作為代謝型谷氨酸受體拮抗劑的乙炔基衍生物的制作方法
【專利說明】作為代謝型谷氨酸受體拮抗劑的乙炔基衍生物
[0001] 本發明涉及式I的乙炔基衍生物
[0002]
[0003] 其中
[0004]Y是N或CH;
[0005] R1是氫、氟或氯；并且
[0006] R2是氫或低級烷基；
[0007] 或涉及其藥用酸加成鹽。
[0008] 現在已經驚奇地發現通式I的化合物是代謝型谷氨酸受體拮抗劑（NAM=負變構 調節劑）。具有相似主體核心的化合物已被一般性地描述為mGluR5受體的正變構調節劑。 驚奇地，已經發現獲得高效的mGluR5拮抗劑而不是mGluR5正變構調節劑，其與正變構調節 劑相比具有完全相反的藥理學。
[0009] 在固定濃度的谷氨酸存在下，mGluR5正變構調節劑（PAM)導致增加的受體活性 (Ca2+動員），而變構拮抗劑（負變構調節劑，NAM)導致受體激活的減少。
[0010] 式I的化合物的出眾之處在于具有有價值的治療性質。它們可以用于治療或預防 mGluR5受體介導的病癥。
[0011] 在中樞神經系統（CNS)中，通過由神經元發出的神經遞質與神經受體的相互作用 發生刺激的傳遞。
[0012] 谷氨酸是大腦中的主要興奮性神經遞質，并且在多種中樞神經系統（CNS)功能中 具有獨特的作用。谷氨酸依賴性刺激物受體分成兩個主要的類別。第一個主要類別，即離 子型受體，其形成配體控制的離子通道。代謝型谷氨酸受體（mGluR)屬于第二個主要類別， 而且還屬于G-蛋白偶聯受體家族。
[0013] 目前，已知這些mGluR有八個不同的成員，并且這些成員中的一些甚至還有亞 型。根據它們的序列同源性、信號轉導機制和激動劑選擇性，這八種受體可以細分成三個亞 組：
[0014]mGluRl和mGluR5 屬于I組，mGluR2 和mGluR3 屬于II組，且mGluR4，mGluR6、 mGluR7 和mGluR8 屬于III組。
[0015] 屬于第一組的代謝型谷氨酸受體的負變構調節劑可以用于治療或預防急性和/ 或慢性神經障礙如帕金森病（Parkinson'sdisease)，脆性X染色體綜合征（Fragile-X syndrome)，自閉性障礙（autisticdisorders)，認知障礙（cognitivedisorders)和記 憶缺失（memorydeficits)，以及慢性和急性疼痛和胃食管回流病（gastroesophageal refluxdisease)(GERD)〇
[0016] 就此而言其他可治療的適應證是由分流手術或移植物導致的腦功能受限，腦血 供不良，脊髓損傷，頭部損傷，由妊娠導致的缺氧，心臟停搏和低血糖。更多的可治療的適 應證是缺血，亨廷頓舞蹈癥，肌萎縮側索硬化（ALS)，由AIDS導致的癡呆，眼損傷，視網膜 病變，特發性帕金森病（idiopathicparkinsonism)或由藥物導致的帕金森病以及導致 谷氨酸缺乏功能的病況，諸如例如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮（nicotine addiction)、阿片成癮、焦慮癥、嘔吐、運動障礙和抑郁癥。
[0017] 完全或部分由mGluR5介導的病癥是例如，神經系統的急性、創傷性和慢性退行性 過程，諸如阿爾茨海默病、老年性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮側索硬化和多發 性硬化、精神病諸如精神分裂癥和焦慮癥、抑郁癥、疼痛和藥物依賴（ExpertOpin.Ther. Patents(2002)，12， （12))。
[0018] 選擇性mGluR5拮抗劑尤其可用于治療需要降低mGluR5受體激活的疾病，如焦 慮癥和疼痛、抑郁癥、脆性X染色體綜合征、自閉癥譜系障礙、帕金森病和胃食管回流病 (GERD)〇
[0019] 本發明的目的是式I的化合物及其藥用鹽，作為藥物活性物質的上述化合物及其 制備。本發明的進一步的目的是基于根據本發明的化合物的藥物及其制備以及所述化合物 在控制或預防mGluR5受體（NAM)介導的疾病（所述疾病有焦慮和疼痛、抑郁癥、脆性X染 色體綜合征、自閉癥譜系障礙、帕金森病和胃食管回流病（GERD))中的用途，以及，分別地， 在制備相應藥物中的用途。
[0020] 本發明的一個實施方案是式I的化合物，其中Y是N并且R1和R2如上所述，例如 以下化合物：
[0021] 2-[5-[2-(3-氯苯基）乙炔基]-2-嘧啶基]-3,5,5-三甲基-咪唑-4-酮
[0022] 3,5,5_三甲基-2-[5-(2_苯基乙炔基）-2_嘧啶基]咪唑-4-酮或
[0023] 2-[5-[2-(3-氟苯基）乙炔基]-2-嘧啶基]-3, 5, 5-三甲基-咪唑-4-酮。
[0024] 本發明的另一個實施方案是式I的化合物，其中Y是CH并且R1和R2如上所述， 例如以下化合物：
[0025] 2-[5-[2-(3-氟苯基）乙炔基]-2-吡啶基]-3, 5, 5-三甲基-咪唑-4-酮
[0026] 3, 5, 5-三甲基-2-[5-(2-苯基乙炔基）-2_吡啶基]咪唑-4-酮或
[0027] 2-[5-[2-(3-氯苯基）乙炔基]-2-吡啶基]-3, 5, 5-三甲基-咪唑-4-酮。
[0028] 式I化合物可以通過下面給出的方法，通過實施例中給出的方法或通過類似方法 制備。用于單個反應步驟的適宜的反應條件是本領域技術人員已知的。然而，反應順序不 限于所述方案中顯示的一種，取決于起始物料和它們各自的反應性，反應步驟的順序可以 自由地改變。起始物料是市售的或可以通過與下面給出的方法類似的方法，通過說明書或 實施例中引用的參考文獻中所述的方法或通過本領域已知的方法制備。
[0029] 本發明的式I化合物及其藥用鹽可以通過下述的方法制備，所述方法包括：
[0030] a)使下式的化合物
[0031]
[0032] 與下式的化合物
[0033]
[0034] 反應形成下式的化合物
[0035] ~
1[0036] 其中的取代基如上所述，或
[0037] b)將下式的化合物環化
[0038]
[0039] 形成下式的化合物
[0040]
(此時R2=H)
[0041] 并且，如果需要，將所得的化合物烷基化成下式的化合物 此時R2 =烷基）
[0042] 其中的取代基如上所述。
[0043] 式I化合物的制備在方案1和2和實施例1-6中進一步詳述。
[0044] 方案 1
[0045]
[0046] 最終的式I化合物（此時R2=CH3)可以如下獲得，例如，在溶劑例如DMF中，在堿 例如許尼希堿（二異丙基乙胺）和肽偶聯劑例如TBTU的存在下，通過將5-溴-嘧啶-2-甲 酸1與2-氨基-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽2反應。用堿例如甲醇鈉在溶劑例如甲醇中環化3生 成想要的溴吡啶化合物4。在溶劑如DMF中，在氫氧化鈉的存在下，溴吡啶化合物4與烷基化 試劑如碘甲燒的烷基化生成想要的烷基化化合物5。5與芳基乙炔衍生物6的Sonogashira 偶合生成想要的最終的式I化合物（此時R2=CH3)。
[0047] 方案 2
[0048]
[0049] 式I化合物（此時浐=CH3)也可以如下獲得：例如，通過5-溴-嘧啶-2-甲酸 1與相應的芳基乙炔衍生物6的Sonogashira偶聯以生成想要的乙炔甲酸8。在溶劑例如 DMF中，在堿例如許尼希堿和肽偶聯劑例如TBTU的存在下，將8與2-氨基-2-甲基丙酰胺 鹽酸鹽2反應生成相應的化合物9。在溶劑例如甲醇中，在堿例如甲醇鈉的存在下，9的環 化生成想要的乙炔衍生物I(此時R2 =H)。在溶劑例如DMF中，在氫氧化鈉的存在下，用烷 基化試劑如碘甲烷將化合物I烷基化，生成想要的最終的式I化合物（此時R2=CH3)。
[0050] 本發明還涉及根據本發明的化合物及其藥用鹽用于制造治療和預防如上列出的 mGluR5受體介導的疾病的藥物的用途。
[0051] 考慮要被轉化成鹽的化合物的性質，可以按照本身已知的方法容易地制備式I化 合物的藥用鹽。無機或有機酸諸如，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、富 馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等適合于式I的基本化合物的藥 用鹽的形成。包含堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鈣、鎂等的化合物，堿性胺或堿性氨基酸適 合于酸性化合物的藥用鹽的形成。
[0052] 此外，本發明還涉及包含一種或多種本發明的化合物和藥用賦形劑的藥物，所述 藥物用于治療和預防mGluR5受體介導的疾病，例如焦慮癥和疼痛、抑郁癥、脆性X染色體綜 合征、自閉癥譜系障礙、帕金森病和胃食管反流病（GERD)。
[0053] 使用以下方法檢測化合物的藥理活性：使用由E. -J.Schlaeger和 K.Christensen(Cytotechnology1998,15,1-13)描述的方法將編碼大鼠mGlu5a受體的 cDNA瞬時轉染到EBNA細胞中。在將mGlu5a轉染的EBNA細胞與Fluo3-AM(可由FLUKA 獲得，0.5μΜ終濃度）在37°C溫育1小時、繼之以用測定緩沖液（補充以H