專利名稱：作為腺苷受體拮抗劑的多環烷基嘌呤的制作方法
相關申請的交叉引用本申請以申請于1999年11月12日的美國臨時專利申請序列No.60/165,191為優先權。
本發明的背景技術本發明涉及腺苷受體拮抗劑以及制造和使用它們治療疾病的方法。
腺苷為細胞內和細胞外的信使，可在身體內通過所有細胞產生。還可以通過酶致轉變在細胞外產生。腺苷與七個橫跨膜的G蛋白偶聯受體結合并將它們活化，引起各種生理學的反應。腺苷本身，模仿腺苷作用的物質(激動劑)，以及拮抗其作用的物質都具有重要的臨床應用。腺苷受體被分成四個已知的亞型(即，A1，A2a，A2b，以及A3)。這些亞型引起獨特的作用，且有時引起對抗的作用。腺苷A1受體的活化作用，例如，可引起腎血管阻力的增加，而腺苷A2a受體活化作用引起腎血管阻力的減少。
在大多數的器官系統，代謝應力的周期導致組織中的腺苷濃度的顯著提高。比如心臟，產生并釋放腺苷以介導對應力的適應性的反應，例如減少心率和冠狀血管舒張。同樣地，腎中的腺苷濃度增加以對氧不足，代謝應力和許多腎中毒物質產生響應。腎還產生必要的腺苷。腎調節必要產生的腺苷的量，以便調節腎小球濾過作用和電解液的重吸收。對于腎小球濾過作用的控制，A1受體的活化導致輸入小動脈的收縮，而A2a受體的活化導致輸出小動脈的舒張。A2a受體的活化可能還在輸入小動脈上產生血管舒張作用。
總的來說，這些血管小球腺苷受體活化的作用是降低小球濾過率。另外，A1腺苷受體位于近端小管和末梢管的位置。這些受體的活化刺激管腔中鈉的重吸收。因此，阻斷這些受體上腺苷的作用將產生小球濾過率的升高和鈉排泄作用的增加。
本發明概述本發明基于式I化合物的發現，式I化合物出乎意料地為特定亞型的腺苷受體的非常有效的和選擇性的抑制劑。腺苷拮抗劑可有效用于預防和/或治療眾多的疾病，包括心臟和循環障礙，中樞神經系統的變性疾病，呼吸障礙和許多適合利尿劑治療的疾病。
在一個實施方案中，本發明的特征在于式I的化合物 在式I中，R1和R2可獨立地為a)氫；b)烷基，至少3個碳的烯基，或至少3個碳的炔基(例如，其中烷基，烯基，或炔基可以或者為未取代的，或者為被一個或多個選自羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，雜環基，酰胺基，烷基磺酰氨基，和雜環基羰基氨基的取代基所功能化的；或c)芳基或取代的芳基；R3選自下面的基團(a)選自由下列基團組成組的雙環，三環或五環基團
其中雙環或三環基團既可以為未被取代的，也可為被一個或多個選自下面的取代基功能化的(a)烷基，烯基，和炔基；其中每個烷基，烯基，或炔基基團既可以為未被取代的，也可為被一個或多個選自下面的取代基功能化的(氨基)(R5)酰肼基羰基，(氨基)(R5)酰氧基羧基，(羥基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基，酰氧基，醛基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基烷基氨基，烷基膦酰基，烷基磺酰氨基，氨基甲酰基，R5，R5-烷氧基，R5-烷基氨基，氰基，氰基烷基氨基甲酰基，環烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，二烷基膦酰基，鹵代烷基磺酰氨基，雜環基烷基氨基，雜環基氨基甲酰基，羥基，羥基烷基磺酰氨基，肟基，膦酰基，取代的芳烷基氨基，取代的芳基羧基烷氧羰基，取代的雜芳基磺酰氨基，取代的雜環基，硫代氨基甲酰基，和三氟甲基；或(b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基，醛基，鏈烯氧基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基甲酰基，烷氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷基磺酰氧基，氨基，氨基烷基芳烷基氨基甲酰基，氨基烷基氨基甲酰基，氨基烷基雜環基烷基氨基甲酰基，氨基環烷基烷基環烷基氨基甲酰基，氨基環烷基氨基甲酰基，芳烷氧基羰基氨基，芳基雜環基，芳氧基，芳基磺酰氨基，芳基磺酰氧基，氨基甲酰基，羰基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基(烷基)氨基，R5-烷基烷基氨基甲酰基，R5-烷基氨基，R5-烷基氨基甲酰基，R5-烷基磺酰基，R5-烷基磺酰氨基，R5-烷硫基，R5-雜環基羰基，氰基，環烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基甲酰基，鹵素，雜環基，雜環基烷基氨基，羥基，肟基，磷酸酯，取代的芳烷基氨基，取代的雜環基，取代的雜環基磺酰氨基，亞磺酰基酰基氨基，或硫代氨基甲酰基；和(b)三環基團
其中三環基團為被一個或多個選自下面的取代基功能化的三環基團烷基，烯基，和炔基；其中每個烷基，烯基，或炔基基團既可以為未被取代的，也可為被一個或多個選自下面的取代基功能化的(氨基)(R5)酰肼基羰基，(氨基)(R5)酰氧基羧基，(羥基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基，酰氧基，醛基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基烷基氨基，烷基膦酰基，烷基磺酰氨基，氨基甲酰基，R5，R5-烷氧基，R5-烷基氨基，氰基，氰基烷基氨基甲酰基，環烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，二烷基膦酰基，鹵代烷基磺酰氨基，雜環基烷基氨基，雜環基氨基甲酰基，羥基，羥基烷基磺酰氨基，肟基，膦酰基，取代的芳烷基氨基，取代的芳基羧基烷氧羰基，取代的雜芳基磺酰氨基，取代的雜環基，硫代氨基甲酰基，和三氟甲基；和(b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基，醛基，鏈烯氧基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基甲酰基，烷氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷基磺酰氧基，氨基，氨基烷基芳烷基氨基甲酰基，氨基烷基氨基甲酰基，氨基烷基雜環基烷基氨基甲酰基，氨基環烷基烷基環烷基氨基甲酰基，氨基環烷基氨基甲酰基，芳烷氧基羰基氨基，芳基雜環基，芳氧基，芳基磺酰氨基，芳基磺酰氧基，氨基甲酰基，羰基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基(烷基)氨基，R5-烷基烷基氨基甲酰基，R5-烷基氨基，R5-烷基氨基甲酰基，R5-烷基磺酰基，R5-烷基磺酰氨基，R5-烷硫基，R5-雜環基羰基，氰基，環烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基甲酰基，鹵素，雜環基，雜環基烷基氨基，肟基，磷酸酯，取代的芳烷基氨基，取代的雜環基，取代的雜環基磺酰氨基，亞磺酰基酰基氨基，和硫代氨基甲酰基；R4可以為氫，C1-4-烷基，C1-4-烷基-CO2H，或苯基；其中C1-4-烷基，C1-4-烷基-CO2H，和苯基可以為未被取代的或可以為被一個、兩個、三個或多個下列取代基功能化的例如鹵素，-OH，-OMe，-NH2，-NO2，以及芐基，或被一個、兩個、三個、或多個取代基例如鹵素，-OH，-OMe，-NH2，和-NO2功能化的芐基；R5可以為-CH2COOH，-C(CF3)2OH，-CONHNHSO2CF3，-CONHOR4，-CONHSO2R4，-CONHSO2NHR4，-C(OH)R4PO3H2，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R4，-NHPO3H2，-NHSO2R4，-NHSO2NHCOR4，-OPO3H2，-OSO3H，-PO(OH)R4，-PO3H2，-SO3H，-SO2NHR4，-SO3NHCOR4，-SO3NHCONHCO2R4，或下面的任一項 X1和X2選自氧(O)和硫(S)。
Z可以為單鍵，-O-，-(CH2)1-3-，-O(CH2)1-2-，-CH2OCH2-，-(CH2)1-2O-，-CH＝CHCH2-，-CH＝CH-，或-CH2CH＝CH-；和R6可以為氫，烷基，酰基，烷基磺酰基，芳烷基，取代的芳烷基，取代的烷基，或雜環基。
R6優選為氫。然而，當R6是甲基或其它的非氫取代基時，該化合物對于腺苷A2a受體的抑制是高度選擇性的。
在某些實施方案中，R1和R2可以是相同的或不同的烷基(例如，它們中一個或兩個可以是正丙基)。
R3可以為被-OH、-OMe、或-鹵素取代的芳烷基；-甲基；或3-羥基丙基，且Z可以為單鍵。
在一些實施方案中，R3可以為 且可以為未取代的或可以被一個或多個(即，一個，兩個，三個，或更多)選自下面的取代基功能化例如羥基，R5-，或R5-烯基。因而，該化合物可以為例如，5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸；8-(4-羥基-二環[3.2.1]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；或5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸。
在其它實施方案中，R3可以為 且可以是未被取代的或可以是被選自下面的一個或多個取代基功能化的例如羥基，R5-烷基，-R5，R5-烯基，烷氧羰基，烷氧基羰基烷基，烷氧羰基烯基，羥烷基，醛基，烷氧基烷基，R5-烷氧基，磷酸酯，R5-烷基氨基甲酰基，和R5-烷基(烷基)氨基甲酰基。因而，該化合物可以為例如，8-(4-羥基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛；4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸甲酯；3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸甲酯；3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸；3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丁酸；磷酸單-[4-(2，6-二氧代-，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]酯；{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羰基]-甲基-氨基}-乙酸；{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羰基]-氨基}-乙酸；3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸；3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸甲酯；3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸叔丁基酯；或3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-2-甲基-丙酸。
在另外的實施方案中，R3可以為 且可以是未被取代的或可以是被選自下面的一個或多個取代基功能化的例如R5-烷基，-R5，R5-烯基，烷氧羰基，烷氧羰基烯基，羥烷基，醛基，和羥基。因而，該化合物可以為例如，6-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-立方烷-3-羧酸；8-(6-羥甲基-立方烷-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；或3-[6-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-立方烷-3-基]-丙烯酸。
在另一實施方案中，R3可以為 且可以是未被取代的或可以是被選自下面的一個或多個取代基功能化的例如R5-烷基，-R5，R5-烯基，R5-烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基烯基，羥烷基，醛基，和羥基。因而，該化合物可以為例如，[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.2]壬-1-基氧基]-乙酸；8-(5-羥基-二環[3.2.2]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；或5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.2]壬烷-1-羧酸。
在另外的實施方案中，R3可以為 且可以是末被取代的或可以是被選自下面的一個或多個取代基功能化的例如羥基，R5-烷氧基，R5-烯基，烷氧羰基，和羰基。因而，該化合物可以為例如，8-(4-羥基-7-甲基-2，6-二氧雜-二環[3.3.1]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；或[1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-7-甲基-2，6-二氧雜-二環[3.3.1]壬-4-基氧基]-乙酸。
該化合物可以為，例如，非手性化合物，外消旋物，旋光活性化合物，純的非對映體，非對映體的混合物，或藥理學可接受的加成鹽的形式。
本發明的化合物也可以通過添加適當的官能度加以修飾以提高選擇性的生物學特性。這種修飾是本領域已知的，且包括可提高向所給予的生物學體系(例如，血液，淋巴系統，中樞神經系統)的生物學滲透性、提高口服利用度，提高注射給藥的溶解性，改變代謝作用，和/或改變排泄比率的那些修飾。這些修飾的實例包括，但不局限于，聚乙二醇的酯化，新戊酸酯或脂肪酸取代基的衍生化，轉變為氨基甲酸鹽，芳香環的羥基化作用，以及芳香環的雜原子取代作用。
本發明的特征還在于包括上述任一項化合物，以單獨或混合劑的形式，與適宜的賦形劑構成的藥物組合物。
本發明的特征還在于一種治療處于以腺苷濃度升高和/或腺苷敏感性提高和/或腺苷受體數量或偶合效率升高為特征的狀態的患者的方法。該方法包括給予患者有效量的作為腺苷A1受體拮抗劑的上述任一項化合物。該狀態可以為，例如，心臟和循環的病癥，中樞神經系統的變性疾病，呼吸障礙，表現為利尿劑治療的疾病，高血壓，帕金森病，抑郁癥，創傷腦損傷，中風后神經學上的虧損，呼吸衰退，新生兒腦外傷，誦讀困難，機能亢進，囊性纖維化，肝臟硬化癥腹腔積液，新生兒呼吸暫停，腎衰竭，糖尿病，哮喘，水腫的狀態，充血性心衰，或腎機能障礙 (例如，與在充血性心力衰竭中使用利尿劑有關的機能障礙，或由于用化療劑治療而產生的腎毒性)。
本發明還包括一種制造8-取代的黃嘌呤的方法。該方法包括以下步驟獲得N7，C8-二氫黃嘌呤(例如，

圖1中化合物10)，保護黃嘌呤的N7位(例如，以THP或BOM醚的形式)；用強堿(例如二異丙基氨化鋰或正丁基鋰)去除C8位質子而產生陰離子；用羧基，羰基，醛，或酮化合物捕獲陰離子；以及去N7位保護得到8-取代的黃嘌呤。
在此使用的“烷基”基團為飽和的脂肪族烴基團。烷基可以是直鏈或支鏈的，且在鏈中可以具有，例如，1到6個碳原子。直鏈烷基的實例包括，但不局限于，乙基和丁基。支鏈烷基的實例包括，但不局限于，異丙基和叔丁基。
“烯基”基團是具有至少一個雙鍵的脂肪族烴基團。
烯基可以是直鏈或支鏈的，且在鏈中可以具有，例如，3到6個碳原子和1或2個雙鍵。烯基的實例包括，但不局限于，烯丙基和異戊二烯基。
“炔基”基團是具有至少一個三鍵的脂肪族烴基團。炔基可以是直鏈到支鏈的，且在鏈中可以具有，例如，3到6個碳原子和1到2個三鍵。炔基的實例包括，但不局限于，炔丙基和丁炔基。
“芳基”基團是苯基或萘基基團，或其衍生物。“取代的芳基”基團是被一個或多個取代基例如烷基，烷氧基，氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，氰基，烷基氨基，二烷基氨基，鹵素，羥基，羥烷基，巰基，烷基巰基，三鹵代烷基，羧基烷基，亞磺酰基，或氨基甲酰基取代的芳基基團。
“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。芳烷基的實例是芐基。
“環烷基”基團是指例如，3到8個碳原子的脂肪族環。
環烷基的實例包括環丙基和環己基。
“酰基”是指直鏈或支鏈烷基-C(＝O)-基團或甲酰基。
酰基的實例包括烷酰基(例如，烷基中具有1到6個碳原子)。酰基的實例為乙酰基和新戊酰基。酰基可以是取代的或未被取代的。
“氨基甲酰基”是具有H2N-CO2-結構的基團。“烷基氨基甲酰基”和“二烷基氨基甲酰基”指的是氨基甲酰基的氮分別與一或兩個烷基連接，而代替氫。以此類推，“芳基氨基甲酰基”和“芳烷基氨基甲酰基”基團包括以一個芳基代替兩個氫中的一個氫，后者以烷基代替第二個氫。
“羧基”為-COOH基團。
“烷氧基”基團為烷基-O-基團，其中“烷基”如先前描述。
“烷氧基烷基”基團為如先前描述的烷基，其中一個氫被如先前描述的烷氧基替代。
“鹵素”或“鹵代”基團是指氟，氯，溴或碘。
“雜環基”基團為5到約10元環狀結構，其中環中的一個或多個原子為非碳元素，例如，N，O，S。雜環基可以是芳香或非芳香的，即可以是飽和的，也可以是部分或完全不飽和的。雜環基的實例包括吡啶基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫嗎啉基，吲哚基，二氫吲哚基，異二氫氮雜茚基，哌啶基，嘧啶基，哌嗪基，異噁唑基，異噁唑烷基，四唑基，和苯并咪唑基。
“取代的雜環基”是指其中一個或多個氫被例如烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧羰基，氨基甲酰基，氰基，鹵素，三鹵代甲基，羥基，羰基，硫代羰基，羥烷基或硝基取代基替代的雜環基。
“羥烷基”是指被羥基取代的烷基。
“氨磺酰基”基團具有-S(O)2NH2的結構。“烷基氨磺酰基”和“二烷基氨磺酰基”指的是氨磺酰基的氮分別與一或兩個烷基連接，而代替氫。以此類推，“芳基氨磺酰基”和“芳烷基氨磺酰基”基團包括以一個芳基代替兩個氫中的一個氫，后者以烷基代替第二個氫。
“拮抗劑”是指可與受體結合但不活化受體的分子。
它與此結合位點的內原性配體競爭，因而，降低了內原性配體對受體的刺激能力。
在本發明的上下文中，“選擇性的拮抗劑”是指與一種腺苷受體的特定亞型的結合比與其它亞型的結合具有較高親合性的拮抗劑。
本發明的拮抗劑可能，例如，對于A1受體或A2a受體具有高的親合性，且是選擇性的，(a)對于這兩個亞型之一具有納摩爾級結合親合性且(b)對于一個亞型比另一個亞型具有至少10倍，更優選50倍，且最優選至少100倍更大的親合性。
本發明具有很多優點。該化合物可以相對少的步驟由易得的起始原料容易地制造。該化合物具有許多可變區域，適合體系的最佳化。作為特異性拮抗劑，該化合物具有廣泛的醫藥用途。由于由于該化合物是非常有效的和特異性的拮抗劑，它們可能(1)以低劑量使用以使副作用的或然性最小化且(2)通過眾多的劑型，包括但不限于，藥丸，片劑，膠囊，氣霧劑，栓劑，用于食入或注射的液劑，營養增補劑或局部制劑被引入。除了醫藥應用，該拮抗劑化合物可被用于治療家畜和寵物動物。
除非另外定義，在此使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域普通技術人員通常的理解相同的含義。盡管本發明的實際操作或試驗可使用那些與在此所描述的相似的或等效的方法和材料，但適宜的方法和材料描述如下。在此所述的所有出版物，專利申請，專利，及其它參考文獻以它們總體引入作為參考。另外，材料，方法和實施例僅僅是說明性的，并不意欲限制本發明。
本發明的其它特征和優點將在下面以及權利要求中詳細說明。
附圖的簡要說明圖1為一系列本發明化合物的示例。
圖2為本發明化合物的合成路線的示意圖。
圖3為本發明化合物的另一個合成路線的示意圖。
圖4為將化合物(VII)通過醇(X)轉化為相應的烯烴(XII)的反應路線示意5為本發明化合物的又一個合成路線的示意圖。
圖6為合成化合物(XXI)的反應路線示意圖，化合物(XXI)為用于圖3的反應的原料。
圖7為化合物(XXI)的另一個合成路線的示意圖。
圖8為本發明各種化合物的合成路線的示意圖。
優選實施方案的說明一般說來，本發明的特征在于腺苷A1受體的非常有效的和選擇性的拮抗劑。還公開了腺苷A2a受體的選擇性拮抗劑。腺苷拮抗劑化合物的合成本發明的化合物可以通過一些已知的方法制備。在此描述兩個一般方法。它們中間每一個都使用一種常用的原料1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶(化合物(VI))，如以下兩個反應路線所示。可以通過用氰基乙酸處理相應的對稱或非對稱取代的脲，而后亞硝化和還原制備1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶(見，例如，J.Org.Chem.16，1879，1951；Can J.Chem.46，3413，1968，在此引入作為參考)。非對稱取代的黃嘌呤可以通過Mueller的方法制備(J.Med.Chem.36，3341，1993，在此引入作為參考)。在該方法中，將6-氨基尿嘧啶在Vorbruggen條件下在尿嘧啶的N3位進行特定的單烷基化。或者，可在最后的合成步驟中將未取代的N1或N3位功能化(例如，烷基化)。
在第一種一般方法中，可首先進行1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶(化合物(VI))的閉環反應以產生8-位未取代的黃嘌呤中間體。此中間體反過來可以與前體化合物的Z-R3部分偶合產生目標的8-取代的黃嘌呤。參照以下的反應路線1，原料1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶(即化合物(VI))首先與HC(OEt)3反應關環產生8-位未取代的黃嘌呤中間體(即，化合物(A))。將此中間體在用氨基保護基(例如，用THP或BOM在N7位上)保護后，進一步地在強堿(例如正丁基鋰(nBuLi)或二異丙基氨化鋰(LDA))存在下與前體化合物的Z-R3部分(例如，醛或酮)進行偶合反應，產生醇(即化合物(C))。此醇的羥基可通過本領域普通技術人員熟知的方法反應將醇轉變為胺，硫醇，醚，內酯(例如，化合物(E))，或其它功能化的化合物。然后可以除去N7位保護得到去保護的產物(即，化合物(F))，該產物可被進一步地功能化，得到本發明的化合物。參見，例如，實施例1-6，51和52。反應路線1 在第二種一般方法中，可將原料1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶與前體化合物的Z-R3部分(例如，醛或羧酸或酰氯)反應，形成6-酰胺取代的尿嘧啶中間體，該中間體反過來可以進行關環反應以得到目標黃嘌呤化合物來制備本發明的化合物。參見下面的反應路線2，起始原料1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶(即化合物(VI))首先與與二羧基/酯-取代的前體化合物的Z-R3部分，HOOC-Z-R3-COORa(即化合物(G)；Ra代表H，C1-5烷基，或芐基，苯基為可選被1-3個選自鹵素，羥基，或C1-3烷氧基的基團取代的)偶合，通過本領域普通技術人員所熟知的反應得到6-酰胺取代的尿嘧啶中間體(即，化合物(H))(例如，使用偶合試劑例如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU))。化合物(G)的實例包括二環[3.2.1]辛烷-1，5-二羧酸一甲基酯和二環[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸一乙基酯。參見，例如，實施例8和13。然后可以將尿嘧啶中間體在堿性條件下(例如，使用KOH和異丙醇)進行關環反應得到黃嘌呤化合物(即，化合物(J))，該化合物可以進一步進行功能化以制備各種本發明的化合物。后應路線2 所需的醛，酮，羧酸和酰氯為市場上可買到的(例如，來源于AldrichChemical Co.，Inc.，Milwaukee，Wisc.)，或可以由市場上可買到的材料通過眾所周知的合成方法容易地制備。這種合成方法包括，但不局限于，氧化，還原，水解，烷基化和Wittig homologation反應。本發明的二環烷羧酸(例如，化合物(III)，其為化合物(G)的一個實例)的制備可參見，例如，Aust.J.Chem.38，1705，1985；Aust J.Chem.39，2061，1986；J.Am.Chem.Soc.75，637，1953；J Am.Chem.Soc.86，5183，1964；J.Am.Chem.Soc.102，6862，1980；J.Org.Chem.46，4795，1981；以及J.Org.Chem.60，6873，1995.
在一種情況下，當化合物(G)為二環[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸或其相應的酯(其中Z為單鍵且R3為二環[2.2.2]辛基)時，有許多制備它們的不同方法。參照圖2，原料(即，化合物(I))為1-COORa-4-COORb-環己烷，其中每個Ra和Rb獨立地代表H，C1-5烷基，或芐基，其中苯環為可選被1-3個選自鹵素，羥基，或C1-3烷氧基的基團取代的。優選，Ra和Rb相同并代表甲基或乙基。在圖2中舉例說明了將化合物(I)轉變為化合物(III)(化合物(G)的一個實例)的三種不同的合成路線。路線(1)(即，步驟(A)和(B))包括轉變化合物(I)至其相應的含氯乙基化合物(II)，化合物(II)反過來，進行關環反應以形成相應的1，4-二環[2.2.2]辛烷酸/酯(III)。見實施例79和80。路線(2)還包括將化合物(II)，通過另一中間體化合物(XXV)，化合物(I)的含碘乙基衍生物，轉變至化合物(III)。見實施例101和102。路線(3)(即，步驟(TT))包括化合物(I)至1，4-二環[2.2.2]辛烷酸/酯(III)的轉化，中間體即化合物(II)不需分離。見實施例110。
為制備化合物(II)，將原料化合物(I)用約1至約1.5當量的強堿處理。可以用于此反應的強堿包括二異丙基氨化鋰(LDA)和異丙基環己基氨化鋰，優選的堿為LDA。用于此反應的典型的溶劑包括四氫呋喃(THF)，二甲氧基乙烷，二氧六環，和甲基叔丁基醚，而THF為優選的溶劑。此反應將在約-100℃至約-60℃的溫度范圍進行。然后將反應混合物用約1至約1.5當量的溴氯乙烷在至少四當量的試劑例如1，1，3，3-四甲基脲(TMU)，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，15-冠-5，和12-冠-4，優選在TMU的存在下處理。反應可以在溶劑例如THF，二甲氧基乙烷，二氧六環或甲基叔丁基醚中(優選的溶劑為THF)以及在從約-80℃至約0℃的溫度范圍進行。關環反應可以通過首先用約四當量的六甲基膦酰胺(HMPA)處理化合物(II)，然后用強堿例如正丁基鋰和二異丙胺(DIEA)處理來進行。
在路線(2)中，將含有氯乙基的中間體(II)用碘化物處理，形成目標的含有碘乙基的中間體(XXV)。可以用于此反應的碘化物的實例包括碘化鈉，碘化鉀，碘化鋰，或碘化四丁銨，優選的碘化物為NaI。然后在適當的強堿例如LDA或異丙基環己基氨化鋰(優選的堿為LDA)和試劑例如TMU或DMPU的存在下進行關環反應。用于此反應的典型的溶劑包括THF，二甲氧基乙烷，二氧六環，或甲基叔丁基醚(而THF為優選的)。此反應將在約-80℃至約25℃的溫度范圍進行。
參照路線(3)，其中原料化合物(I)直接轉變為化合物(III)，將化合物(I)首先用約1至約1.5當量的強堿例如LDA或異丙基環己基氨化鋰(LDA為優選的堿)在一種適當的溶劑例如THF，二甲氧基乙烷，二氧六環，甲基叔丁基醚(THF為優選的溶劑)中處理。反應溫度在約-100℃至約-60℃的范圍。然后將得到的反應混合物在約-80℃至約25℃的溫度范圍在至少四當量的HMPA存在下用小于一當量的溴氯乙烷處理。將得到的反應混合物進一步地在適當的溶劑例如THF，二甲氧基乙烷，二氧六環，甲基叔丁基醚(THF為優選的溶劑)中，與約1至約1.5當量的強堿例如LDA或異丙基環己基氨化鋰(LDA為優選的堿)和至少四當量的HMPA接觸。此反應將在約-100℃至約-60℃的溫度范圍進行。注意在路線(3)中不需要分離中間體。
有許多方法可進一步地功能化含有與R3部分連接的羧酸或酯的化合物(J)。例如，可以將化合物(J)轉變為相應的丙烯酸衍生物。一種方法是首先水解化合物(J)的酯基(條件是Ra不是H)，得到相應的羧酸，將此羧酸還原為相應的醇，氧化此醇為相應的醛，而后進行Wadsworth-Horner-Emmons或Witting反應以形成相應的丙烯酸衍生物。參見例如，實施例5，6，15，16，和17。化合物(J)也可以直接地轉變為其相應的醇(見例如，實施例4)。一種不同的方法是將化合物(J)直接地轉變為其相應的醛。一種進一步地方法是將含有酯基的化合物(J)轉變為其相應的羧酸，而后直接轉變為醛。或者，在前體化合物的Z-R3部分與反應路線1中的1，3-二取代的-8-未取代黃嘌呤或反應路線2中的1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶偶合之前可以先將其功能化。進一步地，本發明的化合物可以在固體載體(例如，王氏樹脂)上制備。見實施例36。
圖3公開了另一種用化合物(IV)作為起始化合物制備化合物(XIV)的方法。圖3中舉例說明的方法與圖2中舉例說明的方法使用相似的化學過程，但首先制備二環[2.2.2]辛基部分的丙酸側鏈，而后添加1，3-二取代尿嘧啶類部分，繼之以環化作用得到目標化合物(XIV)。對于化合物(XX)，R3和R4從它們的化學反應性上來說必須為不同的(例如，甲基和芐基)。
圖4公開了將化合物(VII)轉化為相應的醇(X)，以及隨后將醇(X)轉化為相應的烯烴(XII)的另一種方法。步驟(F’)到(H)為關環作用，而后將酯(VIII)皂化為酸(IX)，然后還原成醇(X)，參見實施例84，85，和86。或者，可以將化合物(VII)進行還原(步驟(Y)，參見實施例103)和環化反應以制備化合物(X)(步驟(Z)，參見例如，實施例84a)。此外的另一個方法包括將化合物(VII)皂化和環化以制備化合物(IX)(步驟(Y’)和(Z’))。這些反應是本領域技術人員所熟知的。參見例如，實施例85a和84a。步驟(I)到(DD)公開了醇(X)轉化為相應的烯烴(XII)的另一種方法。具體地說步驟(J)，(AA)和(CC)(參見實施例89，104和105)為將一個碳的醛的化合物(XI)通過本領域技術人員所熟知的方法轉化為含有丙烯酸/酯部分的可供選擇的方法。
參照圖5，化合物(XXIX)和(XXX)已經在文獻中有描述(Grob，C.A.，Rich，R.Helv.Chim.Acta.1979，62，2802；Ahmed，S.A.，Hickmott，P.W.J Chem.Soc.Perkin Trans.1，1979，2180)(即，步驟(EE)和(FF))。可以通過眾所周知的方法將化合物(XXX)轉變為化合物(XXXI)。例如可以通過Wolff-Kishner或Clemmenson還原反應直接還原化合物(XXX)。或者，可以首先將化合物(XXX)的酮官能團轉變為二硫縮酮衍生物，例如，1，3-二噻烷，1，3-二硫戊環或1，3-二烷基硫縮酮。這些中間體隨后將通過Raney-鎳脫硫。這些類的官能團的操作方法是常用的和為本領域普通技術人員已知的。下面的兩個步驟，即步驟(GG)和(HH)，代表1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶與羧酸偶合，而后進行堿介導的關環反應的例子。在步驟(II)中，在非親核性的堿存在下通過叔羥基與PBr3，TMSBr，TMSI，KI和H3PO4，或三氟甲磺酸酐反應將叔羥基轉變為相應的溴化物，碘化物或三氟甲磺酸酯。然后用由鈀鹽(Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(O2CCF3)2，等等)和膦配體(PPh3，P(鄰甲苯基)3，等等)形成的催化劑處理(XXXIV)，而后用烯烴(例如丙烯酸甲酯，丙酸甲酯，等等)處理形成化合物(XXXV)。氫化化合物(XXXV)，而后將酯轉變為相應的酸，提供化合物(XIV)。或者，可以首先將酯轉變為酸，然后進行氫化同樣可產生(XIV)。
圖6公開了一種制備酸(化合物(XXI))的方法，該化合物為圖3的起始原料。在步驟(LL)中，在堿例如吡啶的存在下用三氟甲磺酸酐處理化合物(XXXI)得到XXXVI(Rg＝OTf)。在下一步，即步驟(MM)中，包括用由鈀鹽(Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(O2CCF3)2，等等)和膦配體(PPh3，P(鄰甲苯基)3，等等)衍生的催化劑處理化合物(XXXVI)(Rg＝OTf)，而后用烯烴(丙烯酸甲酯，丙炔酸甲酯，等等)與其反應得到化合物(XXXVII)(其中M＝-C≡C-或-CH＝CH-)。在步驟(NN)中，用鈀/碳在氫氣氛圍下氫化化合物(XXXVII)得到化合物(XXI)。
參見圖7，可以將化合物(X)轉變為化合物(XL)，化合物(XL)含有離去基團(LG)例如，鹵素(Cl，Br，或I)，甲磺酸酯，硝基苯磺酸酯，甲苯磺酸酯，和三氟甲磺酸酯。在堿，例如甲醇鹽的存在下可將離去基團(LG)通過丙二酸酯，例如，丙二酸二甲酯加以置換。在堿，例如甲醇鹽的存在下同樣可將離去基團(LG)通過Meldrum酸加以置換。在用Meldrum酸的情況下，將酯或環酐轉變為相應的酸，而后脫羧基提供化合物(XXXV)。
圖8公開了制備各種本發明的化合物可以使用的合成方法的綜述。在步驟1中，用來源于鈀鹽(Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(O2CCF3)2，等等)和膦配體(PPh3，P(鄰甲苯基)3，等等)的催化劑處理化合物7-1(Z＝Br，I或OTf，且R＝H，四氫吡喃-2-基-或1-吡咯烷甲基)，而后與化合物7-2(X＝Li，ZnCl，MgBr，SnBu3，B(OH)2且R’＝CO2H，CO2Me，CO2Et，C≡CCO2Me，C≡CCO2Et，CH＝CHCO2Me，CH＝CHCO2Et，CH2CH2CO2Me，CH2CH2CO2Et)反應得到化合物7-3(R＝H，四氫吡喃-2-基-或1-吡咯烷甲基且R’＝CO2H，CO2Me，CO2Et，C≡CCO2Me，C≡CCO2Et，CH＝CHCO2Me，CH＝CHCO2Et，CH2CH2CO2Me，CH2CH2CO2Et)。當R＝四氫吡喃-2-基-或1-吡咯烷甲基時，用酸(TFA，PPTS，HCl等等)處理提供化合物7-3，其中R＝H。在步驟2中，用來源于鈀鹽(Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(O2CCF3)2等等)和膦配體(PPh3，P(鄰甲苯基)3，等等)的催化劑處理化合物7-2(Z＝Br，I，或OTf，且R’＝CO2H，CO2Me，CO2Et，C≡CCO2Me，C≡CCO2Et，CH＝CHCO2Me，CH＝CHCO2Et，CH2CH2CO2Me，CH2CH2CO2Et)，而后與化合物7-1(X＝Li，ZnCl，MgBr，SnBu3，B(OH)2且R＝四氫吡喃-2-基-或1-吡咯烷甲基)反應得到化合物7-3(R＝四氫吡喃-2-基-或1-吡咯烷甲基且R’＝CO2H，CO2Me，CO2Et，C≡CCO2Me，C≡CCO2Et，CH＝CHCO2Me，CH＝CHCO2Et，CH2CH2CO2Me，CH2CH2CO2Et)。當R＝四氫吡喃-2-基-或1-吡咯烷甲基時，用酸(TFA，PPTS，HCl等等)處理提供化合物7-3，其中R＝H。步驟3公開了一種HATU-介導的二氨基尿嘧啶部分與二環[2.2.2]辛烷酸(已經在上面描述)的偶合反應。在步驟4中，用來源于鈀鹽(Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(O2CCF3)2等等)和膦配體(PPh3，P(鄰甲苯基)3，等等)的催化劑處理化合物7-4(X＝Cl，Br，I)，而后與烯烴(丙烯酸甲酯，丙炔酸甲酯，烯丙醇，等等)反應得到化合物7-5(R’＝C≡CCO2Me，C≡CCO2Et，CH＝CHCO2Me，CH＝CHCO2Et，CH2CH2CHO，等等)。步驟5公開了尿嘧啶7-5至7-3類型的黃嘌呤(已經在上面描述的)的堿促進環化反應。類似地，在步驟6中的尿嘧啶7-4至7-6類型的黃嘌呤的堿促進環化反應已經在上面描述了。在步驟7中，用來源于鈀鹽(Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(O2CCF3)2等等)和膦配體(PPh3，P(鄰甲苯基)3，等等)的催化劑處理化合物7-6(X＝Cl，Br，I，OTf)，而后與烯烴(丙烯酸甲酯，丙炔酸甲酯，烯丙醇，等等)反應得到化合物7-3(R＝H，R’＝C≡CCO2Me，C≡CCO2Et，CH＝CHCO2Me，CH＝CHCO2Et，CH2CH2CHO，等等)。步驟8公開了化合物7-3(R＝H，R’＝CH2CH2CHO)中的末端醛基的氧化，該氧化通過標準方法(a.NaClO2，NaH2PO4，2-甲基-2-丁烯；b.NaIO4；等等)完成。定義所有的溫度以提氏溫度(℃)表示。
TLC是指薄層色譜法。
HPLC是指高壓液相色譜法。
HMPA是指六甲基膦酰胺。
THF是指四氫呋喃。
THP是指四氫吡喃基。
DMSO是指二甲亞砜。
DMF是指二甲基甲酰胺。
DDQ是指2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。
DBU是指1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。
DBN是指1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯。
DMAC是指二甲基乙酰胺。
LDA是指二異丙基氨化鋰。
p-TSA是指對甲苯磺酸一水合物。
NBS是指正溴代琥珀酰亞胺。
NCS是指N-氯代琥珀酰亞胺。
TEA是指三乙胺。
BOC是指氨基甲酸叔丁酯或叔丁氧羰基。
Hunig堿是指二異丙基乙胺，[(CH3)2CH]2-N-CH2CH3。
DMAP是指二甲基氨基吡啶，(CH3)2N-吡啶-1-基。
TFA是指三氟乙酸，CF3-COOH。
CDI是指1，1’-羰基二咪唑。
DIBAL是指二異丁基氫化鋁。
THAM是指三(羥甲基)氨基甲烷。
TMS是指三甲基甲硅烷基。
15-冠-5是指1，4，7，10，13-五氧雜環十五烷。
12-冠-4是指1，4，7，10-四氧雜環十二烷。
DMPU是指1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮。
TMU是指1，1，3，3-四甲基脲。
鹽水是指飽和的氯化鈉水溶液。
色層分離法(柱和快速色層分離法)是指以(載體，洗脫液)表示的化合物的純化/分離。應當理解為將適當的部分收集并濃縮，得到目標化合物。
IR是指紅外光譜分析。
FTIR是指傅里葉變換紅外光譜。
ATR是指衰減全反射。
UV是指紫外光譜法。
NMR是指核(質子)磁共振波譜，化學位移以從四甲基硅烷出發的低磁場的ppm(d)表示。
psi是指磅/平方英寸壓力。D25是指鈉D系(589A)在25°處平面偏振光(特定的旋光性)的偏轉角。
MS是指質譜，表示為m/e，m/z或質量/電荷單位。[M+H]+是指母體加上氫原子的正離子。EI是指電子撞擊。CI是指化學電離。FAB是指快原子轟擊。
短語“藥學可接受的”是指其性質和/或物質從藥理學/毒物學的觀點對于患者是可接受的，以及對于制造藥物的化學家從物理的/化學的觀點認為組成、制劑、穩定性、患者的接受和生物利用度是可接受的。
藥學可接受的陰離子鹽包括下面的酸的鹽甲磺酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，安息香酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，反丁烯二酸鹽，馬來酸鹽，CH3-(CH2)n-COOH，其中n是0到4，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n如以上所定義。
當使用溶劑對時，溶劑的比使用體積/體積(v/v)。
當表示固體在溶劑中的溶解性時，使用的固體與溶劑的比是重量/體積(wt/v)。
Ra是H，C1-5烷基，芐基，其中苯基環為可選被1-3個選自鹵素，羥基，或C1-3烷氧基的基團取代的。
Rb是H，C1-5烷基，芐基，其中苯基環為可選被1-3個選自鹵素，羥基，或C1-3烷氧基的基團取代的。當Ra和Rb存在于相同的分子中時，它們可以是相同的或不同的。
Rc是H，C1-5烷基，芐基，其中苯基環為可選被1-3個選自鹵素，羥基，或C1-3烷氧基的基團取代的。當Ra和Rc存在于相同的分子中時，它們可以是相同的或不同的。
Rd是H，C1-5，芐基，其中苯基環為可選被1-3個選自鹵素，羥基，或C1-3烷氧基的基團取代的。當Rc和Rd處于相同的分子中例如化合物(XX)時，它們必須是不同的。當Ra和Rd存在于相同的分子中時，它們必須是不同的。
Re是-H，C1-C5烷基，芐基，其中環為可選被1-3個選自鹵素，羥基，或C1-3烷氧基的基團取代的。當R1和R5兩個都存在于相同的分子中時，它們必須是不同的。
Rf是-(CH2)n-CO-OR’和-CH＝CH-CO-OR’，其中n是0，1，或2，且R’是H或C1-3烷基。
Rg是鹵素或三氟甲磺酸根。
M為-CH2-CH2-或-CH＝CH-。
Tf是指三氟甲磺酰基，-SO2-CF3。
LG是指“離去基團”且為-O-SO2-苯基-NO2，-O-SO2-CH3，-O-SO2-苯基-CH3或-O-SO2-CF3.腺苷拮抗劑化合物的用途腺苷受體的活化可引起許多生理學反應，包括腎血流量的減少，腎小球過濾率的減少，和腎中鈉重吸收的提高。腺苷受體的活化可降低心率，降低傳導速度，和降低收縮性。這些，以及在其它器官中腺苷受體活化的其它作用都是正常的調節過程。然而，這些作用在許多疾病狀態中變成病理性的。因而，腺苷拮抗劑在預防和治療疾病中都具有廣泛的應用。可以通過腺苷受體拮抗劑預防和/或治療的疾病包括(a)以腺苷異常含量為標記的和/或(b)需要對腺苷產生和/或釋放進行抑制或刺激的治療的任何狀態。這種狀態包括，但不局限于，充血性心衰，心肺復蘇，出血性休克，及其它心臟和循環障礙；中樞神經系統的變性疾病；呼吸障礙(例如，支氣管性哮喘，過敏性肺疾病)；和許多表現為利尿劑治療的疾病(例如，急性和慢性腎衰竭，腎機能不全，高血壓)。變性疾病例如帕金森病，抑郁癥，外傷性腦損傷，中風后神經學上的虧損，新生兒腦外傷，誦讀困難，機能亢進，和囊腫性纖維化，都與腺苷受體活性有關。其它可用腺苷受體拮抗劑治療的狀態包括肝臟硬化癥的腹腔積液，新生兒呼吸暫停，與傳統的利尿療法有關的腎衰竭，糖尿病和哮喘。
另外，申請人發現當單獨給予高度選擇性和有效的腺苷A1受體拮抗劑，可以引起例如，利尿劑反應，且對于傳統利尿劑可以加強利尿劑反應。另外，給予腺苷受體拮抗劑和傳統利尿劑可減少由傳統利尿劑引起的腎小球過濾率降低。所要求保護的方法適用于，例如，水腫的狀態，例如充血性心力衰竭和腹腔積液。腺苷拮抗劑化合物的給藥這些化合物可以給予動物(例如哺乳動物諸如人，除了人的靈長類動物，馬，狗，母牛，豬，綿羊，山羊，貓，小鼠，大鼠，豚鼠，兔，倉鼠，沙鼠，白鼬，蜥蜴，爬行動物，或鳥)。這些化合物可以任何適合于給予藥物化合物的方式，包括但不限于，藥丸，片劑，膠囊，氣霧劑，栓劑，用于食入或注射的液劑，或用作眼或耳滴劑，營養增補劑或局部制劑給藥。這些化合物可以口服給藥，鼻內給藥，經皮膚給藥，皮內給藥，陰道給藥，耳內給藥，眼內給藥，向頰給藥，直腸給藥，經粘膜給藥，或通過吸入、植入(例如，通過手術)，或靜脈內給藥。
可選地，這些化合物可以與非腺苷修飾的藥物組合物一起給藥(例如，與例如，于1999年四月23日申請的共同未決的申請PCT/US99/08879中描述的非腺苷修飾的利尿劑結合，該申請在此以整體引入作為參考)。
以下，將對本發明進行更詳細地描述，然而它們并不限制本發明權利要求中所描述的范圍。
實施例實施例18-(3-氧代-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮將1，3-二丙基-7-(四氫吡喃-2-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(3.0克，9.37mmol)溶于100毫升無水THF中并冷卻至-78℃。加入nBuLi(2.5M的己烷溶液，4.70毫升)，而后加入4-氧代-環己烷羧酸乙酯(9.37mmol，1.5毫升)，然后將反應混合物慢慢地升溫至室溫并在室溫下攪拌過夜。次日，用飽和NH4Cl水溶液處理反應。用水稀釋反應，并用乙酸乙酯提取。干燥有機層，并在減壓下濃縮。色譜提純(2∶1Hex/EtOAc)得到1.30克目標醇衍生物。
將產物(290毫克，0.592mmol)溶于3毫升THF，并加入LiOH的水溶液(2M，0.60毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然后加入10％檸檬酸水溶液處理，并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機層，并濃縮。
將得到的酸溶于乙酸酐(3毫升)并回流1小時。然后冷卻至室溫并在濃縮。將得到的殘余物溶于EtOAc，并用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。色譜提純(2∶1 EtOAc/Hex)得到標題化合物。MS(ES+)361。
實施例28-(2-氧雜-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮將4-[2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(四氫吡喃-2-基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]-4-羥基-環己烷羧酸乙酯(實施例1)(270毫克，0.551mmol)溶于4毫升無水THF，并加入LiBH4(2.0M的THF溶液，0.55毫升)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。次日，用10％檸檬酸水溶液處理反應，并用乙酸乙酯提取。將有機層減壓濃縮并將得到的粗產品用色層分離法純化(1∶1 Hex/EtOAc)。
將純凈的二醇(90毫克，0.201mmol)溶于CH2Cl2(5毫升)并加入Et3N(1.2當量)。然后加入MsCl(1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入飽和NH4Cl水溶液，并用CH2Cl2提取。干燥(Na2SO4)有機層，并濃縮。
將得到的殘余物溶于THF(2毫升)和1N HCl(1毫升)。在室溫下攪拌反應混合物12小時，然后用H2O稀釋并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機層，并減壓濃縮。用CH3CN水溶液通過HPLC純化得到標題化合物。MS(ES+)347。
實施例3乙酸1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基甲基酯可根據已經確立的方法將4-氧代-環己烷羧酸乙酯轉變為相應的縮酮衍生物(Greene，《有機合成的保護基》，第三版)。將縮酮衍生物(1.0克，4.67mmol)溶于無水THF(15毫升)。在一單獨的的燒瓶中，將2，2，6，6-四甲基哌啶(1.2毫升，1.5當量)溶于THF(30毫升)并冷卻至-78℃，然后加入nBuLi(2.80毫升，2.5M的己烷溶液，1.5當量)。加入15分鐘后，加入縮酮溶液，然后將此反應混合物溶液在-78℃下攪拌1小時。加入氯甲酸甲酯(0.72毫升，2當量)并將反應混合物是升溫至室溫。用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應，并用乙酸乙酯提取。干燥(Na2SO4)有機層，并減壓濃縮。色譜提純(2∶1 Hex/EtOAc)得到二酯中間體。
將二酯(8.0克，29.4mmol)溶于干燥的Et2O(500毫升)中并冷卻至0℃。在15分鐘期間內以少量地部分加入LiAlH4(2.2克，2當量)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，而后升溫至室溫并攪拌1小時。然后將反應冷卻至0℃并小心地用5％NaOH水溶液(10毫升)猝滅。過濾混合物，在減壓下濃縮濾液得到3.30克二醇中間體。
將二醇(1.60克，7.9mmol)溶于吡啶(10毫升)并加入TsCl(3.3克，2.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。然后用EtOAc稀釋并用10％檸檬酸水溶液洗滌。干燥(Na2SO4)有機層，并濃縮以得到二甲苯磺酸酯衍生物。
將這些原料溶于THF(60毫升)和1N HCl(1毫升)。將反應混合物在回流下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機層，并減壓濃縮。色譜提純(1∶1 Hex/EtOAc)得到2.0克4，4-二羥甲基-環己酮的二甲苯磺酸酯衍生物。
將1，3-二丙基-7-(四氫-吡喃-2-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(5.30克，16.5mmol)溶于無水THF(250毫升)并冷卻至-78℃。加入nBuLi(2.5M的己烷溶液，6.60毫升，1當量)，而后加入4，4-二羥甲基-環己酮(7.7克，1當量)的二甲苯磺酸酯衍生物，然后將反應混合物慢慢地升溫至室溫并在室溫下攪拌過夜。次日，用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應。用水稀釋反應，并用乙酸乙酯提取。干燥有機層，并在減壓下濃縮。色譜提純(2∶1 Hex/EtOAc)得到10.4克二甲苯磺酸酯黃嘌呤衍生物。
將中間體(9.0克)溶于干燥的THF(200毫升)中并加入NaOH(9.0克)粉末。將反應混合物在回流下攪拌24小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，用H2O稀釋并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機層，并減壓濃縮。色譜提純(2∶1 Hex/EtOAc)得到5.6克單甲苯磺酸酯衍生物。
將單甲苯磺酸酯衍生物(4.0克，6.5mmol)溶于DMSO(70毫升)。加入NaOAc(9克)，然后將反應混合物在70-80℃下攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫，用H2O稀釋并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機層，并濃縮。色譜提純(2∶1 Hex/EtOAc)得到800毫克標題化合物。MS(ES+)419。
實施例48-(4-羥甲基-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6二酮按照實施例3中描述的方法制備乙酸1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基甲基酯。將乙酸酯衍生物(120毫克，0.287mmol)溶于MeOH(5毫升)。加入K2CO3(200毫克，5當量)的5毫升水溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用H2O稀釋并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機層，并減壓濃縮。將得到的殘余物用CH3CN水溶液通過制備HPLC純化得到標題化合物。MS(ES+)377。
實施例51-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-氧雜-二環-[2.2.2]辛烷-4-羧酸按照實施例3中描述的方法制備乙酸1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基甲基酯。將乙酸酯衍生物(400毫克)溶于3毫升CH2Cl2和3毫升二氫吡喃。加入PPTS(10毫克)，然后將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用CH2Cl2稀釋并用NaHCO3、5％檸檬酸水溶液和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)有機層，并減壓濃縮。
將得到的殘余物溶于10毫升甲醇并加入K2CO3(450毫克)在10毫升水中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。然后將反應混合物用H2O稀釋并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機層并濃縮，得到醇衍生物，8-(4-羥甲基-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-7-(四氫-吡喃-2-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
將原料(320毫克，0.7mmol)溶于8毫升DMF。加入PPTS(1.0克，4當量)，然后將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用3毫升10％檸檬酸水溶液和20毫升H2O稀釋，并用EtOAc快速提取。干燥(Na2SO4)有機層，并減壓濃縮。將殘余物溶于10毫升水和20毫升CH3CN以及1毫升TFA。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物濃縮。將得到的殘余物用CH3CN水溶液通過制備HPLC純化得到標題化合物。MS(ES+)391。
實施例63-[1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-氧雜-雙環[2.2.2]辛-4-基]-丙烯酸根據實施例4中給出的合成方法合成8-(4-羥甲基-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-7-(四氫-吡喃-2-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。將此醇衍生物(140毫克，0.3mmol)與Dess-Martin試劑(Lancaster，155毫克，1.2當量)-起溶于5毫升CH2Cl2。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用亞硫酸鈉(1M)水溶液稀釋，并用CH2Cl2提取。干燥(Na2SO4)有機層，并在減壓下濃縮以得到醛中間體。
將原料立刻溶于4毫升無水THF。在-單獨的的燒瓶中，將三甲基膦酰乙酸酯(60μL，1.2當量)溶于3毫升THF并冷卻至0℃，然后加入KHDMS(0.5 M的PhMe溶液，730μL)。將此混合物在0℃下攪拌10分鐘，而后加入到醛溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后用飽和NH4Cl水溶液處理，并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機層，并濃縮。
將得到的殘余物溶于4毫升THF和4毫升含有LiOH(4當量)的水中，然后在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用檸檬酸水溶液稀釋并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機層，并濃縮。用CH3CN水溶液通過制備HPLC純化，得到標題化合物。MS(ES+)417。
實施例73-[1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-氧雜-雙環[2.2.2]辛-4-基]-丙酸將3-[1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基]-丙烯酸溶于50毫升甲醇。加入10％鈀/C(10毫克)，然后將反應混合物在室溫下在55psiH2壓力下還原30分鐘。然后通過硅藻土墊過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液得到標題化合物。MS(ES+)419。
實施例85-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸向二環[3.2.1]辛烷-L，5-二羧酸一甲基酯(Della，E.W.；Tsanaktsidis，J.Aust.J.Chem.1985，38，1705；Della，E.W.；Tsanaktsidis，J.Aust.J.Chem.1986，39，2061)；(5.94mmol，1.26克)、HATU(5.94mmol，2.26克)，和5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮鹽酸鹽(Daly，J.W.等人，J.Med Chem.，1985，28(4)，487)(5.94mmol，1.56克)的DMF(25毫升)溶液中加入iPr2NEt(17.82mmol，3.1毫升)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。通過泵濃縮除去DMF。將殘余物溶于EtOAc，用1N HCl、5％NaHCO3、和鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。過濾，蒸發而后用快速柱色層分離，用3∶1 EtOAc/己烷洗脫，得到產物(0.7克，28％)的油。MS(ES+)443.1(M+Na，100％)，421.4(M+H，10％).
將5-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲酰基)-二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(0.238mmol，0.10克)的20％NaOH(2.0毫升)和甲醇(10.0毫升)溶液攪拌并回流5小時。將反應冷卻至室溫而后濃縮除去甲醇。用濃HCl酸化水溶液(pH值2-3)而后用EtOAc提取。用H2O和鹽水洗滌合并的EtOAc提取液，并干燥(MgSO4)。過濾并蒸發而后用反相HPLC純化得到產物(0.039克，42％)固體。MS(ES+)389.12(M+H，100％)實施例98-(4-羥基-2，6-二氧雜-三環[3.3.1.037]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮在-78℃下，通過向iPr2NH(3.61mmol，0.506毫升)的THF(25毫升)溶液中加入n-BuLi(1.8M的己烷溶液，1.7ml)制備LDA溶液。加入后，將此LDA溶液在-78℃下老化45分鐘。在-78℃下向此溶液中慢慢加入1，3-二丙基-7-(四氫吡喃-2-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(實施例52)(2.78mmol，0.89克)的THF(35毫升)溶液。在-78℃下再攪拌1小時后，加入8-氧雜-二環[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(Mann，J.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans I 1992.787)(2.78mmol，0.345克)的THF(5毫升)溶液。將反應混合物攪拌過夜同時升溫至室溫。通過加入飽和NH4Cl猝滅反應，并用EtOAc提取。用飽和NH4Cl，H2O和鹽水洗滌合并的有機提取液，并干燥(MgSO4)。過濾，蒸發而后用快速柱色層分離，用EtOAc/CH2Cl2梯度洗脫，得到偶合產物(0.55克，45％)。MS(ESP+，60V)445.07(M+H，35％)，361.06(48％)，343.05(100％).
向8-(3-羥基-8-氧雜-二環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-1，3-二丙基-7-(四氫吡喃-2-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(如上所述制備)(0.225mmol，0.10克)的iPrOH(2毫升)和水(1毫升)的溶液中一次性加入MMPP(80％，0.45mmol，0.223克)。在室溫下反應5天，后通過添加飽和Na2S2O3水溶液猝滅反應，并濃縮以除去iPrOH。將含水的殘余物在EtOAc和飽和NaHCO3之間分配。用H2O和鹽水洗滌有機提取液，并干燥(MgSO4)。過濾并蒸發得到產物(0.093克，90％)的泡沫。13C NMR(75MHz，CDCl3)11.50，11.63，21.55，21.61，21.72，23.00，25.01，32.17，37.96，40.42，43.52，45.19，54.46，54.62，70.46，70.79，71.51，71.64，86.09，107.18，147.34，151.21，155.19，157.82.
向8-(4-羥基-2，6-二氧雜-三環[3.3.1.03，7]壬-1-基)-1，3-二丙基-7-(四氫-吡喃-2-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(0.065mmol，0.030克)的1∶1 THF/甲醇(6毫升)溶液中加入1N HCl(3滴)。在室溫下將反應攪拌4小時而后濃縮至干。將殘余物用反相HPLC純化，得到產物(0.0094克，38％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)0.80-0.89(m，6H)，1.48-1.56(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.9-2.09(m，2H)，2.2-2.25(m，1H)，3.78-3.82(m，2H)，3.89-3.91(m，2H)，3.99(s，1H)，4.21(brs，1H)，4.51(br s，1H)，4.80(m，1H)。
實施例108-(5-羥甲基-二環[3.2.1]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮向5-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲酰基)-二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯(如實施例8所述制備)(0.714mmol，0.30克)的溶液中加入LiBH4(2M的THF溶液，0.54毫升)。在室溫下攪拌過夜后，回流90分鐘。然后通過在室溫下加入1N HCl猝滅反應，用水稀釋并用EtOAc提取。用飽和NaHCO3、H2O和鹽水洗滌合并的有機液，并干燥(MgSO4)。過濾并蒸發得到產物(0.20克，71％)的油。MS(ES+)415.15(M+Na，100％)，393.5(M+H，48％)。
將5-羥甲基-二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-酰胺(0.51mmol，0.20克)的20％NaOH(2.0毫升)和甲醇(10.0毫升)溶液攪拌并回流過夜。將反應冷卻至室溫而后濃縮除去甲醇。用濃HCl酸化水溶液(pH值2-3)而后用EtOAc提取。用飽和NaHCO3、H2O和鹽水洗滌合并的EtOAc提取液，并干燥(MgSO4)。過濾，蒸發而后用快速色層分離，用3∶2 EtOAc/CH2Cl2洗脫，得到標題產物(0.077克，40％)的油。13C NMR(100MHz，CDCl3)11.53(q)，11.74(q)，20.26(t)，21.71(t)，31.62(t)，34.15(t)，37.29(t)，43.49(s)，45.54(t)，45.67(t)，46.14(t)，46.90(t)，70.51(t)，71.11(s)，107.03(s)，149.25(s)，151.54(s)，155.88(s)，162.58(s).
實施例11[1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2，6-二氧雜-三環-[3.3.1.03，7]壬-4-基氧基]-乙酸向8-(4-羥基-2，6-二氧雜-三環[3.3.1.03，7]壬-1-基)-1，3-二丙基-7-(四氫吡喃-2-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(實施例9)(0.065mmol，0.030克)的THF(2毫升)溶液中一次加入NaH(60％懸浮液，0.068mmol，0.0027克)。將反應在室溫下攪拌1小時，而后加入溴乙酸叔丁基酯(0.068mmol，10L)。3天后，將反應用飽和NH4Cl猝滅并用EtOAc(3x)提取。用鹽水洗滌合并的有機液，并干燥(MgSO4)。過濾并蒸發得到含有溴乙酸叔丁基酯的產物(0.059克，90％)。MS(ES+)575.15(M+H)。
用TFA(1毫升)處理{1-[2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(四氫吡喃-2-基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]-2，6-二氧雜-三環[3.3.1.03，7]壬-4-基氧基}-乙酸叔丁基酯(0.10mmol，0.059克)的CH2Cl2(1毫升)溶液，并在室溫下攪拌過夜。將反應濃縮干并將殘余物用反相HPLC純化以得到產物(0.0036克，8％)。MS(ES+)435.13(M+H)。
實施例123-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]丙烯酸向5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸(實施例8)(1.29mmol，0.50克)、HATU(1.29mmol，0.49克)、和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.29mmol，0.126克)的DMF(12毫升)溶液中加入iPR2NEt(3.86mmol，0.67毫升)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。通過泵濃縮除去DMF。將殘余物溶于EtOAc，用1N HCl，飽和NaHCO3，和鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。過濾并蒸發得到含有DMF的產物(0.791克)。MS(ES+)432.13(M+H)。
在-78℃下向5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲氧基甲酰胺(0.232mmol，0.100克)的THF(3毫升)溶液中加入LiAlH4的溶液(1MTHF溶液，0.52毫升)。加入后，將反應在-78℃攪拌30分鐘后，然后在0℃下攪拌30分鐘。通過小心地連續加入H2O(20μL)、20％NaOH(20μL)和H2O(40μL)猝滅反應。
將懸浮液快速攪拌過夜，然后用硅藻土過濾，用大量THF淋洗燒瓶和濾餅。蒸發而后用急驟層析法色層分離，用5％THF/CH2Cl2洗脫，得到產物(0.048克，56％)的油。MS(ES+)373.17(M+H)。
在0℃向三甲基膦酰乙酸酯(0.310mmol，0.056克)的THF(4毫升)溶液中加入KHMDS的溶液(0.5M PhMe溶液，0.6毫升)。攪拌45分鐘后，慢慢地加入5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[3.2.1]辛烷-1-甲醛(0.129mmol，0.048克)的THF(2毫升)溶液。在室溫下攪拌過夜后，將反應用飽和NH4Cl猝滅并用EtOAc提取。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌合并的有機液，并干燥(MgSO4)。過濾并蒸發得到含有過量三甲基膦酰乙酸酯的產物(0.119克)。MS(ES+)429.16(M+H)。
在室溫下用1N LiOH(1.1毫升)處理3-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-丙烯酸甲酯(0.129mmol，0.055克)的THF(4毫升)溶液。將反應混合物在加熱下回流過夜。將反應冷卻至室溫，用H2O稀釋，用濃HCl酸化(pH值2-3)而后用EtOAc提取。用鹽水洗滌合并的有機液，并干燥(MgSO4)。過濾并蒸發而后用反相HPLC純化得到純凈的產物(0.010克，19％)。MS(ES+)397.24(M+H-OH，100％)；MS(ES-)413.01(M-H，100％)。
實施例134-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸。
向攪拌的2.00克(8.84mmol)二環[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸一乙基酯、2.60克(9.89mmol)5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮鹽酸鹽、5.32毫升(38.1mmol)NEt3、和30毫升無水乙腈的混合物中加入3.76克(9.89mmol)HATU。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮并與40毫升EtOAc和40毫升10％檸檬酸合并。將水層分出并用40毫升份EtOAc洗滌兩次。用20毫升份飽和NaHCO3和鹽水洗滌合并的有機部份并在減壓下濃縮。在裝有冷凝器的200毫升圓底燒瓶中將得到的固體與35毫升i-PrOH和35毫升1N KOH(35mmol)合并，并加熱到回流。加熱1小時后，在真空中濃縮反應溶液，在40毫升水中溶解，并用30毫升CH2Cl2洗滌兩次。用濃HCl酸化水層，并抽濾過濾收集得到的沉淀，得到3.00克(87％產率)近于純白固體。(MH+＝389.25)。
以類似的方式制備下面的化合物實施例13a8-(4-羥基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6二酮，(MH+＝361.15)。
實施例13b8-(4-戊基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝415.19)。
實施例13c5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.2]壬烷-1-羧酸，(MH+＝403.30)。
實施例13d[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-氨基甲酸甲酯，(MH+＝418.15)實施例13e8-(4-溴-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6二酮，(MNa+＝425.22)實施例13f8-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝346.31)
通過文獻的方法(Müller，C.E.；Geis，U.；Hipp，J.；Schobert，U.；Frobenius，W.；Pawlowski，M.；Suzuki，F.；Sandoval-Ramirez，J.J.Med.Chem.1997，40，4396-4405)對BOC保護的5，6-二氨基-1-丙基尿嘧啶進行前體一丙基尿嘧啶的N-3烷基化，隨后在4N HCl二氧六環溶液中除去BOC。然后將上述偶合-環化作用方法用于制造黃嘌呤衍生物。
實施例13g3-(2-甲氧基-乙基)-8-(4-戊基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1-丙基-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮。(MH+＝431.64)實施例13h4-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二氧代-1-丙基2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝405.63)實施例13i3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-8-(4-戊基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝507.30)實施例13j4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基}-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝481.2)實施例13k二3-甲基-8-(4-戊基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6二酮，(MH+＝387.21)實施例1314-[3-(4-甲氧基-苯基)-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝453.4)實施例13m4-[2，6-二氧代-1，3-二(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝496.98)實施例13n4-[2，6-二氧代-1，3-二(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯，(MH+＝511.3)實施例13o3-[4-(6-氧代-L，3-二丙基-2-硫代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸，(MH+＝432.98)，由5，6-二氨基-1，3-二丙基-2-硫代-2，3-二氫-1H-嘧啶-4酮通過文獻方法制備(Jacobson，K.A.；Kiriasis，L.；Barone，S.；Bradbury，B.A.；Kammula，U.；Campagne，M.；Secunda，S.；Daly，J.W.；Neumeyer，J.L.；Pfleiderer，W.J.Med.Chem.1989，32，1873-1879)。
實施例13p4-(6-氧代-1，3-二丙基-2-硫代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝405.04)，由5，6-二氨基-1，3-二丙基-2-硫代-2，3-二氫-1H-嘧啶-4-酮通過文獻方法制備(Jacobson，K.A.；Kiriasis，L.；Barone，S.；Bradbury，B.A.；Kammula，U.；Campagne，M.；Secunda，S.；Daly，J.W.；Neumeyer，J.L.；Pfleiderer，W.J.Med.Chem.1989，32，1873-1879)。
實施例144-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯將4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(實施例13)(1.50克，3.86mmol)與60毫升甲醇和10滴濃H2SO4混合。將反應溶液回流直至原料消失停止反應。然后加入飽和NaHCO3直至pH值為中性，將反應混合物在真空中濃縮。將得到的殘余物吸收于EtOAc，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。在真空中濃縮EtOAc溶液得到1.51克(97％產率)白色固體。(MH+＝403.13)。
實施例158-(4-羥甲基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮將4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(實施例14)(1.40克，3.48mmol)與LiBH4(0.379克，17.4mmol)、甲醇(0.141毫升，3.48mmol)、和100毫升THF混合，將得到的混合物回流18小時。冷卻至室溫后，加入50毫升1M HCl，然后在真空中濃縮混合物。將得到的殘余物溶于EtOAc，用1M HCl，飽和NaHCO3，鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。在真空中濃縮EtOAc溶液得到1.15克(88％產率)白色固體。(MH+＝375.50)。
實施例164-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛向0.092克(0.246mmol)的8-(4-羥甲基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(實施例15)的5毫升CH2Cl2溶液中加入0.125克(0.295mmol)Dess-Martin高碘烷(periodinane)。將反應混合物在室溫下攪拌直至氧化反應完成。將得到的反應溶液通過堿性氧化鋁墊濾過，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。在真空中濃縮CH2Cl2溶液得到0.057克(62％產率)灰白色固體。(MH+＝373.30)實施例173-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸將三甲基膦酰乙酸酯(0.0.161克，0.886mmol)溶于12毫升甲苯并冷卻至0-5℃。滴加加入KHMDS(0.5M的甲苯溶液)(3.54毫升)，同時攪拌5分鐘。在另外的30分鐘內在0-5℃，加入0.300克(0.805mmol)實施例164-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛，然后將反應升溫至室溫并攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮。在25毫升MeOH和10水毫升中溶解原料，加入0.150克LiOH，并在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮并將反應混合物在15毫升水中二次溶解。用20毫升份EtOAc提取水層三次，用濃縮HCl酸化，并抽濾收集沉淀，得到0.190克(57％產率)(反式)-丙烯酸產物。(MH+＝415.08)實施例183-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]丙酸將3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸(實施例17)(0.050克)溶于5毫升甲醇并與0.005克10％Pd/C混合。將反應容器用N2吹掃三次，而后接上H2氣氣球。2小時后，過濾反應混合物并濃縮，得到0.037克(74％產率)白色固體。(MH+＝417.30)實施例18a3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基]-2-甲基-丙酸，由類似的方式制造。(MH+＝431.36)實施例19{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羰基]-甲基氨基}-乙酸向攪拌的0.100克(0.257mmol)的4-(2.6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(實施例13)、0.039克(0.257mmol)肌氨酸鹽酸鹽、0.143毫升(1.03mmol)NEt3、和2毫升無水乙腈的混合物中加入0.103克(0.270mmol)HATU。將反應溶液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮并與10毫升EtOAc和10毫升10％檸檬酸混合。將水層分出并用10毫升份EtOAc洗滌兩次。用10毫升份飽和NaHCO3和鹽水洗滌合并的有機部份并在真空中濃縮。將得到的固體溶于5毫升甲醇和5毫升1N NaOH的混合物，并攪拌16小時。在真空中濃縮反應溶液，在10毫升水中吸收，并用10毫升份CH2Cl2洗滌兩次。用濃HCl酸化水層，并抽濾過濾收集得到的沉淀，得到0.094克(77％產率)灰白色固體。(MH+＝460.18)以類似的方式制備下面的化合物實施例19a4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，(MH+＝459.17)實施例19b{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛烷-1-羰基]-氨基}-乙酸甲酯，(MH+＝460.3)實施例19c3-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯，(MH+＝389.3)實施例19d{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羰基]-氨基}-乙酸，(MH+＝446.06)實施例19e1-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛烷-1-羰基]-哌啶-4-羧酸，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.84(t，3H)，0.085(t，3H)，1.50-1.68(m，6H)，1.84-1.92(m，14H)，2.44(m，1H)，2.86(m，2H)，3.78(t，2H)，3.91(t，2H)，4.15(m，2H)。
實施例19f8-(4-二甲基氨基甲基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝402.08)實施例19g8-{4-[(2-二甲基氨基-乙胺基)-甲基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-1，3-二丙基-3.7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝445.24)實施例19h4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺，(MH+＝431.06)實施例208-(4-氨基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮將[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-氨基甲酸甲酯(實施例13d)(8.3gm，20mmol)在40毫升濃HCl中回流3小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到一種固體殘余物，將其在乙腈中研制，得到5.8gm(77％)白色固體(MH+＝360.02)實施例21
2-(R)-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸將8-(4-氨基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(實施例20)(0.100克，0.279mmol)與1.5毫升(R)-乳酸甲酯和0.075毫升亞硝酸異戊酯混合。將反應混合物加熱至60℃維持2小時，然后冷卻至室溫。將反應混合物在真空中濃縮，將殘余物與8毫升50％甲醇溶液和0.050克LiOH攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，在8毫升水中吸收，將溶液pH值調節至10，并用6毫升份CH2Cl2將混合物提取兩次。用濃HCl酸化水層，并抽濾過濾收集得到的沉淀，得到0.024克(20％產率)。(MH+＝433.08)以類似的方式制備下面的化合物實施例21a2-(S)-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸，(MH+＝433.10)實施例21b8-(4-異丙氧基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝403.13)實施例21c8-(4-烯丙氧基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6二酮，(MH+＝401.11)實施例21d[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基氧基]-乙酸，(MH+＝419.08)實施例21e1，3-二丙基-8-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝511.00)實施例21f2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基氧基]-2-甲基-丙酸，(MH+＝447.17)實施例21g3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸，(MH+＝433.6)
實施例21h3-(R)-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基氧基]-丁酸，(MH+＝447.34)實施例21i3-(S)-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基氧基]-丁酸，(MH+＝447.33)實施例21j3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基氧基]-2(S)-甲基-丙酸，MH+＝447.32)實施例21k3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基氧基]-2(R)-甲基-丙酸，MH+＝447.33)實施例2113-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基氧基]-2，2-二甲基-丙酸，(MH+＝461.32)實施例21m[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.2]壬-1-基氧基]-乙酸，(MH+＝433.3)實施例21n3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基甲氧基]-2，2-二甲基-丙酸，1H(400MHz，CDCl3)δ＝0.86(t，6H)，1.15(m，6H)，1.45(m，6H)，1.58(td，2H)，1.67(td，2H)，1.84(m，6H)，3.32(s，2H)，3.38(s，2H)，3.90(t，2H)，3.98(t，2H)。
實施例21o3-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.2]壬-1-基氧基]-丙酸，(MH+＝447.32)實施例21p2-(R)-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[3.2.2]壬-1-基氧基]-丙酸，(MH+＝447.26)
實施例228-(4-苯氧基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮向60毫克8-(4-羥基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(實施例13a)(0.167mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入27μL吡啶，然后將反應混合物冷卻至0℃。向此溶液中加入40μl三氟甲磺酸酐(0.24mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液。維持在10℃過夜。將反應混合物用CH2Cl2(5毫升)稀釋，然后用冷的1N HCl，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮得到黃色油。將粗品三氟甲磺酸鹽溶于1，4-二氧六環(3毫升)，而后加入100毫克苯酚(1.08mmol)，而后在80℃加熱過夜。濃縮反應混合物，將殘余物在乙酸乙酯(10毫升)中吸收，用1NKOH(5毫升)，飽和NaHCO3(5毫升)，1N HCl(5毫升)和鹽水洗滌。用NaSO4干燥有機層，在真空中濃縮得到一種無色油，將其通過柱色譜法純化(二氧化硅，1∶1己烷/EtOAc)得到11毫克標題化合物白色固體(MH+＝437.29)。將甲酯皂化后以類似的方式制備下面的化合物。
實施例22a[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基硫基(sulfanyl)]-乙酸，(MH+＝435.35)實施例22b{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-甲基-氨基}-乙酸，(MH+＝432.31)實施例22c[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛烷-1-磺酰基]-乙酸，(MH+＝467.31)實施例23甲磺酸4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基酯向50毫克8-(4-羥基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮(實施例13a)(0.14mmol)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加入20uL Et3N，然后將反應混合物在冰浴下冷卻。向此混合物中加入20μL甲磺酰氯化物(0.26mmol)，然后將反應混合物保持在10℃過夜。將反應混合物在真空中濃縮，將殘余物在EtOAc中吸收，并用稀HCl(5毫升)洗滌二次。用NaSO4干燥有機層，并濃縮。將殘余物在乙腈中研制，得到36毫克(59％)純白固體(MH+＝439.4)實施例24甲苯-4-磺酸4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基酯向100毫克8-(4-羥基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(實施例13a)(0.28mmol)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入40L Et3N，并將反應混合物在冰浴下冷卻。向此混合物中加入100毫克對甲苯磺酰氯(0.52mmol)，然后將反應混合物保持在10℃過夜。將反應混合物在真空中濃縮，將殘余物在EtOAc中吸收，并用稀HCl(10毫升)洗滌二次。用NaSO4干燥有機層，并濃縮。將殘余物在乙腈中研制，得到78毫克(54％)純白固體(MH+＝515.10)實施例25N-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]甲磺酰胺在冰/水浴中向100毫克8-(4-氨基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮(實施例20)，(0.28mmol)的2毫升冷卻的吡啶溶液中2加入22μL甲磺酰氯(0.28mmol)，在10℃下24小時后完成30％。另外加入兩等分樣品(22μL和50μL)甲磺酰氯使反應完成。在真空中濃縮反應混合物，得到一種黃色油，將其在EtOAc(10毫升)中吸收，用飽和NaHCO3(5毫升)洗滌兩次，用0.5N HCl洗滌一次并用鹽水洗滌一次。用NaSO4干燥有機層，并濃縮得到一種油。在乙腈中結晶，得到27毫克(22％)白色固體(MH+＝438.08)。以類似的方式制備下面的化合物實施例25a3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基氨磺酰基]-苯磺酸，(MH+＝579.95)
實施例25b[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基氨磺酰基]-乙酸，(MH+＝482.27)實施例25c3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基氨磺酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯，(MH+＝564.19)實施例25d3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基氨磺酰基]-噻吩-2-羧酸，(MH+＝550.20)實施例25eN-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基甲基]-甲磺酰胺，(MH+＝388.32)實施例25f3-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基甲基]-氨磺酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯，(MH+＝578.3)實施例25g3-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基甲基]-氨磺酰基}-噻吩-2-羧酸，(MH+＝564.24)實施例25h[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基氨基甲酰基]-甲磺酸，(MH+＝480.13)實施例261，3-二丙基-8-{4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮向100毫克8-(4-氨基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(實施例20)(0.28mmol)和37毫克噻吩-2-甲醛(0.33mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入5滴冰醋酸和100毫克三乙酰氧基硼氫化鈉(0.47mmol)。在室溫下24小時轉化完成。用2毫升乙醇和2毫升2N HCl將反應混合物猝滅，而后在真空中濃縮，得到一種無色油，將其用無水乙腈純化得到50.8毫克(40％)白色固體(MH+＝456.29)。以類似的方式制備下面的化合物實施例26a{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基甲基]-氨基}-乙酸，(MH+＝432.32)實施例26b8-{4-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝440.09)實施例26c[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基氨基]-乙酸，(MH+＝418.15)實施例26d8-{4-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-1，3-二丙基-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝440.30)實施例26e1，3-二丙基-8-(4-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-二環[2.2.2]辛-1-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝470.31)實施例26f8-(4-{[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝454.35)實施例26g4-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基氨基]-甲基}-苯甲酸，(MH+＝494.34)實施例26h4-({[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基甲基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，(MH+＝508.31)實施例26i1，3-二丙基-8-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-二環[2.2.2]辛-1-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝465.33)實施例26j8-(4-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝454.33)
實施例26k5-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基氨基]-甲基}-呋喃-2-磺酸，(MH+＝520.26)實施例26l8-(4-環戊基氨基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝428.38)實施例26m8-(4-環戊基氨基甲基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝442.56)實施例26n8-{4-[(1-甲基-丁胺基)-甲基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝444.60)實施例274-[3-(4-羥基-苯基)-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸向用干冰/丙酮浴冷卻的10毫克4-[3-(4-甲氧基苯基)-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(實施例131)(0.022mmol)的CH2Cl2(2毫升)溶液中加入1毫升的1M三溴化硼(1mmol)的CH2Cl2溶液。將反應混合物升溫至室溫并保持2小時。此后，將反應混合物在干冰中冷卻并用MeOH處理。在真空中濃縮后將粗產品分離并用乙腈重結晶，得到10毫克白色固體(MH+＝439.09)。按類似的方式制備下面的化合物實施例27a4-{3-[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基}-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝467.4)實施例27b4-[3-(2-羥基-乙基)-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝391.12)實施例27c4-[3-(4-羥基-苯基)-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝439.09)實施例27d3-(4-{3-[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基}-二環[2.2.2]辛-1-基)-丙酸，(MH+＝495.12)實施例27e8-(4-羥基-二環[2.2.2]辛-1-基)-3-[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-1-丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝439.14)實施例284-{3-[2-(4-羥基-3-碘-苯基)-乙基]-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基}-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸向含有1當量1N NaOH(110L)的50毫克4-{3-[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基}-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(實施例27a)(0.107mmol)的水(10毫升)溶液中在室溫下加入30毫克碘(0.107mmol)乙醇(1毫升)溶液。將反應混合物在真空中濃縮后，用制備色譜法純化粗產品，得到12毫克(20％)目標產物(MH+＝592.89)。
按類似的方式制備下面的化合物實施例28a4-{3-[2-(4-羥基-3，5-二碘-苯基)-乙基]-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基}-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝718.50)實施例28b3-(4-{3-[2-(4-羥基-3-碘-苯基)-乙基]-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基}-二環[2.2.2]辛-1-基)-丙酸，(MH+＝621.08)實施例294-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺向200毫克4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(實施例13)(0.515mmol)的5毫升DMF溶液中加入235毫克HATU(0.618mmol)和0.4毫升N，N-二異丙基乙基胺。在室溫下攪拌30分鐘。于5分鐘內滴加加入加入2.1毫升0.5M NH3的二氧六環(1.03mmol)溶液。攪拌過夜，加入5當量0.5MNH3的二氧六環(0.5毫升)溶液。加入EtOAc和1N NaOH直至pH值＝9，然后用10％檸檬酸、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。用NaSO4干燥并在真空中濃縮，得到80.9毫克(40％)純的產物(MH+＝388.34)。
實施例308-(4-氨甲基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮向50毫克4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺(實施例29)(0.129mmol)的THF(10毫升)溶液中在室溫下滴加加入0.28毫升1M甲硼烷-THF復合物(0.284mmol)，并在加入完成后慢慢地升溫至回流。回流3.5小時，然后用10毫升甲醇處理，然后再升溫至回流。在真空中濃縮，將殘余物在1N HCl中溶解，并用CH2Cl2洗滌兩次。調節pH值至8，用EtOAc洗滌兩次，用NaSO4干燥并在真空中濃縮，得到30.2毫克(63％)的胺(MH+＝374.31)。
實施例315-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸用參考文獻中描述的方法[Kraus，W.等人Liebigs Ann.Chem.1981，10，1826，和Kraus，W.，等人Tetrahedron Lett.1978，445；Filippini，M.-H.等人J.Org.Chem.1995，60，6872]將4-氧代-二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(6.17mmol，1.21克)轉變為4-甲氧基亞甲基-二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯。用快速柱色層分離，用10％乙醚/己烷洗脫，得到純凈的產物(0.96克，69％)液體(E/Z異構體的混合物)。13C NMR(100MHz，CDCl3)14.31(q)，19.15(t)，22.97(t)，23.61(t)，23.91(t)，29.97(t)，31.13(t)，32.04(t)，32.36(t)，34.61(t)，34.85(d)，35.81(t)，43.18(t)，43.63(t)，50.47(s)，50.77(s)，59.63(q)，59.69(t)，121.04(s)，121.44(s)，137.18(d)，138.16(d)，177.60(s)，177.63(s).
用實施例50中描述的方法，將4-甲氧基亞甲基二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(3.84mmol，0.86克)轉變為4-甲酰基-二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(0.81克，100％)。TLC(硅膠，20％Et2O/己烷，20％PMA/EtOH顯色)，Rf(標題化合物)＝0.29。
向4-甲酰基-二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(3.85mmol，0.81克)的冰冷溶液中慢慢地加入瓊斯試劑(2.7 M，1.43毫升)。將反應在冰的溫度下攪拌20分鐘，然后加入iPrOH猝滅，用水稀釋并用Et2O(3X)提取。用H2O(2X)，和鹽水(1X)洗滌合并的有機提取液，并干燥(MgSO4)。過濾并蒸發提供粘稠油狀的二環[3.2.1]辛烷-1，4-二羧酸1-乙酯(0.76克，87％)直立的和平伏酸的混合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)14.16(q)，19.86(t)，21.07(t)，25.98(t)，29.20(t)，31.52(t)，31.87(t)，32.27(t)，33.39(t)，37.80(d)，38.07(t)，38.10(d)，42.06(t)，44.80(d)，45.78(d)，49.38(s)，49.60(s)，60.31(t)，60.36(t)，177.08(s)，180.01(s).
在0℃下，將DCC(0.5M的CH2Cl2溶液，5.5毫升)加入到二環[3.2.1]辛烷-1，4-二羧酸1-乙酯(2.52mmol，0.57克)、t-BuOH(7.56mmol，0.56克)和DMAP(2.02mmol，0.247克)的CH2Cl2(15毫升)中。在室溫下攪拌過夜后，過濾反應除去固形物，然后將濾液用5％檸檬酸、飽和NaHCO3洗滌，并干燥(MgSO4)。過濾并蒸發得到產物(0.71克，100％)的油。MS(ES+)225.24(M+H-tBu)。
用1N LiOH(12.6毫升)處理二環[3.2.1]辛烷-1，4-二羧酸4-叔丁基酯1-乙酯(2.52mmol，0.71克)的THF(12毫升)溶液，并在室溫下攪拌3天。將反應濃縮除去THF，而后用Et2O提取含水的殘余物以除去中性的雜質。在0℃下用1N HCl酸化水相(pH值2-3)而后用EtOAc迅速地提取。用H2O、鹽水洗滌合并的有機液，并干燥(MgSO4)。過濾并蒸發得到產物(0.48克，75％)。
用在實施例8中描述的方法，將二環[3.2.1]辛烷-1，4-二羧酸4-叔丁基酯(1.89mmol，0.48克)與5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮鹽酸鹽(1.89mmol，0.597克)反應，得到產物(0.81克，93％)。MS(ES+)463.14(M+H)用實施例8中描述的方法，將5-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲酰基)-二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯(1.75mmol，0.81克)轉變為產物(0.501克，70％)。
用TFA(5毫升)處理5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯(1.13mmol，0.501克)的CH2Cl2(5毫升)溶液。在室溫下攪拌過夜而后將反應濃縮至干。用反相HPLC純化，以提供分離的平伏的(第一譜帶，0.010克)和直立的(第二譜帶，0.010克)酸異構體。HPLC(10％至90％MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)，YMC 120 A/S-5 ODS-AM柱，100mm×4.6mm，1.5毫升/分鐘RT(平伏的)＝6.49分鐘；RT(直立的)＝6.75。
實施例323-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.1]辛-1-基]-丙酸將3-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)雙環[3.2.1]辛-1-基]-丙烯酸甲酯(實施例12)(0.58mmol，0.25克)和10％鈀/C(50％水，0.029mmol，0.062克)的甲醇(20毫升)懸浮液在40psi下氫化過夜。用硅藻土過濾完成的反應液，并用MeOH沖洗。蒸發得到目標產物(0.196克，79％)的油。MS(ES+)431.18(M+H)。
用20％NaOH(2毫升)處理3-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.1]辛-1-基]-丙酸甲酯(0.456mmol，0.196克)的THF(10毫升)溶液，并在室溫攪拌過夜。將反應濃縮除去THF。用濃HCl酸化含水的殘余物(pH值2-3)而后向加入iPrOH使均質。將溶液旋轉蒸發濃縮直至剛剛開始離析出固形物。在冰中冷凍1小時后，通過真空過濾收集沉淀固形物，用少量水淋洗并用Et2O接著淋洗。將固形物在濾過器上干燥以得到目標產物(0.061克，32％)。13C NMR(100MHz，CDCl3)11.11(q)，11.26(q)，20.04(t)，21.25(t)，21.31(t)，29.51(s)，33.97(t)，35.15(s)，36.16(t)，36.39(t)，43.32(t)，43.41(t)，45.38(t)，49.18(t)，106.01(s)，149.40(s)，150.90(s)，156.30(s)，161.56(s)，178.54(s)。
實施例33(1RS，2R，5SR)-{[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.1]辛烷-1-羰基]-氨基}-苯乙酸用實施例8中描述的方法，使5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸(實施例8)(0.052mmol，0.020克)與(R)-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.064mmol，0.013克)反應制備標題化合物(0.0134克，48％)，為非對映體的混合物。MS(ES+)536.36(M+H)。
用1N LiOH(0.22毫升)處理(1RS，2R，5SR)-{[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[3.2.1]辛烷-1-羰基]-氨基}-苯基-乙酸甲酯(0.022mmol，0.012克)的THF(2毫升)溶液，處理3天。在旋轉蒸發儀上除去THF，用1N HCl酸化含水的殘余物(pH值2)，并用EtOAc提取。用H2O、鹽水洗滌合并的有機液，并干燥(MgSO4)。
過濾并蒸發，而后用反相HPLC純化，得到目標產物(0.0055克，48％)，為非對映體的混合物。HPLC(10％至90％MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)，YMC 120 A/S-5 ODS-AM柱，100mm×4.6mm，1.5毫升/分鐘∶RT＝6.88分鐘。
以類似的方式制備下面的化合物實施例33a(1RS，2S，5SR)-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.1]辛烷-1-羰基]-氨基}-苯乙酸實施例348-(4-羥基-二環[3.2.1]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮用實施例8中描述的方法，將4-羥基-二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸(Kraus，W.，等人Liebigs Ann.Chem.，1981，10，1826)(0.50mmol，0.085克)與5，6-二氨基1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮鹽酸鹽(0.50mmol；0.132克)反應，得到目標產物(0.081克，44％)。
用實施例8中描述的方法，將4-羥基-二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-酰胺(0.21mmol，0.081克)轉變為目標產物。MS(ES+)361.36(M+H)。
實施例353-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸將乙烯基溴化鎂(1.0M的THF溶液，100毫升)冷卻至0℃，并將4，4-二羥基二甲苯磺酸酯衍生物在減壓下濃縮。色譜提純(2∶1 Hex/EtOAc)得到5.0毫克中間產物醇。
將原料(5.0克)溶于200毫升無水DME中并加入730毫克NaH(3當量)。將反應混合物在回流下攪拌18小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NH4Cl水溶液猝滅并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機層，并濃縮以得到3.30克單甲苯磺酸鹽中間體。
將單甲苯磺酸鹽(4.40克，13.7mmol)溶于20毫升DMSO并加入NaOAc.3H2O(18.0克，10當量)。將反應混合物在60℃下攪拌2天。然后將反應混合物用H2O稀釋并用EtOAc提取。用H2O洗滌有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到2.60克乙酸酯衍生物，乙酸1-乙烯基2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基甲酯。
將該乙酸酯(2.60克，12.4mmol)溶于40毫升甲醇，并加入K2CO3(8.5克，5當量)在50毫升H2O中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然后將反應混合物濃縮并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機層，并濃縮。色譜提純(2∶1 EtOAc/Hex)得到1.20克醇衍生物，(1-乙烯基2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基)-甲醇。
將原料(1.20克，7.14mmol)溶于20毫升丙酮并冷卻至10℃。加入CrO3(2.1克，3當量)在10毫升1.5N H2SO4(水溶液)中的溶液。將反應混合物在10℃下攪拌15分鐘，而后升溫至室溫并攪拌45分鐘。然后將反應混合物用H2O稀釋并用EtOAc提取。用H2O洗滌合并的有機層，而后用稀KOH水溶液提取。將水層用濃縮HCl酸化至pH值為1，并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機層并濃縮，得到920毫克羧酸衍生物，1-乙烯基2-氧雜-二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸。
在獲得相應的黃嘌呤衍生物1，3-二丙基-8-(1-乙烯基-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮之前，將原料以同樣的方法用5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮處理。
將1，3-二丙基-8-(1-乙烯基-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-4-基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(400毫克，1.08mmol)懸浮在8毫升二氧六環中，并加入1毫升2.5％OsO4的t-BuOH溶液，而后加入3毫升水。10分鐘后，加入NaIO4，然后將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然后將反應混合物用H2O稀釋并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機層并濃縮，得到醛中間產物，4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛。
將原料溶于8毫升THF中并加入甲基(三苯基亞正膦基(phosphoranyline))乙酸酯(720毫克，2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。加入LiOH(155毫克，6當量)在8毫升水中的溶液，然后將反應混合物在室溫下攪拌4小時。然后將反應用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機層并濃縮，得到250毫克丙烯酸鹽衍生物，3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-氧雜-二環[2.2.2]辛-1-基]丙烯酸。
將原料溶于25毫升95％THF和5％水。加入10％鈀/C(80毫克)，然后將反應混合物50psi H2壓力下氫化3小時。通過硅藻土墊過濾反應混合物，并濃縮濾液。用CH3CN水溶液通過制備HPLC純化，得到標題化合物。MS(ES+)419。
實施例363-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-金剛烷-1-羧酸4-氨基甲基-芐基酰胺步驟1向100毫升干燥THF中的王氏樹脂(10克，來自AdvancedChemTech公司，取代度0.7mmols/克)中加入CDI(10克)，并將此樹脂搖動過夜。翌日，濾過樹脂，用THF(3×100毫升)洗滌并干燥。
步驟2將步驟1的樹脂(各2.5克，1.75mmol)用八種不同的二胺(8.75mmol，5當量)的THF(25ml)溶液處理。對于此實施例，使用4-氨甲基-芐胺。搖動過夜后，將樹脂用THF(3×25毫升)、甲醇(3×25毫升)、CH2Cl2(3×25毫升)和甲醇(3×25毫升)洗滌并干燥。
步驟3將金剛烷-1，3-二羧酸(3.5克)溶于DMF(20毫升)，加入DIC(1.36毫升)并攪拌1小時。向步驟2的樹脂中加入得到的酸酐。將樹脂搖動過夜。翌日濾過樹脂，用DMF(3×25毫升)、CH2Cl2(3×25毫升)和甲醇(3×25毫升)洗滌并干燥。
步驟4將1，3二丙基-5，6-二氨基尿嘧啶鹽酸鹽用PyBOP、N-甲基嗎啉在DMF中與步驟3的樹脂偶合過夜。將樹脂用DMF(3×25毫升)、CH2Cl2(3×25毫升)和甲醇(3×25毫升)洗滌并干燥。
步驟5向步驟4的樹脂中加入2mlKOH溶液(7.5克KOH在200ml水∶甲醇∶THF 10∶90∶100中的溶液，10當量)并在60℃加熱過夜。翌日冷卻至室溫后，將樹脂用甲醇(3×2ml)、THF(3×2ml)、CH2Cl2(3×2ml)洗滌并干燥。用1∶1三氟乙酸∶CH2Cl2(2ml)將樹脂裂解1小時。濾過樹脂并用CH2Cl2洗滌。通過快速抽真空(Speed Vac)除去合并的溶劑。將殘余物溶于CH3CN∶水1∶1(2ml)并冷凍干燥。通過LCMS進行產物定性。質譜(ES+533).
實施例373-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-金剛烷-1-羧酸3-氨甲基-芐基酰胺按照實施例36的方法進行。在步驟2中使用3-氨甲基-芐胺。質譜(ES+533)。
實施例383-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-金剛烷-1-羧酸(3-氨基-丙基)-酰胺按照實施例36的方法進行。在步驟2中使用1，3-二氨基丙烷。質譜(ES+471)。
實施例393-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-金剛烷-1-羧酸{3-[4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-酰胺按照實施例36的方法進行。在步驟2中使用3-[4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-丙胺。質譜(ES+599)。
實施例403-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-金剛烷-1-羧酸[4-(4-氨基-環己基甲基)-環己基]-酰胺按照實施例36的方法進行。在步驟2中使用4，4’-亞甲基雙(環己基胺)。質譜(ES+607)。
實施例413-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-金剛烷-1-羧酸(4-氨基-環己基)-酰胺按照實施例36的方法進行。在步驟2中使用環己烷-1，4-二胺。質譜(ES+511)。
實施例428-[3-(哌嗪-1-羰基)-金剛烷-1-基]-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮按照實施例36的方法進行。在步驟2中使用哌嗪。質譜(ES+483)。
實施例433-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺按照實施例36步驟3的方法進行。用Rink樹脂代替王氏樹脂。質譜(ES+414)。
實施例44
3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-金剛烷-1-羧酸利用DIC在DMF中由金剛烷1，3-二羧酸制備對稱的酸酐，與1，3二丙基-5，6-二氨基尿嘧啶鹽酸鹽偶合。將產物用KOH的iPrOH/水溶液環化。質譜(ES+415)。
實施例458-(3-羥甲基-金剛烷-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮按照實施例46的方法進行。質譜(ES+401)。
實施例465-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.3.1]壬烷-1-羧酸將二環[3.3.1]壬烷-1，5-二羧酸一甲基酯(900毫克)溶于CH2Cl2(25毫升)，加入草酰氯(417μl)和2滴DMF，并在室溫下攪拌2小時。兩小時后，通過旋轉蒸發除去溶劑。將殘余物溶于20毫升CH2Cl2。加入二氨基尿嘧啶HCl(1.25克)，和二異丙基乙基胺(1.7毫升)，并在室溫下攪拌過夜。翌日，將反應混合物物用水稀釋，用CH2Cl2提取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥然后濃縮。將粗產品溶于異丙醇∶水(2∶1，100毫升)并加入KOH(890毫克)，回流過夜。翌日冷卻至室溫后，通過旋轉蒸發除去溶劑，用水稀釋，用1N HCl酸化。過濾形成的沉淀并干燥。得到900毫克。質譜(ES+403)。
實施例478-(5-羥甲基-二環[3.3.1]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮將5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.3.1]壬烷-1-羧酸(700毫克)溶于THF(25毫升)。加入BH3.THF(1M，3.5毫升)并在室溫下攪拌過夜。翌日將反應用甲醇猝滅。通過旋轉蒸發除去溶劑。用水稀釋并用乙酸乙酯提取，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。得到690毫克。質譜(ES+389)。
實施例488-{5-[(2-二甲基氨基-乙胺基)-甲基]-二環[3.3.1]壬-1-基}-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮步驟1將8-(5-羥甲基-二環[3.3.1]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(690毫克)溶于50毫升DMSO。加入吡啶.SO3(844毫克)和三乙胺(1.6毫升)并攪拌過夜。加入另外量的吡啶.SO3(844毫克)并攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀釋并用1N HCl、水、鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。濃縮后將粗產品不經純化用于下一步。
步驟2將5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.3.1]壬烷-1-甲醛(40毫克)溶于5毫升CH2Cl2。加入N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺(40毫克)、Na(OAc)3BH(100毫克)，2滴乙酸并在室溫下攪拌過夜。翌日將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。減壓除去溶劑。用制備HPLC純化粗產品。質譜(ES+459)。
實施例493-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.3.1]壬-1-基]-丙烯酸將5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.3.1]壬烷-1-甲醛(355毫克)溶于THF(25毫升)。加入三苯基-□□-亞正膦基)-乙酸甲酯(614毫克)并回流過夜。翌日加入另一部分460毫克三苯基-□□-亞正膦基)-乙酸甲酯并回流24小時。冷卻至室溫。加入LiOH(210毫克)、水(2ml)、和MeOH(5毫升)，并在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑。用水稀釋(25ml)，用乙酸乙酯(3×25ml)提取。將水層用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯(3×50毫升)提取，用Na2SO4干燥并濃縮。得到254毫克。質譜(ES+429)。
實施例503-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.3.1]壬-1-基]-丙酸在10％鈀/C存在下，在THF∶甲醇(2∶1，5ml)中將3-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.3.1]壬-1-基]-丙烯酸(150毫克)在60psi壓力下還原過夜。通過硅藻土濾出催化劑并將溶劑濃縮。用乙醚結晶純化固體。得到105毫克。質譜(ES+431)。
實施例515-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-9-氧雜-二環[3.3.1]壬烷-2-羧酸步驟1在-78℃下，將1，3-二丙基-7-吡咯烷-1-基甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(638毫克)溶于干燥的THF(10毫升)中。慢慢地加入nBuLi(0.88毫升，2.5M的己烷溶液)。反應混合物變為橙色，在-78℃下攪拌30分鐘。將環辛-4-烯酮(298毫克)溶于3ml干燥的THF，并將其加入到反應混合物中。在-78℃下攪拌30分鐘，慢慢地升溫至室溫并攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH4Cl猝滅并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用1N HCl、水和鹽水洗滌合并的有機層。用無水Na2SO4干燥并濃縮。在硅膠柱上純化粗產品，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。質譜(ES+361)。
步驟2在室溫將8-(1-羥基-環辛-4-烯基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(180毫克，步驟1)溶于干燥的甲醇(15毫升)。將一氧化碳鼓泡通入溶液中。加入PdCl2(9mg)而后加入CuCl2(201毫克)。在室溫下鼓泡通入CO 4小時。3小時后反應混合物變清澈。4小時后減壓除去甲醇。用水稀釋，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌乙酸乙酯層，并用Na2SO4干燥。濃縮后，用硅膠色層分離法純化粗產品，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。得到120毫克。質譜(ES+419)。
步驟3將5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-9-氧雜-二環[3.3.1]壬烷-2-羧酸甲酯(50毫克，步驟2)溶于甲醇(5毫升)。加入LiOH(15毫克)并在室溫下攪拌過夜。翌日，減壓除去甲醇，用水稀釋并用乙酸乙酯提取。
將水層用1N HCl酸化，用乙酸乙酯(3×25毫升)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，并用Na2SO4干燥。濃縮溶劑得到白色固體，將其用乙醚結晶純化。質譜(ES+405)。
實施例528-(5-羥基-9-氧雜-二環[3.3.1]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮在-78℃下，將1，3-二丙基-7-吡咯烷-1-基甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(638毫克)溶于干燥的THF(10毫升)。慢慢地加入nBuLi(0.88毫升，2.5M的己烷溶液)。反應混合物變為橙色，在-78℃下攪拌30分鐘。將環辛烷-1，5-二酮(280毫克)溶于3ml干燥的THF，并將其加入到反應混合物中。在-78℃下攪拌30分鐘，慢慢地升溫至室溫并攪拌過夜。將反應混合物用飽和NH4Cl猝滅并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用1N HCl、水和鹽水洗滌合并的有機層。用無水Na2SO4干燥并濃縮。在硅膠柱上純化粗產品，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。質譜(ES+377)。
實施例535-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-8-氧雜-二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸步驟1按照實施例51步驟1相同的方法進行。用環庚-4-烯酮代替環辛-4-烯酮。質譜(ES+347)。
步驟2在室溫下，將8-(1-羥基-環庚-4-烯基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(50毫克，步驟1)溶于10毫升甲醇。將一氧化碳鼓泡通入甲醇，通10分鐘。加入PdCl2(25毫克)，而后加入CuCl2(58毫克)并鼓泡通入CO 3小時。在室溫攪拌過夜。用MeOH、水稀釋，并將形成的沉淀通過硅藻土過濾。通過旋轉蒸發除去MeOH，將殘余物用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌乙酸乙酯層，并用Na2SO4干燥。濃縮后，將粗產品溶于甲醇(5毫升)、水(1毫升)。加入LiOH(25毫克)并在室溫下攪拌過夜。次日，通過旋轉蒸發除去甲醇，將殘余物溶于水(20毫升)中，并用乙酸乙酯(2×25ml)提取。將水層用1N HCl酸化，用乙酸乙酯(2×50)提取。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，并干燥。濃縮后將產物溶于乙醚并通過硅膠濾墊過濾。濃縮得到30毫克產物。質譜(ES+391)。
實施例54磷酸單-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]酯將8-(4-羥基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(實施例13a)(180毫克，0.5mmol)溶于1H-四唑(350毫克，5mmol)在10毫升干燥乙腈和10毫升干燥二氯甲烷的混合物中。在室溫下在氮氣保護下加入二芐基二乙基磷酰胺酸酯(phosphoramidite)(476毫克，1.5mmol)并將混合物攪拌2小時。然后加入70％叔丁基氫過氧化物溶液(1毫升)并將混合物攪拌1小時。在0℃下加入15毫升10％NaHSO3，并將混合物再攪拌15分鐘。然后用CH2Cl2提取混合物三次，并用水洗滌有機層。蒸發溶劑，得到磷酸二芐基酯4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基酯的黃色油，將其通過柱色譜法純化。將含有磷酸二芐基酯4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基酯的級分合并，并在真空下濃縮，得到280毫克產物。MS(M+1)621。
將磷酸二芐基酯4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基酯溶于15毫升甲醇和10毫升THF的混合物，向混合物中加入鈀/C(10％，50毫克)。在50psi下進行氫化18小時。濾出Pd/C，而后蒸發除去溶劑。將殘余物用甲醇和乙酸乙酯的混合物重結晶得到190毫克標題產物(產率86％)。MS(M+1，441)。
實施例554-氯-2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-氨磺酰基-苯甲酸3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酰氧基甲酯在0℃下，劇烈地攪拌3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(208毫克，0.5mmol)、碳酸氫鈉(168毫克，2mmol)、和四正丁基硫酸氫銨(17毫克，0.05mmol)中水(5毫升)和二氯甲烷(5毫升)中的混合物。10分鐘后，向反應混合物中加入氯甲基氯代硫酸酯的二氯甲烷(1毫升)溶液，升溫至環境溫度并繼續劇烈地攪拌。幾小時后，分出有機層，并用鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機提取物。在真空中除去溶劑后，將殘余物用柱色譜法在SiO2上用乙基/己烷(1∶5)作為洗脫液純化，得到(200毫克，產率86％)3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]丙酸氯甲基酯。MS(M+1 465)。
向4-氯-2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-氨磺酰基-苯甲酸(142.5毫克，0.43mmol)的DMF(3毫升)溶液中加入三乙胺(10毫克，0.95mmol)，并將混合物攪拌1小時。向反應混合物中加入上述獲得的氯甲基酯(200毫克，0.43mmol)和NaI(130毫克，0.86mmol)。將反應混合物在室溫下放置過夜。將反應混合物真空濃縮。將殘余物在乙酸乙酯/水之間分配。將有機層濃縮并用柱色譜法純化，獲得標題化合物(190毫克，產率58％)白色固體。MS(M+1 759)。
實施例561-羧基3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酰氧基甲氧基羰基}-丙基銨；三氟乙酸鹽按照實施例54的制造方法，用2-叔丁氧羰基氨基戊二酸1-叔丁基酯、3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸氯甲基酯、三乙胺、和NaI在DMF中制備2-叔丁氧羰基氨基-戊二酸1-叔丁基酯5-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酰氧甲基}酯。
在室溫下在CH2Cl2/TFA(50/50)中去保護8小時，用制備HPLC純化，得到標題化合物的三氟乙酸鹽(產率20％)。MS(M+1 576)。
實施例571-羧基-3-(N’-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酰基}-肼基羰基)-丙基銨；三氟乙酸鹽向3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(208毫克，0.5mmol)(實施例18)(208毫克，0.5mmol)的THF(15毫升)混合物中，加入N-甲基嗎啉(56毫克，0.55mmol)和氯甲酸異丁基酯(75毫克，0.55mmol)，并將混合物攪拌1小時。向反應混合物中加入肼羧酸叔丁基酯(100毫克，0.75mmol)。將反應混合物放置2小時。分別用NaHCO3、NaHSO4和鹽水洗滌反應混合物。真空除去THF，然后將殘余物用柱色譜法純化，而后脫保護(在CH2Cl2/三氟乙酸中)，得到3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸酰肼的三氟乙酸鹽。MS(M+1，431)。
將上述獲得的三氟乙酸鹽用三乙胺堿化，用如上述相同的混合酸酐過程與2-叔丁氧羰基氨基-戊二酸1-叔丁基酯反應，而后柱色譜法分離，在CH2Cl2/TFA中脫保護，制備HPLC純化得到標題化合物的TFA鹽。MS(M+1 559)。
實施例58[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-金剛烷-1-基]-乙酸按照與實施例45相同的方法，用(3-甲氧基羰基甲基-金剛烷-1-基)-乙酸代替二環[3.3.1]壬烷-1，5-二羧酸一甲基酯。質譜(ES+443)。
實施例594-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-立方烷-1-羧酸。
向4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲酰基)-立方烷-1-羧酸甲酯(400毫克，0.966mmol)的甲醇(20毫升)溶液中加入4毫升20％NaOH水溶液，將得到的混濁的混合物回流加熱過夜(12小時)。將冷卻了的反應混合物在真空中濃縮，用一些小冰碎片稀釋并通過滴加濃HCl酸化。收集得到的白色沉淀，干燥，并用乙醚洗滌，得到白色固體(280毫克，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05(重合的t，6H)，1.70(m，2H)，1.83(m，2H)，3.99(m，2H)，4.08(m，2H)，4.27(m，3H)，4.38(m，3H)。MS383(MH+).
實施例608-(1-羥甲基-立方烷-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
向攪拌的4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-立方烷-1-羧酸(100毫克，0.261mmol)和HATU(1.1當量，0.288mmol，110毫克)在6毫升MeCN的懸浮液中通過注射器加入純的Hunig堿(1.1當量，0.288mmol，37毫克)。將得到的多相混合物攪拌3小時，并一次加入NaBH4(2.0當量，0.522mmol，20毫克)。將混合物再攪拌2小時，用冰浴冷卻，并通過滴加濃HCl酸化。收集得到的淺黃色沉淀，干燥，并在MeCN中再懸浮。攪拌過夜后，收集原料并干燥，得到灰白色粉末(50毫克，52％)。MS369(MH+).
實施例614-(7-芐基-2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸。
向攪拌的4-[(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-芐基-氨基甲酰基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(430毫克，0.843mmol)的i-PrOH(20毫升)溶液中加入2N KOH(4.0當量，3.37mmol，1.7毫升)，并將得到的混合物在回流下加熱26小時。將冷卻的反應混合物在真空中濃縮，得到一種半固體的殘余物，將其用水稀釋并用CHCl3提取。用濃HCl酸化水相，得到一種白色沉淀，將其收集并干燥(381毫克，91％)。MS479(MH+)。
實施例624-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛肟向攪拌的4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(1.6克，4.3mmol)的甲醇(30毫升)溶液中加入鹽酸羥胺(1.2當量，5.16mmol，356毫克)和NaOAc(三水合物，1.5當量，6.45mmol，890毫克)的水(10毫升)溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮，并將固體殘余物懸浮在水(15毫升)中，收集，用水洗滌并干燥，得到白色粉末(1.4克，84％)。
用同樣的方法制備實施例62a[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-乙醛肟。MS404(MH+)。
實施例633-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙烯腈。
在0℃下，向攪拌的4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(535毫克，1.44mmol)和(氰基甲基)三苯基鏻氯化物(1.2當量，1.73mmol，582毫克)在THF(30毫升)中的懸浮液加入KHMDS(0.5M的甲苯溶液，2.2當量，3.16mmol，6.3毫升)。將得到的混合物在此溫度下攪拌1.5小時，然后加熱到55℃攪拌5小時。將冷卻的反應混合物在EtOAc(10毫升)和飽和NH4Cl水溶液(20毫升)之間分配，并用EtOAc(20毫升)提取水相。用飽和NaCl水溶液(2X2O毫升)洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發得到一種固體殘余物，將其用徑向色譜純化(2mm板)，用5％MeOH的CH2Cl2溶液作為展開劑，得到425毫克(75％)脆性泡沫(順式/反式異構體的混合物)。MS396(MH+)。
用此方法合成以下化合物實施例63a{2-[4-(2，6-二氧代-1， 3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-乙烯基}-膦酸二乙酯。MS507(MH+)。
實施例643-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙腈。
在3-通旋塞閥/磨砂玻璃適配器上裝上氫氣氣球，將3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基]-丙烯腈(110毫克，0.278mmol)在甲醇(20毫升)和CH2Cl2(5毫升)中的溶液用鈀碳(10摩爾％)還原。攪拌過夜后，將混合物脫氣，用硅藻土過濾并在真空中濃縮，得到一種脆性泡沫(100毫克，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ0.93(重合的三重峰，6H)，1.53(m，6H)，1.57(t，2H)，1.67(m，2H)，1.77(m，2H)，2.00(m，6H)，2.24(t，2H)，3.99(t，2H)，4.05(t，2H)，12.17(s，1H)。
以類似的方式制備下面的化合物實施例64a4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-丁酸甲酯，MS445(MH+)；實施例64b{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-乙基}-膦酸二乙酯，MS509(MH+)。
實施例654-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲腈。
在冰浴冷卻下，向攪拌的4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛肟(400毫克，1.03mmol)的CHCl3(20毫升)懸浮液中加入POCl3(純的，1.5當量，237毫克)，并將得到的混合物升溫至環境溫度過夜(17小時)。將反應混合物倒入水中，分出各相，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并在真空中濃縮，得到一種白色脆性的泡沫(360毫克，95％)。MS370(MH+)。
實施例66[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-乙醛。
在-78℃下，向攪拌的甲氧基甲基三苯基鏻氯化物(1.1克，3.2mmol)的THF(60毫升)懸浮液中加入KHMDS(0.5M的甲苯溶液，10毫升，5mmol)。將得到的黃色混合物在此溫度攪拌1.5小時，并在20分鐘內加入4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(372毫克，1.0mmol)的THF(12毫升)溶液。將混合物在-78℃下放置6小時，然后過夜(12小時)同時升溫到環境溫度。將反應混合物在飽和NH4Cl水溶液(100毫升)和EtOAc(100毫升)之間分配，并用EtOAc(50毫升)提取水相。用飽和NaCl水溶液(100毫升)洗滌合并的有機萃取液，在真空中濃縮，在THF中再溶解，并濃縮至大約20毫升。向溶液中加入相等量1N HCl，并將混合物攪拌過夜。用EtOAc(20毫升)稀釋混合物，分出水相并用EtOAc(10毫升)提取。然后用飽和NaCl水溶液(2X，25毫升)洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮。將得到的橙色油分批地通過徑向色譜(2毫米板)純化，用3％甲醇和3％THF的CH2Cl2溶液作為展開劑。合并含有產物的級分，濃縮，得到290毫克(75％)白色固體。MS387(MH+)。
實施例67[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-乙酸。
在冰浴冷卻下，向[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-乙醛(170毫克，0.440mmol)的t-BuOH(10毫升)和2-甲基-2-丁烯(10當量，4.4mmol，470L)溶液中加入NaClO2(1.5當量，0.66mmol)。將得到的黃色溶液在14小時內升溫至環境溫度，然后在真空中濃縮。將得到的油狀殘余物在水(10毫升)和CH2Cl2(10毫升)之間分配。通過滴加加入濃HCl酸化水相，并收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，得到105毫克(59％)白色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)；d 0.91(t，3H)，0.93(t，3H)，1.63(m，2H)，1.77(m，2H，部分重合的)，1.82(m，6H)，2.01(m，6H)，2.32(s，2H)，3.95(m，2H)，4.07(m，2H)，12.74(s，1H)。
實施例68{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.21辛-1-基]-乙基}-膦酸一乙基酯。
在1N NaOH(4毫升)中溶解{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-乙基}-膦酸二乙酯(30毫克，59μmol)并將溶液在80℃加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫并慢慢地用濃HCl酸化。收集得到的沉淀并干燥(22毫克，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；80.93(重合的三重峰，6H)，1.31(t，3H)，1.48(m，8H)，1.70(br m，6H)，1.95(m，6H)，3.95(t，2H)，4.07(t，2H)，12.2(br s，1H)。
實施例698-[4-(3-羥基-丙基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮向用冰浴冷卻至0℃的3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(417毫克，1.0mmol)的THF(25毫升)溶液中，加入BH3(1.0M的THF溶液，3.0mmol)。將得到的混合物升溫至環境溫度并攪拌60小時。接著加入甲醇(10毫升)，將混合物在真空中濃縮，得到一種白色固體，將其溶于甲醇(20毫升)，在室溫下攪拌2小時，并在真空中蒸干。將得到的白色固體用EtOAc重結晶，得到345毫克(86％)白色粉末。MS403(MH+)。
用此方法合成以下化合物實施例69a8-[4-(2-羥基-乙基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-1，3-二丙基-3，9-二氫-嘌呤-2，6-二酮。MS389(MH+)。
實施例703-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酰胺。
向3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(510毫克，1.22mmol)和HATU(1.1當量，1.34mmol，511毫克)的DMF(10毫升)溶液中加入Hunig堿(1.3當量，1.60mmol，205毫克)。將得到的懸浮液攪拌1小時后，加入過量的氨水(0.5M的二氧六環溶液，4.0毫升)，并將混合物攪拌過夜(14小時)。在真空中除去溶劑，然后將殘余物在CH2Cl2(10毫升)和1N HCl(10ml)之間分配，用2毫升MeOH幫助轉移以改進溶解性。用CH2Cl2(2×10毫升)提取水相，用1N HCl(2×10毫升)洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)，過濾并在真空中蒸發，得到一灰白色固體(455毫克，90％)。MS416(MH+)。
用此方法合成以下化合物實施例70a3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-N-(1H-四唑-5-基)-丙酰胺，MS484(MH+)；實施例70bN-(2-氰基乙基)-3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酰胺，MS469(MH+)；實施例70c2-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛烷-1-羰基]-氨基}-3-羥基-丁酸甲酯，MS504(MH+)；實施例70d2-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛烷-1-羰基]-氨基}-3-羥基-丙酸甲酯，MS480(MH+)。
實施例71{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.21辛-1-基]-乙基]-膦酸。
向{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基]-乙基}-膦酸二乙酯(30毫克，59摩爾)的CH2Cl2(8毫升)溶液中加入TMSBr(過量)，并將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。加入另外的TMSBr并將反應在55℃下加熱6小時。在真空中除去溶劑，得到橙色固體，其顏色用水研制后失去。收集此原料，用水洗滌并干燥(20毫克，77％)。MS453(MH+)。
實施例723-(5-{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-乙基}-四唑-1-基)-丙腈。
將N-(2-氰基乙基)-3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酰胺(500毫克，1.06mmol，1.0當量)、Ph3P(2.0當量，2.13mmol，560毫克)、TMSN3(2.0當量，2.13mmol，245毫克)、和DEAD(2.0當量，2.13mmol，371毫克)的THF(10毫升)溶液在室溫下攪拌24小時。將試劑雞尾酒(2.0當量，2.13mmol)重新裝入反應容器中，并繼續攪拌另外的24小時。通過加入5％(NH4)2Ce(NO3)6的水溶液猝滅反應，并用EtOAc提取。用鹽水洗滌合并的有機提取液，用MgSO4干燥，過濾并在真空中蒸發得到一種粘稠的橙色油。將一部分原料用制備LC純化，得到20毫克純品。MS494(MH+)。
實施例731，3-二丙基-8-{4-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮向3-(5-{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-乙基}-四唑-1-基)-丙腈(150毫克，0.30mmol)的THF(20毫升)溶液中加入3毫升1N NaOH。在室溫下攪拌得到的混合物8小時，在真空中濃縮并用CH2Cl2(2×10毫升)提取。通過小心的加入濃HCl酸化水相，并收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，得到55毫克(41％)白色粉末。MS441(MH+)。
用此方法合成以下化合物實施例73a1，3-二丙基-8-[4-(1H-四唑-5-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。MS413(MH+)。
實施例744-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]丁酸。
用1M LiOH(2毫升)處理4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丁酸甲酯(45毫克，100摩爾)的THF(4毫升)溶液，并將得到的混濁液在室溫下攪拌過夜。
將溶液在真空中濃縮，用水稀釋(2毫升)并通過滴加濃HCl酸化。收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，得到白色粉末(35毫克，81％)。MS431(MH+)。
用此方法合成以下化合物實施例74a3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-立方烷-1-基]-丙烯酸，MS409(MH+)；實施例74b3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-4，5-二氫異噁唑-5-羧酸，MS458(MH+)；實施例74c3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-異噁唑-5-羧酸，MS456(MH+)；實施例74d2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-噻唑-4-羧酸，MS472(MH+)；實施例74e2-{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-乙基}-噻唑-4-羧酸，MS500(MH+)；實施例74f4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丁-2-烯酸，MS429(MH+)；實施例74g3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基甲基]-異噁唑-5-羧酸，MS470(MH+)；實施例758-[4-(5-羥甲基-異噁唑-3-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-1，3-二丙基-3，9-二氫-嘌呤-2，6-二酮將4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛肟(87毫克，0.22mmol)和N-氯代琥珀酰亞胺(1.2當量，0.27mmol，36毫克)的DMF(6毫升)溶液在油浴中于60℃下加熱1.5小時。將反應燒瓶從油浴中移開，冷卻至室溫并加入炔丙醇(2.0當量，0.44mmol，25毫克)。將燒瓶放回到油浴中，在15分鐘內加入Et3N(2.0當量，0.44mmol，44毫克)，并將得到的混合物在60℃下加熱3.5小時。將冷卻的反應混合物在真空中蒸發，得到一種固體殘余物，將其用徑向色譜(2毫米板)純化，用2-10％甲醇的CH2Cl2溶液作為梯度展開劑。合并含有產物的級分，然后濃縮，得到31毫克(26％)白色固體。MS442(MH+)。
以類似的方式制備下面的化合物實施例75a3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-4，5-二氫-異噁唑-5-羧酸甲酯，MS472(MH+)；實施例75b3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-異噁唑-5-羧酸甲酯，MS470(MH+)；實施例75c8-{4-[5-(4-甲氧基苯基)-異噁唑-3-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-1，3-二丙基-3，9-二氫-嘌呤-2，6-二酮，MS518(MH+)；實施例75d3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基甲基]-異噁唑-5-羧酸甲酯，MS484(MH+)。
實施例763-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-硫代丙酰胺。
將P4S10(23毫克，53μmol)和Na2CO3(4毫克，53摩爾)的THF(4毫升)懸浮液劇烈地攪拌20分鐘，并加入3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-丙酰胺(20毫克，45μmol)。將得到的淺黃色溶液在室溫下攪拌1小時，蒸干并在真空中干燥過夜。將粗品原料用徑向色譜(1毫米板)純化，用2-5％甲醇的CH2Cl2溶液作為展開劑，得到白色固體(11毫克，55％)。MS432(MH+)。
用此方法合成以下化合物實施例76a；4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛烷-1-硫代羧酸酰胺，MS404(MH+)。
實施例771，3-二丙基-8-(4-乙烯基-二環[2.2.2]辛-1-基)-3，9-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
在0℃下，向攪拌的甲基三苯基鏻氯化物(1.07克，3.0mmol)的THF(20毫升)懸浮液中加入n-BuLi(1.4M的己烷溶液，2.14毫升，3.0mmol)。將得到的紅褐色混合物在此溫度攪拌0.5小時，而后在室溫下攪拌0.5小時。在20分鐘內加入4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(372毫克，1.0mmol)的THF(10毫升)溶液，并將得到的混合物攪拌過夜(12小時)。將反應混合物在飽和N4Cl水溶液(20毫升)和EtOAc(20毫升)之間分配，并用EtOAc(20毫升)提取水相。用飽和NaCl(50毫升)水溶液洗滌合并的有機提取物，并干燥(MgSO4)。過濾并在真空中蒸發，以得到一種油，將其用徑向色譜(2毫米板)純化，用0-5％甲醇的CH2Cl2溶液作為梯度展開劑。合并含有產物的級分，然后濃縮，得到140毫克(38％)白色固體。MS371(MH+)。
實施例782-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-噻唑-4-羧酸乙酯。
將4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-硫代羧酸酰胺(20毫克，50μmol)和KHCO3(8.0當量，400μmol)的THF(5毫升)懸浮液劇烈地攪拌5分鐘，并通過注射器加入純的溴代丙酮酸乙酯(29毫克，150微米摩爾)。將得到的淺黃色溶液在室溫下攪拌1小時，用冰浴冷卻至0℃，并相繼用吡啶(8.0當量，400μmol)和(F3CCO)2O(4.0當量，42毫克，200μmol)處理。將得到的深紅溶液在真空中濃縮，并用CH2Cl2(2×10毫升)提取。用2N HCl洗滌合并的有機相，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空中濃縮。將溶液用徑向色譜(1毫米板)純化，用2-5％甲醇的CH2Cl2溶液作為展開劑，得到白色固體(22毫克，88％)。MS500(MH+)。
實施例79順式/反式1-(2-氯乙基)-環己烷-1，4-二羧酸二甲酯(II)在氮氣氛圍下，用25分鐘向冷卻至-78℃、攪拌的二異丙胺(0.3摩爾，42毫升)的干燥的THF(200毫升)混合物中，加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，0.275mol)。將得到的混合物在-78℃下攪拌30分鐘。用20分鐘向此混合物中加入TMU(1.675摩爾，200毫升)。于10分鐘內向此LDA和TMU的混合物中加入1，4-二甲基-環己烷二羧酸酯(I，0.25摩爾，45毫升)。攪拌另外的40分鐘后，于10分鐘內加入溴氯乙烷(0.30摩爾，25毫升)。將得到的混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后撤走冷浴，將反應攪拌過夜，同時升溫至20-25℃。然后加入鹽酸(3N，200毫升)并快速地攪拌10分鐘。減壓除去THF，并將得到的含水殘余物用己烷(3×200毫升)提取。用鹽酸(3N，2×200毫升)、水(1×100毫升)、飽和碳酸氫鈉(2×100毫升)和鹽水(1×100毫升)洗滌合并的有機提取物，并用硫酸鎂干燥。抽濾過濾并減壓濃縮，得到標題化合物。
實施例80二環[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸二甲酯(III)在氮氣氛圍下，向冷卻至-78℃、攪拌的二異丙胺(50毫升，357mmol)的干燥的THF(450毫升)混合物中加入正丁基鋰(2.5M在己烷中的混合物，313mmol)。將混合物在-30℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃。在一單獨的燒瓶中，在氮氣氛圍下準備順式/反式1-(2-氯乙基)-環己烷-1，4-二羧酸二甲酯(II，實施例79，80克，303mmol)在THF(1100毫升)和HMPA(225毫升，1280mmol)中的混合物，并在攪拌下冷卻至-78℃。然后通過輸送管線于1小時內加入LDA溶液。將得到的混合物在-78℃下再攪拌1小時，然后在兩小時期間升溫至20-25℃，并再攪拌30分鐘。然后將飽和溶液用500毫升水稀釋，并用己烷(3×350毫升)萃取。用鹽水洗滌合并的己烷萃取液，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將粗產品用己烷結晶，得到標題化合物。
實施例81二環[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸一甲基酯(IV)將二環[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸二甲酯(III，實施例80，20.4克，89.5mmol)、八水氫氧化鋇(14克，44.7mmol)在甲醇(160毫升)和水(40毫升)中的混合物在20-25℃下攪拌18小時。然后用水稀釋(600mL)混合物并用乙醚(150毫升×2)萃取。將含水混合物酸化(6N鹽酸)至pH值＝1-2，并用氯仿(150毫升×2)萃取。將合并的氯仿提取物濃縮。將殘余物溶于甲苯，過濾并濃縮，得到標題化合物，熔點＝169-173℃。
實施例824-氯代羰基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(V)將二環[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸一甲基酯(IV，實施例81，1wt)溶于二氯甲烷(6.25體積)，并加入二甲基甲酰胺(0.025體積)。伴隨著將草酰氯(0.5125體積)溶于二氯甲烷(0.625體積)，并將得到的混合物在12至17℃之間加入到含有二環[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸一甲基酯(IV)的混合物中，注意有氣體逸出。將混合物在15至25℃攪拌2至4小時，通過(TLC；二氯甲烷/甲醇9/1，溴甲酚綠顯色)監測。在減壓下，在40至45℃除去溶劑，加入二氯甲烷(5體積)，攪拌5至15分鐘，并在減壓下，在40至45℃除去二氯甲烷。通過加入二氯甲烷(5體積)重復此方法，攪拌5至15分鐘并在減壓下在40至45℃除去。然后加入乙腈(6.25體積)，得到標題化合物的溶液。
實施例83a4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基氨基甲酰基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(VII)將二氨基二丙基脲嘧啶鹽酸鹽(VI，1.36重量)懸浮在乙腈(12.5體積)中，冷卻至0至5℃，并在0至10℃加入三乙胺(2.46體積)。然后將混合物冷卻至0至5℃。在0至20℃向二氨基二丙基脲嘧啶混合物中加入4-氯代羰基二環[2.2.2]-辛烷-1-羧酸甲酯(V，實施例82)的乙腈混合物。然后將反應混合物升溫至15至25℃，并攪拌15至20小時，期間全部4-氯代羰基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(V)耗盡(TLC；二氯甲烷/甲醇，9/1；溴甲酚綠顯色)。將反應混合物用水稀釋(3.12體積)，并在40至45℃下減壓濃縮(除去18至20體積的溶劑)。將濃縮物用乙酸乙酯(3×6體積)提取，并依次用檸檬酸(10％，3×3.12體積)、鹽酸(1M，2.5體積)、水(3.12體積)、飽和碳酸氫鈉(3.12體積)和鹽水(3.12體積)洗滌合并的有機相。將混合物用硫酸鎂(0.75重量)干燥5至15分鐘，過濾，用乙酸乙酯(1體積)洗滌，并在40至45℃下減壓除去溶劑，得到標題化合物。
實施例83h4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基氨基甲酰基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(VII，步驟E)將4-氯代羰基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(V，實施例82，0.562千克)溶于二氯甲烷(3.55L)，并加入二甲基甲酰胺(0.014L)。伴隨著將草酰氯(0.2911)溶于二氯甲烷(0.355l)，并在12至17℃將得到的混合物加入到4-氯代羰基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(V，實施例82)的混合物中。將反應混合物在15至25℃攪拌2小時，期間全部4-氯代羰基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(V，實施例82)耗盡(TLC；二氯甲烷/甲醇，9/1；用溴甲酚綠顯色)。在40至45℃減壓除去溶劑，加入二氯甲烷(0.355L)，攪拌5至15分鐘，并在減壓下在40至45℃除去。通過加入二氯甲烷(2.83L)重復此方法，攪拌5至15分鐘，并在40至45℃在減壓下除去。然后加入乙腈(3.54L)(混合物A)。在一單獨的燒瓶中，將二氨基二丙基脲嘧啶鹽酸鹽(VI，0.772千克)懸浮在乙腈(7.09l)中，冷卻至0至5℃，并在0至10℃之間加入三乙胺(1.40l)(混合物B)。然后將混合物冷卻至0至5℃。在0至20℃之間向混合物B中加入A。然后將反應混合物升溫至15至25℃，并攪拌16小時，期間全部酰氯耗盡(TLC；二氯甲烷/甲醇，9/1；用溴甲酚綠顯色)。將反應混合物用水稀釋(1.77l)，并在40至45℃下減壓濃縮。將濃縮液用乙酸乙酯(3×3.41l)提取，并依次用檸檬酸(10％，3×1.77l)、鹽酸(1M，1.42l)、水(1.77l)、飽和碳酸氫鈉(1.77l)和鹽水(1.77l)洗滌合并的有機物。將混合物用硫酸鎂(0.426千克)干燥5至15分鐘，過濾，用乙酸乙酯(0.568L)洗滌，并在40至45℃下減壓蒸發溶劑，得到標題化合物。
實施例84a4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(VIII)將4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基氨基甲酰基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(VII，實施例83a，1重量)和異丙醇(4.76體積)混合，并在氮氣氛圍下攪拌。加入氫氧化鉀(2M，4.76體積)。形成標題化合物，但不分離。
實施例85a4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(IX)將4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(VIII，實施例84a)在氫氧化鉀環境中加熱回流2至3小時，直至反應完成，通過NMR測定。然后將混合物冷卻至10至25℃。加入水(11.16體積)，而后加入甲苯(1.25體積)，并將成分劇烈地攪拌5至15分鐘。分出各層。向水層加入甲苯(1.25體積)，并將混合物劇烈地攪拌5至15分鐘。分出各層。向水層加入甲苯(1.25體積)，并劇烈地攪拌5至15分鐘，然后分出各層。然后將水相冷卻至0到10℃之間，用濃鹽酸(0.74體積)酸化，保持溫度低于10℃。將混合物在0到10℃下攪拌60至90分鐘。過濾收集固體，減壓干燥，得到標題化合物。
實施例84b和85b4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(VIII，IX，步驟F和G)將4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基氨基甲酰基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(VII，實施例83b，0.760千克)和異丙醇(3.62l)混合。在氮氣下攪拌混合物，并加入氫氧化鉀(2M，3.62L)。將反應加熱回流3小時(通過NMR測定反應完成)。然后將混合物冷卻至10至25℃。加入水(8.48L)，而后加入甲苯(0.95L)，并將成分劇烈地攪拌5至15分鐘。分出各層。用甲苯(0.95L)額外萃取兩次。然后將水相冷卻至0到10℃之間，用濃鹽酸(0.562L)酸化。將混合物在0到10℃下攪拌60分鐘。過濾收集固態產物，在50至60℃下減壓干燥，得到標題化合物。
實施例86a8-(4-羥甲基二環[2.2.2]辛1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(X，步驟H)在氮氣保護下，將4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(IX，實施例85a，1重量)和四氫呋喃(11體積)混合。以保持內部溫度在10至20℃之間的速度加入甲硼烷·四氫呋喃復合物(1M)的THF(5.1體積)溶液。將反應混合物在10至20℃攪拌2小時，直到全部酸(X)耗盡(TLC；二氯甲烷/甲醇，9/1；UV顯色然后用高錳酸鉀顯色)。在回流加熱45至75分鐘之前，向反應中加入甲醇(4.2體積)。將反應冷卻至15到40℃，并在40至45℃減壓除去溶劑。將殘余物在乙酸乙酯(16.6體積mL)和鹽酸(1M，2.5體積)之間分配，并將水層及所有不溶固體物料除去。混合物變澄清，并將過濾了水層/固體混合物的殘余的有機相與大批有機相混合。加入飽和碳酸氫鈉(2.5體積)加入，并分離各層，所有的固形物保留在水相。過濾水相/固體混合物，并將由此母液得到的殘余的有機相與大批有機相混合。用鹽水(2.5體積)洗滌混合的有機相，分出各層，且所有的殘余固體保留在水相。過濾水相/固體混合物，并將所有母液中的有機相與大批有機相混合，用硫酸鎂(0.5重量)干燥5至15分鐘，過濾，用乙酸乙酯(1體積)洗滌，并在40至45℃減壓除去溶劑，得到標題化合物。
實施例86h8-(4-羥甲基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(X，步驟H)在氮氣保護下，將4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(IX，實施例85b，0.82千克)和四氫呋喃(9.02L)混合，并以保持內部溫度在10至20℃之間的速度加入甲硼烷·四氫呋喃復合物(1M)的THF(4.18L)溶液。將反應反應混合物在10至20℃攪拌17小時，直到全部原料耗盡(TLC；二氯甲烷/甲醇，9/1；UV顯色然后用高錳酸鉀顯色)。向反應混合物中加入甲醇(3.44L)，并將混合物回流加熱1小時。將反應冷卻至15到40℃，并在40至45℃減壓除去溶劑。將殘余物在乙酸乙酯(13.61L)和鹽酸(1M，2.23L)之間分配，并將水層及所有不溶固體物料除去。混合物變澄清，并將過濾了水層/固體混合物的殘余的有機層與大批有機層混合。加入飽和碳酸氫鈉(2.23L)，并分離各層，所有的固形物保留在水相。過濾水層/固體混合物，并將由此母液得到的殘余的有機層與大批有機層混合。用飽和鹽水(2.23L)洗滌混合的有機相，分出各層，且所有的殘余固體保留在水相。過濾水層/固體混合物，并將母液中的有機物與大批有機相混合，用硫酸鎂(0.4-1千克)干燥，過濾，用乙酸乙酯(0.82L)洗滌，并在40至45℃減壓除去溶劑，得到標題化合物。
實施例87a4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(XI)將8-(4-羥甲基二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(X，實施例86a，1重量)與二甲基亞砜(4體積)混合，并在氮氣保護下攪拌；將混合物攪拌5至15分鐘，并加入三乙胺(2.42體積)。保持內部溫度低于30℃，加入三氧化硫·吡啶復合物(1.275重量)在二甲基亞砜(6體積)中的混合物。調節溫度至14-20℃，然后將反應混合物在14至20℃下攪拌16至20小時，直到通過NMR檢測反應完成。如果有任何醇殘余，加入三氧化硫吡啶復合物(0.15重量)，并在14-20℃將反應進一步攪拌2-3小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯(20體積)和鹽酸(1M，10體積)，并劇烈地攪拌5-15分鐘。分出各相，并將有機相用鹽酸(1M，10體積)洗滌。分出各相，并將有機相用鹽酸(1M，10體積)再次洗滌。分出各相，并將有機相用鹽水(5體積)洗滌，用硫酸鎂(0.5重量)干燥5-10分鐘并過濾。將濾餅用乙酸乙酯(1體積)洗滌。在40-45℃下減壓除去溶劑，得到標題化合物。
實施例87b4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(XI，步驟I)在氮氣保護下，將8-(4-羥甲基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(X，實施例8，0.440千克)和二甲基亞砜(1.76l)混合，攪拌5-15分鐘并加入三乙胺(1.065l)。保持內部溫度低于30℃，加入三氧化硫·吡啶復合物(0.561千克)的二甲基亞砜(2.64L)混合物。調節內部溫度至14-20℃，然后將反應混合物在14至20℃下攪拌20小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯(8.80L)和鹽酸(1M，4.40L)，并將混合物劇烈地攪拌15分鐘。分出各層，并將有機層用鹽酸(1M，4.40L)洗滌兩次。然后用鹽水(2.20L)洗滌有機層，用硫酸鎂(0.223千克)干燥10分鐘，過濾并用乙酸乙酯(0.440L)洗滌濾餅。在40-45℃下減壓蒸發溶劑，得到標題化合物。
實施例88順式/反式3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]丙烯酸甲酯(XII)在氮氣保護下，將4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(XI，實施例87a，1重量)和四氫呋喃(16.5體積)混合，并加入甲基(三苯基亞正膦基)乙酸酯(1.85重量)。將反應混合物加熱至65-75℃，并將反應混合物在此溫度攪拌，直到通過NMR測定起始的醛已經耗盡為止。將混合物冷卻至35-40℃并加入氫氧化鋰(0.45重量)的水(16.5體積)溶液。將反應混合物加熱至回流，并將反應混合物在回流下攪拌，直到酯的水解反應完成為止(通過NMR測定，典型的反應時間為3-6小時)。將反應混合物冷卻至35-40℃，并在40-45℃下在真空中除去有機溶劑。向含水的殘余物中加入乙酸乙酯(10體積)和水(6體積)，并將混合物劇烈地攪拌5-15分鐘。分出各相，并將水相用乙酸乙酯(2×10體積)洗滌。過濾水相。將濾液冷卻至0-5℃，并用濃鹽酸(0.90體積)酸化至pH＝1。將混合物在0-5℃下攪拌45至75分鐘。過濾得到的懸浮液，并將濾墊用水(1體積)洗滌。在40-45℃下在真空中將固體干燥16-24小時，得到標題化合物。
實施例893-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸(XIII，步驟J和K)在氮氣氛圍下，將4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(XI，實施例97b，0.300千克)和四氫呋喃(4.95L)混合，并加入甲基(三苯基亞正膦基)乙酸酯(0.555千克)。
將反應混合物加熱至65-75℃，并將反應混合物在此溫度攪拌，直到起始的醛已經耗盡為止(17小時)。將混合物冷卻至35-40℃并加入氫氧化鈉(0.132千克)和水(4.95L)的混合物。將反應混合物加熱至回流，并攪拌，直到酯的水解反應完成為止(3小時)。將反應混合物冷卻至35-40℃，并在40-45℃下在真空中除去有機溶劑。向含水的殘余物中加入乙酸乙酯(3.00L)和鹽酸(1.80L)，并將混合物劇烈地攪拌15分鐘。分出各層，并將水層用乙酸乙酯(2×3.00L)洗滌。將水層過濾，濾液冷卻至0-5℃，并用濃鹽酸(0.270L)酸化至pH＝1。將混合物在0-5℃下攪拌1小時。過濾得到的懸浮液，并將濾墊用水(0.300L)洗滌。在40-45℃下在真空中將固體干燥24小時，得到標題化合物。
實施例903-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]丙酸(XIV)將3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸，(XIII，實施例89，1.934千克)、四氫呋喃(11.875L)、水(0.625L)和活性炭(0.100千克)混合，并在16-25℃攪拌30分鐘而后過濾。將濾餅用THF(0.500L)洗滌。在一單獨的燒瓶中加入鈀/碳(10％，0.130千克)和經過濾了的原料的四氫呋喃/水混合物。將燒瓶減壓然后用氮氣吹掃。重復兩次減壓/氮氣吹掃。將燒瓶和其中成分減壓然后用氫吹掃兩次。將混合物在20℃下在氫氛圍下劇烈地攪拌3小時。將反應容器排空然后用氮氣吹掃三次。將內容物通過硅藻土(0.500千克)過濾，并將濾餅用四氫呋喃(2×0.500L)洗滌。在40-45℃下減壓除去溶劑。向殘余物中加入含水乙腈(50％，7.540L)并將懸浮液在15-25℃攪拌老化3小時。將懸浮液在0-5℃之間冷卻然后過濾。將濾餅用含水乙腈(50％，1.93L)洗滌，轉入干燥盤并在50-60℃下減壓干燥24小時，得到標題化合物。
實施例914-羥甲基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(XVI，步驟M)將4-甲基嗎啉(15毫升，136mmol)和氯甲酸異丁基酯(15.0毫升，123mmol)依次加入到二環[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸一甲基酯(IV)的DME(165毫升)溶液中，冷卻至-7℃。
約2分鐘后，過濾反應混合物，并用DME淋洗固體。將混合的濾液轉入一兩升圓底燒瓶中并冷卻至-5℃。用約1分鐘加入硼氫化鈉(7.02克，185mmol)在75毫升水中的水溶液(警告有大量氣體放出)。10分鐘后，將反應混合物用水稀釋(100mL)并用乙酸乙酯(3×250mL)提取。將混合的有機層用鹽水(150毫升×3)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標題化合物。
實施例924-羥甲基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(XVII，步驟N)向4-羥甲基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(XVI，實施例91)在THF(50毫升)和甲醇(75毫升)的混合物中加入氫氧化鋰(2N，250毫升)。將得到的反應混合物在20-25℃下攪拌16小時，而后濃縮。將殘余物用水稀釋(30毫升)并用二氯甲烷(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)洗滌。將水層用濃鹽酸酸化至pH值約0，并用乙酸乙酯(3×250mL)提取。將乙酸乙酯層混合并用鹽水(3×50毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標題化合物。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.09，1.72和1.29。
實施例934-羥甲基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸芐基酯(XVIII，步驟0)將4-羥甲基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(XVII，實施例14，24.8克，135mmol)溶于DMF(950毫升)。向溶液中慢慢地加入無水碳酸鉀(25克，181mmol)。然后加入溴化芐(22克，12.94mmol)。將反應混合物在80℃加熱16小時。向反應混合物中加入水(150毫升)，并濃縮得到一油，將其溶于乙酸乙酯/己烷(5/1，500毫升)。將混合物用鹽水(2×200毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標題化合物，NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39，5.11，3.28，1.84和1.41。
實施例944-甲酰基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸芐基酯(XIX，步驟P)將草酰氯(COCl)2(16.5毫升，188mmol)在二氯甲烷(150毫升)中冷卻至-63℃。然后滴加加入DMSO(18毫升，362mmol)。將得到的混合物攪拌30分鐘，而后用15分鐘加入4-羥甲基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸芐基酯(XVIII，實施例93，34.5克，125mmol)的二氯甲烷(100毫升)混合物。另外的30分鐘后，用25分鐘時間加入三乙胺(triethylethylamine)(70毫升，502mmol)的二氯甲烷(30毫升)溶液。(特別警告當加入第一當量的三乙胺時為極其放熱的反應。) 然后將反應混合物再攪拌45分鐘，然后除去冷卻浴，升溫至20-25℃。加入水(50毫升)并分出有機層，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標題化合物，NMR(400MHz，CDCl3)δ9.51，7.32，5.11，1.88和1.64.
實施例95順式/反式4-(2-甲氧羰基乙烯基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸芐基酯(XX，步驟Q)向攪拌的4-甲酰基二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸芐基酯(XIX，實施例94，33.5克，123.2mmol)的THF(550毫升)溶液中加入甲基(三苯基亞正膦基)乙酸酯(60.2克，173mmol)。將混合物溫和地加熱回流16小時。將反應混合物冷卻至20-25℃，并向其中加入飽和氯化銨(75毫升)，并攪拌10分鐘。加入乙酸乙酯(250毫升)和異構的己烷(300毫升)，并攪拌10分鐘。將得到的混合物通過在其上部有一薄層硅藻土的硅膠塞過濾。將固體用乙酸乙酯/己烷(1/1，250毫升)洗滌。合并濾液并濃縮，得到標題化合物，NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24，6.81，5.59，5.01，3.63，1.81和1.48。
實施例964-(2-甲氧羰基乙基)二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(XXI，步驟R)將4-(2-甲氧羰基乙烯基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸芐基酯(XX，實施例95，35克，106.6mmol)溶于乙醇/水(9/1，300毫升)，并置于Porter耐壓瓶中。加入鈀/碳(10％，5g)，并將混合物氫化(65psi)48小時。將反應混合物通過硅藻土墊過濾，并濃縮合并的濾液，得到標題化合物。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.58，2.18，1.74，1.44和1.38。
實施例973-(4-氯代羰基二環[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯(XXII，步驟S)將草酰氯(794毫克，6.25mmol)外加一滴DMF的二氯甲烷(5ml)溶液慢慢地加入到4-(2-甲氧羰基乙基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(XXI，實施例96，1.2克，5mmol)的二氯甲烷(20毫升)混合物中。將反應混合物攪拌2小時并濃縮，得到標題化合物。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.66，2.29，1.95，1.54和1.46。
實施例983-[4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基氨基甲酰基)二環[2.2.2]辛-1-基]丙酸甲酯(XXIII，步驟T)在-10℃冰浴下，向5，6-二氨基1，3-二丙基尿嘧啶鹽酸鹽(1.45克，5.5mmol)的二氯甲烷(15毫升)懸浮液中慢慢地加入三乙胺(2.6毫升，18.7mmol)，然后在10分鐘內向此懸浮液中加入3-(4-氯代羰基-二環[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯(XXII，實施例97，1.3克，5mmol)的二氯甲烷(5毫升)混合物。然后將反應升溫至20-25℃，并繼續攪拌另外16小時。向反應混合物中加入水(2毫升)，然后濃縮。將濃縮液溶于乙酸乙酯(20毫升)，并用檸檬酸(5％檸檬酸，2×10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標題化合物。NMR(400MHz，CDCI3)δ7.40，5.46，3.81，3.59，2.21，1.88，1.67，1.62，1.52，1.46，0.99和0.92。
實施例993-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基]丙酸甲酯(XXIV，步驟U)參見實施例100；原位制備3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基]丙酸甲酯(XXIV)，并作為一鍋法的一部分轉變為實施例100中的游離酸。
實施例1003-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]丙酸(XIV，步驟V)將3-[4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基氨基甲酰基)二環[2.2.2]辛-1-基]丙酸甲酯(XXIII，實施例98，1.95克，4.35mmol)溶于異丙醇(15毫升)，并加入氫氧化鉀(2N，15毫升)。將得到的混合物輕微地加熱回流一小時而后冷卻至20-25℃。加入水(15毫升)，并將混合物用二氯甲烷(3×15毫升)洗滌。將水層用濃鹽酸酸化至pH約為2。過濾收集沉淀，并在真空干燥箱中干燥16小時，得到標題化合物，HPLC分析顯示純度＞96％。
實施例101順式/反式1-(2-碘乙基)-環己烷-1，4-二羧酸二甲酯(XXV)將順式/反式1-(2-氯乙基)-環己烷-1，4-二羧酸二甲酯(II，實施例79，8.1mmol，2.12克)、碘化鈉(8.88mmol，1.33克)和THF(20毫升)的混合物攪拌并回流6小時。將混合物冷卻至20-25℃，用己烷(50毫升)稀釋并用水(2×25毫升)洗滌。用己烷(1×25毫升)提取合并的含水洗滌物。將合并的有機提取液用水(25毫升)(水中加入了幾滴飽和Na2S2O4溶液)和鹽水(1×25毫升)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。抽濾過濾并在減壓下濃縮，得到標題化合物。CMR(CDCl3)δ1.99，25.71，25.80，33.09，42.00，44.03，46.09，52.19，52.7，67.72，175.25和175.64。
實施例102二環[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸二甲酯(III)在-78℃下，向順式/反式1-(2-碘乙基)-環己烷-1，4-二羧酸二甲酯(XXV，實施例101，2.14克，6.04mmol)在THF(20毫升)和TMU(2.9毫升，24.16mmol)的混合物中加入LDA(由1.02毫升二異丙基胺和4.16毫升1.6M正丁基鋰制備)的THF(9毫升)溶液。攪拌反應，逐漸升溫至20-25℃。加入鹽酸(3N，20毫升)并輕快地攪拌10分鐘。減壓除去THF，然后用己烷(2×20毫升)提取得到的含水殘余物。用鹽酸(3N，2×20毫升)、水(1×10毫升)、飽和碳酸氫鈉(2×10毫升)和鹽水(1×10毫升)洗滌合并的有機提取物并用硫酸鎂干燥。抽濾過濾并在減壓下濃縮，得到標題化合物。NMR(CDCl3)δ1.78和3.6；CMR(CDCl3)δ27.99，39.98，53.12和177.62。
實施例1034-(羥甲基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-2，6-嘌呤-二酮(XXVI，步驟Y和Z)將4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基氨基甲酰基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(VII，實施例83，0.500克)溶于THF(10毫升)并置于氮氣氛圍下。在25℃下，加入硼氫化鋰(0.052克)，然后將混合物回流攪拌2小時。減壓除去溶劑。向粗產品中加入氫氧化鉀(1M，3.57毫升)和異丙醇(4毫升)。使反應混合物回流1小時，得到標題化合物。
實施例1043-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸(XII，步驟AA和BB)向丙二酸(0.275克，2.64mmol)、吡啶(2毫升)、和哌啶(1滴)的混合物中加入4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(XI，實施例9，0.490克，1.32mmol)。將反應混合物加熱至100℃保持16小時。補充加入四當量的丙二酸，再繼續加熱16小時，直到醛的消耗停止為止，得到標題化合物。
實施例1053-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸乙酯(XXVIII，XII，步驟CC和DD)。
在強堿例如乙醇鈉(1.2當量)的存在下，通過醛(XI)(1當量)和乙酸乙酯(4.7當量)之間的醛醇縮合反應得到順式/反式3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]丙烯酸乙酯(XII)。
實施例106甲磺酸4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基甲酯(XL)在0℃下，向8-(4-羥甲基二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(X，實施例86)的吡啶混合物中加入甲磺酰氯化物(1.2當量)的吡啶溶液。將混合物在0℃下攪拌，直到轉化完成，而后減壓除去溶劑。
實施例1072-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基甲基]-丙二酸二甲酯(XLI)在20-25℃下，使甲磺酸4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)二環[2.2.2]辛-1-基甲基酯(XL，實施例106)與丙二酸二甲酯陰離子反應(由1當量的丙二酸二甲酯與1.25當量的氫化鈉或類似的堿在THF中反應形成)得到標題化合物。
實施例1083-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸甲酯(XXXV)用氫氧化物在升溫下水解2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基甲基]丙二酸二甲酯(XLI，實施例107)，得到標題化合物。
實施例109二環[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸二甲酯(III)將順式/反式1-(2-氯乙基)-環己烷-1，4-二羧酸二甲酯(I，7.63mmol，2.00克)、碘化鈉(8.39mmol，1.26克)和THF(20毫升)的混合物攪拌并回流6小時。將混合物冷卻至20-25℃，并向其中加入TMU(30.52mmol，3.65毫升)，并將混合物冷卻至-78℃。向冷的混合物中加入LDA(由1.28毫升二異丙基胺和5.25毫升1.6M正丁基鋰制備)的THF(11毫升)溶液。攪拌反應，逐漸升溫至20-25℃。加入鹽酸(3N，20毫升)并輕快地攪拌10分鐘。減壓除去THF，然后用己烷(2×20毫升)提取得到的含水殘余物。用鹽酸(3N，2×20毫升)、水(1×10毫升)、飽和碳酸氫鈉(2×10毫升)和鹽水(1×10毫升)洗滌合并的有機提取物并用硫酸鎂干燥。抽濾過濾并在減壓下濃縮，得到標題化合物。
實施例110二環[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸二甲酯(III，步驟TT)在氮氣保護下，通過注射器向冷卻至-30℃、攪拌的二異丙胺(84.5毫升，600mmol)的THF(無水，700毫升)溶液中加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，220毫升，550mmol)。然后在-30℃下攪拌混合物30分鐘，然后冷卻至-78℃。通過注射器加入HMPA(360毫升，4當量，2摩爾)，然后通過注射器加入環已烷-1，4-二羧酸二甲酯(100克，500mmol)的THF(無水，100毫升)溶液。將混合物再攪拌40分鐘。然后加入1-溴-2-氯乙烷(41.5毫升，500mmol)并將混合物在-78℃下再攪拌20分鐘。除去冷卻浴并繼續攪拌1小時。將反應混合物冷卻回-78℃，并加入HMPA(360毫升(4當量，2摩爾的THF溶液(600毫升)的混合物。在-78℃下通過插管，將新鮮制備的LDA(200毫升的正丁基鋰，2.5 M的己烷溶液，500mmol加入到二異丙胺(78毫升，556mmo1)的THF(無水，700毫升)溶液中)轉移到反應混合物中。將反應混合物在-78℃下攪拌1.33小時而后除去冷卻浴，并再攪拌5-6小時。將混合物用飽和氯化銨(1.77L)水溶液猝滅，并在35℃下減壓濃縮除去THF。用水稀釋(800mL)殘余物并用己烷(3×600毫升)提取。用鹽水(700mL)洗滌合并的提取物，并用硫酸鈉干燥。在浴溫35℃下減壓除去溶劑，得到殘余物。將殘余物用己烷(50毫升)在20-25℃下攪拌0.5小時。將得到的懸浮液冷卻至0℃維持2小時，然后過濾得到標題化合物。
實施例111測定方法制備了一百八十四種黃嘌呤衍生物，結構如圖2所示。根據下面的結合測定規程測定了這些化合物中一些化合物對大鼠和人腺苷A1受體和對于人腺苷A2a受體的Ki值。還計算了A2a/A1的比值。
材料腺苷脫氨酶和HEPES由Sigma公司購買(St.Louis，MO)。Ham’s F-12細胞培養介質和胎牛血清由GIBCO生命技術公司(Gaithersburg，MD)購買。抗生素G-418、Falcon 150mM培養板和Costar-12-孔培養板由Fisher公司(Pittsburgh，PA)購買。[3H]CPX由DuPont-New EnglandNuclear Research Products公司(Boston，MA)購買。青霉素/鏈霉素抗生素混合物由Mediatech公司(Washington，DC)購買。HEPES-緩沖的Hank’s溶液的組成為130mM NaCl、5.0mM Cl、1.5mM CaCl2、0.41mM MgSO4、0.49mM Na2HPO4、0.44mM KH2PO4、5.6mM右旋糖、和5mMHEPES(pH 7.4)。膜制備大鼠A1受體從剛安樂死的大鼠分離出的大鼠大腦皮質制備膜。在緩沖液A(10mM EDTA，10mM Na-HEPES，pH 7.4)中將組織勻漿，補充以蛋白酶抑制劑(10μg/毫升苯甲脒(benzamidine)、100μM PMSF、以及抑肽酶、抑胃肽和亮肽素各2μg/ml)，然后在20,000xg下離心20分鐘。將顆粒物再懸浮，并用緩沖液HE(10mM Na-HEPES，1mM EDTA，pH值7.4，外加蛋白酶抑制劑)洗滌兩次。將最終的顆粒物在緩沖液HE中再懸浮，補充以10％(w/v)蔗糖和蛋白酶抑制劑，并在-80℃下以等分樣品冷凍。用BCA蛋白質測定試劑盒(Pierce)測定蛋白濃度。
人A1受體通過RT-PCR和在pcDNA3.1中亞克隆(Invitrogen)得到人A1腺苷受體cDNA。用LIPOFECTAMINE-PLUS(GIBCO-BRL)進行CHO-K1細胞的穩定轉染，且在1mg/ml G418中選擇菌落，并用放射性配體結合測定篩選。對于膜制備物，在PBS中洗滌在完全培養基(F12+10％FCS+1mg/ml G418)中單層生長的CHO-K1細胞，并在補充以蛋白酶抑制劑的緩沖液A中收獲。按照上述方法將細胞勻漿，離心，并用如上所述的緩沖液HE洗滌兩次。將最終的顆粒物在-80℃下以等分樣品保存。放射性配體結合測定在0.1毫升緩沖液HE外加2單位/毫升腺苷脫氨酶中培育膜(50μg大鼠AlARs膜蛋白，以及人AlARs的25μg CHO-K1膜蛋白)、放射性配體以及不同濃度的競爭配體一式三份，在21℃下培育2.5小時。用放射性配體[3H]DPCPX(NEN的112 Ci/mmol，最終濃度1nM)在A1ARs上進行競爭結合測定。在10μM BG9719的存在下測定非特異性的結合。使用BRANDEL細胞收集器在Whatman GF/C玻璃纖維過濾器上過濾結束結合測定。將濾過器用3-4毫升冰冷的10mM Tris-HCl，pH值7.4以及5mM MgCl2在4℃下淋洗三次。將濾紙轉入一個小瓶，然后加入3ml閃爍雞尾酒ScintiVerseII(Fisher)。在Wallacβ-計數器中計數放射性。結合數據的分析對于Ki測定競爭結合數據與單-位點結合模型相擬合，且使用Prizm GraphPad繪圖。用Cheng-Prusoff方程式Ki＝IC50/(1+[I]/KD)從IC50值計算Ki值，其中Ki為競爭配體的親合常數，[I]為游離的放射性配體的濃度，而KD為放射性配體的親合常數。
對于％結合對于一點結合測定，數據以1μM競爭化合物的全部特異結合的％表示合計的％＝100×(與1μM競爭化合物的特異結合/特異結合的總數)。結果全部試驗化合物顯示大鼠A1Ki值在0.6和433.8nM之間，人A1Ki值在1.6和1000nM之間，而人A2aKi值在132和49930nM之間。全部試驗化合物具有A2a/A1比值大于10，大部分的化合物大于20，許多大于50，且一些化合物大于100。至少一個化合物具有的A2a/A1比大于1000。
實施例112另一種測定方法材料見實施例111。細胞培養按照(KolliaS-Barker等人，J.Pharma.Exp.Ther.281(2)，761，1997)中描述的方法制備穩定表達重組人A1AdoR的CHO細胞(CHOA1AdoR細胞)，然后以CHO野生細胞形式培養。將CHO細胞在塑料碟上在Ham’s F-12介質中以單層培養，補充以10％胎牛血清、100U青霉素G和100μg鏈霉素，在5％CO2/95％空氣的濕潤氛圍下在37℃培養。CHO細胞中[3H]CPX結合位點的密度為26±2(n＝4)/mg蛋白。每周兩次用1mM EDTA的無Ca2+-Mg2+的HEPES-緩沖的Hank’s溶液將細胞分離后再次培養。在實驗中使用三種不同的CHOA1AdoR細胞株，且所有結果從兩或三種細胞株中的細胞確定。在這些細胞中的A1AdoRs密度為4000-8000fmol/mg蛋白，通過[3H]CPX特異結合的分析測定。放射性配體結合將生長在150亳米培養皿上的CHO細胞用HEPES-緩沖的Hank’s溶液漂洗，然后用細胞刮棒轉移并在冰冷的50mM Tris-HCl、pH值7.4中勻漿。將細胞勻漿在48,000xg離心15分鐘，將細胞膜制成顆粒物。將膜顆粒物在新鮮的緩沖液中通過再懸浮洗滌兩次并離心。將最終的顆粒物在少量體積的50mM Tris-HCl，pH 7.4中再懸浮，然后在-80℃下以1毫升的等分樣品保存，直至用于分析。
為測定A1AdoRs在CHO細胞膜中的密度，將100μl膜等分樣品(5μg蛋白)在25℃下用0.15-20nM[3H]CPX和腺苷脫氨酶(2 U/毫升)的100μl 50mM Tris-HCl，pH 7.4溶液培育2小時。用4毫升冰冷的50mM Tris-HCl緩沖液稀釋結束培育，然后在玻璃纖維過濾器(Schleicher和Schuell，Keene，NH)上通過真空過濾(Brandel，Gaithersburg，MD)直接收集膜。將過濾器用冰冷的緩沖液快速洗滌三次以除去未結合的放射性配體。將含有捕獲的膜結合放射性配體的過濾器片置于4毫升Scintiverse BD(Fisher)中，并用液體閃爍計數器確定放射性。為測定[3H]CPX的非特異性結合，如上所述培育膜并向培育緩沖液中加入10μM CPT。將在10μM CPT存在下的[3H]CPX結合定義為非特異性結合。通過從總的結合中減去非特異性結合測定放射性配體與A1AdoR的特異性結合。發現隨[3H]CPX濃度的升高，非特異性結合線性地升高。對每個[3H]CPX試驗濃度重復分析三次。
為測定A1AdoRs拮抗劑對于在CHO細胞中表達的人重組A1AdoR的親合性，測定在升高濃度的拮抗劑存在下2nM[3H]CPX的結合。在25℃，將CHO細胞膜的等分樣品(100μl∶5μg蛋白)、[3H]CPX、拮抗劑(0.1nM-100μM)、和腺苷脫氨酶(2U/毫升)在200μl 50mM Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)中培育3小時。如上所述結束測定。數據分析用放射性配體結合分析程序LIGAND 4.0(Elsevier-Biosoft)測定結合參數(即，Bmax，Kd，IC50，Ki和Hill常數)。
其它實施方案可以理解本發明已經結合上述詳細說明進行了描述，上述說明是用來舉例說明而并不是限制本發明的范圍，本發明范圍由附加的權利要求定義。其它方面、優點、和變化都在下面的權利要求范圍內。
權利要求
1.一種包括下式的化合物 其中R1和R2獨立地選自以下的基團a)氫；b)烷基，至少3個碳的烯基，或至少3個碳的炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基或者為未取代的，或者為被一個或多個選自羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，雜環基，酰基胺基，烷基磺酰氨基，和雜環基羰基氨基的取代基所功能化的；以及c)芳基或取代的芳基；R3選自下面的基團(a)選自由下列基團組成組的雙環、三環或五環的基團 其中雙環或三環基團既可以為未被取代的，也可為被一個或多個選自下面的取代基功能化的(a)烷基，烯基，和炔基；其中每個烷基，烯基，或炔基基團既可以為未被取代的，也可為被一個或多個選自下面的取代基功能化的(氨基)(R5)酰肼基羰基，(氨基)(R5)酰氧基羧基，(羥基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基，酰氧基，醛基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基烷基氨基，烷基膦酰基，烷基磺酰氨基，氨基甲酰基，R5，R5-烷氧基，R5-烷基氨基，氰基，氰基烷基氨基甲酰基，環烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，二烷基膦酰基，鹵代烷基磺酰氨基，雜環基烷基氨基，雜環基氨基甲酰基，羥基，羥基烷基磺酰氨基，肟基，膦酰基，取代的芳烷基氨基，取代的芳基羧基烷氧羰基，取代的雜芳基磺酰氨基，取代的雜環基，硫代氨基甲酰基，和三氟甲基；和(b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基，醛基，鏈烯氧基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基甲酰基，烷氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷基磺酰氧基，氨基，氨基烷基芳烷基氨基甲酰基，氨基烷基氨基甲酰基，氨基烷基雜環基烷基氨基甲酰基，氨基環烷基烷基環烷基氨基甲酰基，氨基環烷基氨基甲酰基，芳烷氧基羰基氨基，芳基雜環基，芳氧基，芳基磺酰氨基，芳基磺酰氧基，氨基甲酰基，羰基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基(烷基)氨基，R5-烷基烷基氨基甲酰基，R5-烷基氨基，R5-烷基氨基甲酰基，R5-烷基磺酰基，R5-烷基磺酰氨基，R5-烷硫基，R5-雜環基羰基，氰基，環烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基甲酰基，鹵素，雜環基，雜環基烷基氨基，羥基，肟基，磷酸酯，取代的芳烷基氨基，取代的雜環基，取代的雜環基磺酰氨基，亞磺酰基酰基氨基，和硫代氨基甲酰基；和(b)三環基團 其中三環基團為被一個或多個選自下面的取代基功能化的(a)烷基，烯基，和炔基；其中每個烷基，烯基，或炔基基團既可以為未被取代的，也可為被一個或多個選自下面的取代基功能化的(氨基)(R5)酰肼基羰基，(氨基)(R5)酰氧基羧基，(羥基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基，酰氧基，醛基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基烷基氨基，烷基膦酰基，烷基磺酰氨基，氨基甲酰基，R5，R5-烷氧基，R5-烷基氨基，氰基，氰基烷基氨基甲酰基，環烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，二烷基膦酰基，鹵代烷基磺酰氨基，雜環基烷基氨基，雜環基氨基甲酰基，羥基，羥基烷基磺酰氨基，肟基，膦酰基，取代的芳烷基氨基，取代的芳基羧基烷氧羰基，取代的雜芳基磺酰氨基，取代的雜環基，硫代氨基甲酰基，和三氟甲基；和(b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基，醛基，鏈烯氧基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基甲酰基，烷氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷基磺酰氧基，氨基，氨基烷基芳烷基氨基甲酰基，氨基烷基氨基甲酰基，氨基烷基雜環基烷基氨基甲酰基，氨基環烷基烷基環烷基氨基甲酰基，氨基環烷基氨基甲酰基，芳烷氧基羰基氨基，芳基雜環基，芳氧基，芳基磺酰氨基，芳基磺酰氧基，氨基甲酰基，羰基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基(烷基)氨基，R5-烷基烷基氨基甲酰基，R5-烷基氨基，R5-烷基氨基甲酰基，R5-烷基磺酰基，R5-烷基磺酰氨基，R5-烷硫基，R5-雜環基羰基，氰基，環烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基甲酰基，鹵素，雜環基，雜環基烷基氨基，肟基，磷酸酯，取代的芳烷基氨基，取代的雜環基，取代的雜環基磺酰氨基，亞磺酰基酰基氨基，和硫代氨基甲酰基；R4選自由氫，C1-4-烷基，C1-4-烷基-CO2H，和苯基組成的組；其中C1-4-烷基，C1-4-烷基-CO2H，和苯基既可以是未取代的，也可以是被一至三個選自下面的取代基功能化的鹵素，-OH，-OMe，-NH2，NO2，芐基，和被一至三個選自鹵素，-OH，-OMe，-NH2，和-NO2的取代基功能化的芐基；R5選自-CH2COOH，-C(CF3)2OH，-CONHNHSO2CF3，-CONHOR4，-CONHSO2R4，-CONHSO2NHR4，-C(OH)R4PO3H2，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R4，-NHPO3H2，-NHSO2R4，-NHSO2NHCOR4，-OPO3H2，-OSO3H，-PO(OH)R4，-PO3H2，-SO3H，-SO2NHR4，-SO3NHCOR4，-SO3NHCONHCO2R4，及以下基團 X1和X2獨立地選自O和S；Z選自單鍵，-O-，-(CH)1-3-，-O(CH2)1-2-，-CH2OCH2-，-(CH2)1-2O-，-CH＝CHCH2-，-CH＝CH-，和-CH2CH＝CH-；以及R6選自氫，烷基，酰基，烷基磺酰基，芳烷基，取代的芳烷基，取代的烷基和雜環基。
2.權利要求1的化合物，其中化合物選自非手性化合物，外消旋物，旋光活性化合物，純的非對映體，非對映體混合物，或藥理學可接受加成鹽的形式。
3.權利要求1的化合物，其中R1和R2各自為烷基。
4.權利要求1的化合物，其中R1和R2各自為正丙基。
5.權利要求1的化合物，其中R1是正丙基，且R3選自被-OH，-OMe，或-鹵素取代的芳烷基；甲基；和3-羥基丙基。
6.權利要求4的化合物，其中Z為單鍵。
7.權利要求6的化合物，其中R3為 其中R3既可以為未被取代的，也可為被一個或多個選自羥基，R5-，和R5-烯基的取代基功能化的。
8.權利要求7的化合物，其中化合物為5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.1]辛烷-1-羧酸。
9.權利要求7的化合物，其中化合物為8-(4-羥基-二環[3.2.1]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
10.權利要求7的化合物，其中化合物為5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸。
11.權利要求6的化合物，其中R3為 且其中R3既可以為未被取代的，也可為被一個或多個選自下面的取代基功能化的羥基，R5-烷基，-R5，R5-烯基，烷氧羰基，烷氧基羰基烷基，烷氧羰基烯基，羥烷基，醛基，烷氧基烷基，R5-烷氧基，磷酸酯，R5-烷基氨基甲酰基，和R5-烷基(烷基)氨基甲酰基。
12.權利要求11的化合物，其中化合物為8-(4-羥基-二環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
13.權利要求11的化合物，其中化合物為4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸。
14.權利要求11的化合物，其中化合物為4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-甲醛。
15.權利要求11的化合物，其中化合物為4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯。
16.權利要求11的化合物，其中化合物為3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸甲酯。
17.權利要求11的化合物，其中化合物為3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸甲酯。
18.權利要求11的化合物，其中化合物為3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸。
19.權利要求11的化合物，其中化合物為3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸。
20.權利要求11的化合物，其中化合物為4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丁酸。
21.權利要求11的化合物，其中化合物為磷酸單[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]酯。
22.權利要求11的化合物，其中化合物為{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羰基]-甲基-氨基}-乙酸。
23.權利要求11的化合物，其中化合物為{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛烷-1-羰基]-氨基}-乙酸。
24.權利要求11的化合物，其中化合物為3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸。
25.權利要求11的化合物，其中化合物為3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸甲酯。
26.權利要求11的化合物，其中化合物為3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸叔丁基酯。
27.權利要求11的化合物，其中化合物為3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-2-甲基-丙酸。
28.權利要求6的化合物，其中R3為 且其中R3既可以為未被取代的，也可為被一個或多個選自下面的取代基功能化的R5-烷基；-R5，R5-烯基，烷氧羰基，烷氧羰基烯基，羥烷基，醛基，和羥基。
29.權利要求28的化合物，其中化合物為6-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-立方烷-3-羧酸。
30.權利要求28的化合物，其中化合物為8-(6-羥甲基-立方烷-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
31.權利要求28的化合物，其中化合物為3-[6-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-立方烷-3-基]-丙烯酸。
32.權利要求6的化合物，其中R3為 且其中R3既可以為未被取代的，也可為被一個或多個選自下面的取代基功能化的R5-烷基，-R5，R5-烯基，R5-烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基烯基，羥烷基，醛基，和羥基。
33.權利要求32的化合物，其中化合物為[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.2]壬-1-基氧基]-乙酸。
34.權利要求32的化合物，其中化合物為8-(5-羥基-二環[3.2.2]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
35.權利要求32的化合物，其中化合物為5-(2，6-二氧代-1，3二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[3.2.2]壬烷-1-羧酸。
36.權利要求6的化合物，其中R3為 且其中R3既可以為未被取代的，也可為被一個或多個選自羥基，R5-烷氧基，R5-烯基，烷氧羰基和羰基的取代基功能化的。
37.權利要求36的化合物，其中化合物為8-(4-羥基-7-甲基-2，6-二氧雜-二環[3.3.1]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
38.權利要求36的化合物，其中化合物為[1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-7-甲基-2，6-二氧雜-二環[3.3.1]壬-4-基氧基]-乙酸。
39.一種包含權利要求1的化合物與適當的賦形劑的藥物組合物。
40.一種治療處于以腺苷濃度升高和/或腺苷敏感性提高為特征的狀態的患者的方法，該方法包括給予患者有效腺苷拮抗量的權利要求1的化合物。
41.權利要求40的方法，其中狀況選自心臟和循環障礙，中樞神經系統的變性疾病，呼吸障礙，表現為利尿劑治療的疾病，帕金森病，抑郁癥，創傷腦損傷，中風后神經學上的虧損，呼吸衰退，新生兒腦外傷，誦讀困難，機能亢進，囊性纖維化，肝臟硬化癥腹腔積液，新生兒呼吸暫停，腎衰竭，糖尿病，哮喘，和水腫的狀態。
42.權利要求40的方法，其中狀態選自充血性心衰或腎機能障礙。
43.一種制備8-取代的黃嘌呤的方法，包括以下步驟a)獲得N7，C8-二氫黃嘌呤；b)保護黃嘌呤的N7位；c)用強堿去除C8位質子而產生陰離子；d)用羧基，羰基，醛，或酮化合物捕獲所述陰離子；以及e)去N7位保護得到8-取代的黃嘌呤。
全文摘要
本發明基于式(I)化合物的發現，式(I)化合物出乎意料地為非常有效的和選擇性的腺苷A
文檔編號C07D473/06GK1402729SQ00816439
公開日2003年3月12日 申請日期2000年11月13日 優先權日1999年11月12日
發明者W·F·凱斯曼, J·E·道林, C·L·恩辛格, G·庫馬拉維爾, R·C·佩特, 常和西, 林國鐘 申請人:拜奧根有限公司