一種含有銀杏內酯b和維生素k拮抗劑的藥物組合物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種含銀杏內醋Β的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 華法林是間接作用的香豆素類口服抗凝藥，為雙香豆素衍生物，化學結構為 3-(a-苯基丙酬）-4-徑基香豆素。在試管內無抗凝血作用，即不參與體外抗凝血，通過抑 制維生素 K在肝臟細胞內合成凝血因子II、W、IX、X，從而發揮抗凝作用。肝臟微粒體內的 簇基化酶能將上述凝血因子的谷氨酸轉變為γ -簇基谷氨酸，后者再與巧離子結合，才能 發揮其凝血活性。本藥的作用是抑制簇基化酶，對已經合成的上述因子并無直接對抗作用， 必須等待運些因子在體內相對耗竭后，才能發揮抗凝效應，所W本藥起效緩慢，僅在體內有 效，停藥后藥效持續時間較長（直到維生素 Κ依賴性因子逐漸恢復到一定濃度后，抗凝作用 才消失）。此外，本藥尚能誘導肝臟產生維生素 Κ依賴性凝血因子前體物質，并使之釋放入 血，該物質抗原性與有關凝血因子相同，但并無凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低 凝血酶誘導的血小板聚集反應。因此，在本藥作用下，凝血因子II、VII、IX、X、蛋白S和蛋白 C合成減少，而"假凝血因子"亦即"維生素 Κ括抗藥誘導蛋白質"增多，達到抗凝效應。 華法林通過抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的擴大和延展，抑制在血栓 的基礎上形成新的血栓，抑制血栓脫落和栓塞的發生，有利于機體纖溶系統清除已經形成 的血栓。華法林沒有溶栓（化栓）的作用，使用華法林后血栓減小甚至消失是華法林在抑 制新的血栓形成的同時，機體清除血栓的機制（纖溶）作用的結果。本藥的藥動學參數較 穩定，優于其它口服抗凝藥（如茵巧二酬、苯丙徑香豆素和雙香豆素等）。在非風濕性屯、房 顫動患者預防腦卒中時，本藥療效明顯優于阿司匹林。
[0003] 然而，華法林長期使用會導致患者對其產生耐受，療效變差。如何克服單用華法林 抑制血小板聚集聚集效果較差的問題亟待解決。

【發明內容】

[0004] 本發明的目的在于克服香豆素類口服抗凝藥華法林單用于抗血小板聚集時產生 的耐藥性，使患者保持良好的依從性而研制出的一種具有協同作用的新的藥物組合物。 陽0化]本發明提供了一種含銀杏內醋Β的藥物組合物，它含有銀杏內醋Β和維生素 Κ括 抗劑。
[0006] 其中，所述的維生素 Κ括抗劑為華法林。
[0007] 其中，銀杏內醋Β與華法林的重量配比為：銀杏內醋Β1-20份和華法林0. 2-40份。 優選地，二者的重量配比為：銀杏內醋Β5-15份和華法林0. 5-20份。進一步優選地，二者的 重量配比為：銀杏內醋Β7-13份和華法林1-10份。更進一步優選地，二者的重量配比為：銀 杏內醋Β8-12份和華法林2. 5-7. 5份。再進一步優選地，二者的重量配比為：銀杏內醋Β10 份和華法林5份。
[0008] 本發明還提供了一種制備所述的藥物組合物的方法，它包括w下步驟：
[0009] S1 :按組份及重量比稱取原料銀杏內醋B和維生素 K括抗劑；
[0010] S2:將原料混合后，加入藥學上可接受的輔料制備成藥學上常用的藥物制劑。
[0011] 其中，維生素 K括抗劑為華法林。
[0012] 其中，所述的藥學上可接受的輔料包括：淀粉、預膠化淀粉、乳糖、薦糖、滑石粉、糊 精、環糊精、微晶纖維素、交聯簇甲基纖維素鋼、簇甲基淀粉鋼、低取代徑丙基纖維素、交聯 聚維酬、葡萄糖、葡甲胺、硬脂酸儀、右旋糖酢、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨 醇、木糖醇、纖維植物油、苯甲酸鋼、水楊酸鋼、鹽酸、構祿酸、構祿酸納、憐酸二氨鋼、憐酸氨 二鋼、明膠、卵憐脂、維生素 C中的一種或是幾種。
[0013] 其中，所述的藥物制劑包括：片劑、膠囊劑、軟膠囊、口服液、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、 散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、貼劑、滴劑、噴霧劑、霜劑、混懸劑、町劑、乳劑、水針劑、粉針 劑、祀向制劑、緩釋制劑、控釋制劑。
[0014] 本發明提供了前述藥物組合物在制備抗血小板聚集藥物中的用途。
[0015] 本發明提供了銀杏內醋B與維生素 K括抗劑在制備抗血小板聚集聯合用藥中的應 用。
[0016] 其中，所述的維生素 K括抗劑為華法林。 陽017] 其中，所述原料的重量配比為：銀杏內醋B1-20份和華法林0. 2-40份。
[0018] 優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內醋B5-15份和華法林0. 5-20份。進一步 優選地，所述原料的重量配比為：銀杏內醋B7-13份和華法林1-10份。更進一步優選地，所 述各原料的重量配比為：銀杏內醋B8-12份和華法林2. 5-7. 5份。再進一步優選地，所述各 原料的重量配比為：銀杏內醋B10份和華法林5份。
[0019] 本發明提供的藥物組合物，因其中含有銀杏內醋B和華法林活性成分，可W通過 不同的作用機制抗血小板聚集，銀杏內醋B能顯著促進華法林的抗血小板聚集功能，亦能 消除/降低因單用華法林產生的天然耐藥性和出血風險，使患者保持良好的依從性，增強 患者肝臟受體與華法林的親和力，兩者具有協同增效的作用，為臨床研究提供了更好的選 擇。
[0020] 本發明藥物組合物配方新穎、組分簡單、作用機制明確、且療效顯著、不易產生耐 受性，可實現工業化大生產。
[0021] 本發明將銀杏內醋B與華法林聯合使用，二者可W發揮協同增效作用，抑制血小 板聚集的效果優良。
[0022] 顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離 本發明上述基本技術思想前提下，還可W做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0023] W下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于W下的實例。凡基于本發明上述內容 所實現的技術均屬于本發明的范圍。
【具體實施方式】
[0024] 本發明所述的銀杏內醋B單體化合物，可W通過購買市售產品得到，或通過將銀 杏內醋在現有方法上進行分離純化制得；華法林化合物亦可通過購買市售產品得到，亦或 通過現有方法合成而得。經檢驗，所有單體化合物均與相應對照品結構相符，且經HPLC檢 測其純度均在95 % W上。 陽〇2引實施例1
[0026] 銀杏內醋B10份
[0027] 華法林5份
[0028] 藥學上可接受的常規輔料
[0029] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成片劑。
[0030] 實施例2 陽0川銀杏內醋B8份 W巧 華法林7. 5份
[0033] 藥學上可接受的常規輔料
[0034] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成膠囊劑或 軟膠囊劑。 陽0對 實施例3
[0036] 銀杏內醋B12份 W37] 華法林2. 5份
[0038] 藥學上可接受的常規輔料
[0039] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成丸劑。 W40] 實施例4 陽OW 銀杏內醋B7份 W42] 華法林10份
[0043] 藥學上可接受的常規輔料
[0044] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成口服液。 W45] 實施例5
[0046] 銀杏內醋B13份 陽〇47] 華法林1份
[0048] 藥學上可接受的常規輔料
[0049] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成滴丸劑。
[0050] 實施例6 陽05U 銀杏內醋B5份 陽05引華法林20份
[0053] 藥學上可接受的常規輔料
[0054] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成噴霧劑。 陽〇5引 實施例7
[0056] 銀杏內醋B15份 W57] 華法林0. 5份
[0058] 藥學上可接受的常規輔料
[0059] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成水針劑或 粉針劑。 W60] 實施例8 WOW] 銀杏內醋B1份 陽0創華法林40份
[0063] 藥學上可接受的常規輔料
[0064] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成緩釋制劑 或控釋制劑。 W65] 實施例9 [0066] 銀杏內醋B20份 W67] 華法林0. 2份
[0068] 藥學上可接受的常規輔料
[0069] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成祀向制 劑。
[0070] 實施例10 陽0川銀杏內醋B8份 陽0巧華法林2. 5份
[0073] 藥學上可接受的常規輔料
[0074] 將上述原料混合后，加入藥學上可接受的常規輔料按照常規工藝制備成顆粒劑或 混懸劑。
[00巧]下面通過實驗例的方式進一步說明本發明的有益效果：
[0076] 實驗例1銀杏內醋B與維生素 K括抗劑組合物抑制家兔血小板聚集作用實驗研究 陽077] 1材料與方法
[0078] 1. 1實驗動物
[00巧]日本大耳白兔128只，體重（2. 0 + 0. 2)kg，雌雄各半，由重慶醫科大學實驗動物中 屯、提供[動物合格證號：XCXK (渝）20020001]。
[0080] 1. 2實驗藥物
[0081] 下述的配比均為重量比。
[0082] 銀杏內醋B (自制）、華法林（自制）、組合物1 (銀杏內醋B :華法林=1 :0. 2)、 組合物2 (銀杏內醋B:華法林=1:40)、組合物3 (銀杏內醋B:華法林=20:0. 2)、組合物 4 (銀杏內醋B:華法林=20:40)、組合物5