Ct-光熱療雙模態復合納米材料、其制備方法及應用
【專利說明】
【技術領域】
[0001]本發明涉及納米復合材料技術領域，特別是涉及一種CT-光熱療雙模態復合納米材料和其制備方法，以及其作為造影劑或光熱劑的應用。
【【背景技術】】
[0002]光熱治療指用電磁波照射病灶而產生熱殺傷。通過光熱試劑將光轉換為熱，導致蛋白質結構的改變或生物組織的碳化。此外，如果與常規藥物聯用，由于熱療產生的熱效應將在腫瘤微循環系統中促進血液流速，增加血管通透性，增加藥物在靶標區的富集能力。在光熱療中，溫度通常需要升到45°C以上，如果利用近紅外光照射，治療效果將可以達到足夠的深度殺死腫瘤細胞。由于其精準性與非侵入性，與其他諸如手術，放療等相比有一定優勢。目前基于光熱試劑的研究主要集中在三大類:1.金屬納米顆粒，包括最早研究的Au納米顆粒以及其后的Au納米棒等；2.碳材料，主要包括CNT，GO, rGO等；3.金屬氧化物、硫化物、砸化物等，主要包括W0、MoS、CuS、CuSe等。4.有機物，包括卟啉，多巴胺等。最近，銅的硫化物，如:Cu2 XS、硫化銅，其作為一種新型吸光材料其研究受到青睞，這主要是由于它較強的近紅外吸收能力，以及較低的生物毒性。
[0003]隨著醫學科技的發展，現代醫療技術已不僅僅滿足于單純的醫學診斷或治療，人們越來越需要一種集醫學診斷和治療于一體的高效醫療方法。另外，患者需要兩次承受造影劑及光熱劑的注射給藥，方可進行診斷和光熱療，這將增加患者所承受的造影劑或光熱劑毒副作用，可能導致患者健康的損壞，并會加重患者的經濟負擔。
[0004]鑒于此，克服該現有技術所存在的缺陷是本技術領域亟待解決的問題。
【
【發明內容】
】
[0005]本發明要解決的技術問題是提供一種適合作為電子計算機X射線斷層掃描技術(CT)的造影劑，同時適合作為光熱治療所采用的光熱劑的復合納米材料。在此，將高原子序數的貴金屬與硫化銅復合，制備了一種CT-光熱療雙模態診療用復合納米材料，利用金屬對X射線的強吸收能力作CT造影，同時銅的硫化物作為光熱療用，實現集診療于一體的臨床應用。
[0006]本發明進一步要解決的技術問題是提供一種上述復合納米材料的制備方法。
[0007]本發明采用如下技術方案:
[0008]本發明提供了一種CT-光熱療雙模態復合納米材料，其為以粒徑為3?10nm的貴金屬納米粒子為內核、以厚度為10?30nm的銅的硫化物納米粒子為外殼的復合納米顆粒。
[0009]—些實施方案中，所述銅的硫化物為硫化銅。
[0010]一些實施方案中，所述貴金屬納米粒子選自由金、銀、鉑、鈀、錫、鈷以及鎳組成的組中的至少一種。
[0011 ] —些實施方案中，所述貴金屬納米粒子以金或銀為主要成分。
[0012]本發明還提供了上述的復合納米材料的制備方法，包括如下步驟:
[0013](I)將貴金屬納米粒子分散于有機溶劑中，形成貴金屬納米粒子分散體；
[0014](2)在分散體中加入銅源，在氮氣或空氣氛圍下升溫至50?150°C，再在分散體中加入硫源，反應20?120分鐘，得到含有復合納米材料的反應體系；
[0015](3)將步驟(2)所得反應體系自然冷卻后加入正己烷-乙醇或乙醇-氯仿進行洗滌，得到復合納米材料。
[0016]—些實施方案中，所述貴金屬納米粒子按照如下方法制備:
[0017]將貴金屬鹽分散于還原性有機溶劑中，于60?300°C下反應30?120分鐘，得到貴金屬納米粒子。
[0018]一些實施方案中，所述銅源為硬脂酸銅、氯化銅或油酸銅。
[0019]一些實施方案中，所述硫源為單質硫、硫醇或硫脲。
[0020]一些實施方案中，步驟(2)中的反應溫度為80°C。
[0021]—些實施方案中，步驟(2)中所加入銅源中銅的物質的量與硫源中硫的物質的量之比為I?3:1。
[0022]本發明還提供了上述的復合納米材料作為CT成像造影劑和/或光熱劑的應用。
[0023]與現有技術相比，本發明的有益效果在于:本發明的納米材料以具有CT成像功能的貴金屬納米粒子作為內核，在內核外包裹了一層銅的硫化物納米粒子外殼，既可作為CT成像的造影劑，又可作為光熱療中所用的光熱劑，提高效率，降低對患者的毒副作用；本發明的復合納米材料的制備方法具有簡單易操作、條件易控制、可大規模生產的優點。
【【附圖說明】】
[0024]圖1是本發明實施例提供的一種復合納米材料的制備方法的流程圖；
[0025]圖2是本發明實施例提供的一種復合納米材料的透射電鏡圖；
[0026]圖3是本發明實施例提供的一種復合納米材料的X射線衍射分析圖；
[0027]圖4是本發明實施例提供的一種復合納米材料的光熱升溫圖；
[0028]圖5是本發明實施例提供的一種復合納米材料在裸鼠體內的CT成像圖；
[0029]圖6是本發明實施例提供的一種復合納米材料在裸鼠體內的光熱療效果圖。
【【具體實施方式】】
[0030]為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合附圖及實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并不用于限定本發明。
[0031]此外，下面所描述的本發明各個實施方式中所涉及到的技術特征只要彼此之間未構成沖突就可以相互組合。下述所稱復合納米材料即為CT-光熱療雙模態復合納米材料。
[0032]本發明利用了納米包裹技術，將在近紅外區有較強吸收的銅的硫化物納米粒子、具有CT成像功能的金屬納米粒子形成新的納米材料，以將CT造影功能和光熱特性集為一體。
[0033]本發明的復合納米材料，其內核為具有CT成像功能的貴金屬納米粒子。例如，本發明的具有CT成像功能的貴金屬納米粒子含有金、銀、鉑、鈀、錫、鈷以及鎳中的至少一種，但不排除其他可用的具有CT成像功能的納米粒子。包裹內核的為一銅的硫化物納米粒子層，銅的硫化物可以為硫化銅(CuS)，也可以為銅的其他硫化物，如Cu2 XS，本發明對貴金屬納米粒子的來源沒有特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的貴金屬納米粒子即可，如可以采用市售商品，也可以采用本領域技術人員熟知的制備貴金屬納米粒子的技術方案自行制備。
[0034]本發明的納米材料以具有CT成像功能的貴金屬納米粒子作為內核，在內核外包裹了一層銅的硫化物納米粒子外殼，既可作為CT成像的造影劑，又可作為光熱療中所用的光熱劑，提高效率，降低對患者的毒副作用。
[0035]圖1示出了根據本發明的實施方案，制備上述復合納米材料的方法流程。從圖1所示可見，制備方法主要包括三個步驟:首先，將貴金屬納米粒子分散于有機溶劑中，形成貴金屬納米粒子分散體。之后，在分散體中加入銅源，在氮氣或空氣氛圍下升溫至50?1500C，再在分散體中加入硫源，反應20?120分鐘，得到含有復合納米材料的反應體系。最后，將上述步驟所得反應體系冷卻后加入正己烷-乙醇或乙醇-氯仿進行洗滌，得到復合納米材料。
[0036]在貴金屬納米粒子分散體的形成步驟中，有機溶劑可以是具有8?18個碳的有機溶劑，例如，可以是12?18個碳的直鏈烷烴或烯烴，也可以是具有還原性的有機溶劑，具體可為油胺、甲苯或三辛胺。本發明對貴金屬納米粒子的來源沒有特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的貴金屬納米粒子即可，如可以采用市售商品，也可以采用本領域技術人員熟知的制備貴金屬納米粒子的技術方案自行制備。例如，可使用本領域技術人員熟知的溶劑熱法，將貴金屬鹽分散于還原性有機溶劑中，于60?300°C下反應30?120分鐘，得到貴金屬納米粒子，隨后，再對所得貴金屬納米粒子進行洗滌純化后備用。
[0037]之后，銅的硫化物外殼形成步驟中，銅源可以是硬脂酸銅、氯化銅或油酸銅，具有銅離子即可。硫源可以為單質硫、硫醇或硫脲，單質硫可以采用硫粉。反應在氮氣或空氣氛圍下均可進行，反應溫度為50?150°C，以80°C為佳。另外，制備過程中可以采用常規的混合方法，如攪拌，來使體系均勻地形成納米結構，屬于本領域普通技術人員作出的常規選擇。所加入銅源中銅的物質的量與硫源中硫的物質的量之比為I?3:1。當希望所得銅的硫化物均為硫化銅時，銅源中銅的物質的量與硫源中硫的物質的量可以相同。
[0038]最后，在復合納米材料的純化步驟中，冷卻可采用自然冷卻的方式，將反應體系置于室溫下進行自然冷卻，后正己烷-乙醇或乙醇-氯仿進行洗滌，洗滌劑的量可為反應體系體積的I?2倍，洗滌劑與反應體系均勻混合后，離心，收集復合納米材料。本發明對所述的離心或洗滌的方法沒有特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的離心或洗滌的技術方案即可。在本發明中，所述洗滌的次數優選為I次到5次。
[0039]本發明的復合納米材料的制備方法具有簡單易操作、條件易控制、可大規模生產的優點。
[0040]本發明所制備的復合納米材料的保存方式沒有特殊的限制，可以將其分散在有機溶劑中，形成分散體，以液態形式保存，也可以以固體形式保存。以液體保存時，有機溶劑的選擇參考貴金屬納米粒子分散體的形成步驟中的有機溶劑，在此不進行一一贅述。
[0041]本發明所得的復合納米材料的內核粒徑為3nm?lOOnm，外殼的厚度即銅的硫化物納米粒子的粒徑為1nm?30nmo
[0042]本發明對所得復合納米材料進行透射電鏡分析、X射線衍射分析。分析結果表明:本發明所得的復合納米材料呈球形均勻分布。
[0043]本發明對所述復合結構納米材料的進行了光熱升溫測試，測試結果表明:本發明的復合納米材料的濃度越高，所達到溫度越高。
[0044]在本發明的實施例中，可以將所得復合結構納米材料注入實驗動物體內，觀察所得納米材料的CT成像造影效果以及激光照射下的光熱效果。
[0045]實施例1:
[0046]本發明實施例1提供了一種復合納米材料，按照如下步驟制備:
[0047](I)將0.1mmol氯金酸分散于5mL油胺中，于120°C下反應60分鐘，降溫到室溫后用乙醇-正己烷洗滌后，得到金納米粒子；
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