至更低，說明銀杏內酯B 與氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定產生了協同作用；
[0241] 各組合物中，銀杏內酯B與氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定的配比為 10:200~20:50時，血小板聚集抑制率較高（氯吡格雷參見組合物1、4、7、9、11)，銀杏內酯 B與氯P比格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定的配比為10:200時，血小板聚集抑制率最高 (氯吡格雷參見組合物1)因此，本發明銀杏內酯B與氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹 定的配比優選為10:200~20:50,進一步優選地為10:200。在組合物中銀杏內酯B與氯吡 格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定的配比為10:200~20:50時，銀杏內酯B用量少，氯吡 格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定的用量多，其聚集抑制率卻遠遠高于組合物同等劑量 的氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定，且與組合物同等劑量的銀杏內酯B的聚集抑 制率相當，說明在此配比范圍內，銀杏內酯B與氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定的 協同增效作用非常顯著。
[0242] 另外，銀杏內酯B+噻氯匹定組（組合物37)的聚集抑制率比亦比提取物組合物組 (金納多+阿司匹林組）的聚集抑制率更高，說明銀杏內酯B對阿司匹林的協同作用強于金 納多對阿司匹林的協同作用。
[0243] 2. 2血小板電鏡檢測結果
[0244] 結果如表2所示：
[0245] 表2加入PAF后各組血小板形態比較（灶)


[0249] 與生理鹽水組比較，#p〈0. 01，*p〈0. 05
[0250] 在2000倍的掃描電鏡下主要觀察到四種血小板形態：圓形、樹形、展平形和聚集 形。在PAF誘導下，生理鹽水組血小板發生強烈激活，血小板粘附力增強，可見到紅細胞粘 附在血小板上；血小板形態不規律、體積增大、伸出呈芽孢狀突出的偽足、聚集形血小板數 量增多。銀杏內酯B、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定、銀杏內酯B+氯吡格雷、銀杏 內酯B+普拉格雷、銀杏內酯B+替格瑞洛、銀杏內酯B+噻氯匹定各組血小板大小較一致，表 面光滑，聚集型血小板較少見，說明本發明各組合物均可以有效抗血小板聚集；
[0251] 各組合物的聚集形血小板均比單獨用氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定各 組明顯減少，與單用銀杏內酯B的效果相當，部分組甚至更少，說明銀杏內酯B與氯吡格雷、 普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定產生了協同作用；
[0252] 各組合物中，銀杏內酯B與氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定的配比為 10:200~20:50時，聚集形血小板少（氯吡格雷參見組合物1、4、7、9、11)，銀杏內酯B與氯 P比格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定的配比為10:200時，聚集形血小板最少（氯P比格雷 參見組合物1)因此，本發明銀杏內酯B與氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定的配比 優選為10:200~20:50,進一步優選地為10:200。在組合物中銀杏內酯B與氯吡格雷、普 拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定的配比為10:200~20:50時，銀杏內酯B用量少，氯吡格雷、普 拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定的用量多，其聚集形血小板卻遠遠少于組合物同等劑量的氯吡 格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定，且與組合物同等劑量的銀杏內酯B的聚集形血小板 數量相當，說明在此配比范圍內，銀杏內酯B與氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定的 協同增效作用非常顯著。
[0253] 另外，銀杏內酯B+噻氯匹定組（組合物37)的聚集形血小板數量比亦比提取物組 合物組（金納多+阿司匹林組）的聚集形血小板數量更少，說明銀杏內酯B對阿司匹林的 協同作用強于金納多對阿司匹林的協同作用。
[0254] 2. 3血小板PF-4和0 -TG檢測結果
[0255] 結果如表3所示：
[0256] 表3血小板PF-4和-TG檢測結果（f土s，n=8 )
[0257]

[0259] 與生理鹽水組比較，#p〈0. 01，*p〈0. 05
[0260] PF-4和0 -TG水平降低，說明血小板釋放功能受到抑制。
[0261] 與生理鹽水組相比，銀杏內酯B、銀杏內酯B+氯吡格雷、銀杏內酯B+普拉格雷、銀 杏內酯B+替格瑞洛、銀杏內酯B+噻氯匹定各組PF-4和0 -TG水平均顯著降低（p〈0. 01， p〈〇. 05)，而氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定組并沒有顯著降低，說明本發明各組 合物均可以有效抗血小板聚集；
[0262] 各組合物的PF-4、0-TG水平均比單獨用氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹 定各組明顯降低，與單用銀杏內酯B的效果相當，部分組甚至更低，說明銀杏內酯B與氯吡 格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定產生了協同作用；
[0263] 各組合物中，銀杏內酯B與氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定的配比為 10:200~20:50時，PF-4、0-TG水平低（氯吡格雷參見組合物1、4、7、9、11)，銀杏內酯8 與氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定的配比為10:200時，PF-4、0 -TG水平最低（氯 吡格雷參見組合物1)，因此，本發明銀杏內酯B與氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定 的配比優選為10:200~20:50,進一步優選地為10:200。在組合物中銀杏內酯B與氯吡格 雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定的配比為10:200~20:50時，銀杏內酯B用量少，氯吡格 雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定的用量多，其PF-4、0 -TG水平卻遠遠低于組合物同等劑 量的氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定，且與組合物同等劑量的銀杏內酯B的PF-4、 P-TG水平相當，說明在此配比范圍內，銀杏內酯B與氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯 匹定的協同增效作用非常顯著。
[0264] 另外，銀杏內酯B+噻氯匹定組（組合物37)的PF-4、0 -TG水平最低比亦比提取 物組合物組（金納多+阿司匹林組）的PF-4、0-TG水平最低更低，說明銀杏內酯B對阿司 匹林的協同作用強于金納多對阿司匹林的協同作用。
[0265] 綜上，本發明將銀杏內酯B與二磷酸腺苷受體拮抗劑聯合使用，二者可以發揮協 同增效作用，本發明銀杏內酯B與二磷酸腺苷受體拮抗劑組成的藥物組合物，可以有效抑 制血小板聚集，效果優良，臨床應用前景優良。
【主權項】
1. 一種含銀杏內酯B的藥物組合物，其特征在于：它含有銀杏內酯B和二磷酸腺苷受 體拮抗劑。2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述的二磷酸腺苷受體拮抗劑為 氯P比格雷、普拉格雷、替格瑞洛和/或噻氯匹定。3. 根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述銀杏內酯B與二磷酸腺苷受 體拮抗劑的重量配比為：銀杏內酯B1-20份，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和噻氯匹定中 任意一種50-500份； 優選地，二者的重量配比為：銀杏內酯B5-15份，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和噻氯 匹定中任意一種100-400份； 優選地，二者的的重量配比為：銀杏內酯B8-12份，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和噻 氯匹定中任意一種150-300份； 進一步優選地，二者的的重量配比為：銀杏內酯B10份，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛 和噻氯匹定中任意一種200份。4. 根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于：所述銀杏內酯B與氯吡格雷、普拉 格雷、替格瑞洛或噻氯匹定的重量配比為10:200~20:50。5. -種制備權利要求1~4中任意一項所述的藥物組合物的方法，它包括以下步驟： S1 :按組份及重量比稱取原料銀杏內酯B以及二磷酸腺苷受體拮抗劑； S2:將原料混合后，加入藥學上可接受的輔料制備成藥學上常用的藥物制劑。6. 權利要求1~4任意一項所述的藥物組合物在制備抗血小板聚集藥物中的用途。7. 銀杏內酯B與二磷酸腺苷受體拮抗劑在制備抗血小板聚集的聯合用藥物中的應用。8. 根據權利要求7所述的用途，其特征在于：所述的二磷酸腺苷受體拮抗劑為氯吡格 雷、普拉格雷、替格瑞洛和/或噻氯匹定。9. 根據權利要求8所述的用途，其特征在于：所述銀杏內酯B與二磷酸腺苷受體拮抗 劑的重量配比為：銀杏內酯B1-20份，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和噻氯匹定中任意一 種 50-500 份； 優選地，二者的重量配比為：銀杏內酯B5-15份，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和噻氯 匹定中任意一種100-400份； 優選地，二者的的重量配比為：銀杏內酯B8-12份，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和噻 氯匹定中任意一種150-300份； 進一步優選地，二者的的重量配比為：銀杏內酯B10份，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛 和噻氯匹定中任意一種200份。10. 根據權利要求9所述的用途，其特征在于：所述銀杏內酯B與氯吡格雷、普拉格雷、 替格瑞洛或噻氯匹定的重量配比為10:200~20:50。
【專利摘要】本發明提供了一種含銀杏內酯B的藥物組合物，它含有銀杏內酯B和血小板聚集抑制劑。本發明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途。本發明組合物中，銀杏內酯B與二磷酸腺苷受體拮抗劑可以發揮協同增效作用，抑制血小板聚集的效果優良，副作用小，臨床應用前景優良。本發明藥物組合物配方新穎、組分簡單、作用機制明確、且療效顯著、不易產生耐受性，可實現工業化大生產。
【IPC分類】A61K45/00, A61K31/365, A61K31/4365, A61P7/02, A61K31/519
【公開號】CN105561308
【申請號】CN201510714325
【發明人】孫毅
【申請人】成都百裕科技制藥有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年10月28日
【公告號】WO2016066100A1