孕酮受體拮抗劑劑型的制作方法
【專利說明】孕酮受體拮抗劑劑型
[0001] 本發明涉及以大約0. 5至5毫克和更特別為2毫克的劑量包含孕酮受體拮抗劑即 (11 0，17 0 ) -17-羥基-11- [4-(甲基磺酰基）苯基]-17-(五氟乙基）雌-4, 9-二烯-3-酮 的藥物組合物。此外，本發明涉及該新型藥物組合物用于治療和/或預防婦科疾病如子宮 纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)、子宮內膜異位或過度的月經出血的用途，以及獲得此類組合 物和口服劑型的方法。
[0002] 發明背景 子宮平滑肌瘤(也稱為纖維瘤或肌瘤）是子宮肌層的常見良性腫瘤，據報道發生率為全 體育齡婦女的大約30-40%。它們可以保持無癥狀，或根據其數量、尺寸和位置造成出血異 常和/或大塊相關癥狀（bulk-related symptoms)。各種藥物用于輕微疾病的癥狀導向療 法(例如復方口服避孕藥、孕激素、鐵補充劑)。對于短期療法和/或作為手術的先導，促性 腺激素釋放激素激動劑代表了最有效的藥物治療。但是，它們的使用因低雌激素副作用而 限于6個月。對于癥狀性子宮平滑肌瘤的確切治療，迄今為止，治療選擇主要是手術。
[0003] 各種研究揭示了纖維瘤生長的類固醇依賴性，其中孕酮起到了關鍵作用。這得到 了以下事實的支持：孕酮受體（PR)拮抗劑一一類似米非司酮（RU 486) -一已經顯示降低 了纖維瘤的尺寸和相關癥狀。因此，PR拮抗劑可能提供使用不具有臨床相關副作用的口 服有效藥劑來滿足長期藥物治療癥狀性纖維瘤的需要的有前途的治療選擇。米非司酮（RU 486)公開在EP57115中。附加的競爭孕酮受體調節劑顯示在下面。
(a)米非司酮（11 0-4-二甲基氨基苯基-170-羥基-17 a-丙炔基-4, 9-雌二 烯-3-酮)、（b)CDB-4124 (17 a-乙酰氧基-110-[4-(N，N-二甲基氨基）苯基]-21-甲氧 基-19-去甲孕甾-4, 9-二烯-3, 20-二酮)、（c)CDB-2914( 17 a -乙酰氧基-11 0 - (4-N，N-二 甲基氨基苯基）-19-去甲孕留-4,9-二烯-3,2〇-二酮)、（(1)21(-23〇211(110-(4-乙 醜基苯基） _17 0 -羥基-17 a -(1，1，2, 2, 2_五氣乙基）_4, 9_雌二稀_3_酬）和（e) Asoprisnil(苯甲酸 _4_[ (110，170)-17_ 甲氧基-17-(甲氧基甲基）_3_ 氧代雌-4, 9-二 烯-11-基]-1-肟）的結構構型。
[0004] 來自 Spitz 等人，Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 2009， 21:318-324。
[0005] 所有上文列舉的這些化合物可以有效治療子宮纖維瘤，這與減輕疼痛、出血和改 善生活品質以及減小纖維瘤尺寸相關聯。長期治療與子宮內膜中的超聲與組織學變化上的 子宮內膜增厚相關。子宮內膜的變化如子宮內膜增厚似乎與腺囊性擴張聯系在一起（Spitz 等人，Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 2009，21:318-324)。
[0006] 具有氟化17 a -側鏈的孕酮受體拮抗劑發表在W0 98/34947和Fuhrmann等人， J. Med. Chem. 43，5010-5016 (2000)中。
[0007] 在 PEARL I 和 PEARL II 試驗（N Engl J Med. 2012;366:409-420)中，因纖維瘤 存在而患有過度子宮出血的女性被隨機分配為醋酸烏利司他（5毫克vs. 10毫克，每日口服 一次）vs.安慰劑或肌肉注射醋酸亮丙瑞林最多13周。
[0008] 最后，在用大多數上文提到的孕酮受體拮抗劑的治療過程中觀察到子宮內膜變 化。
[0009] 令人驚訝地發現，（110，17 0)-17_羥基_11-[4-(甲基磺酰基）苯基]_17-(五 氟乙基）雌-4, 9-二烯-3-酮是一種提供治療婦科疾病備選方案的有效的競爭性孕酮 受體拮抗劑。在用所述化合物治療的健康受試者中觀察到閉經。（110，170)-17_羥 基-11-[4-(甲基磺酰基）苯基]-17-(五氟乙基）雌-4, 9-二烯-3-酮最初公 開在W02011/009531A1中。此外，令人驚訝地發現，作為有效孕酮受體拮抗劑的 (11 0，17 0 ) -17-羥基-11- [4-(甲基磺酰基）苯基]-17-(五氟乙基）雌-4, 9-二烯-3-酮 的大約0. 5至5毫克和更特別為2毫克的劑量可用于治療某些婦科疾病，其中該婦科疾病 的特征優選在于過度子宮出血。事實上，在以2毫克劑量施用所述化合物的健康受試者中 觀察到92. 5%的閉經(不出血)。閉經符合治療的主要目的，即控制過度子宮出血。
[0010] 在本發明的情況下，在治療結束后再次發生出血和子宮內膜厚度方面觀察到進一 步的改善。
[0011] 發明概述 本發明涉及包含大約0.5至5毫克的（110，170)-17_羥基-11-[4-(甲基磺酰基）苯 基]_17-(五氟乙基）雌-4, 9-二烯-3-酮的藥物組合物和在有需要的患者中治療和/或 預防婦科疾病，其中該婦科疾病的特征優選在于過度子宮出血。
[0012] 本發明涉及包含大約2毫克的（11 e，17 e )-17_羥基-11-[4-(甲基磺酰基）苯 基]_17-(五氟乙基）雌-4, 9-二烯-3-酮的藥物組合物以及在有需要的患者中治療和/ 或預防婦科疾病，其中該婦科疾病的特征優選在于過度子宮出血。
[0013] 此外，本發明涉及包含大約2毫克的（110，17 0)-17_羥基_11-[4-(甲基磺酰 基）苯基]-17-(五氟乙基）雌-4, 9-二烯-3-酮的口服劑型以及在有需要的患者中治療 和/或預防婦科疾病，其中該婦科疾病的特征優選在于過度子宮出血。
[0014] 最后，本發明涉及獲得所述藥物組合物或口服劑型的方法。
[0015] 本發明的化合物定義為具有充分證實的拮抗劑性質的選擇性孕酮受體調節劑。
[0016] 發明詳述 在第一方面，本發明涉及包含大約0. 5至5毫克的式
的（110，17 0)-17-羥基-ll-[4-(甲基磺酰基）苯基]-17-(五氟乙基）雌-4, 9-二 烯-3-酮或其鹽的藥物組合物。
[0017] 優選地，該藥物組合物彼此獨立地包含大約0. 7至5毫克、0. 7至4. 5毫克、1至 4. 5毫克、1至4毫克、1. 5至3. 5毫克或1. 5至3毫克的上述化合物或其鹽。更優選地，該 藥物組合物彼此獨立地包含大約0. 7至5毫克、1至4毫克或1. 5至3毫克的上述化合物或 其鹽。甚至更優選地，該藥物組合物包含大約1至4毫克的上述化合物或其鹽。
[0018] 優選地，該藥物組合物包含0. 5毫克、0. 7毫克、1毫克、2毫克、3毫克、4毫克或5 毫克的上述化合物或其鹽。更優選地，該藥物組合物包含2毫克、3毫克或4毫克的上述化 合物或其鹽。
[0019] 甚至更優選地，本發明涉及包含大約2毫克的式
的（110，17 0)-17-羥基-11-[4-(甲基磺酰基）苯基]-17-(五氟乙基）雌-4, 9-二 烯-3-酮或其鹽的藥物組合物。
[0020] 在第一實施方案中,該藥物組合物附加地包含可藥用的賦形劑。
[0021] 可藥用的賦形劑定義為填料(如糖類，如乳糖、蔗糖、右旋糖和葡萄糖結合劑 (dextrates);糖醇，如甘露醇、山梨糖醇和木糖醇）；堿土金屬的碳酸鹽和磷酸鹽，如碳酸 鈣和磷酸鈣；纖維素，如粉末狀纖維素和微晶纖維素；膠體二氧化硅；二氧化鈦；高嶺土；滑 石）或潤滑劑(如硬脂酸鎂)。
[0022] 在第二實施方案中，該藥物組合物附加地包含可藥用的賦形劑和/或至少一種或 多種其它活性物質，特別是已知用于治療和/或預防上述疾病的活性物質。
[0023] 為了治療子宮纖維瘤或子宮內膜異位，本發明的化合物可以同時或順序地與促孕 激素或雌激素與促孕激素的組合結合。
[0024] 孕酮受體詰抗劑/促孕激素療法公開在W0 96/15794 (Spicer等人，Balance Pharm. Inc.)、TO 96/03130 (StSckemann 等人，Schering AG)和 PCT/EP2009/003249 (MSller等人，Bayer Schering Pharma AG)中。其中在兩個月至四個月期間施用該孕酮 受體拮抗劑并隨后在一至四周期間施用促孕激素的療法(任選重復）非常適于治療子宮纖 維瘤和子宮內膜異位。施用孕酮受體拮抗劑84天并隨后施用促孕激素14天(任選重復)是 尤其合適的。
[0025] 例如與SERMs、SERDs和雌激素一起同時或順序施用本發明的化合物可以考慮用 于治療與絕經相關的癥狀。
[0026] SERMs (選擇性雌激素受體調節劑)是組織選擇性的并具有抗雌激素或雌激素作用 (例如對于子宮它們抑制雌激素的作用，但是對骨骼它們具有中性或雌激素樣作用）的化合 物。實例是氯米芬、雷洛昔芬、它莫西芬、托瑞米芬、巴多昔芬、拉索昔芬和奧美昔芬。
[0027] 選擇性雌性激素受體去穩定劑（SERD )是完全拮抗雌激素受體(不含雌激素活性成 分的"純抗雌激素藥")并導致向下調節該受體(例如氟維司群、ZK-703和ZK-253 (Hoffmann J 等人，J Natl Cancer Inst 2004，96:210-218))的藥物和描述在 TO 98/007740、TO 99/33855 和 WO 03/045972 中的化合物。
[0028] 抗雌激素藥是