing)行(xing)給(gei)藥(yao)予個體(ti)。

(i-9)根(gen)據(i-8)所(suo)述的藥(yao)(yao)物(wu)組合(he)物(wu)，其中，在給藥(yao)(yao)所(suo)述硫胺(an)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)或(huo)含(han)有(you)所(suo)述硫胺(an)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)的制劑開始之前(qian)，向個(ge)體給藥(yao)(yao)所(suo)述吡哆胺(an)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)或(huo)含(han)有(you)所(suo)述吡哆胺(an)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)的制劑，或(huo)者

在給(gei)藥所(suo)(suo)述(shu)(shu)硫胺(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)或(huo)(huo)含有所(suo)(suo)述(shu)(shu)硫胺(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)制劑開始之(zhi)后(hou)，向個體給(gei)藥所(suo)(suo)述(shu)(shu)吡(bi)哆胺(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)或(huo)(huo)含有所(suo)(suo)述(shu)(shu)吡(bi)哆胺(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)制劑。

(i-10)根(gen)據(i-1)至(i-9)中任一項所述(shu)的藥物組(zu)合物，其中，所述(shu)吡(bi)哆胺(an)化合物或含(han)有(you)所述(shu)吡(bi)哆胺(an)化合物的制劑(ji)，和/或所述(shu)硫胺(an)化合物或含(han)有(you)所述(shu)硫胺(an)化合物的制劑(ji)，是用于給藥的劑(ji)型，所述(shu)給藥選自由口服(fu)給藥、肌內注射(she)、皮下(xia)注射(she)和血管內給藥所組(zu)成(cheng)的組(zu)。

(i-11)根(gen)據(i-1)至(i-7)中任一項所(suo)述(shu)的(de)藥物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)，其中，所(suo)述(shu)藥物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)是在同一制劑中含有(1)中所(suo)述(shu)的(de)吡哆胺化合(he)物(wu)(wu)和(he)(2)中所(suo)述(shu)的(de)硫(liu)胺化合(he)物(wu)(wu)的(de)組合(he)藥物(wu)(wu)。

(i-12)根據(ju)(i-11)所述的(de)藥物組(zu)合物，其中，所述組(zu)合藥物是用(yong)于給藥的(de)劑型，所述給藥選(xuan)自口(kou)服給藥、肌(ji)內注射、皮下注射和(he)血管內給藥所組(zu)成的(de)組(zu)。

(i-13)根據(i-1)至(zhi)(i-12)中(zhong)任一項所述的(de)藥(yao)物組(zu)合(he)物，其(qi)中(zhong)，將所述藥(yao)物組(zu)合(he)物給藥(yao)予個體，該個體的(de)選自由戊糖素、羧甲基賴氨酸和3-脫氧葡萄糖醛酮組(zu)成的(de)組(zu)中(zhong)的(de)至(zhi)少(shao)一種化合(he)物具有如下水(shui)平的(de)血(xue)清或血(xue)漿濃度：

(a)戊糖素：45ng/ml以上，

(b)羧甲基賴氨酸：6.5μg/ml以上，

(c)3-脫氧(yang)葡(pu)萄糖醛酮：20ng/ml以上。

(i-14)根據(i-1)至(i-13)中(zhong)(zhong)任一項所述(shu)(shu)的(de)藥(yao)物組合(he)物，其中(zhong)(zhong)，所述(shu)(shu)藥(yao)物組合(he)物給(gei)藥(yao)予(yu)全血維生(sheng)素b1濃度為30ng/ml以(yi)下的(de)個體(ti)。

(i-15)用(yong)于治(zhi)療(liao)晚期(qi)糖基化終(zhong)產物相(xiang)關疾病(bing)以及用(yong)于預(yu)防和/或治(zhi)療(liao)維生素b1缺乏(fa)癥的化合物，所述化合物為(wei)以下(1)和(2)：

(1)選自由吡(bi)哆(duo)胺及其藥(yao)學上可接受的鹽組成的組的至少(shao)一(yi)種吡(bi)哆(duo)胺化合物(wu)(所提供的所述吡(bi)哆(duo)胺化合物(wu)的日劑量以(yi)吡(bi)哆(duo)胺計為300mg以(yi)上)，以(yi)及

(2)選自由硫胺(an)、其衍生物(wu)及其藥(yao)學(xue)上(shang)可(ke)接受的鹽(yan)組(zu)成的組(zu)中的至少(shao)一(yi)種硫胺(an)化合物(wu)。

(i-16)根據(i-1)至(i-14)中任一項(xiang)所述(shu)的藥物組(zu)合物在制備用于(yu)治療晚期糖基化終(zhong)末產(chan)物相關疾病以及用于(yu)預防和/或治療維(wei)生素(su)b1缺乏癥(zheng)的藥物組(zu)合物中的用途。

(ii)與硫胺化合物組合使用的藥物制品

(ii-1)一種藥(yao)物制品，所述(shu)藥(yao)物制品包括：

(a)包(bao)裝的(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)，所述包(bao)裝的(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)含有作為活性成分的(de)(de)、選自(zi)由(you)吡(bi)哆(duo)胺(an)及其藥(yao)學(xue)上可接受的(de)(de)鹽所組成的(de)(de)組中的(de)(de)至少一種吡(bi)哆(duo)胺(an)化(hua)合物(wu)(wu)，以(yi)及

(b)選自由(you)包裝說明(ming)(ming)、產(chan)品(pin)標簽、用(yong)法說明(ming)(ming)和說明(ming)(ming)書(shu)組(zu)(zu)成(cheng)的(de)(de)(de)組(zu)(zu)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)至少(shao)一(yi)個文(wen)件，每(mei)個文(wen)件都說明(ming)(ming)所述藥物(wu)(wu)組(zu)(zu)合物(wu)(wu)與(yu)選自由(you)硫(liu)胺、其(qi)衍(yan)生物(wu)(wu)及其(qi)藥學上可(ke)接受(shou)的(de)(de)(de)鹽所組(zu)(zu)成(cheng)的(de)(de)(de)組(zu)(zu)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)至少(shao)一(yi)種硫(liu)胺化(hua)合物(wu)(wu)組(zu)(zu)合使(shi)用(yong)，來治療晚期糖基化(hua)終末產(chan)物(wu)(wu)相關(guan)疾病。

(ii-2)根據(ii-1)所述(shu)的(de)(de)藥(yao)(yao)物制品，其中，(a)中所述(shu)的(de)(de)包裝(zhuang)藥(yao)(yao)物組合物中的(de)(de)吡哆胺化合物的(de)(de)日劑量以(yi)吡哆胺計為300mg以(yi)上(shang)，且(qie)所述(shu)日劑量在(b)中進行了說明。

(ii-3)根據(ii-1)或(ii-2)所(suo)(suo)述的藥(yao)物制品，其(qi)中，所(suo)(suo)述晚期糖(tang)基(ji)化終(zhong)末產物相(xiang)關(guan)(guan)疾(ji)病(bing)(bing)是選自由(you)糖(tang)尿(niao)病(bing)(bing)、糖(tang)尿(niao)病(bing)(bing)并(bing)發癥(zheng)(zheng)(zheng)、慢(man)性(xing)(xing)腎(shen)衰(shuai)竭(jie)、慢(man)性(xing)(xing)腎(shen)衰(shuai)竭(jie)并(bing)發癥(zheng)(zheng)(zheng)、腎(shen)病(bing)(bing)、腎(shen)炎(yan)(yan)、炎(yan)(yan)性(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)、動脈粥(zhou)樣硬化、年(nian)齡相(xiang)關(guan)(guan)性(xing)(xing)眼病(bing)(bing)、神(shen)經退(tui)行(xing)性(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)、酒精(jing)中毒、自閉癥(zheng)(zheng)(zheng)、精(jing)神(shen)分裂癥(zheng)(zheng)(zheng)、惡性(xing)(xing)黑素(su)瘤、骨質疏松癥(zheng)(zheng)(zheng)、腹(fu)膜透析中的腹(fu)膜惡化、慢(man)性(xing)(xing)風(feng)濕(shi)病(bing)(bing)和特應性(xing)(xing)皮炎(yan)(yan)所(suo)(suo)組(zu)成的組(zu)中的至少一種疾(ji)病(bing)(bing)。

(ii-4)根據(ii-1)至(ii-3)中任一項(xiang)所述(shu)的藥物制(zhi)品(pin)(pin)，所述(shu)藥物制(zhi)品(pin)(pin)用于向(xiang)個體(ti)給藥，所述(shu)個體(ti)具(ju)有選(xuan)自由(you)腳氣病(bing)、軸視(shi)神經(jing)炎(yan)(yan)、多發(fa)性(xing)神經(jing)炎(yan)(yan)、韋尼克氏腦病(bing)、食欲降低和(he)消(xiao)化障礙所組成(cheng)的組中的至少一種(zhong)疾病(bing)或癥狀(zhuang)。

(ii-5)根據(ii-1)至(ii-4)中(zhong)任一項所述(shu)的(de)(de)(de)藥物制品，其(qi)中(zhong)，(a)中(zhong)所述(shu)的(de)(de)(de)包裝的(de)(de)(de)藥物組(zu)合(he)物給藥予個體，所述(shu)個體的(de)(de)(de)選(xuan)自由戊糖素、羧甲(jia)基(ji)賴(lai)氨酸和(he)3-脫氧葡(pu)萄糖醛(quan)酮組(zu)成的(de)(de)(de)組(zu)中(zhong)的(de)(de)(de)至少一種化合(he)物具有以下水平(ping)的(de)(de)(de)血清或血漿濃度：

(a)戊糖素：45ng/ml以上，

(b)羧甲基賴(lai)氨酸(suan)：6.5μg/ml以上(shang)，

(c)3-脫(tuo)氧(yang)葡萄糖(tang)醛酮：20ng/ml以上。

(ii-6)根(gen)據(ju)(ii-1)至(ii-5)中任一項所述的藥物(wu)(wu)制品(pin)，所述藥物(wu)(wu)制品(pin)用(yong)于(yu)向全(quan)血維生(sheng)素b1濃度為30ng/ml以下的個體給(gei)藥。

(ii-7)根據(ii-1)至(ii-6)中任一項(xiang)所(suo)述的藥物(wu)制品，其中，所(suo)述藥物(wu)制品是(shi)用于治療(liao)晚期糖基化(hua)終末產物(wu)相(xiang)關疾病的藥物(wu)。

(iii)與硫胺化合物組合使用的藥物組合物

(iii-1)一(yi)(yi)種(zhong)藥物(wu)組合物(wu)，所述藥物(wu)組合物(wu)包(bao)括作(zuo)為活性成(cheng)分(fen)的(de)(de)、選(xuan)自由吡(bi)哆(duo)胺(an)及(ji)其藥學(xue)上可(ke)接(jie)受的(de)(de)鹽所組成(cheng)的(de)(de)組中的(de)(de)至少(shao)(shao)一(yi)(yi)種(zhong)吡(bi)哆(duo)胺(an)化(hua)(hua)合物(wu)，所述藥物(wu)組合物(wu)與選(xuan)自由硫胺(an)、其衍生物(wu)及(ji)其藥學(xue)上可(ke)接(jie)受的(de)(de)鹽所組成(cheng)的(de)(de)組中的(de)(de)至少(shao)(shao)一(yi)(yi)種(zhong)硫胺(an)化(hua)(hua)合物(wu)組合使用，用于以吡(bi)哆(duo)胺(an)計(ji)的(de)(de)300mg以上的(de)(de)日劑(ji)量來治療晚期糖(tang)基(ji)化(hua)(hua)終產物(wu)相(xiang)關(guan)疾病(bing)。

(iii-2)根據(iii-1)所(suo)述的(de)(de)藥物(wu)組(zu)(zu)合物(wu)，其中(zhong)(zhong)，所(suo)述晚期糖基化(hua)終末產物(wu)相(xiang)關疾病(bing)是選(xuan)自由糖尿(niao)病(bing)、糖尿(niao)病(bing)并(bing)發癥(zheng)、慢(man)性(xing)腎衰(shuai)竭、慢(man)性(xing)腎衰(shuai)竭并(bing)發癥(zheng)、腎病(bing)、腎炎(yan)(yan)、炎(yan)(yan)性(xing)疾病(bing)、動脈粥樣硬化(hua)、年齡(ling)相(xiang)關性(xing)眼(yan)病(bing)、神經退(tui)行性(xing)疾病(bing)、酒精中(zhong)(zhong)毒、自閉(bi)癥(zheng)、精神分(fen)裂(lie)癥(zheng)、惡性(xing)黑素瘤、骨質疏松癥(zheng)、腹膜透析中(zhong)(zhong)的(de)(de)腹膜惡化(hua)、慢(man)性(xing)風濕病(bing)和特應(ying)性(xing)皮(pi)炎(yan)(yan)所(suo)組(zu)(zu)成的(de)(de)組(zu)(zu)中(zhong)(zhong)的(de)(de)至少一種疾病(bing)。

(iii-3)根據(iii-1)或(iii-2)所(suo)述的(de)藥物(wu)組合物(wu)，其中(zhong)(zhong)，所(suo)述藥物(wu)組合物(wu)給藥予個體，該(gai)個體具有選(xuan)自由腳氣(qi)病、軸(zhou)視(shi)神(shen)經炎(yan)、多發性神(shen)經炎(yan)、韋(wei)尼(ni)克(ke)氏腦病、食欲降(jiang)低(di)和消(xiao)化障礙所(suo)組成的(de)組中(zhong)(zhong)的(de)至少一種疾(ji)病或癥狀。

(iii-4)根據(iii-1)至(iii-3)中任(ren)一(yi)項所述(shu)的藥(yao)物組(zu)(zu)合物，其中，所述(shu)藥(yao)物組(zu)(zu)合物給藥(yao)予個體，該(gai)個體的選自由戊糖素、羧甲基賴氨酸和3-脫(tuo)氧葡萄糖醛酮組(zu)(zu)成的組(zu)(zu)中至少一(yi)種化合物具有如(ru)下水平的血清或血漿(jiang)濃(nong)度：

(a)戊糖素(su)：45ng/ml以上，

(b)羧甲(jia)基賴(lai)氨(an)酸：6.5μg/ml以(yi)上，

(c)3-脫氧葡(pu)萄糖醛酮：20ng/m以上。

(iii-5)根據(iii-1)至(iii-4)中任一項所述(shu)的(de)藥(yao)(yao)物(wu)組合(he)物(wu)，其中，所述(shu)藥(yao)(yao)物(wu)組合(he)物(wu)給藥(yao)(yao)予全血維生素b1濃度為30ng/ml以下的(de)個體。

(iii-6)根據(ju)(iii-1)至(iii-5)中(zhong)任一項所述的藥(yao)物(wu)(wu)組(zu)(zu)合(he)物(wu)(wu)，其中(zhong)，所述藥(yao)物(wu)(wu)組(zu)(zu)合(he)物(wu)(wu)是用于治療晚期糖基化終末(mo)產物(wu)(wu)相關疾病的藥(yao)物(wu)(wu)。

(iv)用于預防和/或治療晚期糖基化終產物相關疾病的方法

(iv-1)一種用于預(yu)防和/或(huo)治(zhi)療晚期糖基化(hua)終產(chan)物相關疾病的方法，所述(shu)方法包(bao)括同時或(huo)分別(bie)向(xiang)個體(ti)給藥

(1)選自由吡(bi)哆胺及其(qi)藥學上可接(jie)受的(de)鹽組(zu)成(cheng)的(de)組(zu)中的(de)至少一種吡(bi)哆胺化合(he)物，以及

(2)選(xuan)自由硫(liu)胺(an)(an)、其衍生物及其藥學上可(ke)接(jie)受的鹽組(zu)成的組(zu)中的至少一種(zhong)硫(liu)胺(an)(an)化合物，

所(suo)述吡哆胺(an)化合(he)物的日劑量以吡哆胺(an)計為300mg以上。

(iv-2)根據(iv-1)所述的(de)方法，其(qi)中(zhong)，所述晚期糖基化終末產物相關(guan)疾病(bing)是選自由(you)糖尿(niao)病(bing)、糖尿(niao)病(bing)并發癥、慢性(xing)腎(shen)衰竭、慢性(xing)腎(shen)衰竭并發癥、腎(shen)病(bing)、腎(shen)炎、炎性(xing)疾病(bing)、動脈(mo)粥樣硬化、年齡(ling)相關(guan)性(xing)眼病(bing)、神經退行(xing)性(xing)疾病(bing)、酒精中(zhong)毒(du)、自閉(bi)癥、精神分裂癥、惡(e)性(xing)黑素(su)瘤、腹(fu)(fu)膜透析中(zhong)的(de)腹(fu)(fu)膜惡(e)化、慢性(xing)風濕病(bing)和特應性(xing)皮(pi)炎所組(zu)成的(de)組(zu)中(zhong)的(de)至少一種(zhong)疾病(bing)。

(iv-3)根據(ju)(iv-1)或(iv-2)所述的(de)方法，其中(zhong)(zhong)，所述個體具(ju)有選自由腳氣病、軸(zhou)視(shi)神(shen)經炎、多發性(xing)神(shen)經炎、韋尼克(ke)氏腦病、食欲降低和消化障(zhang)礙所組成的(de)組中(zhong)(zhong)的(de)至(zhi)少一種疾病或癥狀。

(iv-4)根據(iv-1)至(zhi)(iv-3)中任一項所述的(de)方法，其(qi)中，所述個體的(de)選(xuan)自由(you)戊糖(tang)(tang)素(su)、羧甲基(ji)賴氨酸和(he)3-脫氧葡萄糖(tang)(tang)醛酮(tong)組成的(de)組中的(de)至(zhi)少一種化合物具有(you)如下水(shui)平(ping)的(de)血(xue)清或血(xue)漿濃度(du)：

(a)戊糖素：45ng/ml以(yi)上(shang)，

(b)羧甲基賴氨酸(suan)：6.5μg/ml以(yi)上(shang)，

(c)3-脫氧葡萄糖(tang)醛(quan)酮：20ng/ml以上。

(iv-5)根據(iv-1)至(iv-4)中任一項所述的方法，其中，所述個(ge)體(ti)的全(quan)血維生(sheng)素b1濃度為30ng/ml以下。

(v)用于預防和/或治療由給藥吡哆胺化合物而引起的維生素b1缺乏癥的方法

(v-1)一種用于預防和(he)/或治療(liao)由給藥吡(bi)哆胺化合物而引起(qi)的維生素b1缺乏癥(zheng)的方(fang)法，所述方(fang)法包括同(tong)時或分別向個體(ti)給藥

(1)選自由吡(bi)哆胺及其(qi)藥學上可接受的鹽組(zu)成的組(zu)中的至少一(yi)種吡(bi)哆胺化合(he)物，以(yi)及

(2)選自由硫胺(an)(an)、其(qi)衍生物(wu)及其(qi)藥(yao)學上可接受的鹽組(zu)成的組(zu)中的至少一(yi)種硫胺(an)(an)化合物(wu)，

在給藥所述吡(bi)哆胺化合物(wu)之前，個體(ti)中(zhong)的(de)選自由(you)戊糖素、羧甲(jia)基(ji)賴(lai)氨酸(suan)和3-脫(tuo)氧葡萄糖醛酮組(zu)成(cheng)的(de)組(zu)中(zhong)的(de)至少一種化合物(wu)的(de)血(xue)清或血(xue)漿濃度如下所示：

(a)戊(wu)糖素：45ng/ml以上，

(b)羧(suo)甲基賴氨酸：6.5μg/ml以上，

(c)3-脫氧葡萄糖醛酮：20ng/ml以(yi)上。

(v-2)根據(v-1)所(suo)(suo)述的方法，其(qi)中，所(suo)(suo)述維生素b1缺乏癥(zheng)是(shi)由給藥(yao)吡哆胺化合物(wu)所(suo)(suo)引起的。

本發明的有益效果

通(tong)過本(ben)發(fa)明(ming)，可以預(yu)防和(he)(he)/或(huo)治(zhi)療由(you)(you)(you)給藥(yao)大于(yu)等(deng)于(yu)特定量，特別是不少(shao)于(yu)300mg/天的(de)(de)(de)吡哆(duo)胺化(hua)(hua)合(he)(he)物而引起的(de)(de)(de)維生(sheng)素b1缺(que)乏(fa)癥。具體地(di)，本(ben)發(fa)明(ming)可以通(tong)過給藥(yao)吡哆(duo)胺化(hua)(hua)合(he)(he)物抑(yi)制age的(de)(de)(de)產(chan)生(sheng)和(he)(he)積累，來預(yu)防或(huo)改(gai)善由(you)(you)(you)于(yu)age的(de)(de)(de)產(chan)生(sheng)和(he)(he)積累所導致的(de)(de)(de)癥狀和(he)(he)病理(li)狀況，并且(qie)能夠預(yu)防和(he)(he)/或(huo)治(zhi)療由(you)(you)(you)給藥(yao)大于(yu)等(deng)于(yu)上(shang)述量的(de)(de)(de)吡哆(duo)胺化(hua)(hua)合(he)(he)物而導致的(de)(de)(de)維生(sheng)素b1缺(que)乏(fa)癥，其中(zhong)(zhong)維生(sheng)素b1缺(que)乏(fa)癥顯示出選自由(you)(you)(you)腳(jiao)氣病、軸(zhou)視神經炎、多發(fa)性神經炎、韋尼克氏腦病、食(shi)欲降低、消化(hua)(hua)障(zhang)礙等(deng)組成的(de)(de)(de)組中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)至少(shao)一種(zhong)癥狀。

附圖說明

圖1顯示了通(tong)過(guo)監測血漿戊糖素(su)濃度來評價給藥吡哆胺(an)化合(he)物(wu)對精(jing)神分(fen)裂(lie)癥(zheng)患者的(de)效果的(de)結果(參(can)考實(shi)驗例(li))。縱軸表示血漿戊糖素(su)濃度(ng/ml)，橫軸表示吡哆胺(an)化合(he)物(wu)的(de)給藥天數。

圖2顯(xian)(xian)示(shi)了向兩名精神(shen)分(fen)裂癥患(huan)者(id：no.3和id：no.6)給藥(yao)吡哆(duo)(duo)(duo)胺(an)化合物(吡哆(duo)(duo)(duo)胺(an)二鹽(yan)酸鹽(yan)：圖2中稱為(wei)“pm”)和硫胺(an)化合物(呋(fu)喃硫胺(an)：圖2中稱為(wei)“vb1”)的(de)(de)(de)方案(an)，并顯(xian)(xian)示(shi)了這(zhe)些患(huan)者隨(sui)時(shi)間(jian)測量的(de)(de)(de)全血維生素b1(vb1)的(de)(de)(de)量、血清吡哆(duo)(duo)(duo)胺(an)(pm)的(de)(de)(de)濃(nong)度、吡哆(duo)(duo)(duo)醛(pl)的(de)(de)(de)濃(nong)度和吡哆(duo)(duo)(duo)醇(pn)的(de)(de)(de)濃(nong)度。星狀符號表示(shi)懷疑韋尼(ni)克氏(shi)腦病的(de)(de)(de)時(shi)間(jian)點，實心圓表示(shi)韋尼(ni)克氏(shi)腦病消失的(de)(de)(de)時(shi)間(jian)點。

圖(tu)3顯示(shi)了(le)向(xiang)六個腎功(gong)能減退的(de)(de)人給(gei)藥吡哆(duo)(duo)(duo)胺(an)化合(he)(he)物(吡哆(duo)(duo)(duo)胺(an)二鹽酸(suan)鹽)之(zhi)后，吡哆(duo)(duo)(duo)胺(an)(不(bu)變(bian)形式：□)、吡哆(duo)(duo)(duo)醛(quan)(pl：δ)、4-吡哆(duo)(duo)(duo)酸(suan)(4-pa：◇)和吡哆(duo)(duo)(duo)醇(pn：◆)的(de)(de)血(xue)清濃(nong)度的(de)(de)變(bian)化。橫軸表示(shi)給(gei)藥吡哆(duo)(duo)(duo)胺(an)化合(he)(he)物之(zhi)后的(de)(de)時間(小時)。

圖(tu)(tu)4顯(xian)示(shi)了(le)添加了(le)吡哆胺二鹽(yan)(yan)酸(suan)鹽(yan)(yan)(終濃度(du)(du)：5μg/ml、50μg/ml、500μg/ml)或(huo)吡哆醛鹽(yan)(yan)酸(suan)鹽(yan)(yan)(終濃度(du)(du)：5μg/ml、50μg/ml、500μg/ml)的(de)(de)人(ren)全(quan)血(xue)(xue)(樣品)中維(wei)生素(su)b1濃度(du)(du)的(de)(de)變化。圖(tu)(tu)4a顯(xian)示(shi)了(le)孵育(yu)(yu)1小(xiao)時(shi)時(shi)樣品的(de)(de)測量結果，圖(tu)(tu)4b顯(xian)示(shi)了(le)孵育(yu)(yu)16小(xiao)時(shi)時(shi)樣品的(de)(de)測量結果。在圖(tu)(tu)4a和圖(tu)(tu)4b中，各自的(de)(de)上部顯(xian)示(shi)了(le)全(quan)血(xue)(xue)維(wei)生素(su)b1的(de)(de)濃度(du)(du)，下部顯(xian)示(shi)了(le)人(ren)全(quan)血(xue)(xue)維(wei)生素(su)b1的(de)(de)濃度(du)(du)(孵育(yu)(yu)前)(bl：基線(xian))與(yu)孵育(yu)(yu)后(hou)維(wei)生素(su)b1的(de)(de)濃度(du)(du)之間的(de)(de)差異。

具體實施方式

1、組合藥物組合物

本發(fa)明的(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)組(zu)(zu)(zu)(zu)合物(wu)通(tong)過(guo)組(zu)(zu)(zu)(zu)合以下物(wu)質形成：(1)選(xuan)自由吡哆胺(an)(an)及(ji)其藥(yao)(yao)學(xue)上可接受(shou)的(de)(de)鹽(yan)組(zu)(zu)(zu)(zu)成的(de)(de)組(zu)(zu)(zu)(zu)中的(de)(de)至少(shao)一種(zhong)吡哆胺(an)(an)化合物(wu)，以及(ji)(2)選(xuan)自由硫胺(an)(an)、其衍生物(wu)及(ji)其藥(yao)(yao)學(xue)上可接受(shou)的(de)(de)鹽(yan)組(zu)(zu)(zu)(zu)成的(de)(de)組(zu)(zu)(zu)(zu)中的(de)(de)至少(shao)一種(zhong)硫胺(an)(an)化合物(wu)。

如本文所(suo)(suo)使(shi)用的(de)，術語“吡(bi)(bi)哆胺化(hua)合物”是指選自由吡(bi)(bi)哆胺(iupac名稱：4-(氨甲(jia)基)-5-(羥(qian)甲(jia)基)-2-甲(jia)基吡(bi)(bi)啶-3-醇)及(ji)其藥學上(shang)可(ke)接受(shou)的(de)鹽所(suo)(suo)組成的(de)組中的(de)至(zhi)少(shao)一(yi)個成員(yuan)。這(zhe)些(xie)化(hua)合物可(ke)以(yi)單獨(du)使(shi)用或(huo)兩種以(yi)上(shang)組合使(shi)用。

藥學上(shang)可接受的(de)鹽(yan)(yan)(yan)的(de)實例包括(kuo)但不具體限于：與無機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)如(ru)鹽(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、氫溴(xiu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、氫碘酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硝酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)，或(huo)有(you)機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)如(ru)甲酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙(bing)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙(yi)二(er)(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙(bing)二(er)(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、琥珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、富馬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、馬來酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、蘋果酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、酒(jiu)石酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、檸檬(meng)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甲磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙(yi)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、天冬(dong)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)谷氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形成(cheng)(cheng)(cheng)的(de)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)加(jia)成(cheng)(cheng)(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)；鈉(na)(na)、鉀(其為(wei)堿金屬鹽(yan)(yan)(yan))、鎂、鈣(其為(wei)堿土金屬鹽(yan)(yan)(yan))、鋁等(deng)(deng)的(de)無機(ji)鹽(yan)(yan)(yan)；與有(you)機(ji)堿如(ru)甲胺(an)、乙(yi)胺(an)、乙(yi)醇(chun)胺(an)、賴氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)鳥氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形成(cheng)(cheng)(cheng)的(de)鹽(yan)(yan)(yan)；銨鹽(yan)(yan)(yan)；等(deng)(deng)等(deng)(deng)。與鹽(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形成(cheng)(cheng)(cheng)的(de)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)加(jia)成(cheng)(cheng)(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)，及鈉(na)(na)、鉀、鎂、鈣、鋁等(deng)(deng)的(de)無機(ji)鹽(yan)(yan)(yan)是優選的(de)；吡哆胺(an)二(er)(er)(er)鹽(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)是最優選的(de)。

如下所示，當(dang)吡(bi)哆(duo)胺(an)化(hua)合(he)物(wu)(wu)被(bei)體(ti)(ti)內(nei)吸收(shou)時，由于(yu)激酶(mei)的(de)活(huo)性(xing)而被(bei)磷(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)化(hua)，從而轉(zhuan)化(hua)為(wei)5'磷(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)吡(bi)唑(zuo)胺(an)(pmp)。由于(yu)氧化(hua)酶(mei)活(huo)性(xing)，pmp進(jin)一(yi)步(bu)轉(zhuan)化(hua)成(cheng)5'磷(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)吡(bi)哆(duo)醛(quan)(plp)。該(gai)plp是吡(bi)哆(duo)胺(an)化(hua)合(he)物(wu)(wu)在(zai)體(ti)(ti)內(nei)的(de)活(huo)化(hua)形式。由于(yu)磷(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)酶(mei)活(huo)性(xing)，plp進(jin)一(yi)步(bu)去磷(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)化(hua)，從而轉(zhuan)化(hua)為(wei)吡(bi)哆(duo)醛(quan)(pl)。由于(yu)氧化(hua)酶(mei)的(de)活(huo)性(xing)，pl進(jin)一(yi)步(bu)被(bei)代謝(xie)成(cheng)4-吡(bi)哆(duo)酸(suan)(suan)(suan)(4-pa)。

吡哆胺(pm)的代謝(xie)途徑(jing)

如本文所使用的(de)，術(shu)語“硫胺化合物(wu)”是指(zhi)選自(zi)由硫胺、其(qi)衍生物(wu)及其(qi)藥學(xue)上可接受的(de)鹽所組(zu)成(cheng)的(de)組(zu)中(zhong)的(de)至少(shao)一個成(cheng)員(yuan)。這些化合物(wu)可以單(dan)獨(du)使用或兩種以上組(zu)合使用。

硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)衍生物(wu)可(ke)以是二(er)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)化(hua)物(wu)形(xing)式(shi)、酰(xian)基(ji)形(xing)式(shi)或它(ta)們(men)的(de)混合物(wu)。硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)衍生物(wu)的(de)實例包括雙(shuang)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、二(er)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)化(hua)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)二(er)鯨蠟基(ji)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)酸酯鹽、苯(ben)(ben)磷硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、丙硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、呋喃(nan)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、雙(shuang)苯(ben)(ben)酰(xian)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、賽(sai)(sai)(sai)可(ke)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)(cycotiamine)、辛(xin)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、蒜硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、丙硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)四氫糖基(ji)二(er)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)化(hua)物(wu)、地賽(sai)(sai)(sai)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、雙(shuang)丁酰(xian)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、雙(shuang)異丁硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、二(er)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)化(hua)磷酸硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、焦磷酸硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、賽(sai)(sai)(sai)可(ke)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、乙(yi)基(ji)二(er)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)等。硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)衍生物(wu)優(you)(you)選為(wei)選自由辛(xin)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、丙硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、呋喃(nan)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、雙(shuang)苯(ben)(ben)酰(xian)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、苯(ben)(ben)磷硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、羧化(hua)輔酶和二(er)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)化(hua)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)組(zu)成的(de)組(zu)中的(de)至少一(yi)個成員，更(geng)優(you)(you)選為(wei)選自由辛(xin)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、丙硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)、呋喃(nan)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)組(zu)成的(de)組(zu)中的(de)至少一(yi)個成員，甚至更(geng)優(you)(you)選為(wei)呋喃(nan)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)。

硫(liu)胺或其(qi)衍生(sheng)物的(de)藥(yao)學(xue)上可接受(shou)的(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)實(shi)例包括但不具體限于：與(yu)(yu)(yu)無(wu)機酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)如(ru)(ru)(ru)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、氫溴(xiu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、氫碘酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硫(liu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硝酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)(he)磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)，或有機酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)如(ru)(ru)(ru)甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙(yi)二酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙二酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、琥珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、富馬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、馬來酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、蘋果酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、酒石酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、檸(ning)檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甲(jia)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙(yi)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、天冬氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)(he)谷(gu)氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形(xing)成的(de)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)加(jia)(jia)成鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)；鈉、鉀(其(qi)為堿金屬鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan))、鎂、鈣(其(qi)為堿土金屬鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan))、鋁等(deng)(deng)的(de)無(wu)機鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)；與(yu)(yu)(yu)有機堿如(ru)(ru)(ru)甲(jia)胺、乙(yi)胺、乙(yi)醇胺、賴氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)(he)鳥氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形(xing)成的(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)；銨鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)；等(deng)(deng)等(deng)(deng)。與(yu)(yu)(yu)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形(xing)成的(de)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)加(jia)(jia)成鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，及鈉、鉀、鎂，鈣、鋁等(deng)(deng)的(de)無(wu)機鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)是(shi)優選(xuan)的(de)；且與(yu)(yu)(yu)無(wu)機酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)如(ru)(ru)(ru)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)(he)硝酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形(xing)成的(de)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)加(jia)(jia)成鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)是(shi)最優選(xuan)的(de)。

硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)化合物(wu)優(you)選為選自(zi)由(you)辛硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)、丙硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)、呋(fu)(fu)喃(nan)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)、雙(shuang)苯(ben)酰硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)、苯(ben)磷硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)、羧化輔酶、二硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)化硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)及它們(men)的(de)鹽；氯化硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)鹽酸(suan)鹽；硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)硝酸(suan)鹽；以及地賽硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)鹽酸(suan)鹽所(suo)組成(cheng)的(de)組中(zhong)至(zhi)少(shao)一個成(cheng)員，更優(you)選為選自(zi)由(you)辛硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)、丙硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)、呋(fu)(fu)喃(nan)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)及它們(men)的(de)鹽所(suo)組成(cheng)的(de)組中(zhong)的(de)至(zhi)少(shao)一個成(cheng)員，甚至(zhi)更優(you)選為呋(fu)(fu)喃(nan)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)或其鹽(如呋(fu)(fu)喃(nan)硫(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)鹽酸(suan)鹽)。

如本文所使(shi)用的，表述“通過組合形成”含義包括(kuo)本發明的藥物組合物的以(yi)下情況：

(i)以(yi)(yi)在同一制劑(組合(he)藥物(wu))中以(yi)(yi)混合(he)物(wu)的形式(shi)包含吡哆胺化(hua)合(he)物(wu)和硫胺化(hua)合(he)物(wu)，

(ii)將僅有(you)吡哆胺化(hua)合(he)(he)物(wu)或含有(you)吡哆胺化(hua)合(he)(he)物(wu)的制(zhi)劑(ji)(ji)，和僅硫(liu)胺化(hua)合(he)(he)物(wu)或含有(you)硫(liu)胺化(hua)合(he)(he)物(wu)的制(zhi)劑(ji)(ji)，各自(zi)包裝成獨立(li)的制(zhi)劑(ji)(ji)，并(bing)作為組合(he)(he)(試劑(ji)(ji)盒)出售，

(iii)僅有(you)吡哆胺(an)(an)化合(he)(he)物(wu)或含(han)(han)有(you)吡哆胺(an)(an)化合(he)(he)物(wu)的(de)制(zhi)劑，和僅有(you)硫胺(an)(an)化合(he)(he)物(wu)或含(han)(han)有(you)硫胺(an)(an)化合(he)(he)物(wu)的(de)制(zhi)劑是獨(du)立的(de)制(zhi)劑，并(bing)且(qie)作(zuo)為一個包(bao)裝(zhuang)組合(he)(he)出(chu)售(shou)，或

(iv)將僅有吡(bi)哆胺化(hua)合(he)(he)物或含有吡(bi)哆胺化(hua)合(he)(he)物的(de)制(zhi)劑(ji)(ji)，和僅有硫胺化(hua)合(he)(he)物或含有硫胺化(hua)合(he)(he)物的(de)制(zhi)劑(ji)(ji)，各(ge)自包裝(zhuang)成獨(du)立的(de)制(zhi)劑(ji)(ji)，通過獨(du)立的(de)分銷渠道出售，而在使用(yong)時組合(he)(he)使用(yong)。

更(geng)特別地，本發明的(de)(de)(de)(de)“通過組(zu)合(he)(he)形成的(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)”可以(yi)這樣(yang)的(de)(de)(de)(de)方式(shi)使用(yong)：將吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)或含(han)(han)有(you)吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)，和硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)或含(han)(han)有(you)硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)在(zai)(zai)不同時間、同時或并行地給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)予個體，而不管在(zai)(zai)分銷階段(包括銷售)中的(de)(de)(de)(de)吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)和硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)采取的(de)(de)(de)(de)是什(shen)么形式(shi)。上述(shu)用(yong)法(fa)包括以(yi)下用(yong)法(fa)：在(zai)(zai)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)或含(han)(han)有(you)硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)開始之(zhi)前(qian)，向(xiang)個體給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)或含(han)(han)有(you)吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)；和，在(zai)(zai)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)或含(han)(han)有(you)硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)開始之(zhi)后，向(xiang)個體給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)或含(han)(han)有(you)吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)。

本(ben)文中表述(shu)“含(han)有(you)(you)吡(bi)哆(duo)(duo)胺化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)制劑(ji)”是指含(han)有(you)(you)吡(bi)哆(duo)(duo)胺化(hua)合(he)物(wu)(wu)與(yu)一(yi)種以(yi)上的(de)(de)其(qi)(qi)他(ta)(ta)成分(fen)(fen)(fen)組(zu)合(he)的(de)(de)制劑(ji)，表述(shu)“含(han)有(you)(you)硫(liu)胺化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)制劑(ji)”是指含(han)有(you)(you)硫(liu)胺化(hua)合(he)物(wu)(wu)與(yu)一(yi)種以(yi)上其(qi)(qi)他(ta)(ta)成分(fen)(fen)(fen)組(zu)合(he)的(de)(de)制劑(ji)。含(han)有(you)(you)吡(bi)哆(duo)(duo)胺化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)制劑(ji)和(he)含(han)有(you)(you)硫(liu)胺化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)制劑(ji)分(fen)(fen)(fen)別與(yu)僅由(you)吡(bi)哆(duo)(duo)胺化(hua)合(he)物(wu)(wu)組(zu)成的(de)(de)制劑(ji)和(he)僅由(you)硫(liu)胺化(hua)合(he)物(wu)(wu)組(zu)成的(de)(de)制劑(ji)是有(you)(you)區(qu)別。其(qi)(qi)它組(zu)分(fen)(fen)(fen)的(de)(de)實例包(bao)括用于下述(shu)制劑(ji)的(de)(de)載劑(ji)和(he)添加劑(ji)。

吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)化(hua)(hua)合物的(de)(de)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)以(yi)吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)計(ji)為(wei)(wei)300mg以(yi)上。吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)化(hua)(hua)合物的(de)(de)最(zui)小(xiao)(xiao)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)以(yi)吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)計(ji)為(wei)(wei)300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或(huo)800mg，可以(yi)從(cong)中適當(dang)選擇(ze)更(geng)優選的(de)(de)最(zui)小(xiao)(xiao)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)。當(dang)最(zui)小(xiao)(xiao)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(mg/天)轉化(hua)(hua)為(wei)(wei)每kg體(ti)(ti)重(zhong)(zhong)的(de)(de)量(liang)時，假(jia)設(she)體(ti)(ti)重(zhong)(zhong)為(wei)(wei)60kg，最(zui)小(xiao)(xiao)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)以(yi)吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)計(ji)為(wei)(wei)5mg/kg、6.7mg/kg、8.3mg/kg、10mg/kg或(huo)13.3mg/kg。最(zui)大(da)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)以(yi)吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)計(ji)為(wei)(wei)2000mg、3000mg、4000mg、5000mg或(huo)10000mg，可以(yi)從(cong)中適當(dang)選擇(ze)更(geng)優選的(de)(de)最(zui)大(da)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)。就(jiu)每kg體(ti)(ti)重(zhong)(zhong)的(de)(de)量(liang)而言(yan)，假(jia)設(she)體(ti)(ti)重(zhong)(zhong)為(wei)(wei)60kg，最(zui)大(da)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)以(yi)吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)計(ji)為(wei)(wei)33.3mg/kg、50.0mg/kg、66.7mg/kg、83.3mg/kg或(huo)166.7mg/kg。

當如(ru)上(shang)(shang)所述，吡哆胺(an)化合物(wu)的日(ri)劑量以(yi)(yi)吡哆胺(an)計為300mg以(yi)(yi)上(shang)(shang)時，體(ti)內的維生(sheng)素b1的濃(nong)度降低，因此可能發(fa)生(sheng)副作(zuo)用(yong)(yong)維生(sheng)素b1缺乏癥。這在體(ti)重輕(qing)的個體(ti)，如(ru)老人和(he)兒童中尤(you)為明顯。即使個體(ti)體(ti)重不輕(qing)，隨著吡哆胺(an)化合物(wu)的日(ri)劑量增加，即以(yi)(yi)300mg以(yi)(yi)上(shang)(shang)、400mg以(yi)(yi)上(shang)(shang)、500mg以(yi)(yi)上(shang)(shang)、600mg以(yi)(yi)上(shang)(shang)、700mg以(yi)(yi)上(shang)(shang)和(he)800mg以(yi)(yi)上(shang)(shang)順序遞增，也(ye)往(wang)(wang)往(wang)(wang)會發(fa)生(sheng)副作(zuo)用(yong)(yong)。

吡哆胺化合物可(ke)以上述劑量一天(tian)給藥(yao)一次。如果(guo)需要，日劑量可(ke)為一天(tian)給藥(yao)二份(fen)、三份(fen)、四份(fen)或(huo)(huo)五份(fen)，且優選一天(tian)給藥(yao)兩份(fen)或(huo)(huo)三份(fen)。

可以(yi)在預防(fang)或(huo)(huo)治療疾病所需的(de)一(yi)段(duan)時(shi)間持續給(gei)(gei)藥吡哆胺(an)化合物。例如(ru)，給(gei)(gei)藥期為1周(zhou)(zhou)、4周(zhou)(zhou)、10周(zhou)(zhou)、20周(zhou)(zhou)、30周(zhou)(zhou)或(huo)(huo)50周(zhou)(zhou)或(huo)(huo)更長(chang)，可以(yi)從中(zhong)適當(dang)選擇(ze)更優(you)(you)選的(de)給(gei)(gei)藥期。可以(yi)每(mei)天、每(mei)隔一(yi)天或(huo)(huo)每(mei)三(san)天給(gei)(gei)藥吡哆胺(an)化合物，優(you)(you)選每(mei)天給(gei)(gei)藥。每(mei)5天到7天可大約停用一(yi)天。

硫(liu)胺(an)(an)化(hua)合物的日(ri)劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)沒有具(ju)體的限制(zhi)，可(ke)以應用分散維生素制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)中的硫(liu)胺(an)(an)含(han)量(liang)(liang)(liang)。例如，硫(liu)胺(an)(an)化(hua)合物的最(zui)(zui)小日(ri)劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)以硫(liu)胺(an)(an)計為每(mei)天1mg、2mg、5mg或(huo)10mg或(huo)更多，可(ke)以從中適當選(xuan)擇更優選(xuan)的最(zui)(zui)小劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)。最(zui)(zui)大日(ri)劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)以硫(liu)胺(an)(an)計為50mg、100mg、300mg、或(huo)500mg，可(ke)以從中適當選(xuan)擇更優選(xuan)的最(zui)(zui)大劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)。

每(mei)100重量(liang)份(fen)(fen)(fen)的(de)吡哆胺(an)化合(he)(he)物的(de)日劑(ji)量(liang)，硫胺(an)化合(he)(he)物的(de)日劑(ji)量(liang)為1重量(liang)份(fen)(fen)(fen)至20重量(liang)份(fen)(fen)(fen)。下限(xian)優選為1重量(liang)份(fen)(fen)(fen)、1.5重量(liang)份(fen)(fen)(fen)或3重量(liang)份(fen)(fen)(fen)。上(shang)限(xian)優選為10重量(liang)份(fen)(fen)(fen)、15重量(liang)份(fen)(fen)(fen)或20重量(liang)份(fen)(fen)(fen)。

硫胺化合物可以上述劑量一天(tian)給(gei)藥(yao)(yao)一次。如果需(xu)要，日劑量可為一天(tian)給(gei)藥(yao)(yao)二份(fen)、三份(fen)、四份(fen)或五(wu)份(fen)，優選一天(tian)給(gei)藥(yao)(yao)兩份(fen)或三份(fen)。

硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的給藥(yao)期為(wei)10至50周，更(geng)優(you)選(xuan)為(wei)20至30周；然而(er)，硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的給藥(yao)可以在吡哆(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)給藥(yao)結(jie)(jie)束(shu)的同(tong)時結(jie)(jie)束(shu)。硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)可以每(mei)(mei)(mei)(mei)天、每(mei)(mei)(mei)(mei)隔(ge)一天或(huo)每(mei)(mei)(mei)(mei)三天給藥(yao)，優(you)選(xuan)每(mei)(mei)(mei)(mei)天給藥(yao)。每(mei)(mei)(mei)(mei)5到7天可大約停用一天。硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)可以與吡哆(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)給藥(yao)相同(tong)的方(fang)式來給藥(yao)。

通過(guo)例如口服給藥、肌內(nei)注(zhu)射、皮(pi)下注(zhu)射和/或血管內(nei)給藥，吡(bi)哆(duo)胺化(hua)合物(wu)和硫胺化(hua)合物(wu)可(ke)以各自單獨(du)給藥，或作為含有(you)與其組合的一種或多(duo)種其它成(cheng)分的制(zhi)劑(ji)(含有(you)吡(bi)哆(duo)胺化(hua)合物(wu)的制(zhi)劑(ji)和含有(you)硫胺化(hua)合物(wu)的制(zhi)劑(ji))給藥。

含有吡哆胺化(hua)合(he)(he)物和/或(huo)硫(liu)胺化(hua)合(he)(he)物的制(zhi)劑(ji)(ji)，可(ke)以通過使(shi)用吡哆胺化(hua)合(he)(he)物和/或(huo)硫(liu)胺化(hua)合(he)(he)物與(yu)用于制(zhi)劑(ji)(ji)的一種或(huo)多種合(he)(he)適的載(zai)(zai)劑(ji)(ji)或(huo)添加劑(ji)(ji)組合(he)(he)來制(zhi)備。根據(ju)制(zhi)劑(ji)(ji)的劑(ji)(ji)型，選擇制(zhi)備制(zhi)劑(ji)(ji)時可(ke)以使(shi)用的載(zai)(zai)劑(ji)(ji)和添加劑(ji)(ji)。實例包括廣泛用于典型藥物的那些，例如，賦形劑(ji)(ji)、粘合(he)(he)劑(ji)(ji)、崩(beng)解劑(ji)(ji)、潤滑(hua)劑(ji)(ji)、著(zhu)色劑(ji)(ji)、增味劑(ji)(ji)、增香劑(ji)(ji)、表(biao)面(mian)活性劑(ji)(ji)等。

對(dui)于(yu)口(kou)服給(gei)藥的制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)型沒有具體限制(zhi)，實例包括片(pian)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、粉劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、顆(ke)粒劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、膠囊(nang)(包括硬膠囊(nang)和軟(ruan)膠囊(nang))、流(liu)體、丸劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、懸浮(fu)液、乳(ru)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)等。用于(yu)腸胃外給(gei)藥的制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)型包括注射(she)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、滴劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、栓劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、滴鼻劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、用于(yu)經肺給(gei)藥的制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)等。

當制(zhi)(zhi)備固體(ti)口(kou)服制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)，如片(pian)劑(ji)(ji)(ji)、粉(fen)(fen)劑(ji)(ji)(ji)、顆粒劑(ji)(ji)(ji)、丸劑(ji)(ji)(ji)和(he)(he)膠(jiao)囊的(de)形式的(de)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)時(shi)，可(ke)用(yong)載劑(ji)(ji)(ji)的(de)實例包(bao)括(kuo)下述：賦形劑(ji)(ji)(ji)，如乳糖(tang)(tang)、蔗糖(tang)(tang)、氯化鈉(na)、葡萄糖(tang)(tang)、尿素(su)、淀(dian)(dian)粉(fen)(fen)、碳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈣(gai)、高(gao)嶺土(tu)、結(jie)晶纖(xian)維(wei)素(su)、硅(gui)(gui)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甲(jia)基(ji)(ji)纖(xian)維(wei)素(su)、甘油(you)、藻(zao)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉(na)和(he)(he)阿拉(la)伯膠(jiao)；粘合劑(ji)(ji)(ji)，如單糖(tang)(tang)漿(jiang)、液(ye)體(ti)葡萄糖(tang)(tang)、液(ye)體(ti)淀(dian)(dian)粉(fen)(fen)、明(ming)膠(jiao)溶(rong)液(ye)、聚(ju)(ju)乙(yi)(yi)烯醇(chun)、聚(ju)(ju)乙(yi)(yi)烯醚、聚(ju)(ju)乙(yi)(yi)烯吡咯烷酮、羧甲(jia)基(ji)(ji)纖(xian)維(wei)素(su)、蟲膠(jiao)、甲(jia)基(ji)(ji)纖(xian)維(wei)素(su)、乙(yi)(yi)基(ji)(ji)纖(xian)維(wei)素(su)、水、乙(yi)(yi)醇(chun)和(he)(he)磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鉀；崩解劑(ji)(ji)(ji)，如干淀(dian)(dian)粉(fen)(fen)、藻(zao)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉(na)、粉(fen)(fen)狀瓊脂(zhi)(zhi)(zhi)、粉(fen)(fen)狀褐藻(zao)淀(dian)(dian)粉(fen)(fen)、碳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)氫鈉(na)、碳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈣(gai)、聚(ju)(ju)氧乙(yi)(yi)烯脫水山梨醇(chun)脂(zhi)(zhi)(zhi)肪酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)酯、月(yue)桂基(ji)(ji)硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉(na)、硬(ying)脂(zhi)(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)單甘油(you)酯、淀(dian)(dian)粉(fen)(fen)和(he)(he)乳糖(tang)(tang)；崩解抑制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)，如蔗糖(tang)(tang)、硬(ying)脂(zhi)(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、可(ke)可(ke)脂(zhi)(zhi)(zhi)和(he)(he)氫化油(you)；吸(xi)收促進(jin)劑(ji)(ji)(ji)，如月(yue)桂基(ji)(ji)硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉(na)；保濕劑(ji)(ji)(ji)，如甘油(you)和(he)(he)淀(dian)(dian)粉(fen)(fen)；吸(xi)附劑(ji)(ji)(ji)，如淀(dian)(dian)粉(fen)(fen)、乳糖(tang)(tang)、高(gao)嶺土(tu)、膨潤土(tu)和(he)(he)膠(jiao)態(tai)硅(gui)(gui)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)；潤滑劑(ji)(ji)(ji)，如純化滑石、硬(ying)脂(zhi)(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)、粉(fen)(fen)狀硼酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)(he)聚(ju)(ju)乙(yi)(yi)二醇(chun)；等(deng)等(deng)。可(ke)選(xuan)地，為片(pian)劑(ji)(ji)(ji)提供(gong)包(bao)衣(yi)，以提供(gong)糖(tang)(tang)包(bao)衣(yi)片(pian)劑(ji)(ji)(ji)、明(ming)膠(jiao)包(bao)衣(yi)片(pian)劑(ji)(ji)(ji)、腸溶(rong)包(bao)衣(yi)片(pian)劑(ji)(ji)(ji)、薄膜包(bao)衣(yi)片(pian)劑(ji)(ji)(ji)、雙層片(pian)劑(ji)(ji)(ji)、多層片(pian)劑(ji)(ji)(ji)等(deng)。

當制(zhi)備丸(wan)劑(ji)(ji)(其為固體口服制(zhi)劑(ji)(ji))形式的(de)制(zhi)劑(ji)(ji)時，可(ke)用載(zai)劑(ji)(ji)的(de)實例包括：賦形劑(ji)(ji)如葡萄糖、乳糖、淀粉、可(ke)可(ke)脂(zhi)、氫(qing)化(hua)植物油(you)、高嶺土和(he)滑石；粘合劑(ji)(ji)如粉狀阿拉伯膠(jiao)、粉狀黃(huang)蓍膠(jiao)和(he)明膠(jiao)；崩解劑(ji)(ji)如褐藻(zao)淀粉和(he)瓊(qiong)脂(zhi)；等(deng)(deng)等(deng)(deng)。

當制(zhi)(zhi)備(bei)膠(jiao)(jiao)(jiao)囊(nang)(其為固體口服制(zhi)(zhi)劑)形(xing)式的制(zhi)(zhi)劑時，其通過(guo)混(hun)合(he)活性成分(fen)與上述一種(zhong)或多種(zhong)載(zai)劑，并且用(yong)混(hun)合(he)物填充硬膠(jiao)(jiao)(jiao)囊(nang)、軟(ruan)膠(jiao)(jiao)(jiao)囊(nang)等(deng)來制(zhi)(zhi)備(bei)。

當制劑(ji)(ji)是(shi)液體制劑(ji)(ji)時，其可(ke)采取水基或油基懸浮(fu)液、溶液、糖(tang)漿(jiang)或酏劑(ji)(ji)的形式，并且可(ke)以(yi)根據常規方法，使用(yong)(yong)一種(zhong)或多(duo)種(zhong)常用(yong)(yong)的添加劑(ji)(ji)來制備。

當(dang)制備注(zhu)射(she)劑(ji)形式的(de)(de)(de)制劑(ji)時，可(ke)(ke)用(yong)載(zai)劑(ji)的(de)(de)(de)實例包括(kuo)：稀釋劑(ji)如(ru)水、乙(yi)醇(chun)(chun)、聚(ju)乙(yi)二醇(chun)(chun)、丙二醇(chun)(chun)、乙(yi)氧基(ji)化(hua)異(yi)硬脂(zhi)醇(chun)(chun)、聚(ju)氧化(hua)異(yi)硬脂(zhi)醇(chun)(chun)和(he)聚(ju)氧乙(yi)烯脫水山梨醇(chun)(chun)脂(zhi)肪酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)酯；ph調節劑(ji)如(ru)檸(ning)檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉(na)(na)、乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉(na)(na)和(he)磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉(na)(na)；緩(huan)(huan)沖(chong)液如(ru)磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)氫二鉀、磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)三鈉(na)(na)、磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)氫鈉(na)(na)和(he)檸(ning)檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉(na)(na)；穩定(ding)劑(ji)如(ru)焦亞硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉(na)(na)、edta、巰基(ji)乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)硫代乳(ru)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)；用(yong)作冷凍(dong)干燥劑(ji)中的(de)(de)(de)粘合劑(ji)的(de)(de)(de)糖(tang)類如(ru)甘露醇(chun)(chun)、肌醇(chun)(chun)、麥芽(ya)糖(tang)、蔗(zhe)糖(tang)和(he)乳(ru)糖(tang)；等等。在這種情況下，藥物(wu)制劑(ji)中可(ke)(ke)摻(chan)入足以制備等滲溶液的(de)(de)(de)葡萄糖(tang)或(huo)甘油(you)。溶液中也可(ke)(ke)以加入一(yi)般的(de)(de)(de)增(zeng)溶劑(ji)、舒緩(huan)(huan)劑(ji)、局(ju)部麻醉劑(ji)等。可(ke)(ke)以通過添加這些載(zai)劑(ji)，根(gen)據(ju)常規方(fang)法制備皮下、肌內和(he)靜脈內注(zhu)射(she)劑(ji)。

當制備(bei)滴劑(ji)(ji)形(xing)式的(de)制劑(ji)(ji)時，其可以通過將待給藥的(de)化合物溶解在諸如生理鹽水或林格氏溶液的(de)等(deng)滲電(dian)解質輸液制劑(ji)(ji)中來(lai)制備(bei)。

在(zai)(zai)將吡哆胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)或(huo)含(han)(han)有(you)吡哆胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)，和硫(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)或(huo)含(han)(han)有(you)硫(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)，各(ge)自(zi)包裝成獨立的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)并在(zai)(zai)使(shi)用(yong)時組合(he)(he)(he)(he)(he)(he)使(shi)用(yong)的(de)(de)(de)(de)情(qing)況下(上述(shu)(shu)關于(yu)表述(shu)(shu)“通過組合(he)(he)(he)(he)(he)(he)形成”的(de)(de)(de)(de)描述(shu)(shu)中的(de)(de)(de)(de)(ii)和(iv))，吡哆胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)或(huo)含(han)(han)有(you)吡哆胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)可以在(zai)(zai)給(gei)(gei)藥(yao)硫(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)或(huo)含(han)(han)有(you)硫(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)開始(shi)之前(qian)給(gei)(gei)藥(yao)或(huo)與(yu)其并行給(gei)(gei)藥(yao)。在(zai)(zai)另一個實施方式中，硫(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)或(huo)含(han)(han)有(you)硫(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)可以在(zai)(zai)給(gei)(gei)藥(yao)吡哆胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)或(huo)含(han)(han)有(you)吡哆胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)開始(shi)之前(qian)給(gei)(gei)藥(yao)或(huo)與(yu)其并行給(gei)(gei)藥(yao)。當然，也可以同時給(gei)(gei)藥(yao)吡哆胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)或(huo)含(han)(han)有(you)吡哆胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)，和硫(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)或(huo)含(han)(han)有(you)硫(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)(ji)。

當在(zai)(zai)給藥硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)或含(han)(han)有硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)制(zhi)劑(ji)開(kai)始(shi)(shi)之(zhi)前(qian)(qian)給藥吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)或含(han)(han)有吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)制(zhi)劑(ji)時(shi)，可以(yi)在(zai)(zai)給藥硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)或含(han)(han)有硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)制(zhi)劑(ji)開(kai)始(shi)(shi)前(qian)(qian)3天內(nei)起始(shi)(shi)給藥吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)或含(han)(han)有吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)制(zhi)劑(ji)。優選在(zai)(zai)給藥硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)或含(han)(han)有硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)制(zhi)劑(ji)開(kai)始(shi)(shi)前(qian)(qian)2天內(nei)，更優選24小(xiao)(xiao)時(shi)內(nei)，甚(shen)至更優選在(zai)(zai)12小(xiao)(xiao)時(shi)內(nei)且最優選在(zai)(zai)3小(xiao)(xiao)時(shi)內(nei)，起始(shi)(shi)給藥吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)或含(han)(han)有吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)制(zhi)劑(ji)。

當在(zai)給藥吡哆胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)或含(han)有吡哆胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)的制(zhi)劑(ji)開(kai)始之前給藥硫胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)或含(han)有硫胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)的制(zhi)劑(ji)時(shi)，可以在(zai)給藥吡哆胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)或含(han)有吡哆胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)的制(zhi)劑(ji)開(kai)始前3天內，優(you)選2天內，更(geng)優(you)選24小(xiao)(xiao)時(shi)內，甚至更(geng)優(you)選在(zai)12小(xiao)(xiao)時(shi)內且最優(you)選在(zai)3小(xiao)(xiao)時(shi)內，起始給藥硫胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)或含(han)有硫胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)的制(zhi)劑(ji)。

吡(bi)哆胺(an)化合(he)物或(huo)含(han)有(you)吡(bi)哆胺(an)化合(he)物的制劑(ji)的給(gei)藥期，以(yi)及硫(liu)胺(an)化合(he)物或(huo)含(han)有(you)硫(liu)胺(an)化合(he)物的制劑(ji)的給(gei)藥期如上所(suo)述(shu)。

當吡哆(duo)(duo)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)或(huo)(huo)含(han)(han)有(you)(you)(you)吡哆(duo)(duo)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)與硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)或(huo)(huo)含(han)(han)有(you)(you)(you)硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)并行(xing)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)時(shi)，如(ru)上(shang)所(suo)(suo)述(shu)，給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)包括(kuo)以下實施方式：(a)同時(shi)起始給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)吡哆(duo)(duo)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)或(huo)(huo)含(han)(han)有(you)(you)(you)吡哆(duo)(duo)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)，和(he)(he)(he)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)或(huo)(huo)含(han)(han)有(you)(you)(you)硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)；(b)在(zai)(zai)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)或(huo)(huo)含(han)(han)有(you)(you)(you)硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)開(kai)始之前(qian)，起始給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)吡哆(duo)(duo)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)或(huo)(huo)含(han)(han)有(you)(you)(you)吡哆(duo)(duo)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)；以及(c)在(zai)(zai)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)吡哆(duo)(duo)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)或(huo)(huo)含(han)(han)有(you)(you)(you)吡哆(duo)(duo)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)開(kai)始之前(qian)，起始給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)或(huo)(huo)含(han)(han)有(you)(you)(you)硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)。(a)同時(shi)起始給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)吡哆(duo)(duo)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)或(huo)(huo)含(han)(han)有(you)(you)(you)吡哆(duo)(duo)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)，和(he)(he)(he)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)或(huo)(huo)含(han)(han)有(you)(you)(you)硫(liu)(liu)胺(an)(an)(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)是(shi)優選的(de)(de)(de)(de)(de)。如(ru)本文所(suo)(suo)使用的(de)(de)(de)(de)(de)，表述(shu)“并行(xing)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)”是(shi)指(zhi)不管制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)是(shi)否同時(shi)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)，所(suo)(suo)形成(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)源自不同制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)兩種(zhong)以上(shang)的(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)(huo)性成(cheng)(cheng)分一(yi)起存在(zai)(zai)于體(ti)(ti)內的(de)(de)(de)(de)(de)狀(zhuang)態(tai)。例如(ru)，如(ru)果(guo)在(zai)(zai)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)a開(kai)始之后給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)b，則當制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)b的(de)(de)(de)(de)(de)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)形成(cheng)(cheng)，制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)b的(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)(huo)性成(cheng)(cheng)分與較早時(shi)候出現在(zai)(zai)體(ti)(ti)內的(de)(de)(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)a的(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)(huo)性成(cheng)(cheng)分一(yi)起存在(zai)(zai)于體(ti)(ti)內的(de)(de)(de)(de)(de)狀(zhuang)態(tai)時(shi)，可將制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)a和(he)(he)(he)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)b描述(shu)為(wei)并行(xing)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)。

吡哆胺化合(he)物(wu)(wu)和硫胺化合(he)物(wu)(wu)被(bei)包含在同(tong)一(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)中的組合(he)藥物(wu)(wu)是包括(kuo)吡哆胺化合(he)物(wu)(wu)和硫胺化合(he)物(wu)(wu)的藥物(wu)(wu)。此外(wai)，組合(he)藥物(wu)(wu)可(ke)通過將這(zhe)些化合(he)物(wu)(wu)與一(yi)(yi)種或多種上(shang)述用于制(zhi)劑(ji)(ji)的載劑(ji)(ji)或添加(jia)劑(ji)(ji)組合(he)使用來制(zhi)備(bei)。

硫(liu)胺(an)(an)化(hua)合物與吡哆胺(an)(an)化(hua)合物的(de)比例沒有具體(ti)的(de)限制(zhi)，硫(liu)胺(an)(an)化(hua)合物:吡哆胺(an)(an)化(hua)合物的(de)重量(liang)比例如為(wei)1:1至(zhi)(zhi)1:500，優選(xuan)為(wei)1:5至(zhi)(zhi)1:60，更優選(xuan)為(wei)1:10至(zhi)(zhi)1:50。

根據劑型，制(zhi)備(bei)的(de)組合藥(yao)物可(ke)一天(tian)(tian)給(gei)藥(yao)一次，使(shi)得吡哆胺(an)化(hua)(hua)合物和(he)硫胺(an)化(hua)(hua)合物的(de)日劑量落在上述(shu)范(fan)圍內。如果需要(yao)，制(zhi)備(bei)的(de)組合藥(yao)物可(ke)一天(tian)(tian)給(gei)藥(yao)二份(fen)、三份(fen)、四份(fen)或(huo)(huo)五份(fen)，且優選每(mei)天(tian)(tian)兩份(fen)或(huo)(huo)三份(fen)，使(shi)得日劑量落在上述(shu)范(fan)圍內。

組合(he)藥(yao)(yao)物可以(yi)通過(guo)口服給(gei)(gei)藥(yao)(yao)或腸胃外給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(肌內注(zhu)射(she)、皮下注(zhu)射(she)、血管(guan)內給(gei)(gei)藥(yao)(yao)、直腸給(gei)(gei)藥(yao)(yao)、經鼻給(gei)(gei)藥(yao)(yao)、經肺給(gei)(gei)藥(yao)(yao)等)來給(gei)(gei)藥(yao)(yao)。劑(ji)型可以(yi)根據上述(shu)制備方法來制備。

可以(yi)(yi)給(gei)藥本發明的(de)(de)(de)(de)(de)藥物(wu)組合物(wu)用(yong)于(yu)預防(fang)和(he)(he)/或治療維(wei)(wei)生(sheng)素b1缺(que)乏(fa)癥(zheng)(zheng)。維(wei)(wei)生(sheng)素b1缺(que)乏(fa)癥(zheng)(zheng)優選為(wei)(wei)(wei)例如由給(gei)藥吡哆(duo)胺化合物(wu)而引起(qi)的(de)(de)(de)(de)(de)維(wei)(wei)生(sheng)素b1缺(que)乏(fa)癥(zheng)(zheng)。可以(yi)(yi)通過已知方法，測量還包括血細胞的(de)(de)(de)(de)(de)血液(ye)(也稱為(wei)(wei)(wei)“全血”)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)維(wei)(wei)生(sheng)素b1濃度(du)來(lai)進行(xing)維(wei)(wei)生(sheng)素b1缺(que)乏(fa)癥(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)診斷。例如，根(gen)據(ju)使用(yong)srl公司的(de)(de)(de)(de)(de)lc/ms/ms的(de)(de)(de)(de)(de)測量值(zhi)，血液(ye)(全血)維(wei)(wei)生(sheng)素b1濃度(du)的(de)(de)(de)(de)(de)參(can)考值(zhi)為(wei)(wei)(wei)24ng/ml至(zhi)66ng/ml。因此，當個體(ti)中(zhong)(zhong)血液(ye)維(wei)(wei)生(sheng)素b1的(de)(de)(de)(de)(de)濃度(du)接(jie)近參(can)考值(zhi)范(fan)圍的(de)(de)(de)(de)(de)較低區域時，個體(ti)表現出患維(wei)(wei)生(sheng)素b1缺(que)乏(fa)癥(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)較大趨勢。這樣的(de)(de)(de)(de)(de)個體(ti)中(zhong)(zhong)，血液(ye)維(wei)(wei)生(sheng)素b1的(de)(de)(de)(de)(de)濃度(du)例如為(wei)(wei)(wei)30ng/ml以(yi)(yi)下(xia)，優選為(wei)(wei)(wei)25ng/ml以(yi)(yi)下(xia)，更優選為(wei)(wei)(wei)小(xiao)于(yu)24ng/ml。本文使用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)維(wei)(wei)生(sheng)素b1的(de)(de)(de)(de)(de)濃度(du)是(shi)指總維(wei)(wei)生(sheng)素b1的(de)(de)(de)(de)(de)濃度(du)，包括硫胺和(he)(he)硫胺的(de)(de)(de)(de)(de)體(ti)內代謝物(wu)磷酸(suan)酯(二磷酸(suan)硫胺)。

此外，例如，即(ji)使當(dang)個(ge)(ge)體中的(de)血液維生(sheng)(sheng)素b1濃(nong)度(du)在參考值(zhi)范圍內時(shi)，尤(you)其(qi)是當(dang)其(qi)超過30ng/ml時(shi)，或者甚至(zhi)當(dang)個(ge)(ge)體中的(de)維生(sheng)(sheng)素b1濃(nong)度(du)未(wei)知時(shi)，還可以根據出(chu)現選自(zi)由腳氣病(bing)、軸視神經炎、多發性(xing)神經炎、韋尼克(ke)氏(shi)腦病(bing)、食欲降低、消(xiao)化障礙所組(zu)成(cheng)的(de)組(zu)中的(de)至(zhi)少(shao)一種癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)，來(lai)診斷個(ge)(ge)體患有維生(sheng)(sheng)素b1缺乏癥(zheng)(zheng)。

在另一(yi)個實(shi)施方式中，本發(fa)明的(de)藥物(wu)組合(he)物(wu)可(ke)以(yi)(yi)(yi)用于預(yu)防(fang)和/或(huo)治(zhi)(zhi)療由當吡(bi)哆(duo)胺(an)化(hua)合(he)物(wu)或(huo)含有(you)吡(bi)哆(duo)胺(an)化(hua)合(he)物(wu)的(de)制(zhi)劑(ji)以(yi)(yi)(yi)300mg以(yi)(yi)(yi)上的(de)日劑(ji)量給藥(以(yi)(yi)(yi)吡(bi)哆(duo)胺(an)計)時，所引起的(de)選(xuan)(xuan)自由腳氣(qi)病(bing)、軸視神經(jing)炎(yan)、多發(fa)性神經(jing)炎(yan)、韋(wei)(wei)尼(ni)克(ke)氏腦(nao)病(bing)、食欲降低、消化(hua)障礙所組成的(de)組中的(de)至少一(yi)種疾病(bing)或(huo)癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)(維生(sheng)素(su)(su)b1缺乏癥(zheng)(zheng))，優選(xuan)(xuan)選(xuan)(xuan)自由軸向視神經(jing)炎(yan)、多發(fa)性神經(jing)炎(yan)和韋(wei)(wei)尼(ni)克(ke)氏腦(nao)病(bing)所組成的(de)組中的(de)至少一(yi)種疾病(bing)或(huo)癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)(維生(sheng)素(su)(su)b1缺乏癥(zheng)(zheng))，甚(shen)至更(geng)優選(xuan)(xuan)韋(wei)(wei)尼(ni)克(ke)氏腦(nao)病(bing)。可(ke)以(yi)(yi)(yi)通過預(yu)防(fang)和/或(huo)治(zhi)(zhi)療韋(wei)(wei)尼(ni)克(ke)氏腦(nao)病(bing)來預(yu)防(fang)韋(wei)(wei)尼(ni)克(ke)氏腦(nao)病(bing)的(de)后遺癥(zheng)(zheng)科爾(er)薩(sa)科夫(fu)綜合(he)征的(de)發(fa)生(sheng)。

本發(fa)明的藥(yao)(yao)物組合(he)物可優選給藥(yao)(yao)予患(huan)有age相關(guan)疾(ji)病(bing)的患(huan)者。age相關(guan)疾(ji)病(bing)是指血清(qing)或(huo)血漿中的age水(shui)平接近、等于或(huo)超過(guo)由age標準(zhun)測量方法(fa)測量的參考值范圍(wei)的上限的狀態，而(er)不管(guan)疾(ji)病(bing)是否為(wei)由于age積累而(er)發(fa)展的疾(ji)病(bing)還是由于疾(ji)病(bing)導致age水(shui)平高的疾(ji)病(bing)。

age的實例包括戊糖素(su)(su)、交聯劑(クロスリン)、咪唑啉(lin)酮、羧甲基賴(lai)氨(an)酸(cml)、羧甲基精氨(an)酸(cma)、吡咯素(su)(su)(ピラリン)等。

其中，血清(qing)或血漿中的戊(wu)糖素和(he)羧甲基賴氨酸的參考值例如如下。

戊糖素

通(tong)過elisa法(fa)，使(shi)用fsk戊(wu)糖素(伏(fu)見(jian)制藥有限公司)測(ce)(ce)量的(de)血(xue)(xue)(xue)漿(jiang)戊(wu)糖素濃(nong)(nong)度的(de)參(can)考值(zhi)為(wei)9.15ng/ml至43.1ng/ml。在根據下述(shu)參(can)考實(shi)驗例項2-2用酸(suan)處理血(xue)(xue)(xue)漿(jiang)后，使(shi)用lc/ms/ms測(ce)(ce)量的(de)血(xue)(xue)(xue)漿(jiang)戊(wu)糖素濃(nong)(nong)度的(de)參(can)考值(zhi)也與通(tong)過elisa方法(fa)測(ce)(ce)量的(de)上述(shu)參(can)考值(zhi)相同(tong)。因此(ci)，當(dang)血(xue)(xue)(xue)漿(jiang)戊(wu)糖素濃(nong)(nong)度大于45ng/ml，優(you)選大于50ng/ml，更優(you)選大于55ng/ml時，該狀態可被定義為(wei)age相關(guan)疾病。

羧甲基賴氨酸(cml)

通過elisa法測量的血(xue)漿cml濃(nong)度(du)的參考值為2.65μg/ml至(zhi)6.23μg/ml。因(yin)此，當血(xue)漿cml濃(nong)度(du)大于(yu)6.5μg/ml，優(you)選(xuan)大于(yu)7.0μg/ml，更優(you)選(xuan)大于(yu)7.5μg/ml時(shi)，該(gai)狀態可被定義為age相關疾病。

age相(xiang)關(guan)疾(ji)病還(huan)可以包(bao)括3-脫氧(yang)葡(pu)萄(tao)糖(tang)醛(quan)(quan)酮(3-dg)、乙(yi)二(er)醛(quan)(quan)(go)、甲基乙(yi)二(er)醛(quan)(quan)(mgo)等(deng)的血清和(he)/或血漿濃度高的狀(zhuang)態，其中3-脫氧(yang)葡(pu)萄(tao)糖(tang)醛(quan)(quan)酮(3-dg)、乙(yi)二(er)醛(quan)(quan)(go)、甲基乙(yi)二(er)醛(quan)(quan)(mgo)等(deng)本(ben)身不是age，但是為age的前體。

此(ci)外，當將(jiang)本(ben)(ben)發明(ming)的(de)(de)藥物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)應用(yong)于(yu)(yu)(yu)個(ge)體(ti)時，為了預(yu)防(fang)性地(di)和/或(huo)(huo)在早期起始治(zhi)療，本(ben)(ben)發明(ming)的(de)(de)藥物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)可以(yi)給(gei)藥予：血漿(jiang)戊(wu)糖素濃度大于(yu)(yu)(yu)30ng/ml，優(you)選(xuan)大于(yu)(yu)(yu)35ng/ml的(de)(de)個(ge)體(ti)；血漿(jiang)cml濃度大于(yu)(yu)(yu)4.5μg/ml，優(you)選(xuan)大于(yu)(yu)(yu)5.5μg/ml的(de)(de)個(ge)體(ti)；或(huo)(huo)血漿(jiang)3-dg濃度大于(yu)(yu)(yu)12.00ng/ml，優(you)選(xuan)大于(yu)(yu)(yu)16.00ng/ml的(de)(de)個(ge)體(ti)。此(ci)外，由于(yu)(yu)(yu)健康個(ge)體(ti)中(zhong)的(de)(de)血漿(jiang)甲(jia)基(ji)乙二(er)醛(mgo)濃度為123.0±37.0nmol/l，而2型糖尿(niao)病患者中(zhong)的(de)(de)血漿(jiang)甲(jia)基(ji)乙二(er)醛(mgo)濃度為189.3±38.7nmol/l，本(ben)(ben)發明(ming)的(de)(de)藥物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)也(ye)可以(yi)給(gei)藥予血漿(jiang)mgo濃度大于(yu)(yu)(yu)160nmol/l，優(you)選(xuan)大于(yu)(yu)(yu)180nmol/l的(de)(de)個(ge)體(ti)。

此外，給藥本(ben)發(fa)(fa)明的(de)(de)(de)藥物組合物的(de)(de)(de)其它age相關疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)實(shi)例包括糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)并發(fa)(fa)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(如(ru)糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)性(xing)(xing)(xing)視(shi)網膜(mo)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)變(bian)(bian)(bian)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)性(xing)(xing)(xing)角膜(mo)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)變(bian)(bian)(bian)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)性(xing)(xing)(xing)腎(shen)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)和(he)糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)性(xing)(xing)(xing)神(shen)經(jing)(jing)(jing)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)變(bian)(bian)(bian))、慢性(xing)(xing)(xing)腎(shen)衰竭(jie)、慢性(xing)(xing)(xing)腎(shen)衰竭(jie)并發(fa)(fa)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(如(ru)血(xue)管疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)和(he)骨骼疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing))、腎(shen)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、腎(shen)炎(yan)、炎(yan)性(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、動(dong)脈粥樣(yang)硬(ying)化(hua)、年(nian)齡相關性(xing)(xing)(xing)眼病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(如(ru)白(bai)內障(zhang)、瞼裂斑(ban)、球狀(zhuang)體變(bian)(bian)(bian)性(xing)(xing)(xing)和(he)黃斑(ban)變(bian)(bian)(bian)性(xing)(xing)(xing))、神(shen)經(jing)(jing)(jing)退行性(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(如(ru)帕金森氏病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、肌(ji)萎縮(suo)性(xing)(xing)(xing)脊(ji)髓(sui)側索硬(ying)化(hua)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)和(he)阿(a)爾茨海默(mo)型癡呆)、酒(jiu)精中(zhong)毒(du)、自閉癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、精神(shen)分裂癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、惡性(xing)(xing)(xing)黑素瘤、骨質(zhi)疏松癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、腹(fu)膜(mo)透析中(zhong)的(de)(de)(de)腹(fu)膜(mo)惡化(hua)、慢性(xing)(xing)(xing)風濕病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、特(te)應性(xing)(xing)(xing)皮炎(yan)等。給藥本(ben)發(fa)(fa)明的(de)(de)(de)藥物組合物的(de)(de)(de)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)更優(you)選(xuan)為選(xuan)自由(you)(you)糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)性(xing)(xing)(xing)視(shi)網膜(mo)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)變(bian)(bian)(bian)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)性(xing)(xing)(xing)角膜(mo)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)變(bian)(bian)(bian)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)性(xing)(xing)(xing)腎(shen)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)性(xing)(xing)(xing)神(shen)經(jing)(jing)(jing)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)變(bian)(bian)(bian)、慢性(xing)(xing)(xing)腎(shen)衰竭(jie)、動(dong)脈粥樣(yang)硬(ying)化(hua)、白(bai)內障(zhang)、黃斑(ban)變(bian)(bian)(bian)性(xing)(xing)(xing)、酒(jiu)精中(zhong)毒(du)、骨質(zhi)疏松癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、腹(fu)膜(mo)透析中(zhong)的(de)(de)(de)腹(fu)膜(mo)惡化(hua)和(he)精神(shen)分裂癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)所(suo)(suo)組成的(de)(de)(de)組中(zhong)的(de)(de)(de)至少一種(zhong)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，甚(shen)至更優(you)選(xuan)為選(xuan)自由(you)(you)糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)性(xing)(xing)(xing)視(shi)網膜(mo)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)變(bian)(bian)(bian)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)性(xing)(xing)(xing)角膜(mo)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)變(bian)(bian)(bian)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)性(xing)(xing)(xing)腎(shen)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)性(xing)(xing)(xing)神(shen)經(jing)(jing)(jing)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)變(bian)(bian)(bian)、慢性(xing)(xing)(xing)腎(shen)衰竭(jie)、腹(fu)膜(mo)透析中(zhong)的(de)(de)(de)腹(fu)膜(mo)惡化(hua)和(he)精神(shen)分裂癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)所(suo)(suo)組成的(de)(de)(de)組中(zhong)的(de)(de)(de)至少一種(zhong)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)，最優(you)選(xuan)為精神(shen)分裂癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)。

此外，本發(fa)明的(de)藥物(wu)組合物(wu)還可以應用(yong)于隨著衰老(lao)(lao)而發(fa)展(zhan)和(he)(he)(he)/或進展(zhan)的(de)疾(ji)病。這些疾(ji)病的(de)實例包括血(xue)管疾(ji)病(如動脈(mo)粥樣硬(ying)(ying)化、中層(ceng)硬(ying)(ying)化和(he)(he)(he)小動脈(mo)硬(ying)(ying)化)、肌(ji)肉骨骼疾(ji)病(如骨質疏松癥、類風(feng)濕性(xing)關節炎和(he)(he)(he)后縱韌帶骨化癥)、神經系(xi)統疾(ji)病(例如，帕金森氏病、肌(ji)萎縮性(xing)脊髓(sui)側索硬(ying)(ying)化癥、阿爾茨海默型癡呆)、眼科疾(ji)病(白內障、瞼裂斑、球狀(zhuang)體變性(xing)和(he)(he)(he)黃斑變性(xing))、皮膚病(惡性(xing)腫瘤、老(lao)(lao)年性(xing)干(gan)燥癥、老(lao)(lao)年性(xing)色(se)素斑)等。

2、與硫胺化合物組合使用的藥物制品或藥物組合物

在一個(ge)實施方式中，本發明包括含吡哆(duo)胺化合物的藥(yao)(yao)(yao)(yao)物制品(pin)或(huo)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物組合物，該藥(yao)(yao)(yao)(yao)物制品(pin)或(huo)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物組合物與硫胺化合物組合使用。該藥(yao)(yao)(yao)(yao)物制品(pin)或(huo)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物組合物用于預(yu)(yu)防和/或(huo)治(zhi)療age相(xiang)關(guan)疾(ji)病。特別(bie)地，藥(yao)(yao)(yao)(yao)物制品(pin)或(huo)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物組合物可(ke)以用于預(yu)(yu)防和/或(huo)治(zhi)療age相(xiang)關(guan)疾(ji)病。

(1)與(yu)硫胺化合物(wu)組合使用(yong)的藥物(wu)制品

本發(fa)明的藥(yao)物制品(pin)包括以下(a)和(b)：

(a)包(bao)裝的(de)藥物(wu)(wu)組(zu)(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)，所述(shu)包(bao)裝的(de)藥物(wu)(wu)組(zu)(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)含有(you)作(zuo)為活性成分的(de)、選(xuan)自由(you)吡(bi)哆(duo)胺及(ji)其藥學(xue)上可接受的(de)鹽所組(zu)(zu)成的(de)組(zu)(zu)中的(de)至少(shao)一種吡(bi)哆(duo)胺化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)，以(yi)及(ji)

(b)選自(zi)由(you)包裝(zhuang)說(shuo)明、用法說(shuo)明、說(shuo)明書(shu)和產品標簽(qian)組(zu)成的(de)組(zu)中(zhong)的(de)至(zhi)少一個文(wen)件，每個文(wen)件都說(shuo)明所述(shu)藥(yao)物(wu)組(zu)合物(wu)與至(zhi)少一種(zhong)硫胺化合物(wu)組(zu)合使用來治療age相關疾病，所述(shu)硫胺化合物(wu)選自(zi)由(you)硫胺、其(qi)衍生(sheng)物(wu)及其(qi)藥(yao)學上可接(jie)受的(de)鹽所組(zu)成的(de)組(zu)。

(a)中的(de)“吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)”、“其藥學上(shang)可(ke)(ke)接受的(de)鹽”和“藥物(wu)(wu)(wu)(wu)組(zu)(zu)合物(wu)(wu)(wu)(wu)”如上(shang)述“1、組(zu)(zu)合藥物(wu)(wu)(wu)(wu)組(zu)(zu)合物(wu)(wu)(wu)(wu)”部(bu)分中所(suo)解釋(shi)的(de)；因此，上(shang)面的(de)描述也(ye)可(ke)(ke)以適用在這里。吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)化合物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)日劑量(liang)、給(gei)藥吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)化合物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)方法和吡(bi)(bi)哆(duo)胺(an)(an)化合物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)給(gei)藥個(ge)體(個(ge)體)也(ye)如上(shang)述“1、組(zu)(zu)合藥物(wu)(wu)(wu)(wu)組(zu)(zu)合物(wu)(wu)(wu)(wu)”部(bu)分中所(suo)解釋(shi)的(de)；因此，上(shang)面的(de)描述也(ye)可(ke)(ke)以適用在這里。

此外(wai)，(b)中的(de)(de)(de)(de)“硫(liu)胺(an)(an)”、“其衍生物(wu)”、“其藥學上(shang)可接(jie)受(shou)的(de)(de)(de)(de)鹽(yan)”和(he)(he)“age相關疾病(bing)”如(ru)上(shang)述(shu)(shu)“1、組(zu)合(he)(he)藥物(wu)組(zu)合(he)(he)物(wu)”部分(fen)(fen)中所解釋(shi)的(de)(de)(de)(de)；因(yin)(yin)此，上(shang)面(mian)的(de)(de)(de)(de)描(miao)述(shu)(shu)也可以適用在這里。與吡哆胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)組(zu)合(he)(he)使用的(de)(de)(de)(de)硫(liu)胺(an)(an)的(de)(de)(de)(de)劑量、給(gei)藥硫(liu)胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)方(fang)法和(he)(he)硫(liu)胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)給(gei)藥個體(ti)(個體(ti))也如(ru)上(shang)述(shu)(shu)“1、組(zu)合(he)(he)藥物(wu)組(zu)合(he)(he)物(wu)”部分(fen)(fen)中所解釋(shi)的(de)(de)(de)(de)；因(yin)(yin)此，上(shang)面(mian)的(de)(de)(de)(de)描(miao)述(shu)(shu)也可以適用在這里。

(b)中的(de)術語(yu)“包(bao)裝說(shuo)明”是指與藥物一同提供的(de)正式文件，給出了適當使用藥物的(de)必(bi)要(yao)信息，其(qi)依(yi)(yi)照日本(ben)藥事(shi)法對(dui)應于(yu)附件(也(ye)稱為包(bao)裝插頁)，依(yi)(yi)照歐盟法規(gui)(gui)對(dui)應于(yu)產(chan)品特(te)性(xing)概(gai)要(yao)(summaryofproductcharacteristics，spc或(huo)smpc)，依(yi)(yi)據美國(guo)聯(lian)邦法規(gui)(gui)對(dui)應于(yu)美國(guo)包(bao)裝說(shuo)明(uspi)，以(yi)及其(qi)他國(guo)家的(de)等效文件。

這些文件(jian)中(zhong)(zhong)描述的條(tiao)(tiao)款具體規(gui)(gui)(gui)定為：對于日本的附件(jian)，在“藥(yao)(yao)事法”第(di)52、54、68-4條(tiao)(tiao)等(deng)(deng)(如(ru)必要(yao)(yao)，參見藥(yao)(yao)事局于1997年(nian)4月25日發出的第(di)606和607號(hao)通知和/或相關(guan)通知)中(zhong)(zhong)；對于歐(ou)盟的產(chan)品特性概要(yao)(yao)，在2001/83/ec法規(gui)(gui)(gui)第(di)11條(tiao)(tiao)等(deng)(deng)(如(ru)必要(yao)(yao)，參見“關(guan)于smpc和/或相關(guan)準則的指南(nan)”)中(zhong)(zhong)；以及對于美(mei)國的美(mei)國包裝說明(ming)，在21cfr201.100等(deng)(deng)(如(ru)必要(yao)(yao)，參見21cfr201.57和/或相關(guan)的聯邦法規(gui)(gui)(gui))中(zhong)(zhong)。這些條(tiao)(tiao)款通常包括關(guan)于例如(ru)適應癥，劑量(liang)和給藥(yao)(yao)，給藥(yao)(yao)方法、警告和/或禁忌(ji)癥的信息。

在美(mei)國(guo)，21cfr201子(zi)部分(fen)b規(gui)定，除(chu)了美(mei)國(guo)包裝(zhuang)說(shuo)明(ming)外(wai)，“標(biao)(biao)(biao)簽(label)”、“標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(labeling)”或(huo)“標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(labelling)”含有美(mei)國(guo)包裝(zhuang)說(shuo)明(ming)中描述的(de)部分(fen)內容或(huo)全(quan)部內容。此處，“標(biao)(biao)(biao)簽(label)”是指直接提供在容器上的(de)標(biao)(biao)(biao)簽，“標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(labeling)”或(huo)“標(biao)(biao)(biao)記(ji)(ji)(labelling)”是指涵(han)蓋標(biao)(biao)(biao)簽、包裝(zhuang)上的(de)印(yin)刷品(pin)、與產(chan)品(pin)一同提供的(de)印(yin)刷物等概念。

上(shang)述(b)的(de)文(wen)件(jian)不(bu)(bu)限于包(bao)裝說明(ming)(ming)(ming)或產品標(biao)簽，還包(bao)含(b)如用(yong)法說明(ming)(ming)(ming)、說明(ming)(ming)(ming)書等文(wen)件(jian)，不(bu)(bu)管它們的(de)形式與(yu)名稱如何，只(zhi)要它們聲明(ming)(ming)(ming)了(le)(a)中(zhong)的(de)藥(yao)物組(zu)合物與(yu)硫(liu)胺化合物組(zu)合使(shi)用(yong)用(yong)于治療age相關(guan)疾病即可。

對(dui)于(a)中(zhong)的表述“包(bao)裝(zhuang)(zhuang)的”，術語“包(bao)裝(zhuang)(zhuang)”是指用(yong)于容(rong)納包(bao)括(kuo)吡哆胺化合物(wu)(wu)(wu)的藥(yao)物(wu)(wu)(wu)組(zu)合物(wu)(wu)(wu)的容(rong)納器(qi)(qi)(qi)具(ju)。這種器(qi)(qi)(qi)具(ju)的實例包(bao)括(kuo)容(rong)器(qi)(qi)(qi)、包(bao)裝(zhuang)(zhuang)紙、內密封件等。包(bao)裝(zhuang)(zhuang)不限于這些器(qi)(qi)(qi)具(ju)，其實例包(bao)括(kuo)罐、瓶、盒、安瓿、小瓶、管(guan)、單位(wei)劑量容(rong)器(qi)(qi)(qi)、紙、布(bu)、塑(su)料(liao)、塑(su)料(liao)袋、sp片、ptp片、塑(su)料(liao)容(rong)器(qi)(qi)(qi)等。(a)中(zhong)的“包(bao)裝(zhuang)(zhuang)的藥(yao)物(wu)(wu)(wu)組(zu)合物(wu)(wu)(wu)”是指包(bao)括(kuo)至(zhi)少(shao)一種吡哆胺化合物(wu)(wu)(wu)的藥(yao)物(wu)(wu)(wu)組(zu)合物(wu)(wu)(wu)容(rong)納于那些如上所述的容(rong)納器(qi)(qi)(qi)具(ju)中(zhong)。包(bao)裝(zhuang)(zhuang)的藥(yao)物(wu)(wu)(wu)組(zu)合物(wu)(wu)(wu)與選自由(you)上述包(bao)裝(zhuang)(zhuang)說明、產品標(biao)(biao)(biao)簽(qian)(qian)(包(bao)括(kuo)對(dui)應于美(mei)國的標(biao)(biao)(biao)簽(qian)(qian)(label)、標(biao)(biao)(biao)記(labeling)或標(biao)(biao)(biao)記(labelling)的產品標(biao)(biao)(biao)簽(qian)(qian))、用(yong)法(fa)說明、說明書等所組(zu)成的組(zu)中(zhong)的至(zhi)少(shao)一種文件組(zu)合，并且通常被(bei)包(bao)裝(zhuang)(zhuang)在外(wai)(wai)容(rong)器(qi)(qi)(qi)或外(wai)(wai)包(bao)裝(zhuang)(zhuang)紙中(zhong)并分銷到市場上。

(2)與硫胺化合物組合使用的藥物組合物

本發明的(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)組合物(wu)(wu)(wu)包括作(zuo)為活性(xing)成分的(de)(de)、選(xuan)自(zi)由(you)(you)吡哆(duo)胺(an)及(ji)其(qi)藥(yao)學上可接受的(de)(de)鹽(yan)所(suo)(suo)組成的(de)(de)組中的(de)(de)至少(shao)一(yi)種吡哆(duo)胺(an)化合物(wu)(wu)(wu)，所(suo)(suo)述藥(yao)物(wu)(wu)(wu)組合物(wu)(wu)(wu)與(yu)選(xuan)自(zi)由(you)(you)硫胺(an)、其(qi)衍生物(wu)(wu)(wu)及(ji)其(qi)藥(yao)學上可接受的(de)(de)鹽(yan)所(suo)(suo)組成的(de)(de)組中的(de)(de)至少(shao)一(yi)種硫胺(an)化合物(wu)(wu)(wu)組合使用，以(yi)吡哆(duo)胺(an)計的(de)(de)300mg以(yi)上的(de)(de)日(ri)劑量(liang)來治療age相關疾(ji)病。

此(ci)處，術語“吡(bi)哆(duo)胺(an)(an)(an)”、“其藥(yao)(yao)(yao)(yao)學上(shang)可(ke)接(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)鹽”、“藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)”、“硫(liu)胺(an)(an)(an)”、“其衍生物(wu)(wu)”、“其藥(yao)(yao)(yao)(yao)學上(shang)可(ke)接(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)鹽”和(he)(he)“age相(xiang)關(guan)疾病”如上(shang)述(shu)“1、組(zu)合(he)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)”部分(fen)中所(suo)解釋的(de)(de)；因此(ci)，上(shang)述(shu)描述(shu)也(ye)可(ke)以(yi)適用(yong)于這(zhe)里(li)。吡(bi)哆(duo)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)日劑量、吡(bi)哆(duo)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)方法(fa)、吡(bi)哆(duo)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)個(ge)(ge)體(個(ge)(ge)體)、與吡(bi)哆(duo)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)物(wu)(wu)組(zu)合(he)使用(yong)的(de)(de)硫(liu)胺(an)(an)(an)的(de)(de)劑量、硫(liu)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)方法(fa)和(he)(he)硫(liu)胺(an)(an)(an)化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)個(ge)(ge)體(個(ge)(ge)體)也(ye)如上(shang)述(shu)“1、組(zu)合(he)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)”部分(fen)中所(suo)解釋的(de)(de)；因此(ci)，上(shang)述(shu)描述(shu)也(ye)可(ke)以(yi)適用(yong)于這(zhe)里(li)。

3、用于預防和/或治療age相關疾病的方法

用于預防和/或治療本發明的age相關疾病的方法，包(bao)括以(yi)下給藥步(bu)驟：

同時(shi)或分(fen)別(bie)向個(ge)體給藥，

(1)選自由吡哆胺及其藥學上可(ke)接(jie)受的(de)鹽(yan)組成的(de)組中的(de)至(zhi)少一種吡哆胺化合物，以及

(2)選自由硫胺、其衍生物及其藥學上可接受(shou)的鹽(yan)組成的組中的至少一種硫胺化(hua)合(he)物，

所述吡哆(duo)(duo)胺(an)化合物的日劑量以吡哆(duo)(duo)胺(an)計為(wei)300mg以上。

此處，術語“吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)”、“其藥(yao)學(xue)上(shang)(shang)可接受的鹽(yan)”、“硫胺(an)(an)”、“其衍生物(wu)(wu)(wu)”、“其藥(yao)學(xue)上(shang)(shang)可接受的鹽(yan)”和“age相關疾(ji)病”如上(shang)(shang)述(shu)“1、組(zu)(zu)(zu)(zu)合(he)(he)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)組(zu)(zu)(zu)(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)”部分中所解釋的；因此，上(shang)(shang)述(shu)描述(shu)也(ye)可以(yi)(yi)適(shi)用(yong)于這里。吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的日(ri)劑量、吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的給藥(yao)方法、吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的給藥(yao)個體(ti)(個體(ti))、與吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)組(zu)(zu)(zu)(zu)合(he)(he)使用(yong)的硫胺(an)(an)的劑量、硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的給藥(yao)方法和硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的給藥(yao)個體(ti)(個體(ti))也(ye)如上(shang)(shang)述(shu)“1、組(zu)(zu)(zu)(zu)合(he)(he)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)組(zu)(zu)(zu)(zu)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)”部分中所解釋的；因此，上(shang)(shang)述(shu)描述(shu)也(ye)可以(yi)(yi)適(shi)用(yong)于這里。

4、用于預防和/或治療由給藥吡哆胺化合物而引起的維生素b1缺乏癥的方法

用于(yu)預防和(he)/或治療本(ben)發明的(de)(de)維生(sheng)素b1缺乏癥(zheng)的(de)(de)方(fang)法(fa)是用于(yu)預防和(he)/或治療由(you)給(gei)藥(yao)吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)而引起的(de)(de)維生(sheng)素b1缺乏癥(zheng)的(de)(de)方(fang)法(fa)，該方(fang)法(fa)包(bao)括同時或分別向個(ge)(ge)體給(gei)藥(yao)(1)選(xuan)自由(you)吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)及其藥(yao)學上可接受的(de)(de)鹽(yan)組(zu)(zu)成(cheng)(cheng)的(de)(de)組(zu)(zu)中(zhong)(zhong)的(de)(de)至(zhi)少(shao)一(yi)(yi)種(zhong)吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)和(he)(2)選(xuan)自由(you)硫胺(an)(an)、其衍生(sheng)物(wu)(wu)及其藥(yao)學上可接受的(de)(de)鹽(yan)組(zu)(zu)成(cheng)(cheng)的(de)(de)組(zu)(zu)中(zhong)(zhong)的(de)(de)至(zhi)少(shao)一(yi)(yi)種(zhong)硫胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)，在(zai)給(gei)藥(yao)所述吡(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)之前，個(ge)(ge)體中(zhong)(zhong)選(xuan)自由(you)戊糖素、羧甲基賴氨酸和(he)3-脫氧葡萄糖醛酮(tong)組(zu)(zu)成(cheng)(cheng)的(de)(de)組(zu)(zu)中(zhong)(zhong)的(de)(de)至(zhi)少(shao)一(yi)(yi)種(zhong)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)血清或血漿(jiang)濃(nong)度(du)如(ru)下所示：

(a)戊糖(tang)素：45ng/ml以上

(b)羧甲基賴氨酸：6.5μg/ml以上

(c)3-脫氧(yang)葡萄糖醛酮：20ng/ml以上。

此(ci)處，術語“維生(sheng)素b1缺乏癥”、“吡哆(duo)胺(an)”、“其(qi)藥(yao)(yao)學(xue)上(shang)(shang)(shang)可(ke)(ke)接受的鹽”、“硫(liu)胺(an)”、“其(qi)衍(yan)生(sheng)物(wu)”和“其(qi)藥(yao)(yao)學(xue)上(shang)(shang)(shang)可(ke)(ke)接受的鹽”如(ru)上(shang)(shang)(shang)述(shu)(shu)“1、組合(he)(he)藥(yao)(yao)物(wu)組合(he)(he)物(wu)”部(bu)分中(zhong)所(suo)解(jie)釋的；因此(ci)，上(shang)(shang)(shang)述(shu)(shu)描(miao)述(shu)(shu)也可(ke)(ke)以適用于(yu)這里。吡哆(duo)胺(an)化合(he)(he)物(wu)的日劑量(liang)、吡哆(duo)胺(an)化合(he)(he)物(wu)的給藥(yao)(yao)方法(fa)、吡哆(duo)胺(an)化合(he)(he)物(wu)的給藥(yao)(yao)個(ge)體(個(ge)體)、與吡哆(duo)胺(an)化合(he)(he)物(wu)組合(he)(he)使(shi)用的硫(liu)胺(an)的劑量(liang)、硫(liu)胺(an)化合(he)(he)物(wu)的給藥(yao)(yao)方法(fa)和硫(liu)胺(an)化合(he)(he)物(wu)的給藥(yao)(yao)個(ge)體(個(ge)體)也如(ru)上(shang)(shang)(shang)述(shu)(shu)“1、組合(he)(he)藥(yao)(yao)物(wu)組合(he)(he)物(wu)”部(bu)分中(zhong)所(suo)解(jie)釋的；因此(ci)，上(shang)(shang)(shang)述(shu)(shu)描(miao)述(shu)(shu)也可(ke)(ke)以適用于(yu)這里。

細節如下所述。

將預防和(he)/或治療方法(fa)應用于個(ge)體(ti)，如上(shang)面“1、組(zu)(zu)合藥物(wu)組(zu)(zu)合物(wu)”部分中所(suo)描(miao)述的(de)，向所(suo)述個(ge)體(ti)以(yi)吡哆胺計的(de)例(li)如300mg以(yi)上(shang)的(de)日(ri)劑量給藥吡哆胺化合物(wu)。最(zui)小劑量和(he)最(zui)大(da)劑量與上(shang)述“1、組(zu)(zu)合藥物(wu)組(zu)(zu)合物(wu)”部分一致。

此外，預(yu)防(fang)和(he)/或(huo)治療(liao)(liao)方法所應用的(de)個(ge)體(ti)是(shi)例如患有age相關(guan)疾(ji)病的(de)個(ge)體(ti)，在該個(ge)體(ti)中例如戊糖(tang)素(su)、交聯(lian)劑(クロスリン)、咪唑(zuo)啉酮、羧(suo)甲(jia)(jia)基賴氨酸(suan)(cml)、羧(suo)甲(jia)(jia)基精(jing)氨酸(suan)(cma)、吡咯素(su)(ピラリン)、3-脫氧(yang)葡萄(tao)糖(tang)醛(quan)酮(3-dg)、乙二醛(quan)(go)和(he)/或(huo)甲(jia)(jia)基乙二醛(quan)(mgo)的(de)血清(qing)和(he)/或(huo)血漿濃度接(jie)(jie)近(jin)(jin)、等于(yu)或(huo)超(chao)過由上述(shu)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)標準測量(liang)方法測量(liang)的(de)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)參考(kao)值范(fan)圍的(de)上限(xian)(xian)。預(yu)防(fang)和(he)/或(huo)治療(liao)(liao)方法所應用的(de)個(ge)體(ti)優選(xuan)(xuan)是(shi)如下個(ge)體(ti)，該個(ge)體(ti)中選(xuan)(xuan)自(zi)由戊糖(tang)素(su)、羧(suo)甲(jia)(jia)基賴氨酸(suan)和(he)3-脫氧(yang)葡萄(tao)糖(tang)醛(quan)酮所組成的(de)組中的(de)至(zhi)少(shao)一種化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)血清(qing)和(he)/或(huo)血漿濃度接(jie)(jie)近(jin)(jin)、等于(yu)或(huo)超(chao)過由化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)標準測量(liang)方法測量(liang)的(de)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)參考(kao)值范(fan)圍的(de)上限(xian)(xian)。

例如，當(dang)使用(yong)戊(wu)糖(tang)(tang)素(su)作(zuo)為指標時，由于使用(yong)elisa法(fa)，用(yong)例如fsk戊(wu)糖(tang)(tang)素(su)(伏見制藥有限公司)測定的血漿(jiang)戊(wu)糖(tang)(tang)素(su)濃度(du)(du)的參考值為9.15ng/ml至(zhi)43.1ng/ml，因(yin)此可以(yi)確定血漿(jiang)戊(wu)糖(tang)(tang)素(su)濃度(du)(du)大(da)于45ng/ml，更(geng)優選大(da)于50ng/ml，甚至(zhi)更(geng)優選大(da)于55ng/ml的個(ge)(ge)體是向其應(ying)用(yong)所(suo)述預防和(he)/或治療方法(fa)的個(ge)(ge)體。

當使用(yong)羧甲基賴(lai)氨酸(cml)作為指標時，由(you)于使用(yong)例如elisa法(fa)測定(ding)的(de)(de)(de)血漿cml濃度的(de)(de)(de)參考(kao)值為2.65μg/ml至6.23μg/ml，因此可以(yi)確定(ding)血漿cml濃度大于6.5μg/ml，更(geng)優(you)選大于7.0μg/ml，甚至更(geng)優(you)選大于7.5μg/ml的(de)(de)(de)個(ge)體是向其應用(yong)所述(shu)預防和/或(huo)治療方(fang)法(fa)的(de)(de)(de)個(ge)體。

此外，當(dang)使(shi)(shi)用(yong)血(xue)漿3-dg作為(wei)指標時，由于使(shi)(shi)用(yong)例如hplc法(fa)測定(ding)的血(xue)漿3-dg濃度(du)的參考值(zhi)為(wei)3.76ng/ml至18.14ng/ml，因此可以(yi)確定(ding)血(xue)漿3-dg濃度(du)大(da)于20.00ng/ml，更(geng)(geng)優(you)選(xuan)大(da)于22.00ng/ml，甚(shen)至更(geng)(geng)優(you)選(xuan)大(da)于25.00ng/ml的個體是向其應用(yong)所述預防和(he)/或治(zhi)療方法(fa)的個體。

向其應用所(suo)(suo)述(shu)(shu)預防和(he)/或治療方(fang)法的(de)(de)個(ge)體(ti)(ti)的(de)(de)實例包括那些患有(you)例如糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿(niao)(niao)(niao)(niao)病(bing)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿(niao)(niao)(niao)(niao)病(bing)并(bing)發癥(zheng)(zheng)(zheng)(如糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿(niao)(niao)(niao)(niao)病(bing)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)視網(wang)(wang)膜(mo)(mo)(mo)(mo)(mo)病(bing)變(bian)(bian)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿(niao)(niao)(niao)(niao)病(bing)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)角(jiao)膜(mo)(mo)(mo)(mo)(mo)病(bing)變(bian)(bian)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿(niao)(niao)(niao)(niao)病(bing)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)腎(shen)(shen)病(bing)和(he)糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿(niao)(niao)(niao)(niao)病(bing)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)神(shen)經(jing)病(bing)變(bian)(bian))、慢(man)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)腎(shen)(shen)衰竭(jie)、慢(man)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)腎(shen)(shen)衰竭(jie)并(bing)發癥(zheng)(zheng)(zheng)(如血管疾(ji)病(bing)和(he)骨骼疾(ji)病(bing))、腎(shen)(shen)病(bing)、腎(shen)(shen)炎、炎性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)、動脈(mo)粥樣硬化(hua)(hua)、年(nian)齡(ling)相關性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)眼病(bing)(如白內(nei)障(zhang)、瞼裂(lie)(lie)斑(ban)、球狀(zhuang)體(ti)(ti)變(bian)(bian)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)和(he)黃(huang)斑(ban)變(bian)(bian)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing))、神(shen)經(jing)退行性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(如帕金森(sen)氏(shi)病(bing)、肌萎縮性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)脊髓側索硬化(hua)(hua)癥(zheng)(zheng)(zheng)和(he)阿爾茨(ci)海默型癡(chi)呆)、酒精(jing)中(zhong)毒、自(zi)閉癥(zheng)(zheng)(zheng)、精(jing)神(shen)分(fen)(fen)裂(lie)(lie)癥(zheng)(zheng)(zheng)、惡性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)黑(hei)素瘤、腹膜(mo)(mo)(mo)(mo)(mo)透析中(zhong)的(de)(de)腹膜(mo)(mo)(mo)(mo)(mo)惡化(hua)(hua)、慢(man)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)風濕(shi)病(bing)和(he)/或特應性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)皮(pi)炎的(de)(de)個(ge)體(ti)(ti)。所(suo)(suo)述(shu)(shu)個(ge)體(ti)(ti)更(geng)優(you)(you)選為(wei)患有(you)選自(zi)由糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿(niao)(niao)(niao)(niao)病(bing)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿(niao)(niao)(niao)(niao)病(bing)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)視網(wang)(wang)膜(mo)(mo)(mo)(mo)(mo)病(bing)變(bian)(bian)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿(niao)(niao)(niao)(niao)病(bing)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)角(jiao)膜(mo)(mo)(mo)(mo)(mo)病(bing)變(bian)(bian)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿(niao)(niao)(niao)(niao)病(bing)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)腎(shen)(shen)病(bing)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿(niao)(niao)(niao)(niao)病(bing)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)神(shen)經(jing)病(bing)變(bian)(bian)、慢(man)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)腎(shen)(shen)衰竭(jie)、動脈(mo)粥樣硬化(hua)(hua)、白內(nei)障(zhang)、黃(huang)斑(ban)變(bian)(bian)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)、酒精(jing)中(zhong)毒、腹膜(mo)(mo)(mo)(mo)(mo)透析中(zhong)的(de)(de)腹膜(mo)(mo)(mo)(mo)(mo)惡化(hua)(hua)和(he)精(jing)神(shen)分(fen)(fen)裂(lie)(lie)癥(zheng)(zheng)(zheng)所(suo)(suo)組(zu)(zu)成的(de)(de)組(zu)(zu)中(zhong)的(de)(de)至少一種疾(ji)病(bing)的(de)(de)個(ge)體(ti)(ti)，甚(shen)至更(geng)優(you)(you)選為(wei)患有(you)選自(zi)由糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿(niao)(niao)(niao)(niao)病(bing)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)視網(wang)(wang)膜(mo)(mo)(mo)(mo)(mo)病(bing)變(bian)(bian)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿(niao)(niao)(niao)(niao)病(bing)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)角(jiao)膜(mo)(mo)(mo)(mo)(mo)病(bing)變(bian)(bian)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿(niao)(niao)(niao)(niao)病(bing)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)腎(shen)(shen)病(bing)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)(tang)尿(niao)(niao)(niao)(niao)病(bing)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)神(shen)經(jing)病(bing)變(bian)(bian)、慢(man)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)腎(shen)(shen)衰竭(jie)、腹膜(mo)(mo)(mo)(mo)(mo)透析中(zhong)的(de)(de)腹膜(mo)(mo)(mo)(mo)(mo)惡化(hua)(hua)和(he)精(jing)神(shen)分(fen)(fen)裂(lie)(lie)癥(zheng)(zheng)(zheng)所(suo)(suo)組(zu)(zu)成的(de)(de)組(zu)(zu)中(zhong)的(de)(de)至少一種疾(ji)病(bing)的(de)(de)個(ge)體(ti)(ti)，最(zui)優(you)(you)選為(wei)患有(you)精(jing)神(shen)分(fen)(fen)裂(lie)(lie)癥(zheng)(zheng)(zheng)的(de)(de)個(ge)體(ti)(ti)。

本發明的藥物(wu)(wu)組合物(wu)(wu)還可以(yi)應用于隨著(zhu)衰老而發展(zhan)和(he)/或進展(zhan)的疾(ji)(ji)病。這些疾(ji)(ji)病的實(shi)例包括(kuo)血管疾(ji)(ji)病(如(ru)動(dong)脈(mo)(mo)粥樣硬化、中層硬化和(he)小(xiao)動(dong)脈(mo)(mo)硬化)、肌(ji)肉骨骼疾(ji)(ji)病(如(ru)骨質疏松癥、類風濕(shi)性(xing)(xing)(xing)(xing)關節炎和(he)后縱(zong)韌帶骨化癥)、神經系統疾(ji)(ji)病(例如(ru)，帕金(jin)森(sen)氏病、肌(ji)萎縮性(xing)(xing)(xing)(xing)脊髓側索硬化癥、阿爾茨(ci)海默(mo)型癡呆)、眼科疾(ji)(ji)病(白內障、瞼裂斑、球狀(zhuang)體變性(xing)(xing)(xing)(xing)和(he)黃斑變性(xing)(xing)(xing)(xing))、皮膚病(惡性(xing)(xing)(xing)(xing)腫(zhong)瘤、老年性(xing)(xing)(xing)(xing)干燥癥、老年性(xing)(xing)(xing)(xing)色素斑)等(deng)。

維生素b1缺乏(fa)癥的定義如上述(shu)“1、組合(he)藥物組合(he)物”部分(fen)中所描述(shu)的。

可(ke)以(yi)給藥如上述(shu)“1、組(zu)(zu)合(he)(he)藥物組(zu)(zu)合(he)(he)物”部分中所描述(shu)的組(zu)(zu)合(he)(he)藥物組(zu)(zu)合(he)(he)物，來預防和/或治療由(you)給藥吡哆(duo)胺化合(he)(he)物而(er)引起的維生素b1缺乏癥。可(ke)以(yi)按照上述(shu)“1、組(zu)(zu)合(he)(he)藥物組(zu)(zu)合(he)(he)物”部分，進行制劑制備方(fang)法和給藥方(fang)法。

實施例

下(xia)文將(jiang)參照(zhao)參考(kao)實驗(yan)例和實驗(yan)例更詳細(xi)地(di)描(miao)述本發明；然而(er)，本發明并(bing)不限于這些(xie)實施例。

參考實驗例

給藥吡哆胺化合物對精神分裂癥患者的影響

1、個體及藥物給藥

本(ben)試驗(給藥吡哆胺化合物(wu)；以下也稱為“藥物(wu)給藥”)的目標個體(個體)是被診斷為精神(shen)分裂癥并滿足以下(1)至(3)所有條件的患者：

(1)滿足所(suo)有以下情況(kuang)的精(jing)神分(fen)裂(lie)癥患者：

(a)從獲得同意藥物給藥時之前不(bu)少于1年起，滿足(zu)sm-iv-tr診斷標(biao)準(zhun)的患者，

(b)血液戊(wu)糖素濃(nong)度(du)為55.2ng/ml以上(shang)的患者，以及

(c)觀察期和基線(xian)時的panss總分為60以上的患者；

(2)向本人或其(qi)法定授權(quan)代表給(gei)予知情(qing)同(tong)意(yi)，并獲得(de)藥物給(gei)藥的(de)(de)書面(mian)同(tong)意(yi)書的(de)(de)精(jing)神分(fen)裂癥患(huan)者(zhe)；以及

(3)在(zai)獲得同意(yi)藥物給(gei)藥時年齡為20歲以上但未滿65歲的(de)精神分裂(lie)癥的(de)住院患者。

對獲(huo)得同意(yi)(yi)的(de)(de)9名(ming)個體起始了藥(yao)物給藥(yao)。觀察期被定(ding)義為從獲(huo)得同意(yi)(yi)的(de)(de)當天(tian)(tian)(tian)(tian)(tian)(第-14天(tian)(tian)(tian)(tian)(tian))至(zhi)同意(yi)(yi)當天(tian)(tian)(tian)(tian)(tian)的(de)(de)兩周(zhou)后(第0天(tian)(tian)(tian)(tian)(tian))，藥(yao)物給藥(yao)的(de)(de)起始日被定(ding)義為第1天(tian)(tian)(tian)(tian)(tian)。第1天(tian)(tian)(tian)(tian)(tian)的(de)(de)數(shu)據是給藥(yao)吡(bi)哆胺(an)化合物開始前的(de)(de)數(shu)據。藥(yao)物給藥(yao)期被定(ding)義為從藥(yao)物給藥(yao)開始的(de)(de)24周(zhou)的(de)(de)時間(第1天(tian)(tian)(tian)(tian)(tian)至(zhi)第169天(tian)(tian)(tian)(tian)(tian))。

在(zai)藥(yao)(yao)物(wu)給(gei)藥(yao)(yao)中(zhong)，使用吡哆(duo)胺(an)二(er)鹽酸鹽作為吡哆(duo)胺(an)化合(he)物(wu)，以每天(tian)1200mg、1800mg或(huo)2400mg(一天(tian)給(gei)藥(yao)(yao)三次(ci)，早晨、中(zhong)午、睡(shui)前，每次(ci)的(de)(de)量(liang)為400mg、600mg或(huo)800mg)的(de)(de)量(liang)口服給(gei)藥(yao)(yao)。在(zai)藥(yao)(yao)物(wu)給(gei)藥(yao)(yao)期間，根(gen)據每位患者的(de)(de)狀況，在(zai)上(shang)述范圍內增加或(huo)減少劑量(liang)。

2、給藥吡哆胺化合物的效果評價

根據陽性和(he)(he)陰性綜合(he)征量(liang)表(panss)得(de)分和(he)(he)精神分裂癥患者(zhe)血(xue)液中的(de)戊糖素濃度，來(lai)評價(jia)給(gei)藥(yao)吡哆胺化(hua)合(he)物(wu)(藥(yao)物(wu)給(gei)藥(yao))的(de)效果。

2-1.panss得分

根據陽(yang)性(xing)和(he)(he)陰(yin)性(xing)綜合征量表(panss)手冊(由(you)山田寬、增井寬治、菊(ju)本(ben)弘次翻譯(yi)；星和(he)(he)書(shu)店，1991，東京(jing))，通過使(shi)用(yong)結(jie)構式訪(fang)問(wen)的(de)sci-panss確定panss得分(fen)。對30個(ge)評(ping)價項(xiang)目進行了評(ping)價訪(fang)問(wen)。每(mei)個(ge)項(xiang)目的(de)得分(fen)范圍為1至7。計算得分(fen)總和(he)(he)，并且確定第1天的(de)panss得分(fen)與每(mei)個(ge)試(shi)驗(yan)日的(de)panss得分(fen)之間的(de)差異。負(fu)數值表明癥狀改善。禁止個(ge)體在panss評(ping)價前的(de)4小(xiao)時內服用(yong)催眠藥或抗焦(jiao)慮藥。

如表1所示，結果顯(xian)(xian)示出(chu)藥(yao)(yao)物給藥(yao)(yao)開(kai)始后第15天(第15天)，panss得(de)分(fen)(fen)平(ping)均下降了3.7分(fen)(fen)。此外，panss得(de)分(fen)(fen)在藥(yao)(yao)物給藥(yao)(yao)開(kai)始后第113天(第113天)平(ping)均下降了12.2分(fen)(fen)，這表明通過給藥(yao)(yao)吡哆胺化合物明顯(xian)(xian)改(gai)善了精神分(fen)(fen)裂癥的癥狀(zhuang)。

表1

在(zai)每個評(ping)價時(shi)間點的(de)panss總(zong)得分相比于基(ji)線的(de)變化(fas)

以上結果表明，給藥吡哆胺化合物對(dui)改善精神分(fen)裂(lie)癥的癥狀有效(xiao)。

2-2.血液戊糖素的濃度

(1)方法

(1-1)試劑的制備

·12n鹽酸(suan)：儲備(bei)溶液(用于自動氨基酸(suan)分析(xi)；和光純薬)。

·6n鹽(yan)酸(suan)(suan)(使用時制(zhi)備)：通過向milli-q水中加入(ru)等(deng)量為12n鹽(yan)酸(suan)(suan)并將它們混合來(lai)制(zhi)備。

·戊糖(tang)素標(biao)準(zhun)品：合成的(de)戊糖(tang)素(14.3pmol/ml，儲存于-30℃)。

·用于(yu)(yu)hplc的流動相(xiang)中的溶(rong)液a(0.1％tfa/蒸(zheng)餾水)：通過向3l蒸(zheng)餾水(用于(yu)(yu)高效(xiao)液相(xiang)色譜；和(he)光純薬)中加入1.95ml三氟乙(yi)酸(tfa；和(he)光純薬)，將它們混合并脫氣20分鐘來制備。

·用于hplc的(de)流(liu)動相(xiang)中(zhong)的(de)溶(rong)液b(0.08％tfa/80％乙(yi)腈)：通(tong)過(guo)將500ml蒸餾水(如(ru)上所述)、2l乙(yi)腈(用于高效液相(xiang)色譜；和光(guang)純薬)和1.3mltfa混合并(bing)脫(tuo)氣20分鐘來制備。

(1-2)測量樣品的制備

在(zai)藥物給藥開(kai)始(shi)之(zhi)前20天(tian)(第(di)-20天(tian))，藥物給藥的(de)(de)起(qi)始(shi)日(ri)(第(di)1天(tian))以及(ji)藥物給藥開(kai)始(shi)之(zhi)后的(de)(de)第(di)15天(tian)、第(di)29天(tian)、第(di)85天(tian)和(he)第(di)169天(tian)的(de)(de)早晨，在(zai)給藥藥物前從上述九名個體抽(chou)取血液。將血漿(jiang)冷凍保存直至測量(liang)。根據(ju)下述方法測定血漿(jiang)戊糖素(su)的(de)(de)濃度。

使冷(leng)凍保存(cun)的(de)血(xue)漿自然溶(rong)(rong)解，顛倒(dao)混合，離(li)心(3000rpm，10分(fen)鐘，4℃)以(yi)(yi)除去不溶(rong)(rong)物質。將(jiang)50μl如上(shang)制(zhi)備的(de)血(xue)漿和50μl12n鹽酸(suan)置(zhi)于玻(bo)璃樣品管(guan)(型(xing)(xing)號(hao)wat007571；waters)中(zhong)(zhong)(zhong)并(bing)(bing)混合。將(jiang)100μl6n鹽酸(suan)加(jia)入到(dao)單獨制(zhi)備的(de)有蓋(gai)反(fan)應(ying)小(xiao)(xiao)瓶(型(xing)(xing)號(hao)jlc007363；waters)的(de)底部，并(bing)(bing)將(jiang)玻(bo)璃樣品管(guan)輕(qing)輕(qing)置(zhi)于小(xiao)(xiao)瓶中(zhong)(zhong)(zhong)。將(jiang)有蓋(gai)反(fan)應(ying)小(xiao)(xiao)瓶的(de)蓋(gai)緊(jin)緊(jin)地(di)關閉，并(bing)(bing)將(jiang)小(xiao)(xiao)瓶旋轉(zhuan)減(jian)慢(1000rpm，3分(fen)鐘)。將(jiang)有蓋(gai)反(fan)應(ying)小(xiao)(xiao)瓶中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)氣(qi)(qi)體用(yong)氮氣(qi)(qi)置(zhi)換五次(ci)，并(bing)(bing)在烘箱中(zhong)(zhong)(zhong)水解，于110℃下(xia)(xia)處理(li)16小(xiao)(xiao)時以(yi)(yi)水解血(xue)漿組分(fen)。水解反(fan)應(ying)結束后，從有蓋(gai)反(fan)應(ying)小(xiao)(xiao)瓶中(zhong)(zhong)(zhong)取(qu)出玻(bo)璃樣品管(guan)，向樣品管(guan)中(zhong)(zhong)(zhong)加(jia)入80μl5n氫氧化鈉(na)水溶(rong)(rong)液(ye)以(yi)(yi)中(zhong)(zhong)(zhong)和血(xue)漿。隨(sui)后，用(yong)離(li)心濃(nong)縮(suo)器將(jiang)中(zhong)(zhong)(zhong)和的(de)溶(rong)(rong)液(ye)濃(nong)縮(suo)至干(gan)燥。將(jiang)干(gan)燥固體溶(rong)(rong)解于200μlmilli-q水中(zhong)(zhong)(zhong)，使用(yong)ultrafree(注冊(ce)商標)-mc離(li)心過(guo)(guo)濾(lv)器(catno.ufc30hv0；孔(kong)徑：0.45μm；merckmilliporecorporation)以(yi)(yi)8000rpm離(li)心過(guo)(guo)濾(lv)3分(fen)鐘。將(jiang)獲得(de)的(de)濾(lv)液(ye)(“樣品”)在4℃下(xia)(xia)避(bi)光保存(cun)，直至測量戊糖素。

(1-3)樣品的hplc分析

將(jiang)(jiang)如上所述(shu)制(zhi)備(bei)的(de)樣品(pin)用(yong)(yong)milli-q水稀(xi)(xi)(xi)釋(shi)(shi)10倍(bei)(稀(xi)(xi)(xi)釋(shi)(shi)的(de)樣品(pin))。作為戊(wu)(wu)(wu)(wu)糖(tang)(tang)素(su)(su)標(biao)準品(pin)，制(zhi)備(bei)14.3pmol/ml的(de)合(he)成的(de)戊(wu)(wu)(wu)(wu)糖(tang)(tang)素(su)(su)溶液，并在分析時用(yong)(yong)milli-q水稀(xi)(xi)(xi)釋(shi)(shi)2倍(bei)(稀(xi)(xi)(xi)釋(shi)(shi)的(de)戊(wu)(wu)(wu)(wu)糖(tang)(tang)素(su)(su)標(biao)準品(pin))。將(jiang)(jiang)稀(xi)(xi)(xi)釋(shi)(shi)的(de)樣品(pin)和(he)稀(xi)(xi)(xi)釋(shi)(shi)的(de)戊(wu)(wu)(wu)(wu)糖(tang)(tang)素(su)(su)標(biao)準品(pin)在以(yi)下(xia)條(tiao)件下(xia)進(jin)行(xing)hplc(hplc裝置由島津サイエンス制(zhi)造)，并用(yong)(yong)熒光測量裝置(slc-10avp；配備(bei)有uv和(he)熒光檢(jian)測器)進(jin)行(xing)戊(wu)(wu)(wu)(wu)糖(tang)(tang)素(su)(su)的(de)分析。按照以(yi)下(xia)等式按比例計算(suan)稀(xi)(xi)(xi)釋(shi)(shi)樣品(pin)的(de)面積和(he)稀(xi)(xi)(xi)釋(shi)(shi)的(de)戊(wu)(wu)(wu)(wu)糖(tang)(tang)素(su)(su)標(biao)準品(pin)的(de)面積，并將(jiang)(jiang)它們乘以(yi)稀(xi)(xi)(xi)釋(shi)(shi)因子，來確(que)定樣品(pin)中的(de)戊(wu)(wu)(wu)(wu)糖(tang)(tang)素(su)(su)濃度。

hplc分析條件

柱：puresil5μc184.6×250mm(waters)

流動相a：0.1v/v％tfa/蒸餾水

流動(dong)相b：0.08v/v％tfa/80v/v％乙腈

梯(ti)度：2.0v/v％至8.0v/v％(流(liu)動(dong)相(xiang)b)/25分鐘

流速(su)：0.800ml/min

柱溫度：30℃

檢測:熒(ying)光ex335nm，em385nm

注入體積：20μl

等式

戊糖素(su)量(nmol/ml)＝

{(稀釋的樣品面積×7.15)/(稀釋的戊糖素標準品面積×2)}/1000

(2)結果

圖(tu)1示出(chu)了結(jie)果。如(ru)圖(tu)1所示，觀察到至少7名個(ge)體，在給(gei)藥(yao)(yao)吡哆(duo)(duo)胺(an)化(hua)合(he)物結(jie)束時(第169天)的(de)血液(ye)戊(wu)糖素濃度比第1天低。統計分析結(jie)果表(biao)明，通(tong)過給(gei)藥(yao)(yao)吡哆(duo)(duo)胺(an)化(hua)合(he)物，血漿戊(wu)糖素濃度降低。

上述結果(guo)表明，給藥吡哆胺(an)具有降低體內的戊糖素量(liang)，即晚期糖基化終末(mo)產物(age)量(liang)的作用。

實驗例1

對吡哆胺化合物給藥期間發生的維生素b1缺乏癥的治療

圖2示出了對于(yu)在給(gei)藥吡哆(duo)胺化合物(wu)期(qi)間(“藥物(wu)給(gei)藥”)發展為維生(sheng)素b1缺(que)乏癥的(de)(de)兩(liang)名(ming)精神分裂(lie)癥患者(id:no.3(年齡：61歲，體(ti)(ti)重(zhong)：43kg)和no.6(年齡：62歲，體(ti)(ti)重(zhong)：44kg))的(de)(de)，藥物(wu)給(gei)藥方案、全血維生(sheng)素b1(vb1)的(de)(de)量、血清(qing)吡哆(duo)胺(pm)的(de)(de)濃度(du)、血清(qing)吡哆(duo)醛(pl)的(de)(de)濃度(du)和血清(qing)吡哆(duo)醇(pn)的(de)(de)濃度(du)。

對全血(xue)(肝素采(cai)血(xue))中(zhong)的(de)維生素b1量(liang)的(de)測(ce)量(liang)外包給srl公司，并且(qie)使用lc/ms/ms來進行測(ce)量(liang)。

對血清(qing)吡(bi)哆(duo)胺濃(nong)(nong)度、血清(qing)吡(bi)哆(duo)醛濃(nong)(nong)度和(he)血清(qing)吡(bi)哆(duo)醇濃(nong)(nong)度的測量外包給srl公(gong)司或三菱化學(xue)醫(yi)藥有限(xian)公(gong)司(現為lsi藥物有限(xian)公(gong)司)。

根據圖(tu)2中所示的方案(an)，精神(shen)分裂癥患者每(mei)天口服作為吡(bi)(bi)(bi)哆胺化(hua)合(he)物(wu)的吡(bi)(bi)(bi)哆胺二鹽酸鹽，一天三(san)次(早(zao)晨(chen)、中午、睡前)，每(mei)次400mg或600mg(吡(bi)(bi)(bi)哆胺的日劑(ji)量：約(yue)830mg或1250mg)(在(zai)圖(tu)2中描述(shu)為“pm劑(ji)量(mg/次)”)。

由于(yu)在開(kai)始(shi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)6周(zhou)(zhou)(zhou)(zhou)之(zhi)(zhi)后(hou)，idno.3的(de)患(huan)者(zhe)出現癲癇樣癥狀，所以(yi)對該(gai)患(huan)者(zhe)進行了腦(nao)部mri檢(jian)查(cha)，得到暗示韋尼(ni)克(ke)氏腦(nao)病的(de)結果。當(dang)時該(gai)患(huan)者(zhe)的(de)全(quan)血(xue)(xue)維(wei)生(sheng)素(su)b1的(de)量(liang)為(wei)28ng/ml，接近(jin)參考值范圍(24ng/ml至(zhi)(zhi)66ng/ml)的(de)下(xia)限。從這些(xie)結果來看，懷疑(yi)該(gai)患(huan)者(zhe)在給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)期(qi)間可(ke)能(neng)會發展為(wei)維(wei)生(sheng)素(su)b1缺乏癥。藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)開(kai)始(shi)之(zhi)(zhi)后(hou)4周(zhou)(zhou)(zhou)(zhou)，該(gai)患(huan)者(zhe)的(de)血(xue)(xue)清(qing)吡(bi)(bi)(bi)(bi)哆胺濃(nong)度(du)(du)為(wei)1543ng/ml，比藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)開(kai)始(shi)時高約(yue)(yue)7700倍。此(ci)外，血(xue)(xue)清(qing)吡(bi)(bi)(bi)(bi)哆醛濃(nong)度(du)(du)為(wei)2357ng/ml，比藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)開(kai)始(shi)時高約(yue)(yue)380倍。在懷疑(yi)該(gai)患(huan)者(zhe)患(huan)韋尼(ni)克(ke)氏腦(nao)病之(zhi)(zhi)后(hou)，立即(ji)起始(shi)給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)硫胺化(hua)合物(呋喃硫胺(武田藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)))，劑量(liang)為(wei)75mg/天(一天給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)一次)，每(mei)天持(chi)續給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)。結果，藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)開(kai)始(shi)之(zhi)(zhi)后(hou)12周(zhou)(zhou)(zhou)(zhou)(硫胺化(hua)合物給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)開(kai)始(shi)之(zhi)(zhi)后(hou)6周(zhou)(zhou)(zhou)(zhou))，全(quan)血(xue)(xue)維(wei)生(sheng)素(su)b1的(de)量(liang)增加至(zhi)(zhi)135ng/ml。此(ci)外，即(ji)使每(mei)天持(chi)續給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)吡(bi)(bi)(bi)(bi)哆胺化(hua)合物，當(dang)時血(xue)(xue)清(qing)吡(bi)(bi)(bi)(bi)哆胺濃(nong)度(du)(du)為(wei)23.2ng/ml，血(xue)(xue)清(qing)吡(bi)(bi)(bi)(bi)哆醛濃(nong)度(du)(du)為(wei)1179ng/ml，均(jun)低于(yu)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)開(kai)始(shi)之(zhi)(zhi)后(hou)4周(zhou)(zhou)(zhou)(zhou)的(de)濃(nong)度(du)(du)。藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)開(kai)始(shi)之(zhi)(zhi)后(hou)14周(zhou)(zhou)(zhou)(zhou)(硫胺化(hua)合物給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)開(kai)始(shi)之(zhi)(zhi)后(hou)8周(zhou)(zhou)(zhou)(zhou))，韋尼(ni)克(ke)氏腦(nao)病的(de)癥狀消失。

idno.6的(de)患(huan)(huan)(huan)(huan)者(zhe)在藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)開(kai)(kai)(kai)始(shi)(shi)之(zhi)(zhi)(zhi)后9周(zhou)(zhou)經腦(nao)部mri檢查(cha)，得(de)出(chu)了(le)暗示韋(wei)尼克氏(shi)(shi)腦(nao)病的(de)結果(guo)。當時(shi)該患(huan)(huan)(huan)(huan)者(zhe)的(de)全血(xue)(xue)維(wei)生素(su)b1的(de)量為(wei)25ng/ml。藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)開(kai)(kai)(kai)始(shi)(shi)之(zhi)(zhi)(zhi)后8周(zhou)(zhou)，該患(huan)(huan)(huan)(huan)者(zhe)的(de)血(xue)(xue)清吡哆胺濃度(du)為(wei)421ng/ml，比藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)開(kai)(kai)(kai)始(shi)(shi)時(shi)高約2100倍(bei)。此(ci)外，血(xue)(xue)清吡哆醛(quan)濃度(du)為(wei)2968ng/ml，比藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)開(kai)(kai)(kai)始(shi)(shi)時(shi)高約850倍(bei)。懷疑該患(huan)(huan)(huan)(huan)者(zhe)患(huan)(huan)(huan)(huan)韋(wei)尼克氏(shi)(shi)腦(nao)病后，立即進(jin)行靜脈內給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)硫(liu)(liu)胺化合物(wu)(wu)(呋(fu)喃硫(liu)(liu)胺(武田(tian)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)))(300mg/天)，然后(從藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)開(kai)(kai)(kai)始(shi)(shi)之(zhi)(zhi)(zhi)后10周(zhou)(zhou)起)繼續以100mg至(zhi)50mg/天的(de)劑量口服給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)硫(liu)(liu)胺化合物(wu)(wu)。結果(guo)，藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)開(kai)(kai)(kai)始(shi)(shi)之(zhi)(zhi)(zhi)后11周(zhou)(zhou)(硫(liu)(liu)胺化合物(wu)(wu)開(kai)(kai)(kai)始(shi)(shi)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)之(zhi)(zhi)(zhi)后3周(zhou)(zhou))，全血(xue)(xue)維(wei)生素(su)b1的(de)量增加至(zhi)150ng/ml，且韋(wei)尼克氏(shi)(shi)腦(nao)病癥狀也消(xiao)失了(le)。當時(shi)血(xue)(xue)清吡哆胺濃度(du)為(wei)140ng/ml，血(xue)(xue)清吡哆醛(quan)濃度(du)為(wei)3941ng/ml。

這些(xie)病例表明在治療(liao)精神分裂癥時給藥吡(bi)哆胺化合物(wu)可能引起維生(sheng)素b1缺(que)乏癥。

實驗例2

吡哆胺化合物的血液動力學

如上述(shu)(shu)實驗例1所(suo)述(shu)(shu)，給藥吡(bi)哆(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合物不僅增(zeng)(zeng)加了血液吡(bi)哆(duo)胺(an)(an)的(de)(de)(de)濃(nong)(nong)度(du)，而且還增(zeng)(zeng)加了血液吡(bi)哆(duo)醛(quan)的(de)(de)(de)濃(nong)(nong)度(du)。當然，在血液中(zhong)，吡(bi)哆(duo)醛(quan)的(de)(de)(de)濃(nong)(nong)度(du)高于吡(bi)哆(duo)胺(an)(an)的(de)(de)(de)濃(nong)(nong)度(du)。因此，隨著時間的(de)(de)(de)推(tui)移(yi)，觀察到(dao)給藥吡(bi)哆(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合物后吡(bi)哆(duo)胺(an)(an)、吡(bi)哆(duo)醛(quan)、吡(bi)哆(duo)醇和4-吡(bi)哆(duo)酸(suan)的(de)(de)(de)血清(qing)濃(nong)(nong)度(du)發生變化(hua)(hua)。

更具(ju)體(ti)地，將150mg吡哆(duo)胺(an)二鹽酸鹽分(fen)別口服給藥予患有(you)腎功(gong)能減退(tui)的(de)六個人(個體(ti))(平均(jun)年齡(ling)：56歲(sui)，平均(jun)體(ti)重：67kg)。在給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10和12小時收(shou)集血(xue)液，并收(shou)集血(xue)清。對吡哆(duo)胺(an)、吡哆(duo)醛、吡哆(duo)醇和4-吡哆(duo)酸的(de)血(xue)清濃(nong)度的(de)測量外包給新日本科學有(you)限公(gong)司。

圖(tu)3示(shi)出了結果。如(ru)圖(tu)3所(suo)示(shi)，吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)胺的(de)血清(qing)濃(nong)度(不變(bian)形式：□)在(zai)給藥吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)胺之后(hou)2小時達(da)到(dao)峰(feng)(feng)(feng)值，然后(hou)降(jiang)低。吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)醛(pl：δ)的(de)濃(nong)度和4-吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)酸(4-pa：◇)的(de)濃(nong)度在(zai)給藥吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)胺之后(hou)4至6小時達(da)到(dao)峰(feng)(feng)(feng)值，從(cong)而(er)取(qu)代了吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)胺濃(nong)度的(de)峰(feng)(feng)(feng)值。觀(guan)察到(dao)吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)醇(pn：◆)的(de)濃(nong)度沒有明顯變(bian)化(hua)。

上述結果表明，體內吸收的大多數(shu)吡哆(duo)胺化合物被轉化為吡哆(duo)醛和4-吡哆(duo)酸(suan)。

實驗例3

吡哆胺和吡哆醛對全血維生素b1濃度的影響

由于在上(shang)述(shu)實(shi)驗(yan)例1中(zhong)暗示(shi)了(le)給藥吡(bi)哆胺(an)化合物可能引(yin)起維生素(su)b1缺乏癥，因(yin)(yin)此進行了(le)體外試驗(yan)以研(yan)究(jiu)吡(bi)哆胺(an)化合物是(shi)否(fou)降低全(quan)血(xue)維生素(su)b1的濃(nong)度(du)(du)。此外，如實(shi)驗(yan)例1和(he)實(shi)驗(yan)例2所述(shu)，給藥吡(bi)哆胺(an)化合物不僅(jin)增加(jia)(jia)血(xue)清吡(bi)哆胺(an)的濃(nong)度(du)(du)，而且還增加(jia)(jia)血(xue)清吡(bi)哆醛的濃(nong)度(du)(du)，因(yin)(yin)此，吡(bi)哆胺(an)和(he)吡(bi)哆醛均用作研(yan)究(jiu)的受試物質。

1、方法

使用(yong)edta·2k作(zuo)為(wei)抗凝劑從人體采集(ji)血(xue)液。此(ci)外，使用(yong)吡哆(duo)胺二鹽(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(sigma-aldrich日本)作(zuo)為(wei)吡哆(duo)胺，并(bing)且使用(yong)吡哆(duo)醛鹽(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(nacalaitesque，inc.)作(zuo)為(wei)吡哆(duo)醛。將它們以(yi)0.5mg/ml、5mg/ml和50mg/ml溶(rong)(rong)(rong)(rong)解在(zai)生理(li)(li)鹽(yan)水中(zhong)(zhong)，制(zhi)備受(shou)(shou)試(shi)溶(rong)(rong)(rong)(rong)液。每毫(hao)升(sheng)上述收集(ji)的(de)全(quan)血(xue)(受(shou)(shou)試(shi)樣(yang)品)，分別加(jia)入(ru)10μl每種受(shou)(shou)試(shi)溶(rong)(rong)(rong)(rong)液。受(shou)(shou)試(shi)樣(yang)品中(zhong)(zhong)的(de)各受(shou)(shou)試(shi)物質的(de)終濃(nong)度(du)(du)為(wei)5μg/ml、50μg/ml、500μg/ml。此(ci)外，通(tong)過向(xiang)1ml全(quan)血(xue)中(zhong)(zhong)加(jia)入(ru)10μl生理(li)(li)鹽(yan)水來(lai)制(zhi)備溶(rong)(rong)(rong)(rong)媒(vehicle)。將溶(rong)(rong)(rong)(rong)媒和受(shou)(shou)試(shi)樣(yang)品在(zai)37℃下(xia)孵(fu)育1小時或16小時，然后立(li)即(ji)冷凍(dong)。對開始(shi)孵(fu)育之前、沒(mei)有添加(jia)生理(li)(li)鹽(yan)水和任何受(shou)(shou)試(shi)溶(rong)(rong)(rong)(rong)液的(de)全(quan)血(xue)維(wei)生素(su)b1濃(nong)度(du)(du)的(de)測量(liang)(基(ji)線(xian)：在(zai)圖(tu)4中(zhong)(zhong)用(yong)“bl”表(biao)示)，以(yi)及對在(zai)孵(fu)育之后、溶(rong)(rong)(rong)(rong)媒和各受(shou)(shou)試(shi)樣(yang)品中(zhong)(zhong)的(de)維(wei)生素(su)b1濃(nong)度(du)(du)的(de)測量(liang)外包(bao)給srl公司使用(yong)lc/ms/ms來(lai)進(jin)行。

2、結果

圖(tu)(tu)4示(shi)出(chu)了(le)測量結(jie)(jie)果。圖(tu)(tu)4a和圖(tu)(tu)4b分別顯(xian)示(shi)了(le)孵(fu)育后1小(xiao)時和16小(xiao)時的(de)結(jie)(jie)果。在圖(tu)(tu)4a和圖(tu)(tu)4b中，其上部都顯(xian)示(shi)了(le)全血維(wei)生素(su)b1的(de)濃(nong)度，下部都顯(xian)示(shi)了(le)基線全血維(wei)生素(su)b1濃(nong)度與孵(fu)育后維(wei)生素(su)b1濃(nong)度之間的(de)差異(yi)。

孵育(yu)后1小時，在加入吡哆胺二鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)全(quan)血(xue)中，未(wei)觀察到維生(sheng)素b1濃(nong)度(du)的(de)變(bian)化。另(ling)一方(fang)面(mian)，在加入吡哆醛鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)全(quan)血(xue)中，觀察到維生(sheng)素b1濃(nong)度(du)以(yi)依賴于吡哆醛鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)濃(nong)度(du)的(de)方(fang)式降(jiang)低(圖4a)。

孵育后16小時，與(yu)基線相比，在(zai)加入吡(bi)哆(duo)胺二鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的全(quan)血(xue)中觀(guan)察到(dao)維生素(su)b1濃度的降(jiang)低；然而，這種降(jiang)低與(yu)溶媒(mei)中的降(jiang)低相似，因此認為(wei)是不依(yi)賴于吡(bi)哆(duo)胺加入的。另一方(fang)面，在(zai)加入吡(bi)哆(duo)醛鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的全(quan)血(xue)中，觀(guan)察到(dao)維生素(su)b1濃度以依(yi)賴于吡(bi)哆(duo)醛鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)濃度的方(fang)式降(jiang)低(圖4b)。

上述結果表明，吡哆胺(an)不具有(you)直接降低全血(xue)維生(sheng)素b1濃(nong)度的作(zuo)用，而(er)吡哆醛具有(you)降低全血(xue)維生(sheng)素b1濃(nong)度的作(zuo)用。

此外，如上(shang)述實(shi)驗例1和實(shi)驗例2所示，由于(yu)吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)胺在體(ti)內(nei)吸收(shou)時被迅速(su)代(dai)謝為吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)醛，因此預測通過吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)胺化(hua)合(he)物給(gei)藥而增(zeng)加的吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)醛(即代(dai)謝物)會(hui)降(jiang)低(di)體(ti)內(nei)維(wei)生素b1的濃度(du)，從(cong)而導致維(wei)生素b1缺乏的癥狀。

實驗例4

通過與硫胺化合物組合給藥吡哆胺化合物來預防維生素b1缺乏癥

基(ji)于(yu)上(shang)述實驗例的(de)結果(guo)，當為了(le)精(jing)神分裂癥(zheng)或類(lei)似age相關疾病而給藥(yao)羰基(ji)應激(ji)清除劑如吡哆(duo)胺時，似乎有(you)必要預防維生素b1缺乏(fa)癥(zheng)。

為了研(yan)究與硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)組合(he)給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)效(xiao)果，向待給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)七位精(jing)神分裂癥患(huan)者(平均年齡：44.3歲，平均體重(zhong)：55.4kg)給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)，其中硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)與吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)并行(xing)進行(xing)。更具(ju)體地，將吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)二鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)用(yong)作吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)，并且(qie)每天(tian)口(kou)服(fu)給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)予七位精(jing)神分裂癥患(huan)者中的(de)(de)每一位，每天(tian)的(de)(de)給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)量(liang)為1200mg至(zhi)1800mg(一天(tian)給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)三次，每次400mg至(zhi)600mg)，持(chi)續連續的(de)(de)24周。當以吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)的(de)(de)劑量(liang)計算時，吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)二鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的(de)(de)劑量(liang)(即400mg/次至(zhi)600mg/次)為277mg/次至(zhi)415mg/次。使(shi)用(yong)呋(fu)喃硫胺(an)(an)作為硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。在(zai)給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)開始(shi)后(hou)2至(zhi)21周，起始(shi)以75mg/天(tian)的(de)(de)量(liang)口(kou)服(fu)給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)硫胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)，然(ran)后(hou)每天(tian)持(chi)續給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)直至(zhi)吡(bi)(bi)哆(duo)(duo)胺(an)(an)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)給(gei)(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)結束。

結(jie)果顯示，直(zhi)到(dao)吡哆胺(an)化合物給(gei)藥結(jie)束時，在所有七(qi)位精神分裂癥患者中均(jun)未觀(guan)察到(dao)暗示維(wei)生素(su)b1缺(que)乏癥的結(jie)果。

從上(shang)述(shu)結果可以看出，當給藥相(xiang)對大量的(de)吡哆(duo)胺化合(he)物時，優選與該化合(he)物組(zu)合(he)給藥硫胺化合(he)物。