專利名稱：作為香草酸受體拮抗劑的新化合物、其異構體或其藥物學可接受的鹽、及包含這些化合物 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為TRPVl拮抗劑的新化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，以及 包含這些化合物的藥物組合物。
背景技術：
香草酸受體-1 (VR1，或瞬時受體電位香草酸-1，TRPV1)是辣椒中的一種刺激性 成分一辣椒堿(8-甲基N-香草基-6-壬烯酰胺)的受體。TRPVl的分子克隆在1997年 已有報道(Caterina等人，1997，Nature, 389, pp816_824)，其屬于非選擇性陽離子通道 的TRP通道家族。TRPVl被諸如辣椒堿、樹脂大戟毒素、熱、酸、花生四烯酸乙醇胺、脂質 代謝物等的刺激所激活或致敏，因此，其在哺乳動物中作為有害刺激的分子整合體起到關 鍵性的作用(Tominaga 等人，1998，Neuron, 21 pp531_543 ；Hwang 等人，2000, PNAS, 97， PP6155-6160)。TRPVl主要是在原傳入感覺神經元中被表達，而且有報道稱還在例如以 下各種器官和組織中被表達膀胱、腎、肺、腸、皮膚、中樞神經系統(CNS)、以及非神經元 組織(Mezey 等人，2000，PNAS，97，pp3655_3660 ；Stander 等人，2004，Exp. Dermatol. 13， ppl29-139 ；Cortright 等人，2001，BBRC，281，ppll83_1189)，而且 TRPVl 蛋白在疼痛疾病 情況下被上調。內源/外源性刺激對TRPVl的激活不僅導致有害刺激的傳遞，而且還導致 諸如物質P、CGRP (降鈣素基因相關肽)的神經肽在神經元中的釋放，由此誘發神經原性炎 癥。TRPVl失效小鼠在包括有害機械刺激和急性熱刺激的寬范圍行為測試中表現出正常的 應答，但是在炎癥狀態下幾乎不表現熱過敏性(thermal hypersensitivity) (Caterina等 人，2000，Science, 288，pp306_313 ；Davis 等人，2000，Nature，405，ppl83_187 ；Karai 等人， 2004，J. Clin. Invest.，113，ppl344_1352)。如上所述，TRPVl失效小鼠對熱或有害刺激表現出降低的應答，這已得到TRPVl 拮抗劑在數個動物疼痛模型中的作用的支持(Immke等人，2006，Semin. Cell. Dev. Biol.， 17(5)，pp582-91 ；Ma 等人，2007，Expert Opin. Ther. Targets, 11 (3), ρρ307_20)。己知的 TRPVl拮抗劑-capsaz印ine在數種炎性疼痛和神經性疼痛的模型中降低由物理性刺激導 致的痛覺過敏(Walker 等人，2003，JPET，304，pp56-62 ；Garcia-Martinez 等人，2002，PNAS， 99,2374-2379)。另外，用TRPVl激動劑辣椒堿等處理傳入感覺神經元的原代培養物，導致 神經功能的損傷以及神經細胞的死亡。TRPVl拮抗劑對此等神經功能的損傷以及神經細 胞死亡起到防御作用(Holzer P.，1991，Pharmacological Reviews,43, ppl43_201 ；Mezey 等人，2000，PNAS, 97, 3655-3660) ο TRPVl在分布于胃腸道的所有區域中的感覺神經元上 被表達，而且在炎性疾病如腸易激綜合征和炎性腸疾病中被高度表達(Chan等人，2003， Lancet, 361，pp385_391 ；Yiangou 等人，2001, Lancet, 357，ppl338_1339)。另外，激活 TRPVl 會刺激感覺神經，這又會導致神經肽的釋放，而神經肽已知在胃腸道疾病中扮演著關鍵的 角色，所述胃腸道疾病例如是胃-食管回流疾病(GERD)以及胃十二指腸潰瘍(Holzer P.， 2004，Eur.J. Pharmacol. 500，pp231_241 ；Geppetti 等人，2004，Br. J. Pharmacol.，141，PP1313-1320)。表達TRPVl的傳入神經豐富地分布在氣道粘膜中，而且支氣管過敏性與痛覺過敏 具有非常類似的機理。質子和脂氧化酶已知是TRPVl的內源性配體，眾所周知它們是對哮 喘和慢性阻塞性肺病的發展負責的關鍵因素(Hwang等人，2002，Curr. Opin. Pharmacol. pp235-242 ；Spina 等人，2002，Curr. Opin. Pharmacol. pp264_272)。另外，有報道稱，空氣 污染物質，一類導致哮喘的物質，即顆粒物，特異性地作用在TRPVl上，而且該作用能夠 被 capsazepine 抑制(Veronesi 等人，2001，NeuroToxicology, 22, pp795_810)。尿道膀 胱過敏和尿失禁是由各種中樞/周圍神經疾病或損傷導致的，而且在傳入神經和尿道上 皮細胞中表達的TRPVl在膀胱炎癥中扮演著重要的角色(Birder等人，2001，PNAS，98， PP13396-13401)。再者，TRPVl失效小鼠在解剖方面是正常的，但是與野生型小鼠相比，具有 更高頻率的、低幅度的、不可避免的膀胱收縮以及膀胱灌注期間降低的反射性排空(reflex voiding)，這因此表明 TRPVl 影響膀胱的功能(Birder 等人，2002，Nat. Neuroscience, 5, PP856-860)。TRPVl分布在人表皮角質形成細胞以及原傳入感覺神經中(Denda等人，2001， Biochem. Biophys. Res. Commun. ,285, ppl250_1252 ；Inoue 等人，2002, Biochem. Biophys. Res. Commun.，291，ppl24_129)，并且由于神經/非神經因素，其涉及各種有害刺激以及疼 痛如皮膚刺激和瘙癢的傳遞，由此與皮膚疾病和病變如皮膚炎癥的病因學具有密切的相 關性。這得到以下報道的支持TRPV1拮抗劑-capsaz印ine抑制人皮膚細胞中的炎性介 質(Southall 等人，2003，J. Pharmacol. Exp. Ther.，304，pp217_222)。在近幾年中，對于 TRPVl的其他作用也已有了證據的積累。TRPVl有可能通過感覺血管活性神經肽的釋放而 牽涉于血流/壓力的調節，而且還牽涉于血漿葡萄糖水平的調節和I型糖尿病的發病機理 中(Inoue 等人，Cir. Res. ,2006,99, pp 119-31 ；Razavi 等人，2006，Cell, 127，ppll23_35 ； Gram 等人，2007，Eur. J. Neurosci.，25，pp213_23)。另外，有報道稱，TRPVl 失效小鼠與 其野生型小鼠相比表現出更少的焦慮相關行為，在行動上沒有差異(Marsch等人，2007， J.Neurosci.，27(4)，pp832_9)。基于上述信息，已有人正在研制各種TRPVl拮抗劑，而且一些涉及TRPVl拮抗劑 的專利和專利申請已被公開(Szallasi 等人，2007，Nat. Rev. Drug Discov.，6，pp357_72 ； Appendino 等人，2006, Progress in Medicinal Chemistry, 44, ppl45_180 ;Rami 等人， 2004,Drug Discovery Today Therapeutic Strategies, l,pp97-104 ；Correll ^Α 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16,pp783-795 ；Kyle 等人，2006，Expert Opin. Ther. Patents, 16，pp977-996)。本發明的化合物用于預防和治療與TRPVl活性有關的疾病(Nagy等人，2004， Eur. J. Pharmaco 1. 500，351 -369)，包括但不限于疼痛，如急性疼痛、慢性疼痛、神經病 疼痛、術后疼痛、風濕性過節痛、骨關節痛、帶狀皰疹后神經痛、神經痛、頭痛、牙疼、骨 盆痛、偏頭痛、骨癌疼痛、乳腺痛和內臟痛(Petersen等人，2000，Pain 88，ppl25_133 ； Walker 等人，2003，J. Pharmacol. Exp. Ther.，304，pp56_62 ；Morgan 等人，2005，J. Orofac. Pain,19, pp248-60 ；Dinis 等入，2005， Eur.Urol. ,48, ppl62-7 ；Akerman 等入，2004， Br. J. Pharmco 1.，142，ppl354_1360 ；Ghilardi 等人，2005，J. Neurosci.，25，3126-31 ； Gopinath等人，2005，BMC Womens Health，5，2-9)；神經相關疾病，如神經病、HIV相關的 神經病、神經損傷、神經變性和中風(Park等人，1999，Arch. Pharm. Res. 22，pp432_434 ；Kim 等人，2005，J. Neurosci. 25(3), pp662_671)；糖尿病神經病變(Kamei 等人，2001， Eur. J. Pharmacol. 422, pp83_86)；便急；腸易激綜合征(Chan 等人，2003，Lancet, 361, pp385-391)；炎性腸疾病(Yiangou 等人，2001，Lancet 357，ppl338_1339)；胃腸道疾 病，如胃-食管回流疾病(GERD)、胃十二指腸潰瘍和克羅恩病(Holzer P, 2004, Eur. J. Pharm.，500，pp231_241 ；Geppetti 等人，2004，Br.J. Pharmacol.，141，ppl313_1320)； 呼吸疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽(Hwang等人，2002，Curr. Opin. Pharmaco 1 · PP235-242 ；Spina 等人,2002，Curr.Opin. Pharmacol. pp264-272 ；Geppetti 等人,2006， Eur. J. Pharmacol.，533，pp207_214 ；McLeod 等人，2006，Cough, 2,10)；尿失禁(Birder 等 人，2002，Nat. Neuroscience 5，pp856_860)；尿道膀胱過敏(Birder 等人，2001，PNAS，98， PP13396-13401)；神經性/變應性/炎性皮膚病，如牛皮癬、瘙癢、癢疹和皮炎(Southall 等人，2003，J. Pharmacol. Exp. Ther.，304，pp217_222)；皮膚、眼或粘膜的刺激(Tominaga 等人，1998，Neuron 21pp531_543)；聽覺過敏；耳鳴；前庭過敏(Balaban等人，2003， Hear Res. 175，ppl65_70)；心臟病，如心肌缺血(Scotland 等人，2004，Circ. Res. 95， ppl027-1034 ； Pan 等人，2004，Circulation 110，ppl826_1831)；出血性休克(Akabori 等人，2007，Ann. Surg. ,245(6)，pp964_70)；有關毛發生長的疾病，如多毛癥、脫發、禿發 (Bodo 等人,2005，Am. J. Patho. 166，pp985_998 ；Biro 等人,2006，J. Invest. Dermatol. PP1-4)；鼻炎(Seki 等人，2006，Rhinology, 44, ppl28_34)；胰腺炎(Hutter 等人，2005， Pancreas，30，pp260-5)；膀胱炎(Dinis 等人，2004，J. Neurosci.，24，ppll253_63 ； Sculptoreanu 等人，2005，Neurosci. Lett. 381，pp42_6)；外陰痛(Tympanidis 等人，2004， Eur. J. Pain,8, ppl2-33)；心理疾病，如焦慮或恐懼(Marsch 等人，2007，J. Neurosci., 27(4)，pp832-9)。與VRl活性有關的化合物例如在以下文獻中得到討論W0 02/61317， W002/090326, WO 02/16318， WO 02/16319， WO 03/053945， WO 03/099284， WO 03/049702， WO 03/049702, WO 03/029199, WO 03/70247, WO 04/07495, WO 04/72068, W004/035549, WO 04/014871， WO 04/024154， WO 04/024710， WO 04/029031， W004/089877, WO 04/089881， WO 04/072069, WO 04/111009, WO 05/03084, W005/073193, WO 05/051390, WO 05/049613， WO 05/049601,WO 05/047280, W005/047279,WO 05/044802, WO 05/044786,WO 06/097817, WO 06/098554, W006/100520, WO 06/101321,WO 06/102645, WO 06/103503,WO 06/111346， W006/101321,W0 06/101318, WO 06/1113769,WO 06/116563, WO 06/120481,W006/122250, WO 06/122799， WO 06/129164， WO 06/51378， WO 06/95263， WO 07/42906， WO 07/45462， WO 07/50732， WO 07/54474， WO 07/54480， WO 07/63925， WO 07/65663， WO 07/65888， WO 07/67619, WO 07/67710, WO 07/67711, WO 07/67756, WO 07/67757, W007/63925, W007/65662, W007/65663, W007/65888, W007/69773, US20070149517,或 US20070149513。更具體而言，WO 06/101321和WO 06/101318涉及具有聯苯基部分結構的VRl調 節劑。經過廣泛且深入的研究，本發明的發明者繼而合成了具有VRl拮抗活性的新化合物。 該新的化合物具有聯苯基結構，其中一個苯環在相對于與其余分子部分連接的位置為對位 的位置上被三氟甲基或氟取代，并且在鄰位(相對于所述連接位置)具有至少一個額外的 取代基。與WO 06/101321或WO 06/101318中公開的沒有這些特征的特殊組合的化合物相 比，本發明的化合物在其物理化學特性上顯示出顯著的改進，如代謝穩定性或者藥物代謝動力學特性。因此，本發明的一個目的是提供作為TRPVl強效拮抗劑的新化合物、其異構體及 其藥物學可接受的鹽；而且還提供包含上述化合物的藥物組合物。

發明內容
本發明提供以下式(Ia)的新化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽其中， A 是-C = C-或-CH-CH-；R1是氫或C1-C3烷基；R2和R3獨立地是氫、鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵代(C1-C3)烷基、 (C2-C5)烯基或(C2-C5)炔基；R4是鹵代(C1-C3)烷基或鹵素；R5是C2-C10烷基、C2-C10烷氧基、C1-C5烷氧基(C1-C5)烷氧基、C1-C5烷氧基 (C1-C5)烷基氨基、C2-C10烷基氨基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6環烷基氨基、C3-C6環 烷氧基、或(C3-C6)環烷基(C1-C3)烷基氧基；以及R6是氫、Cl-ClO烷基、Cl-ClO烷氧基或Cl-ClO烷基氨基。本發明還提供以下式(I)的新化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽其中， R1是氫、甲基或乙基；R2和R3獨立地是氫、鹵素、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；R4是三氟甲基或氟；R5是C2-C5烷基、C2-C5烷氧基、C1-C2烷氧基(C1-C3)烷氧基、C1-C2烷氧基 (C1-C3)烷基氨基、C2-C5烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、C3-C6環烷基氨基、C3-C6環烷 氧基或(C3-C6)環烷基(C1-C3)烷基氧基；以及R6是氫、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C1-C5烷基氨基。本發明的另一個方面是如上所述的根據式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物 學可接受的鹽，其中如果R5是乙氧基、丁氧基、戊氧基、(C3-C6)環烷氧基或(C3-C6)環烷基 (C1-C3)烷基氧基，則R1為甲基。
0028]在如上進一步公開的式(Ia)或(I)的化合物的另一個實施方案中，如果R5是乙 氧基、丁氧基或戊氧基，且R4同時為氟，則R1是甲基。
在如上進一步公開的式(Ia)或(I)的化合物的另一個實施方案中，如果R5是乙 氧基、丁氧基或戊氧基，則R4為三氟甲基。在該具體的實施方案中，R1優選為甲基。本發明的另一個方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的 鹽，其中R1是氫，R2是鹵素，以及R5為C2-C4烷基或C2-C4烷基氨基。本發明的一個方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的 鹽，其中R1是氫，R2是氟，R3是氫、氟、氰基、甲基、乙烯基或乙炔基，R4是三氟甲基，R5是 C2-C4烷基或C2-C4烷基氨基，以及R6是氫。本發明的另一個方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的 鹽，其中R1是氫、甲基、乙基，并優選為甲基。本發明的一個方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的 鹽，其中R1是甲基，R2是商素，以及R5是C2-C4烷基、C2-C4烷基氧基或C2-C4烷基氨基。本發明的另一個方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的 鹽，其中，R1是甲基；R2 是氟；R3是氫、氟、乙烯基、甲基或乙炔基；R5是C2-C4烷基、C2_C4烷基氧基或C2-C4烷基氨基；以及R6是氫或C1-C3烷基。本發明的一個方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的 鹽，其中R2和R3獨立地是氫、氟、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基，并優 選為氫、氟、氰基、甲基、乙烯基或乙炔基。本發明的一個方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的 鹽，其中R2和R3都是氟。本發明的一個方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的 鹽，其中R4是氟或優選地是三氟甲基。本發明的一個方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的 鹽，其中R5和R6都是C1-C3烷基，或優選為甲基、乙基或丙基，或更優選為丙基。本發明的一個方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的 鹽，其中R6是氫。本發明的一個方面是上述式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的
鹽，其中R5是乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基、異丁氧基、仲丁氧基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、仲丁 基氨基或環己基甲氧基，條件是如果&為乙氧基、丁氧基、戊氧基或環己基甲氧基，則隊為 甲基。本發明的另一個方面是如上進一步描述的式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥 物學可接受的鹽，其中如果R1是甲基或乙基，則該化合物可以是純的對映異構體或者可以 是(R)-和(S)-對映異構體的混合物，且R1所連接的碳原子優選為(R)-構型。本發明的另一個方面是如上進一步描述的式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥 物學可接受的鹽，其中，
R5是C2-C5烷基、(C2-C5)烷基氧基、C1-C4烷基氨基或(C3-C6)環烷基烷氧基氧 基，其中優選地R5為C2-C4烷基、(C2-C4)烷基氧基或C2-C4烷基氨基，其中特別優選地R5是C2-C4烷基或C1-C3烷基氨基，其中特別優選地R5為乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨 基、仲丁基氨基或環己基甲氧基，其中特別優選地R5是C2-C4烷基、丙氧基、異丙氧基或C2-C4烷基氨基，其中甚至更優選地R5為乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、丙氧基、異丙氧基、乙基氨基、 正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基或仲丁基氨基，其中甚至更優選地R5是正丙基、正丁基、異丁基、異丙氧基、仲丁氧基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基 氨基、正丁基氨基，其中更優選地R5為正丙基、正丁基、異丁基、正丙氧基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、正丁基 氨基，其中甚至更優選地R5是丙基、丁基、異丁基、乙基氨基、丙基氨基或異丙基氨基，其中甚至更優選地R5為丙基、丁基、乙基氨基、丙基氨基或異丙基氨基。根據本發明優選的化合物的例子選自以下組中N-[l_(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_(2_丙氨基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基_芐基)-3- (2_丙氨基_4_三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺， (R) -3- (2- 丁氨基-4-三氟甲基-苯基)-N- [1- (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_丙氧基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2，6_ 二丙基_4_三 氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_乙氧基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_乙氨基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-芐基)-3_(2_丙氨基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-芐基)_3_ (2_丙氨基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)_3_(2_丙氨基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，N- (3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)_3_ (2_丙氧基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，
(R)-3-(2，6- 二丁基-4-三氟甲基-苯基)-N_[l-(3，5_ 二氟-4-甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺，(R)-3_(2，6- 二乙基-4-三氟甲基-苯基)-N_[l_ (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)_3_ (2_乙氨基_4_三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，3-(2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基_5_甲基-芐 基)_丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基_芐基)_3_ (2_異丙氧基_4_三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_丙基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)_3_ (2_丙基_4_三氟甲基-苯基)-丙烯 酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-芐基)_3_ (2_丙基_4_三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，(R) -3- (2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-N_[l_ (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -N- [1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)-丙基]_3_ (2_丙基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_異丙氧基_4_三 氟甲基-苯基)-丙烯酰胺， (R) -N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (4_氟_2_丙氧基-苯 基)_丙烯酰胺，(R) -N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (4_氟_2_丙氨基-苯 基)_丙烯酰胺，(R) -3- (2- 丁氧基-4-三氟甲基-苯基)_N_ [1_ (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2- 丁氧基-4-氟-苯基)-N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3_(2_丙基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，(R) -3- (2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-N- [1_ (3_氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2-仲丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N- [ 1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺，(R)-3-(2-仲丁氧基-4-氟-苯基)-N_[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -N- [1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]_3_ (2_乙氨基_4_氟-苯基)_丙烯酰胺， N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3- (2_乙氨基_4_氟-苯基)-丙烯酰 胺， (R) -N- (2-氟-4- {1- [3_ (2_丙基_4_三氟甲基-苯基)-烯丙基氨基]-乙基} _苯 基)_甲磺酰胺，(R) -3- (2- 丁氨基-4-氟-苯基)-N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，3-(2- 丁氨基-4-氟-苯基)-N-(3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-芐基)_丙烯酰 胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_異丁基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-3-(2-環己基甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (4_氟_2_丙基-苯 基)_丙烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-芐基)_3_ (2_異丙氨基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，以及(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_丙氨基_4_三氟 甲基-苯基)-丙酰胺。根據本發明特別優選的化合物的例子選自以下組中N-[l_(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2_丙氨基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺， (R) -3- (2- 丁氨基-4-三氟甲基-苯基)-N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_(2_丙氧基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_(2，6_ 二丙基_4_三 氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_乙氧基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_乙氨基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，N-(3_氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-芐基)-3-(2_丙氨基-4-三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-芐基)-3- (2_丙氨基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，N-(3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基_芐基)-3-(2_丙氨基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，(R)-3_(2，6- 二乙基-4-三氟甲基-苯基)-N_[l_ (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基_芐基)-3- (2_乙氨基_4_三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3-(2_異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)_丙 烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_丙基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R) -3- (2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1- (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_(2_異丙氧基_4_三 氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R) -3" (2- 丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2- 丁氧基-4-氟-苯基)-N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，N-(3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3-(2_丙基-4-三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，(R) -3- (2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-N- [1- (3-氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，(R)-3-(2-仲丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l_(3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺，(R)-3-(2-仲丁氧基-4-氟-苯基)-N-[l_(3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]_3_ (2_乙氨基_4_氟-苯 基)_丙烯酰胺，(R) -N- (2-氟-4- {1- [3_ (2_丙基_4_三氟甲基-苯基)-烯丙基氨基]-乙基} _苯 基)_甲磺酰胺，(R) -3- (2- 丁氨基-4-氟-苯基)-N- [ 1- (3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_異丁基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺，以及N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-芐基)_3_ (2_異丙氨基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺。根據本發明的式(Ia)或(I)的化合物可通過以下反應路線進行化學合成。然而， 這些路線僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制。路線1
路線1顯示了一種用于合成帶有各種取代基的丙烯酰胺化合物的建議方法。使用 DMTMM{4-(4，6- 二甲氧基_1，3，5_三嗪-2-基)_4_甲基氯化嗎啉}，使取代的芐基胺(1) 與苯基丙烯酸(2)反應，產生芐基苯基丙烯酰胺(3) (Tetrahedron Lett.，1999，40，5327)。路線2
路線2顯示了一種用于合成帶有各種取代基的丙烯酰胺化合物(11)的建議方法。 通過氫化4-取代的2-硝基苯甲酸(4)制備4-取代的2-氨基苯甲酸(5)，通過還原胺化 將其轉化為相應的烷基氨基苯甲酸(6)。該取代的苯甲酸(6)轉化為相應的Weinreb酰胺 (7)，后者通過氫化鋁鋰進行還原，形成取代的苯甲醛(8)。該苯甲醛(8)通過Wittig反應 轉化為苯基丙烯酸甲基酯(9)。該苯基丙烯酸甲基酯(9)用氫氧化鋰進行水解，得到苯基丙 烯酸(10)。該苯基丙烯酸(10)與取代的芐基胺(1)如路線1所示進行反應，得到芐基苯基 丙烯酰胺(11)。路線3
路線3顯示了一種更為有效地合成烷基氨基苯甲酸(6)的方法，該化合物是制備 芐基苯基丙烯酰胺(11)的中間體。4-取代的2-硝基苯甲酸(4)在醛和乙酸存在下進行 一鍋氫化反應，替代包括化合物4的氫化以及相應的2-氨基苯甲酸5的還原性胺化的2步法。路線4
路線4顯示了用于合成Weinreb酰胺(7)的可替代方法，該化合物是制備芐基苯 基丙烯酰胺(11)的中間體。4-取代的2-硝基苯甲酸(4)被轉化為相應的Weinreb酰胺 (12)。氫化Weinreb酰胺(12)，然后用醛進行還原性胺化，得到Weinreb酰胺(7)。路線5
路線5顯示了一種用于合成帶有各種取代基的丙烯酰胺化合物(20)的建議方法。 4_取代的2-羥基苯甲酸(13)與烷基鹵和碳酸鉀反應，產生相應的烷氧基苯甲酸酯(14)， 該化合物用氫氧化鋰進行水解，形成烷氧基苯甲酸(15)。該取代的苯甲酸(15)用與路線2 中芐基苯基丙烯酰胺(11)所用方法類似的方法轉化為芐基苯基丙烯酰胺(20)。路線6
路線6顯示了用于合成苯基丙烯酸甲基酯(18)的可替代方法，該化合物是制備芐 基苯基丙烯酰胺(20)的中間體。4-取代的2-羥基苯甲醛(21)通過Wittig反應轉化為 相應的苯基丙烯酸甲基酯(22)，該化合物與烷基鹵和碳酸鉀反應，形成苯基丙烯酸甲基酯 (18)。路線7
路線7顯示了一種用于合成帶有各種取代基的丙烯酰胺化合物(25)的建議方法。 4_三氟甲基碘苯通過鈀催化的偶聯反應被轉化為取代的苯基丙烯酸甲基酯(23)。該苯基 丙烯酸甲基酯(23)用氫氧化鋰進行水解，得到苯基丙烯酸(24)。該苯基丙烯酸(24)如路 線1中所述與取代的芐基胺(1)反應，得到芐基苯基丙烯酰胺(25)。[路線8: 路線8顯示了一種用于合成帶有各種取代基的丙烯酰胺化合物(32)的建議方法。 取代的苯甲酰氯(26)在堿存在下與2-氨基-2-甲基-1-丙醇反應，所得的產物用亞硫酰 氯處理，然后用氫氧化鈉處理，得到二氫-噁唑化合物(27)。低溫下用正丁基鋰處理后，化 合物27與烷基鹵反應，得到二取代的二氫-噁唑(28)。該化合物28用濃鹽酸水解為相應 的苯甲酸，將其轉化為Weinreb酰胺(29)。用氫化鋁鋰還原化合物29后，所得的醛在合適 的Wittig反應條件下轉化為苯基丙烯酸酯(30)。該丙烯酸酯(30)用氫氧化鋰水解，產生 相應的丙烯酸(31)。取代的芐基胺(1)如路線1中所述與丙烯酸(31)反應，產生芐基苯基 丙烯酰胺(32)。路線9
路線9顯示了一種用于合成帶有各種取代基的酰胺化合物(33)的建議方法。取 代的丙烯酰胺(3)在氫壓下用Pd/C進行還原，得到酰胺化合物(33)。本發明還提供用作藥物的式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽。在一個實施方案中，本發明還提供一種藥物組合物，其包含式(Ia)或(I)的化合 物、其異構體或藥物學可接受的鹽作為活性成分以及藥物學可接受的載體。在另一個實施方案中，本發明還提供一種用于預防或治療與香草酸受體的病理學 刺激和/或異常表達有關的病癥的組合物，其包含式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥 物學可接受的鹽。
在一個優選的方面，本發明提供包含式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學 可接受的鹽的藥物組合物，其用于治療選自以下組中的病癥疼痛、關節的炎性疾病、神經 病、HIV相關的神經病、神經損傷、神經變性、中風、包括尿失禁的尿道膀胱過敏、膀胱炎、胃 十二指腸潰瘍、腸易激綜合征(IBS)和炎性腸疾病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、 克羅恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神經性/變應性/炎性皮膚病、牛皮癬、瘙癢、癢疹、 對皮膚、眼或粘膜的刺激、聽覺過敏、耳鳴、前庭過敏、偶發性眩暈、心臟病如心肌缺血、有關 毛發生長的疾病如脫發、禿發、鼻炎、以及胰腺炎。在一個特別優選的方面中，本發明涉及包含式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或 藥物學可接受的鹽的藥物組合物，其如上所述用于治療疼痛，其中所述疼痛是選自以下組 中的病癥或者與之有關骨關節炎、類風濕關節炎、強直性脊柱炎、糖尿病性神經痛、術后疼 痛、牙疼、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纖維肌肉痛、肌筋膜疼痛綜合征和背部疼痛)、內臟 痛、偏頭痛、和其他類型的頭痛。本發明還提供包含式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽的藥物 組合物，其特征在于是用于口服給藥。在一個方面中，本發明涉及式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的 鹽在制備藥物中的應用。在另一個方面中，本發明涉及式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受 的鹽在制備用于預防或治療與香草酸受體的異常表達和/或異常激活有關的病癥的藥物 中的應用。在優選的方面中，本發明涉及式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受 的鹽在制備用于預防或治療選自以下組中的病癥的藥物中的應用疼痛、關節的炎性疾病、 神經病、HIV相關的神經病、神經損傷、神經變性、中風、包括尿失禁的尿道膀胱過敏、膀胱 炎、胃十二指腸潰瘍、腸易激綜合征(IBS)和炎性腸疾病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病 (GERD)、克羅恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神經性/變應性/炎性皮膚病、牛皮癬、瘙 癢、癢疹、對皮膚、眼或粘膜的刺激、聽覺過敏、耳鳴、前庭過敏、偶發性眩暈、心臟病如心肌 缺血、有關毛發生長的疾病如脫發、禿發、鼻炎、以及胰腺炎。在特別優選的方面中，本發明涉及式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可 接受的鹽在制備用于預防或治療如上所述的疼痛的藥物中的應用，其中所述疼痛是選自以 下組中的病癥或者與之有關骨關節炎、類風濕關節炎、強直性脊柱炎、糖尿病性神經痛、術 后疼痛、牙疼、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纖維肌肉痛、肌筋膜疼痛綜合征和背部疼痛)、內 臟痛、偏頭痛、和其他類型的頭痛。在另一個方面中，本發明涉及抑制患者中香草酸配體與香草酸受體結合的方法， 其包括使患者中表達香草酸受體的細胞與式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接 受的鹽相接觸。在另一個方面中，本發明涉及預防或治療與香草酸受體的病理學刺激和/或異常 表達有關的病癥的方法。在另一個方面中，本發明還提供預防或治療選自以下組中的病癥的方法疼痛、關 節的炎性疾病、神經病、HIV相關的神經病、神經損傷、神經變性、中風、包括尿失禁的尿道膀 胱過敏、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、腸易激綜合征(IBS)和炎性腸疾病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克羅恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神經性/變應性/炎性皮膚病、牛 皮癬、瘙癢、癢疹、對皮膚、眼或粘膜的刺激、聽覺過敏、耳鳴、前庭過敏、偶發性眩暈、心臟病 如心肌缺血、有關毛發生長的疾病如脫發、禿發、鼻炎、以及胰腺炎，該方法包括向有此需要 的哺乳動物包括人給藥治療有效量的式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的
Τττ . ο在特別優選的方面中，本發明提供治療疼痛的方法，其是給藥如上所述的式(Ia) 或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，其中所述疼痛是選自以下組中的病癥或 者與之有關骨關節炎、類風濕關節炎、強直性脊柱炎、糖尿病性神經痛、術后疼痛、牙疼、非 炎性肌肉骨骼疼痛(包括纖維肌肉痛、肌筋膜疼痛綜合征和背部疼痛)、內臟痛、偏頭痛、和 其他類型的頭痛。以下將描述制劑的配制方法以及賦形劑的種類，但本發明并不僅限于此。根據本發明的式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽可制備成包 含藥物學可接受的載體、輔劑、稀釋劑等的藥物組合物的形式。例如，本發明的化合物可溶 解在油、丙二醇或者常用于制備注射液的其他溶劑中。載體的合適例子包括但不限于生理 鹽水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸異丙基酯等。對于局部給藥，本發明的化合物可配 制成軟膏或者乳膏的形式。根據本發明的化合物也可以藥物學可接受的鹽的形式使用，并且還可單獨給藥或 者與其他藥物活性化合物聯合或者混合給藥。本發明的化合物可溶解、懸浮或者乳化在水溶性溶劑如鹽水溶液和5%葡萄糖溶 液，或者非水溶性溶劑如植物油、合成脂肪酸甘油酯、高級脂肪酸酯、和丙二醇中，由此配制 成注射劑。本發明的制劑可包含常規的添加劑如增溶劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑和 防腐劑。本發明化合物的優選給藥量可根據各種因素變化，所述因素包括患者的健康狀 況和體重、具體疾病的嚴重程度、藥物的劑型、給藥途徑和時間，但是本領域技術人員可 適當地進行選擇。本發明化合物的優選日給藥劑量為0.001-100mg/kg體重，更優選為 0.01-30mg/kg體重。該劑量可每日一次給藥或者每日分數次給藥。本發明的化合物在藥物 組合物中的使用量，以該組合物的總重量計，為0. 0001 10重量％，并優選0. 001 1重 量％。本發明的藥物組合物可通過各種途徑給藥于哺乳動物個體，包括大鼠、小鼠、家 畜、人等。可容易預期的給藥方法包括口服和直腸給藥、靜脈內、肌肉內、皮下、陰道內、硬腦 月莫(duramatral)胃內(intracerbroventricular) 身寸0
具體實施例方式在描述本發明的化合物、包含該化合物的藥物組合物、使用這些化合物及組合物 的方法、以及這些化合物及組合物的應用時，本申請中所用的所有術語應具有本領域技術 人員如藥物化學家、藥學家或者醫生通常使用的含義。例如，以下給出具體基團的一些定 義“烷基”包括單價飽和的脂族烴基。烴鏈可為直鏈或分支的。“烷基”優選具有1-6 個碳原子(“C1-C6烷基”)，并在一些情況下優選1-5個碳原子(“C1-C5烷基”)，1-4個碳原子(“C1-C4烷基”)或僅1-3個碳原子(“C1-C3烷基”)。該術語例如是甲基、乙基、正
丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基等。“烯基”包括單價的烯鍵不飽和的脂族烴基，可為直鏈或分支的，并具有至少一個 雙鍵。“烯基”優選具有2-5個碳原子(“C2-C5烯基”)，2-4個碳原子(“C2-C4烯基”)， 或僅2-3個碳原子(“C2-C3烯基”)。特別優選的烯基包括乙烯基(-CH = CH2)、正丙烯基 (-CH2CH = CH2)、異丙烯基(C(CH3) = CH2)等。優選的“烯基”是乙烯基。“烷氧基"包括基團-0R，其中R為如上進一步定義的“烷基”。具體的烷氧基包 括例如甲氧基、乙氧基、η-丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、1， 2_ 二甲基丁氧基等。“烷氧基烷氧基”是指基團-0R0R’，其中R和R’是相同或不同的如上進一步定義
的“烷基”基團。“烷氧基烷基氨基”是指基團-NH(R0R’)，其中R和R’是相同或不同的如上進一步 定義的“烷基”基團。“炔基"包括單價的炔鍵式不飽和烴基，可為直鏈或分支的，并具有至少一個叁 鍵。“炔基”優選具有2-6個碳原子(“C2-C6炔基”)，而且在一些情況下，甚至更優選2-5 個碳原子(“C1-C5炔基”)、2-4個碳原子(“C2-C4炔基”)、或僅僅2-3個碳原子(“C2-C3 炔基”)。優選的炔基是乙炔基(acetylenyl)。“烷基氨基”包括基團-NHR'，其中R'是在此定義的烷基。“二烷基氨基”包括基團-NR' R"，其中R'和R"是在此定義的烷基。“環烷基”是指環狀飽和脂族烴基。特定環烷基中所標稱的碳原子數相應于成環的 碳原子的數量，例如，“C3-C6環烷基”是指具有3-6個成環碳原子的環烷基。“環烷基”的例 子是環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。如果指明，“環烷基”可以是未取代的或者被一個或 多個烷基取代，例如C1-C6烷基，優選C1-C3烷基，特別優選甲基。如果“環烷基”攜帶1個 以上的烷基取代基，則這些取代基可以連接在相同或者不同的成環碳原子上。“環烷氧基”是指基團-0R，其中R是如上進一步定義的“環烷基”。“環烷基氨基”是指基團-NHR，其中R是如上進一步定義的“環烷基”。“環烷基烷氧基”是指基團-0R-R’，其中R是如上定義的“烷基”，而R’是如上定義 的“環烷基”。“環烷基烷氧基”的例子是環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己 基甲氧基、環丙基乙氧基等。“氰基”是指基團-C ε N。“乙烯基”是指基團-CH = CH2。“乙炔基”是指基團-C ^ CH。“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。優選的鹵代基團是氟或氯。“鹵代烷基”包括被一個或多個相同或不同的鹵素取代的如上定義的“烷基”，例如
三氟甲基或五氟乙基。“異構體”特別包括旋光異構體(例如基本純的對映異構體、基本純的非對映體、以 及它們的混合物)以及構型異構體(即、僅至少一個化學鍵的角度不同的異構體)、位置異 構體(特別是互變異構體)以及幾何異構體(即cis-trans異構體)。“基本純的”，例如在與對映異構體或非對映體有關時，意味著至少約90%，優選至少約95%，更優選至少約97或至少約98%，甚至更優選至少約99%，并且特別優選至少約 99.5% (w/w)的具體化合物，如具體的對映異構體或非對映體。“藥物學可接受的”意味著在通常用于藥物制劑進行給藥時沒有實質性的毒 性作用，且因此得到批準或優選得到聯邦或州政府的管理機構批準或者列于美國藥典 (U. S. Pharmacopoeia)或其他通常被認可的藥典中，以用于動物，尤其是人。“藥物學可接受的鹽”是指是藥物學可接受的而且具有母體化合物所希望的藥理 活性的本發明化合物的鹽。此等鹽包括(1)與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，所述無 機酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，而所述有機酸例如是乙酸、丙酸、己酸、環戊 烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、 苯甲酸、3-(4_羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙烷-二磺 酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環 [2. 2. 2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂即硫 酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)替換母體化合物中存 在的酸性質子時所形成的鹽。“藥物學可接受的載體”是指與本發明的化合物一起給藥的且是如上所述藥物學 可接受的稀釋劑、輔劑、賦形劑或載體。“預防”是指降低患病的風險(如，在暴露或易感于所述疾病但尚未經歷或表現該 疾病的癥狀的個體中使所述疾病的至少一種臨床癥狀不再發展)。“個體”包括人和非人哺乳動物。術語“患者”和“個體”在本申請中可互換使用， 且應包括人和非人哺乳動物，除非另有說明。“治療有效量”是指在給藥于需要治療疾病的個體時，該化合物的量足以有效地治 療該疾病。“治療有效量”可根據化合物、疾病及其嚴重程度、以及待治療個體的年齡、體重 等來改變。“治療”任意的疾病或病癥，在一個實施方案中，是指改善所述疾病或病癥(如，使 所述疾病或其至少一種臨床癥狀停止或減弱)。在另一個實施方案中，“治療”是指改善至 少一種物理參數，而所述個體有可能對此尚未察覺。在另一個實施方案中，“治療”是指在物 理上(如，穩定可察覺的癥狀)、生理上(如，穩定物理參數)或者這兩個方面上調節所述疾 病或病癥。在另一個實施方案中，“治療”是指延遲所述疾病或病癥的啟動。在另一個實施 方案中，“治療”是指減少、改進或者消除疾病或病癥的一種或多種可察覺的癥狀，但不調節 該疾病的病因。實施例用以下實施例和實驗例更具體地闡述本發明。然而，應理解的是，本發明的范圍并 不囿于以下的實施例和實驗例。實施例1 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_丙氨 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺. 1 合成2-氡某-4-(三氟甲某)_苯甲酸在氫氣氛下使2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸(3. 07g，13. Ommol)與Pd/C —起攪拌 2小時。反應混合物用硅藻土過濾，以除去Pd/C。濾液真空濃縮。殘留物用CH2Cl2 (30mlx3) *H20(30ml)萃取。合并的有機層在MgSO4I干燥，然后濃縮，得到標題化合物(2. 66g， 99% )。1H WR(300MHz，DMS0-d6) δ 7. 82 (d, 1H), 7. 02 (s, 1H), 7. 05 (m, 1Η), 2. 41 (br, 1Η)2 合成2-丙氡某-4-(三氟甲某)-苯甲酸將2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(714mg，3. 48mmol)、丙酸(0. 27ml，3. 74mmol)、 乙酸(3. 49mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1. 12g,5. 25mmol)添加至THF(40ml)中。該反應 混合物攪拌過夜。添加濃NaHCO3溶液(50ml)，使反應停止。該含水混合物用CH2Cl2 (30mlx3) 萃取。合并的有機層在MgSO4上干燥，真空濃縮，然后用柱色譜進行純制，得到標題化合物 (155mg, 18% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 04 (d, 1H, J = 8. 4Ηζ)，6· 89 (s, 1Η)，6· 79 (d, 1Η, J = 8. IHz)，3. 21 (t，2Η，J = 7. 2Ηζ)，1. 75 (m, 2Η)，1. 02 (t, 3Η, J = 7. 8Hz) ·3 合成N-甲氧某-N-甲某-2-丙氡某-4-三氟甲某-苯甲酰胺2-丙氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(147mg，0. 594mmol)在CH2Cl2中于室溫下與N， 0-二甲基羥胺(82mg)、NMM(0. 2ml)和DMTMM(222mg)反應過夜。添加H2O(3ml)，使反應停 止。減壓除去反應溶劑。向所得的殘留物中添加水(30ml)，用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合 并的有機層用飽和的NaHCO3溶液(30ml)、IN HCl水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后 在MgSO4I干燥。濾液進行真空濃縮。殘留物通過柱色譜進行純制，得到標題化合物(98mg， 57% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 43 (d, 1H, J = 7. 8Hz) 6，85 (s，1H)，6· 82 (d，1H)， 3. 56 (s，3H)，3. 34 (s, 3H)，3. 10 (t, 2H, J = 6. 9Hz)，1· 71 (m, 2H)，1. 01 (t，3H，J = 6. 9Hz) ·步驟4 合成3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯在_40°C下使N-甲氧基-N-甲基-2-丙氨基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(98. 3mg，
0.339mmol)與IM氫化鋁鋰(0. 6ml)在THF(20ml)中反應1小時。添加飽和硫酸氫鉀溶 液，使反應停止。該混合物攪拌30分鐘。真空除去反應溶劑。向所得的殘留物中添加水 (30ml)，用CH2Cl2 (30mlx3)萃取。合并的有機層在MgSO4上干燥，然后真空濃縮，得到2-丙 氨基-4-三氟甲基-苯甲醛(78mg)。2-丙氨基-4-三氟甲基-苯甲醛在甲苯中與(三苯 基正亞膦基)乙酸甲酯(137mg)在100°C下反應過夜。真空除去反應溶劑。向所得的殘留 物中添加水(30ml)，用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有機層在MgSO4上干燥，然后過濾。 濾液進行真空濃縮，然后用柱色譜進行純制，得到標題化合物(67mg，69% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 76 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7. 41 (d，1H，J = 8. 1Hz)， 6. 92 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，6. 84 (s, 1H)，6. 38 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，3. 82 (s, 3H)，3. 17 (m, 2H)，
1.70 (m, 2H)，1. 04 (t, 3H, J = 7. 8Hz) ·步驟5 合成3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸使3-(2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯(67. 3mg，0. 234mmol)與IN LiOH水溶液(5ml)在THF/CH30H(10ml/5ml)中反應1小時。真空除去反應溶劑。向所得的 殘留物中添加水(30ml)，接著用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有機層在MgSO4上干燥，然后真空濃縮，得到標題化合物(55mg，0. 20Immo 1,86% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 80 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 48 (d, 1H, J = 7. 5Hz)， 6. 82 (s，1H)，6. 79 (s, 1H)，6. 36 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，3. 10 (t, 2H, J = 6. 9Hz)，1. 75 (m, 2H)， 0. 97(t，3H，J = 7. 5Hz)步驟6 合成(R)-N-「1-(3, 5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基1_3-(2_丙 氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺 HCl 鹽(70mg,0. 24mmol)在 THF中與3-(2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)_丙烯酸(55mg，0. 20mmol)、NMM(0. 2ml)和 DMTMM(86mg，0.34mmol)在室溫下反應過夜。添加水，使反應停止。真空除去反應溶劑。向 所得的殘留物中添加水(30ml)，用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有機層在MgSO4I干燥。 濾液減壓濃縮并用柱色譜純制，得到標題化合物(35mg，59% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 79 (d, 1H, J = 15Hz) ,7. 37 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，
6.96 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，6. 86 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，6. 82 (s, 1H)，6. 48 (br, 1H)，6. 33 (d, 1H, J =15. 3Hz)，5. 93 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，5. 15 (t, 1H, J = 7. 2Hz)，3. 19 (s, 3H)，3. 14 (t, 2H, J =
7.2Hz)，1. 70 (m, 2H)，0. 97 (t, 3H, J = 7. 5Hz)ESI[M_Hr:504實施例2 :N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3-(2_丙氨基-4-三氟甲基-苯
基)_丙烯酰胺 使N- (4-氨基甲基-2，6- 二氟-苯基)-甲磺酰胺HCl鹽(84mg，0. 308mmol) 與3-(2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(67mg，0. 245mmol)、NMM (0. 4ml)和 DMI￥M(121mg)反應，得到標題化合物(62mg，52%)。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 75 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 33 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 6. 95 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，6. 84 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，6. 79 (s, 1H)，6. 30 (d, 1H, J = 15. 6Hz)， 6. 03 (br, 1H)，4. 59 (br, 1H, J = 6. 9Hz)，4. 50 (d, 2H, J = 6. OHz)，3. 16 (s, 3H)，3. 12 (t, 2H, J =7. 2Hz)，1. 64 (m, 2H)，0. 96 (t, 3H, J = 7. 5Hz)實施例3 (R)-3-(2-丁氨基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰 基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺 使(R)-N-[4-(l-氨基-乙基)-2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺HCl鹽(25mg， 0. 09mmol)與3- (2- 丁氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(25mg，0. 09mmol)反應，用Hex/ EtOAc重結晶進行純制，得到標題化合物(15mg，32% )。
1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 75 (d, 1H, J = 15. 3Hz), 7. 37 (d, 1H, J = 8. 4Hz)， 7. 00 (m, 2H)，6. 90 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，6. 83 (s, 1H)，6. 33 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，6. 12 (s, 1H)， 5. 83 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，5. 18 (m, 1H)，4. 18 (bs, 1H)，3. 21 (s，3H)，3. 17 (m, 2H)，1. 48 (m, 5H)， 0. 97(t，3H，J = 7. 5Hz).ESI[M_Hr:518實施例4 :N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基_芐基)_3_ (2_丙氧基_4_三氟甲基-苯
基)_丙烯酰胺 1 合成2-丙氧某-4-三氟甲某-苯甲酸丙某酯在65°C下使2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸(673mg，3. 26mmol)與丙基溴(0.85ml) ^P K2CO3(1.42g)在DMF(15ml)在反應過夜。添加IOml的H2O,使反應停止。混合物用乙酸 乙酯(30mlx3)萃取。合并的有機層用吐0(501111勸)和鹽水(50ml)洗滌，然后在MgSO4上干 燥。濾液進行真空濃縮，得到標題化合物(908mg，99%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 83 (d, 1H, J = 8. 1Hz) ,7. 21 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 15 (s，1H)，4. 28 (t, 2H, J = 6. 9Hz)，4. 03 (t, 2H, J = 6. 3Hz)，1. 88 (m, 2H)，1. 82 (m, 2H)， 1. 07(m，6H)2 合成2-丙氧某-4-三氟甲某-苯甲酸在室溫下使2-丙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸丙基酯(957mg，3.44mmol)與IN LiOH(IOml)反應4小時。真空除去反應溶劑。向所得的殘留物中添加水(30ml)，然后用IN HCl水溶液中和。含水混合物用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有機層在MgSO4上干燥， 然后真空濃縮，定量地得到標題化合物。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 32 (d, 1H, J = 7. 8Hz) ,7. 40 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 16 (s，1H)，4. 28 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，1. 98 (m, 2H)，1. 26 (m, 3H)步驟3 合成N-甲氧基-N-甲基-2-丙氧基三氟甲基-苯甲酰胺2-丙氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(457mg，1. 93mmol)在THF中與N，0-二甲基 羥胺(378mg)、NMM(0.65ml)和DMI￥M(947mg)于室溫下反應過夜。真空除去反應溶劑。 向所得的殘留物中添加水(30ml)，然后用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有機層用IM NaHCO3 (30ml) UN HCl (30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。濾液用柱色譜進 行純制(Hex/EtOAc = 4/1)，得到標題化合物(277mg,49% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 36 (d, 1H, J = 7. 8Hz) ,7. 25 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 12 (s，1H)，4. 01 (t，2H，J = 6. 3Hz)，3. 46 (s, 3H)，3. 35 (br, 3H)，1. 83 (m, 2H)，1. 03 (t, 3H, J =6. 9Hz)步驟4 合成2-丙氧基-4-三氟甲基-苯甲酵N-甲氧基-N-甲基-2-丙氧基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(277mg)在THF中于_50°C 下與IM LAH(Iml)反應1小時。添加硫酸氫鉀水溶液(5ml)，使反應停止。混合物攪拌30 分鐘。真空除去反應溶劑。向所得的殘留物中添加水(30ml)，然后用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有機層用鹽水(30ml)洗滌，然后在硫酸鎂上干燥并真空濃縮，得到標題化合物 (232mg, 100% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10. 54 (s，1H)，7· 93 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7· 27 (d, 1Η, J = 8. IHz)，7· 21 (s，1Η)，4. 10 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，1· 91 (m, 2H)，1. 10 (t, 3H, J = 7. 2Hz)5 合成3- (2-丙氧某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酸甲某酯2-丙氧基-4-三氟甲基-苯甲醛(232mg，lmmol)在甲苯中于110°C下與(三苯基 正亞膦基)乙酸甲酯(382mg，1. Hmmol)反應過夜。減壓除去反應溶劑。向所得的殘留物 中添加水(30ml)，然后用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并有機層用鹽水(30ml)洗滌，然后在 硫酸鎂上干燥。濾液用柱色譜進行純制，得到標題化合物(198mg，69%)。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 98 (d, 1H, J = 16. 2Hz), 7. 58 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 21(m，lH)，7. 11 (s，1Η)，6· 60 (d，1Η，J = 16. 2Hz) ,4. 04(t,2H, J = 6. 0Hz)，3. 81 (s，3H)， 1. 91 (m, 2H)，1. 09 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·6 合成3- (2-丙氧某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酸 3- (2-丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯(198mg)與IN LiOH (5ml)在 THF(IOml)和CH30H(5ml)中反應1小時。真空濃縮該反應混合物。向所得的殘留物中添加 水(30ml)，然后用IN HCl溶液中和。該混合物用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有機層 在MgSO4I干燥。濾液進行真空濃縮，得到標題化合物(136mg，72%)。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 93 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，7. 71 (d，1H，J = 8. 4Hz)， 7. 21 (m, 1H)，7. 12 (s, 1H)，6. 59 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 04 (t, 2H, J = 6. OHz)，1. 78 (m, 2H)， 1. 06(t，3H，J = 7. 5Hz)步驟7 合成N- (3,5- 二氟~4~甲磺酰某氨某-芐某)(2-丙氧,某~4~三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺N-(4-氨基甲基-2，6-二氟-苯基)_甲磺酰胺HCl鹽(78mg，0. 286謹ol)在 THF中與3-(2-丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(67mg，0. 246mmol)、NMM(0. 2ml)和 DMTMM(86mg)反應，用柱色譜純制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到標題化合物(92mg，76% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 90 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7. 52 (d，1H，J = 8. 4Hz)， 7. 21 (m, 1H)，7. 06 (s, 1H)，6. 93 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，6. 55 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，5. 96 (br, 1H)， 4. 51 (d, 2H, J = 6. OHz)，4. 00 (t, 2H, J = 6. OHz)，3. 16 (s, 3H)，1. 87 (m, 2H)，1. 04 (t, 3H, J = 7. 5Hz)ESI[M_Hr:505實施例5 :(R)N-[1_(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_丙氧 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 (1 川-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺!1(1鹽(811^，0.28讓01)與 3- (2-丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(68mg，0. 25mmol)、NMM (0. 2ml)和 DMTMM (86mg) 在室溫下反應過夜，在柱色譜純制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到標題化合物(89mg，72% )。
1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 92 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 55 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 19 (d, 1H, J = 10. 8Hz)，7. 10 (s, 1H)，6. 99 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，6. 55 (d, 1H, J = 15. 9Hz)， 5. 99 (br, 1H)，5. 78 (br, 1H)，5. 19 (m, 1H)，4. 03 (t,2H, J = 6. 6Hz)，3. 20 (s,3H)，1. 90 (m, 2H)，1. 08(t，3H，J = 7. 5Hz)實施例6 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2，6_ 二丙 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 1 合成3-(2,6- 二丙某~4~三氟甲某-苯某)-丙烯酸甲某酯在IOOml燒瓶中，將4_碘苯三氟甲烷(lg，3. 68mmol)溶解在IOml DMF中，然后在 室溫下逐步添加 Pd (OAc) 2(165mg，0. 2eq) ,K2CO3 (2. 54g，5. Oeq) ,KOAc (1. 8g，5. Oeq)、降冰片 烯(692mg, 1. Oeq)、丙烯酸甲酯(0. 33ml, 1. Oeq)、以及碘丙烷(3. 75g，6. Oeq)。所得的反應 混合物攪拌3天。反應完全后，將Na2S2O3溶液傾倒在該反應混合物中，再攪拌30分鐘，用 EtOAc 50ml萃取(3次)，然后用無水硫酸鎂干燥。有機層進行過濾，真空濃縮，然后用柱色 譜純制(己烷EtOAc = 8 1)，得到標題化合物(0. 343g,30% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 83 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，7· 31 (s，2H)，6· 01 (d，1H，J = 16. 2Hz)，3. 84 (s, 3H)，2. 62 (m, 4H)，1. 58 (m, 4H)，0. 94 (m, 6H) ·步驟2 合成3-(2,6- 二丙基三氟甲基-苯基)-丙烯酸3-(2，6-二丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯(343mg)與IN LiOH (5ml) 在THF(IOml)和CH3OH(5ml)中反應1小時。反應混合物真空濃縮。向所得的殘留物中添 加水(30ml)，接著用IN HCl溶液中和。該混合物用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并的有機 層在硫酸鎂上干燥。濾液進行真空濃縮，得到標題化合物(250mg，82%)。步驟3 合成(R) -N-Γl-(3, 5~ 二氟甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]~3~ (2,6_ 二 丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 鹽(250mg， 0. 87mmol)與3-(2，6-二丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(261mg，0. 87mmol)反應，通過 用Hex/EtOAc結晶進行純制后，得到標題化合物(181mg，39% )。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 9. 49 (s，1H)，8. 70 (t，1H，J = 7. 5Hz)，7. 56 (d，1H，J =15. 9Hz)，7. 42 (s, 2H)，7. 15 (m, 2H)，6. 23 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，5. 05 (m, 1H)，3. 05 (s, 3H)， 2. 61 (m, 4H)，1. 51 (m, 4H)，1. 41 (d, 3H, J = 7. 2Hz)，0. 88 (m, 6H) ·ESI [M-H]- 531實施例7 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_乙氧 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 1 合成2-乙氧某-4-三氟甲某-苯甲酸2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸(1. 20g，5. 82mmol)與碘乙烷(2. 2eq)和 K2CO3 (1.69g)在DMF溶液中反應。添加水，使反應停止。該混合物用乙酸乙酯(40mlx3)萃 取。合并的有機層用飽和NaHCO3溶液(30ml)、H20(40mlx5)和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。 濾液進行真空濃縮，得到2-乙氧基-4-三氟甲基苯甲酸乙基酯。所得的酯與IN Li0H(15ml) 在THF和CH3OH共溶劑中如上所述反應2小時，得到標題化合物(1. 20g,88% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 32 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 40 (d，1H，J = 8. 1Hz)，
7.26 (s，1H)，4. 40 (q, 2H, J = 6. 9Hz)，1. 62 (t, 3H, J = 6. 9Hz)步驟2 合成N-甲氧基-N-甲基-2-乙氧基三氟甲基-苯甲酰胺2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(1.20g，5. 12mmol)與N，0_ 二甲基羥胺(609mg)， NMM(0. 95ml)和DMTMM(1. 47mg)如上所述進行反應，用柱色譜(Hex/EtOAc = 5/1)純制后， 得到標題化合物(1. 04g,73% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 40 (br, 1H), 7. 23 (br, 1H), 7. 10 (s, 1Η), 4. 13 (t, 2Η, J =6. 3Ηζ)，3. 49 (s，3Η)，3. 37 (br, 3Η)，1. 42 (t,3H, J = 6. 9Hz)步驟3 合成2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酵N-甲氧基-N-甲基-2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(1. 04g)與IM LAH(Iml) 在_40°C下如上所述反應2小時，得到標題化合物(729mg，65% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 10. 52 (s, 1H)，7· 93 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7· 27 (d, 1H, J =
8.1Hz)，7. 20 (s，1H) ,4. 21 (q, 2H, J = 6. 6Hz)，1. 52 (t, 3H, J = 6. 9Hz)4 合成3- (2-乙氧某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酸甲某酯2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲醛(729mg，3. 34mmol)與(三苯基正亞膦基)乙酸 甲酯(1. 45g，4. 34mmol)在110°C下如上所述反應過夜，得到標題化合物(476. 5mg,52% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 97 (d, 1H, J = 16. 5Hz)，7. 58 (d, 1H, J = 16. 2Hz)， 7. 58 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 21 (m, 1H)，7. 11 (s，1H)，6. 60 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，4. 14(q，2H，J =6. 9Hz)，3. 82 (s，3H)，1. 58 (t, 3H, J = 7. 5Hz)步驟5 合成3- (2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸3-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)_丙烯酸甲基酯(477mg，1. 74mmol)與IN LiOH(7. 5ml)在THF和CH3OH中如上所述反應1. 5小時，得到標題化合物(440mg,97% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 8. 07 (d, 1H, J = 16. 2Hz), 7. 62 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 26 (m, 1H)，7. 12 (s, 1H)，6. 62 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 16 (q, 2H, J = 6. 9Hz)，1. 52 (t, 3H, J =6. 9Hz)步驟6 合成(R)-N-「1-(3, 5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基1_3-(2_乙 氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl 鹽(70mg,0. 24mmol)與 3- (2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(59mg, 0. 22mmol)、NMM (0. 2ml)和 DMTMM (73mg,0.26mmol)反應，柱色譜(Hex/EtOAc = 1/1)純制后，得到標題化合物(77mg,69% )01H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 94 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7· 56 (d，1H，J = 8. 1Hz)， 7. 19 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 09 (s, 1H)，6. 75 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，6. 57 (d, 1H, J = 15. 9Hz)， 6. 08 (br, 1H)，5. 87 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，5. 20 (t, 1H) 4. 13 (q, 2H, J = 6. 9Hz)，3. 20 (s, 3H)，
1.52(t，3H，J = 7. 5Hz)ESI[M_Hr:491實施例8 :N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3_(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯
基)_丙烯酰胺 N-(4_氨基甲基-2，6-二氟-苯基)_甲磺酰胺，HCl鹽(60mg，0. 22謹ol)與 3- (2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(52mg, 0. 20mmol)、NMM (0. 2ml)和 DMTMM (73mg,
0.25mmol)在室溫下反應，柱色譜(Hex/EtOAc = 1/1)純制后得到標題化合物(50mg， 52% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 94 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 56 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 21(d，lH，J = 7. 8Hz)，7. 11 (s，1H)，7. 00 (m，2H)，6. 77 (d，1H，J = 8. 4Hz)，6. 62 (d，1H，J =15. 9Hz)，6. 03 (br, 1H)，4. 56 (d, 2H, J = 6. OHz)，4. 15 (q, 2H, J = 7. 2Hz)，3. 21 (s，3H)，
1.48(t，3H，J = 7. 2Hz)實施例9 : (R)-N-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-乙氧基-4-三
氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 (R) -N- (4-氨基乙基-2-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl 鹽(60mg，0. 22mmol)與 3-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(51mg，0. 19mmol)、ΝΜΜ(0· 2ml)和 DMTMM(72mg) 在室溫下反應過夜，柱色譜(Hex/EtOAc = 1/1)純制后得到標題化合物(62mg，0. 13mmol, 68% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 91 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7· 55 (m，1H)，7· 44 (m，1H)， 7. 15 (d, 1H, J = 9. 0Hz)，7. 08 (s, 1H)，6. 93 (m, 1H)，6. 55 (d, 1H, J = 15. OHz)，5. 95 (br, 1H)， 5. 87 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，5. 21 (t，1H) 4. 14 (q, 2H, J = 6. 9Hz)，3. 02 (s, 3H)，1. 53 (t, 3H, J = 7. 5Hz)實施例10 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_乙氨
基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 步驟1 合成N-甲氧基-N-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰胺2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸(2. 753mg，ll. 7mmol)在THF中與N，0-二甲基羥 胺(1. 277g，13. Immo 1)、NMM(3ml)和DMTMM(3. 34g)于室溫下反應過夜。添加水，使反應 停止。該混合物用乙酸乙酯(50ml χ 3)萃取。合并的有機層用IM NaHCO3(50mlx2) ,3% HCl (50mlx2)和鹽水(50ml)洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。濾液進行真空濃縮，得到標題化合 物(2. 84g,87% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 43 (s, 1H)，7. 99 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 69 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，3. 39(s，6H)2 合成2-氡某-N-甲氧某-N-甲某~4~三氟甲某-苯甲酰胺如上所述，N-甲氧基-N-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(2. 54g， 9. 12mmol)在氫氣氛下與Pd/C(441mg)反應，得到標題化合物。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 47 (d, 1H, J = 7. 8Ηζ)，6· 93 (s, 1H)，6· 91 (d, 1Η, J = 7. 8Ηζ)，3. 56 (s，3Η)，3. 36 (s, 3Η) ·3 合成2-乙氡某-N-甲氧某-N-甲某~4~三氟甲某-苯甲酰胺如上所述，2-氨基-N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(482mg， 1. 94mmol)與乙醛(0. 12ml, 2. 14mmol)和乙酰氧基硼氫化鈉(892mg，4. 20mmol)在 CH2Cl2 中 于室溫下反應，得到標題化合物(95mg，17% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 44 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，6· 86 (s, 1Η)，6· 84 (d, 1Η, J = 7. 8Ηζ)，3. 57 (s，3Η)，3. 35 (s, 3Η)，3. 18 (q, 2H, J = 6. 9Hz)，1. 28 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·步驟4 合成2-乙氨基-4-三氟甲基-苯甲酵如上所述，2-乙氨基-N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(95mg，
0.343mmol)與LAH在THF中于_40°C下反應1. 5小時，柱色譜(己烷/乙酸乙酯=20/1) 純制后得到標題化合物(22mg，29% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9. 88 (s, 1H), 8. 35 (br, 1H), 7. 57 (d, 1Η, J = 7· 8Hz)， 6. 88 (s，1Η)，6. 87 (d, 1Η, J = 7. 8Ηζ)，3. 30 (q, 2Η, J = 6. 9Ηζ)，1. 35 (t, 3Η, J = 7. 2Hz) ·步驟5 合成3- (2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸如上所述，2-乙氨基-4-三氟甲基-苯甲醛(22mg)與(三苯基正亞膦基)乙酸甲 酯(49mg，0. 14mmol)在110°C下反應過夜，得到3_(2_乙氨基_4_三氟甲基-苯基)-丙烯 酸甲基酯。3-(2_乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯如上所述與IN LiOH(5ml) 反應，得到標題化合物(20. 2mg)。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 87 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 45 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 6. 94 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，6. 86 (s, 1H)，6. 39 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，3. 27 (q, 2H, J = 7. 2Hz)，
1.35(t，3H，J = 7. 2Hz).步驟6 合成(R)-N-「1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基1_3-(2_乙 (R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl 鹽(31mg，0. 108mmol)與3-(2_乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(20mg，0. 078mmol)、NMM(0. 1ml)和 DMI￥M(27mg)反應，得到標題化合物(llmg，29% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 79 (d, 1H, J= 15Hz) ,7. 37 (d, 1H,J = 7. 8Hz)，6. 96 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，6. 62 (s, 1H)，6. 48 (br, 1H)，6. 33 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，5. 52 (d, 1H)，5. 18 (t, 1H)，3. 16 (s，3H)，3. 14 (t, 2H, J = 7. 2Hz)，1. 70 (m, 3H)，1. 35 (t, 3H, J = 7. 5Hz)ESI[M_Hr:490實施例11 :N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基_5_甲基-芐基)-3_(2_丙氨基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺 N-(4-氨基甲基-2-氟-6-甲基-苯基)_甲磺酰胺，HCl鹽(25mg)與3_(2_丙氨 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(24mg，0. 086mmol), NMM(0. 1ml)禾口 DMTMM(27mg)在室溫 下反應過夜，得到標題化合物(21mg，50% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 80 (d, 1H, J = 15. 3Hz), 7. 36 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 14(m，lH)，7. ll(m，lH)，6. 88(m，lH)，6. 80 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，6. 15(t，lH)，4. 56(d，2H，J =6. 0Hz)，3. 13 (t, 2H, J = 7. 2Hz)，3. 02 (s, 3H)，2. 24 (s, 3H)，1. 70 (m, 2H)，0. 96 (t, 3H, J = 7. 5Hz)ESI[M_Hr:486實施例12 :N-(3-氟_4_甲磺酰基氨基_5_乙烯基-芐基)-3_(2_丙氨基_4_三 氟甲基-苯基)-丙烯酰胺N-(4-氨基甲基-2-氟-6-乙烯基-苯基)_甲磺酰胺，HCl鹽(36mg，0. 15mmol)與 3_ (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(28mg，0. IOmmol)、ΝΜΜ(0· lml)和 DMTMM(35mg) 在室溫下反應過夜，柱色譜純制后得到標題化合物(17mg，34% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 80 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，7· 38 (m，1H)，7· 22 (m，1H)， 7. 15(m，lH)，7. 11 (m，1H)，6. 90 (d，1H，J = 7. 2Hz)，6. 83 (s，1H)，6. 34 (d, 1H, J = 15. 0Hz)， 5. 95 (br, 2H)，5. 81 (d, 1H, J = 17. 4Hz)，5. 46 (d, 1H, J = 10. 8Hz)，4. 58 (d, 2H, J = 6. 0Hz)， 3. 16 (t, 2H, J = 6. 0Hz)，3. 08 (s, 3H)，1. 69 (m, 2H)，1. 03 (t, 3H, J = 7. 5Hz)ESI[M_Hr:498實施例13 =N- (3-氰基_5_氟_4_甲磺酰基氨基-芐基)_3_ (2_丙氨基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺 N-(4-氨基甲基-2-氟-6-氰基-苯基)-甲磺酰胺，HCl鹽(26mg，0. 092mmol) 與3-(2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(20mg，0. 073mmol)、NMM(0. 1ml)和 DMTMM(28mg)在室溫下反應過夜，柱色譜純制后得到標題化合物(8mg，22% )。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7. 82 (d, 1H, J = 4. 7Hz)，7. 45 (m, 1H)，7. 40 (m, 1H)， 7. 37(m，lH)，7.21(s，lH)，7. 11 (m，1H)，6. 90 (d，1H，J = 7. 8Hz) ,6. 84 (s, 1H) ,6. 36 (d, 1H, J =15. 0Hz)，6. 10 (br, 1H)，4. 58 (d, 2H, J = 6. 3Hz)，3. 32 (s, 3H)，3. 16 (t, 2H, J = 6. OHz)， 1. 69 (m, 2H)，1. 03 (t, 3H, J = 7. 5Hz)ESI[M_Hr:497實施例14 =N- (3-乙炔基_5_氟_4_甲磺酰基氨基-芐基)_3_ (2_丙氧基_4_三
氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 N-(4-氨基甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)_甲磺酰胺，HCl鹽(53mg，0. 19mmol)與 3_ (2-丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(49mg，0. 18mmol)、ΝΜΜ(0· lml)和 DMTMM(60mg) 在室溫下反應過夜，柱色譜(Hex/EtOAc = 1/1)純制后得到標題化合物(63mg，70% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 96 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 56 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 30 (s, 1H) ,7. 20 (m 1H)，7. ll(d，lH，J = 7. 5Hz)，6. 97 (s，1H)，6. 61 (d，1H，J = 15. 9Hz)， 6. 41 (br, 1H)，6. 03 (br, 1H)，4. 54 (d, 1H, J = 6. 3Hz)，4. 03 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，3. 48 (s, 1H)， 3. 26 (s，3H)，1. 85 (m, 2H)，1. 06 (t, 3H, J = 7. 5Hz) 實施例15:3- (2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-N- (3_氟_4_甲磺酰基氨基_5_三
氟甲基-芐基)-丙烯酰胺
N-(4-氨基甲基-2-氟-6-三氟甲基-苯基)_甲磺酰胺，HCl鹽(61mg，0. 19mmol) 與3-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(45mg，0. 17mmol)、NMM(0. lml)和 DMTMM (64mg,0. 22mmol)在室溫下反應，柱色譜(Hex/EtOAc = 1/1)純制后得到標題化合物 (63mg,0. 12mmol,69% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 95 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7· 56 (d，1H，J = 7. 5Hz)， 7. 40 (m, 1H)，7. 19 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 10 (s, 1H)，6. 63 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，6. 22 (br, 1H)， 4. 60 (d, 2H, J = 6. 0Hz)，4. 12 (q, 2H, J = 7. 2Hz)，3. 28 (s, 3H)，1. 50 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·
實施例16 (R)-3-(2，6-二丁基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺
酰基氨基-苯基)_乙基]_丙烯酰胺 (R)-N-[4-(1-氨基-乙基)_2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 鹽(43mg， 0. 15mmol)與3-(2，6-二丁基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(50mg，0. 15mmol)反應，通過 用Hex/EtOAc結晶進行純制后，得到標題化合物(30mg，35% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 80 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7· 29 (s，1H)，7· 26 (s，2H)， 7. 05 (m, 2H)，6. 02 (s, 1H)，5. 95 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，5. 74 (s, 1H)，5. 34 (s, 1H)，5. 21 (m, 1H)， 3. 22 (s，3H)，2. 63 (m, 4H)，1. 32 (m, 11H) ,0. 91 (m, 6H).ESI [M+H]+ 實施例17 :(R)-3_(2，6-二乙基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l_(3，5-二氟-4-甲磺 酰基氨基-苯基)_乙基]_丙烯酰胺)(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)_2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 鹽(38mg， 0. 13mmol)與3-(2，6-二乙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(36mg，0. 13mmol)反應，通過 用Hex/EtOAc結晶進行純制后，得到標題化合物(20mg，30% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 84 (d, 1H, J = 16. 5Hz)，7· 29 (s，1H)，7· 30 (s，2H)， 7. 01 (m, 2H)，6. 06 (s, 1H)，6. 02 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，5. 72 (s, 1H)，5. 30 (m, 1H)，5. 24 (m, 1H)， 3. 19 (s，3H)，2. 69 (m, 4H)，1. 24 (m, 9H).ESI [M-H]- 503實施例18 :N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3_(2_乙氨基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺N-(4-氨基甲基-3，5-二氟-苯基)_ 甲磺酰胺，HCl 鹽(42mg，0. 154mmol)與 3- (2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(40mg，0. 154mmol)反應，通過用Hex/EtOAc結 晶進行純制后，得到標題化合物(36mg，49% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 80 (d, 1H, J = 15Hz)，7. 38 (m，2H)，6. 95 (m，2H)， 6. 84 (s，1H)，6. 35 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，5. 99 (s, 1H)，4. 55 (d, 2H, J = 6Hz)，3. 26 (m, 2H)， 3. 22(s，3H)，1. 33 (m, 3H).ESI [M-H]- 476實施例19:3- (2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-N- (3_氟_4_甲磺酰基氨基_5_甲
基-芐基)_丙烯酰胺
N-(4-氨基甲基-3-氟-5-甲基-苯基)_甲磺酰胺，HCl鹽(28mg，0. 104mmol)與 3- (2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(27mg，0. 104mmol)反應，通過用Hex/EtOAc結 晶進行純制后，得到標題化合物(29mg，59% )。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 8. 59 (bs，1H)，7. 67 (d，1H，J = 15. 6Hz)，7. 47 (m，2H)， 6. 88 (m, 1H)，6. 57 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，6. 04 (s, 1H)，4. 40 (d, 2H, J = 5. 4Hz)，3. 15 (m, 2H)， 2. 96 (s，3H)，2. 20 (s, 3H)，1. 18 (m, 3H).ESI [M+H]+ 實施例20 =N- (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基_芐基)_3_ (2_異丙氧基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺N-(4_ 氨基甲基 _3，5-二氟-苯基)_ 甲磺酰胺，HCl 鹽(14mg，0. 051mmol)與 3_ (2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(14mg，0. 051mmol)反應，通過用Hex/EtOAc 結晶進行純制后，得到標題化合物(llmg，40% )。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 9. 50 (s, 1H) ,8. 70 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7· 69 (m，2H)， 7. 24 (m, 4H)，6. 78 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，4. 85 (m, 1H)，4. 52 (d, 2H, J = 6. OHz)，3. 02 (s, 3H)， 1. 31(m,6H).ESI[M_Hr:491實施例21 :N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-丙基-4-三
氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 步驟1 合成4,4-二甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-4, 5-二氫-噁唑 向 2-氨基-2-甲基-1-丙醇(21. 4g,240mmol)和三乙胺(16. 8mL, 120mmol)在 THF中的冰冷溶液中滴加4-三氟甲基芐基氯(25. 0g, 120mmol)。添加完成后，反應混合物 在0°C下攪拌30分鐘，然后在室溫下再攪拌8小時。過濾除去沉淀物，減壓蒸發溶劑，由此 濃縮濾液。在0°C下向所得的殘留物中滴加亞硫酰氯，同時劇烈攪拌。滴加完成后，該反應 混合物進一步在室溫下攪拌1小時。將醚傾倒在反應混合物中，并過濾收集沉淀物。將沉 淀物溶解在水中，該水溶液用10% (w/v)NaOH進行水解。含水相用醚萃取3次，而合并的有 機層用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。粗的殘留物通過柱色譜(Hex/EtOAc =5/1)進行純制，得到標題化合物(25. 4g,87% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 05(d,2H, J = 7. 8Hz) ,7. 66 (d,2H, J = 7. 8Hz)， 4. 14(s，2H)，1. 39(s,6H).步驟2 合成N-甲氧基-N-甲基-2-丙基三氟甲基-苯甲酰胺.在氬氣下將4，4_ 二甲基-2-(4_三氟甲基-苯基)-4，5_ 二氫-噁唑(2. 43g， 10. Ommol)在THF中的溶液冷卻至_78°C，然后向該溶液中滴加n-BuLi (2. 5M己烷溶液， 4. OmL, 10. Ommol)。所得的深棕色溶液在_60°C下攪拌2小時，然后冷卻至_78°C，向其中添 加碘丙烷(1. 88mL，19. Ommol)。反應混合物溫熱至室溫，接著攪拌過夜。添加水，使反應停 止，并用乙酸乙酯萃取含水相3次。合并的有機層用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，然后 減壓濃縮，得到深棕色殘留物。如上得到的粗殘留物與6N HCl (5. OmL)的混合物加熱回流8小時。冷卻至室溫后， 向該反應混合物中添加水，含水層用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機層用水、鹽水洗滌，在 無水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物溶解在THF中，用INLiOH處理，所得的混 合物在室溫下攪拌18小時，然后在70°C下再攪拌18小時。冷卻后，反應混合物用2N HCl 進行酸化，然后用氯仿萃取3次。合并的有機層用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，然后減 壓濃縮，得到粗的苯甲酸產物。所得的粗酸溶解在二氯甲烷中，向其中順序地添加N，0- 二甲基羥胺，HCl (630mg,
6.46mmol)、NMM(0. 71mL，6. 46mmol)和 EDC(990mg，7. 75mmol)。所得的混合物在室溫下攪拌 過夜，然后添加水使反應停止。含水層用乙酸乙酯萃取3次，而合并的有機層用鹽水洗滌， 在無水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。粗的殘留物通過柱色譜(Hex/EtOAc = 2/1)進行純 制，得到標題化合物(230mg，8% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 50 (s, 1H)，7· 48 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7· 36 (d, 1Η, J =
7.8Ηζ)，3. 43 (bs, 3Η)，3. 36 (bs, 3Η)，2. 65 (t, 2H, J = 7. 8Hz)，1. 67 (m, 2H)，0. 97 (t, 3H, J = 7. 2Hz).步驟3 合成3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯.于-78 °C下向N-甲氧基-N-甲基_2_丙基_4_三氟甲基-苯甲酰胺(230mg， 0. 84mmol)在 THF(15mL)中的溶液內滴加 1. OM LiAlH4(0. 42mL，0. 42mmol)。該混合物溫熱 至-20°C并攪拌30分鐘。向該反應混合物中添加酒石酸鉀鈉水溶液(10% w/v)，而所得的 混合物劇烈攪拌30分鐘，向其中添加Et20。兩相分離后，含水層用醚萃取3次，而合并的 有機層用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。產物進行真空干燥，得到2-丙 基-4-三氟甲基-苯甲醛。向如上得到的醛在甲苯中的溶液內添加(三苯基正亞膦基)乙酸甲酯(285mg，0.85mmol)，所得的混合物在80°C下加熱3小時。該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用水 和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物通過柱色譜(Hex/ EtOAc = 4/1)進行純制，得到標題化合物(220mg,96% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 98 (d, 1H, J = 15. 9Hz), 7. 63 (d, 1H, J = 8. 4Hz)， 7. 46 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，7. 45 (s, 1H)，6. 42 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，3. 83 (s, 3H)，2. 77 (t, 2H, J =7. 5Hz)，1. 63 (m, 2H)，0. 98 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·步驟4 合成3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸.向3-(2_丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯(220mg，0.81mmol)在 THF (3mL)中的懸浮液內添加IN LiOH溶液(6ml)，該混合物接著在室溫下攪拌3小時。該 反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌3次，用IN HCl酸化至pH 1 2。所得的溶液用二 氯甲烷萃取3次，在無水硫酸鎂上干燥，并真空濃縮，得到標題化合物(155mg，74% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 8. 09 (d, 1H, J = 15. 9Hz), 7. 67 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 49 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 47 (s, 1H)，6. 44 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，2. 79 (t, 2H, J = 7. 5Hz)，
1.64 (m, 2H)，0. 99 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·步驟5 合成(R)-N-「1-(3, 5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基1_3-(2_丙 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺向(R)-N-[4_(l-氨基-乙基)-2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl鹽(67mg， 0. 23mmol)在THF(5mL)中的懸浮液內添加N-甲基嗎啉(511，0. 46mmol)。該混合物攪拌 5分鐘，向其中添加3-(2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(60mg，0. 23mmol)和4_(4， 6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉水合物(DMI￥M，76mg，0. 28mmol)。該 混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。殘留物用EtOAc和水稀釋。有機層用飽和碳酸 氫鈉溶液、IN HCl和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮。粗殘留物通過用 n-Hex/EtOAc重結晶進行純制，得到標題化合物(83mg，74% )。1H 匪R (300MHz，CD3OD) δ 7. 99 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7. 86 (d，1H，J = 8. 7Hz)， 7. 60 (bs, 2H)，7. 18 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，6. 75 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，5. 20 (m, 1H)，3. 17 (s, 3H)，
2.90 (t, 2H, J = 7. 8Hz)，1. 70 (m, 2H)，1. 61 (d, 3H, J = 7. 2Hz)，1. 06 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·ESI[M_Hr:489實施例22 =N- (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-芐基)_3_ (2_丙基_4_三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺 N-(4_氨基甲基-2，5-二氟-苯基)_甲磺酰胺，HCl鹽(33mg，0. 12mmol)與 3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(25mg，0. 097mmol)反應，通過柱色譜(梯度12% 至100% EtOAc在Hex中)純制后得到標題化合物(30mg，65% )。1H 匪R(300MHz，CD3OD) δ 8. 05 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7. 87 (d，1H，J = 8. 7Hz)， 7. 62 (bs, 2H)，7. 16 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，6. 76 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，4. 61 (s，2H)，3. 18 (s, 3H)， 2. 93 (t, 2H, J = 7. 8Hz)，1. 71 (m, 2H)，1. 09 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·
ESI [M+H]+:實施例23 =N- (3-氟_4_甲磺酰基氨基_5_甲基-芐基)_3_ (2_丙基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺 N-(4-氨基甲基-2-氟-6-甲基-苯基)-甲磺酰胺，HCl鹽(32mg，0. 12mmol)與 3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(25mg，0. 097mmol)反應，通過柱色譜(梯度12% 至100% EtOAc在Hex中)純制后得到標題化合物(30mg，63% )。1H 匪R(300MHz，CD3OD) δ 8. 05 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 85 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 60 (m, 2H)，7. 30 (m, 2H)，6. 74 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，4. 64 (s, 2H)，3. 08 (s, 3H)，2. 92 (t, 2H, J =7. 5Hz)，2. 38 (d, 3H, J = 2. IHz)，1. 72 (m, 2H)，1. 08 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·ESI [M+H]+:實施例24 (R)-3-(2-丁基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基
氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺 通過實施例21中的方法得到3-(2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)_丙烯酸。(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 鹽(38mg， 0. 13mmol)與3-(2-丁基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(30mg，0. Ilmmo 1)反應，通過柱色 譜(梯度12%至100% EtOAc在Hex中)純制后得到標題化合物(29mg，43% )。1H 匪R(300MHz，CD3OD) δ 7. 90 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 76 (d, 1H, J = 8. 7Hz)， 7. 51 (bs, 2H)，7. 08 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，6. 65 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，5. 10 (m, 1H)，3. 07 (s, 3H)， 2. 82 (t, 2H, J = 7. 8Hz)，1. 55 (m, 2H)，1. 51 (d, 3H, J = 7. 2Hz)，1. 40 (m, 2H)，0. 94 (t, 3H, J = 7. 2Hz).ESI[M_Hr:503實施例25 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_丙基]_3-(2_丙 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(R)-N-[4-(1-氨基-丙基)-2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 鹽(15mg， 0. 050mmol)與3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(8mg，0. 031mmol)反應，通過柱色 譜(梯度12%至100% EtOAc在Hex中)純制后得到標題化合物(15mg，97% )。1H WR (300MHz，DMS0_d6) δ 8. 65 (d, 1H, J = 8. IHz)，7. 69 (m, 4H)，7. 11 (d, 2H,
Jfcnwo 1.LAH,THF 次貓·3 2.Wittig,甲苯1 合成2-異丙氧,某-4-三氟甲某-苯甲酸異丙某酯向2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸(500mg，2. 42mmol)在DMF(5mL)中的混合物內 添加碳酸鉀(837mg，6. 06mmol)和2-溴丙烷(906mg，5. 33mmol)。所得的混合物在110°C下 攪拌48小時。該反應混合物用EtOAc稀釋，用IN HC1、水和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干 燥，過濾，然后減壓濃縮。粗產物通過色譜(Hex/EtOAc = 5/1)進行純制，得到標題化合物 (200mg,28% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 73 (d, 1H, J = 8. 1Hz) ,7. 19 (d, 1H, J = 8. 4Hz)， 7. 15 (s，1H)，5. 31-5. 29 (m, 1H)，4. 68-4. 60 (m, 1H)，1. 40 (d, 6H, J = 6. 9Hz)，1. 36 (d, 6H, J = 6. 6Hz).2 合成2-異丙氧某-N-甲氧某-N-甲某~4~三氟甲某-苯甲酰胺.向2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸異丙基酯(35mg，0. 12mmol)在THF(Iml)中 的懸浮液內添加0. 5N LiOH溶液(2eq)，所得的混合物在室溫下攪拌2小時。該反應混合物 用IN HCl進行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上 干燥，過濾并減壓濃縮。所得的殘留物進行真空干燥，得到2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯甲 酸。向2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸和N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽(13mg，0. 132mmol)在 CH2Cl2(ImL)中的冰冷懸浮液內添加N-甲基嗎啉(0. 015ml,0. 132mmol)，所得的混合物攪拌 5分鐘，向其中添加N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(26mg，0. 132mmol)。 所得的混合物在室溫下攪拌2小時，然后用乙酸乙酯稀釋。有機層用IN HC1、水和鹽水洗 滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓濃縮。粗殘留物通過色譜(Hex/EtOAc = 3/1)進行純 制，得到標題化合物(28mg，80% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 26-7. 18(m,2H) ,7. 11 (s, 1H) ,4. 66-4. 60 (m, 1H),
39
J = 8. 4Ηζ)，6. 75 (d, 1Η, J = 15. 6Ηζ)，4. 82 (m, 1Η)，2. 98 (s, 3Η)，2. 75 (t, 2H, J = 7. 8Hz)， 1. 71 (m, 2H)，1. 52 (m, 2H)，1. 23 (m, 2H)，0. 89 (m, 6H).ESI [M+H]+:實施例26 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_異丙 氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺
3. 46 (s，3H)，3. 35 (s, 3H)，1. 34 (d, 6H, J = 6. OHz).3 合成3- (2-異丙氧某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酸甲某酯.在-60°C下向2-異丙氧基-N-甲氧基_N_甲基_4_三氟甲基-苯甲酰胺(28mg， 0. 096mmol)在 THF(1. 5mL)中的懸浮液內滴加 1. OM LiAlH4(0. 048ml,0. 5eq)。該混合物緩 慢溫熱至-20°C，直至反應完全。添加飽和KHSO4(ImL),然后用水(ImL)稀釋，使該反應停 止。該反應混合物用醚萃取，而有機層在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮。所得的 化合物進行真空干燥，得到2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯甲醛。向如上制得的醛中加入甲 苯(lmL)，然后分批加入(三苯基正亞膦基)乙酸甲酯(32mg，0. 105mmol)(放熱)。向該 反應混合物中加入甲苯(ImL)，然后將所得的混合物在80°C下加熱3小時。將反應混合物 冷卻至室溫，接著放入短的硅膠柱中并用溶劑(Hex/EtOAc = 20/1)洗脫，得到標題化合物 (20mg,72% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 96 (d, 1H, J = 16. 2Hz), 7. 58 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 17 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 11 (s，1H)，6. 57 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 71-4. 63 (m, 1H)，3. 81 (s, 3H)，1.41(d，6H，J = 6. 3Hz) ·4 合成Ν-Γ -(3,5- 二氟~4~甲磺酰某氨某-苯某)-乙某1_3_(2-異丙氧, 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺. 向3-(2_異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)_丙烯酸甲基酯(15mg，0.052mmol)在 THF(Iml)中的懸浮液內添加0. 5N LiOH溶液(0. 2ml)，所得的混合物在室溫下攪拌3小時。 該反應混合物用IN HCl酸化至pH 1 2。該混合物溶液用二氯甲烷萃取3次，而合并的有 機層在無水硫酸鈉上干燥，然后真空濃縮，得到3- (2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酸(14mg，98% )。向3-(2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(14mg，0. 051mmol) 和N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl鹽(17. 2mg，0. 060mmol)在 DMF(2mL)中的懸浮液內添加N-甲基嗎啉(0. 007ml,0. 060mmol)。該混合物攪拌5分鐘，向 其中添加N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(26mg，0. 132mmol)。該混合物 在室溫下攪拌12小時，然后用EtOAc (4mL)稀釋。有機層用IN HCl、水和鹽水洗滌，在無水 硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮。粗殘留物進行色譜純制(Hex/EtOAc = 1/1)，得到標題 化合物(24mg,79% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 93 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 56 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 16 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 10 (s, 1H)，7. 01 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，6. 54 (d, 1H, J = 15. 6Hz)， 5. 82 (d, 1H, J = 6. 9Hz)，5. 19 (t, 1H, J = 6. 9Hz)，4. 67-4. 63 (m, 1H)，3. 20 (s, 3H)，1. 56 (d, 6H, J = 6. 3Ηζ) · 1. 40 (d, 3H, J = 5. 4Hz) ·ESI[M_Hr:505實施例27 (R)-N-[1-(3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-3- (4-氟-2-丙氧基-苯基)-丙烯酰胺
1 合成3-(4-氟-2-羥某-苯某)-丙烯酸甲某酯.如上所述，2-羥基-4-氟-苯甲醛(306mg，1. 99mmol)與(三苯基正亞膦基)乙酸 甲酯(681g，2. 044mmol)在110°C下反應過夜，得到標題化合物(334mg，85% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 93 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7· 45 (m，1H)，6· 65 (m，1H)， 6. 59 (m, 1H)，6. 56 (s, 1H)，6. 53 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，5. 27 (br, 1H)，3. 82 (s, 3H) ·2 合成3-(4-氟-2-丙氧某-苯某)-丙烯酸甲某酯如上所述，3-(4-氟-2-羥基-苯基)_丙烯酸甲基酯(110. 5mg)與K2CO3 (Illmg) 和碘丙烷(0. Iml)在80°C下反應過夜，得到標題化合物(134mg，100% )。1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 90 (d, 1H, J = 15. 9Hz), 7. 45 (t, 1H, J = 7. 5Hz)， 6. 65 (m, 1H)，6. 59 (m, 1H)，6. 49 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，3. 96 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，3. 78 (s, 3H)， 1. 89 (m, 2H)，1. 07 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·3 合成3-(4-氟-2-丙氧某-苯某)-丙烯酸如上所述，3-(4_氟-2-丙氧基-苯基)_丙烯酸甲基酯(134mg，0. 563mmol)與 INLiOH水溶液(5ml)反應，得到標題化合物(117mg,92% )01H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 8. 00 (d, 1H, J = 16. 5Hz)，7· 49 (t，1H，J = 8. 4Hz)，
6.67 (m, 2H) 6. 50 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，3. 98 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，1. 91 (m, 2H)，1. 09 (t, 3H, J =
7.2Hz).步驟4 合成(R)-N-「1-(3, 5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)-乙 某1 -3- (4-氟-2-丙氧,某-苯某)-丙烯酰胺(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl 鹽(85mg，0. 29mmol)與 3_ (4-氟-2-丙氧基-苯基)-丙烯酸(65mg，0. 29mmol)、NMM(0. 15ml)禾Π DMTMM(98mg)在 室溫下反應，柱色譜純制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到標題化合物(77mg，58% )。1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 84 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 43 (t, 1H, J = 6. 9Hz)， 6. 98 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，6. 63 (m, 2H)，6. 47 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，5. 87 (br, 1H)，5. 18 (m, 1H)， 4. ll(t，2H，J = 6. 9Hz)，3· 19(s，3H)，1. 87 (m, 2H)，1. 09(t，3H，J = 7. 5Hz)實施例28 :N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)_3_(4_氟_2_丙氧基-苯 基)_丙烯酰胺 N-(4_氨基甲基-2，6-二氟-苯基)_甲磺酰胺，HCl鹽(66mg，0. 24謹ol)與 3_ (4-氟-2-丙氧基-苯基)-丙烯酸(51mg，0. 23mmol)、NMM(0. 15ml)禾Π DMTMM(78mg)在
室溫下反應過夜，柱色譜純制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到標題化合物(52mg，0. 12mmol, 53% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 90 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7· 44 (t，1H，J = 6. 6Hz)， 6. 99 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，6. 65 (m, 2H)，6. 52 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，5. 89 (br, 1H)，4. 55 (d, 2H, J =6. 0Hz)，3. 98 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，3· 21 (s，3H)，1. 90 (m, 2H)，1. 08 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·實施例29 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)乙基]_3-(4_氟_2_丙 氨基苯基)-丙烯酰胺 步驟1.合成N-甲氧基-N-甲基-4-氟硝基-苯甲酰胺向4-氟-2-硝基苯甲酸(lg，5. 4mmol)、N，0_ 二甲基羥胺鹽酸鹽(0. 58g， 5. 95mmol)和N-甲基嗎啉(0. 65mL，5. 91mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液內添加1_乙 基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1. 14g，5.95mmol)。該混合物在室溫下攪拌80 分鐘。該混合物減壓濃縮，然后用乙酸乙酯和水進行稀釋。有機層用3N HC1、飽和NaHCO3 水溶液和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到N-甲氧基-N-甲 基-4-氟-2-硝基-苯甲酰胺(1. 15g，95% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 89 7. 85 (m，1Η)，7. 58 7. 54 (m，1H)，7. 47 7. 41 (m, 1H)，3. 37 (s, 3H)，3. 36 (s, 3H).2.合成N-甲氧某-N-甲某-2-氡某~4~氟-苯甲酰胺N-甲氧基-N-甲基-4-氟-2-硝基-苯甲酰胺(1. 15g,5. 04mmol)和5%鈀炭 (190mg)在Et0H(30mL)中的混合物在氫氣氛(3atm)下振搖過夜。該混合物過濾，然后減壓 濃縮，得到N-甲氧基-N-甲基-2-氨基-4-氟-苯甲酰胺(0. 9g,90% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 44 7. 39 (m，1H)，6. 40 6. 30 (m，2H)，4. 90 (bs，2H)， 3. 57(s，3H)，3. 34(s,3H).3.合成N-甲氧某-N-甲某-4-氟丙氡某-苯甲酰胺在5°C下向N-甲氧基-N-甲基-2-氨基-4-氟-苯甲酰胺(0. 27g，1. 36mmol)、丙 醛(0. 15mL，2. 08mmol)禾Π AcOH(0. 12mL，2. Immo 1)在二氯甲烷(20mL)中的溶液內添加三乙 酰氧基硼氫化鈉(576mg，2. 72mmol)。該混合物在相同的溫度下攪拌90分鐘，然后在室溫下 攪拌40分鐘。添加水，使反應停止。有機層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，在無水硫酸 鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮，定量地得到N-甲氧基-N-甲基-4-氟-2-丙氨基-苯甲酰 胺。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 40 (t, 1H, J = 7. 2Ηζ)，6· 34 6· 25 (m，2Η)，3· 58 (s, 3Η)，3. 33 (s，3Η)，3. 03 (t, 2H, J = 6. 9Hz)，1· 72 1. 59 (m, 2H)，1. 00 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·4.合成3-(4-氟-2-丙t[某-苯某)-丙烯酸甲某酯在-45°C下向N-甲氧基-N-甲基_4_氟_2_丙氨基-苯甲酰胺(0. 33g，1. 37mmol) 在THF (4mL)中的溶液內滴加LiAlH4 (1M THF溶液，0. 7mL)。該混合物在_35°C下攪拌40分 鐘，然后添加飽和KHSO4水溶液使反應停止。該混合物用EtOAc稀釋，用3N HCl和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮。所得的殘留物與(三苯基正亞膦基)乙酸 甲酯(0. 5g，1. 5mmol)在甲苯(4mL)中于100°C下反應過夜。該混合物用水洗滌，在無水硫 酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮，在用柱色譜純制(EtOAc 己烷=1 10)后得到標題化 合物(0. 23g,69% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 72 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7· 34 7· 29 (m, 1H)，6· 41 6. 29(m，2H)，6. 27(d，1Η，J = 15. 6Hz)，4. 16 (bs，1H)，3. 80 (s，3H)，3. 12 3. 07 (m，2H)， 1. 76 1. 63 (m, 2H)，1. 02 (t, 3H, J = 7. 2Hz).步驟5.合成(R)-N-「l_(3,5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基1_3-(4_氟丙 氨基-苯基)-丙烯酰胺向3-(4-氟-2-丙氨基-苯基)-丙烯酸甲基酯(0. 23g，0. 95mmol)在THF(4mL) 和Me0H(2mL)中的溶液內添加IN LiOH(4mL)。該混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮，然 后用3N HCl進行酸化。該混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然 后減壓濃縮，通過用EtOAc和己烷結晶進行純制后得到3- (4-氟-2-丙氨基-苯基)-丙烯 酸(0. 17g,79% )0 向 3-(4-氟-2-丙氨基-苯基)-丙烯酸(50mg，0. 22mmol)、(R)-[l_(3， 5_ 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙胺鹽酸鹽(64mg，0. 22mmol)和N-甲基嗎啉(36 μ L，
0.33mmol)在THF(5mL)中的混合物內添加4-(4，6-二甲氧基[1,3,5]三嗪-2-基)-4-甲 基氯化嗎啉水合物(DMTMM，68mg，0. 25mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。 殘留物用EtOAc稀釋，而含水層用2N HCl和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后減 壓濃縮，通過用EtOAc和己烷結晶進行純制后得到標題化合物(35mg，34% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 78 (d, 1H, J = 15Hz)，7· 32 7· 26 (m，1H)，6· 93 (d， 2Η, J = 8. 4Ηζ)，6. 78 (s, 1Η)，6. 37 6. 29 (m, 2H)，6. 22 (d, 1H, J = 15Hz)，5. 87 (d, 1H, J = 6. 9Hz)，5. 13 (t, 1H, J = 6. 9Hz)，4. 48 (bs, 1H)，3. 18 (s, 3H)，3. 08 (t, 2H, J = 6. 9Hz)，1. 71
1.58 (m, 2H)，1. 49 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，0. 99 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·實施例30 :Ν-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基芐基]_3_ (4_氟_2_正丙氨基-苯 基)_丙烯酰胺 向3- (4-氟-2-丙氨基-苯基)-丙烯酸(50mg，0. 22mmol) ,(3,5- 二氟_4_甲磺酰 基氨基)芐基胺鹽酸鹽(61mg，0. 22mmol)和N-甲基嗎啉(36μ L，0. 33mmol)在THF(5mL)中 的混合物內添加4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉水合物(DMTMM， 68mg，0.25mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。該殘留物用EtOAc和水稀 釋，而含水層用2N HCl和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮，用柱色譜 (EtOAc 己烷=1 1)純制后得到標題化合物(9mg，9%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 60 (d, 1H, J = 15Hz)，7· 32 7· 26 (m，1H)，6· 96 (d， 2Η, J = 8. IHz)，6· 93 6. 32 (m, 2Η)，6. 14 (d, 1H, J = 15Hz)，6. 13 (br, 1H)，5. 95 (br, 1H)， 4. 53 (d, 2H, J = 5. 7Hz)，4. 25 (br, 1H)，3. 21 (s, 3H)，3. 09 (m, 2H)，1. 72 1. 65 (m, 2H)， 1. 01(t，3H，J = 7. 2Hz).
實施例31 (R)-3-(2-丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰
基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺 1 合成2- 丁氧某-4-三氟甲某-苯甲酸丁某酯如上所述，2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸(755mg)與丁基溴(0. 96ml)和 K2CO3 (1. 15g)在DMF溶液中反應，得到標題化合物。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 01 (s，1H)，7. 801 (d，1H，J = 7. 8Hz) ,7. 19 (m, 2H), 4. 32 (t, 2Η, J = 6. 6Ηζ)，4. 06 (t, 2Η, J = 6. 3Ηζ)，1. 82 (m, 2Η)，1. 75 (m, 2Η)，0. 98 (m, 6H)2 合成2- 丁氧某-4-三氟甲某-苯甲酸如上所述，2-丁氧基-4-三氟甲基-苯甲酸丁基酯與IN LiOH(IOml)反應，得到標 題化合物(687mg)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 29 (d, 1H, J = 8. 4Hz) ,7. 38 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 4· 31 (t，2H，J = 6. 3Hz)，1. 94 (m, 2H)，1. 53 (m, 2H)，1. 02 (t, 3H, J = 7. 5Hz)步驟3 合成2- 丁氧基-N-甲氧基-N-甲基三氟甲基-苯甲酰胺如上所述，2-丁氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(687mg)與N，0_ 二甲基羥胺(33Img)、 NMM(0. 65ml)和DMTMM(911mg)反應，在柱色譜純制(Hex/EtOAc = 7. 5/1)后得到標題化合 物(825mg)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 36 (br, 1H), 7. 22 (d, 1H, J = 8. 1Hz) ,7. 11 (s, 1H), 4. 04 (t, 2H, J = 6. 3Hz)，3. 45 (s, 3H)，3. 35 (s, 3H)，1. 77 (m, 2H)，1. 46 (m, 2H)，0. 99 (t, 3H, J =7. 5Hz)步驟4 合成2- 丁氧基-4-三氟甲基-苯甲酵如上所述，2-丁氧基-N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(825mg)與 IMLAH(31ml)在_50°C下反應1小時，在柱色譜純制(Hex/EtOAc = 20/1)后得到標題化合 物(423mg)。1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 10. 53 (s, 1H), 7. 92 (d, 1H, J = 7. 8Hz), 7. 27 (d, 1H, J =8. 7Hz)，7· 21 (s，1H)，4. 10 (t, 2H, J = 6. 3Hz)，1. 89 (m, 2H)，1. 57 (m, 2H)，1. 01 (t，3H，J = 7. 2Hz)5 合成3- (2- 丁氧某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酸甲某酯如上所述，2- 丁氧基-4-三氟甲基-苯甲醛(420mg)與(三苯基正亞膦基)乙酸 甲酯(679mg)在110°C下反應過夜，在柱色譜純制(Hex/EtOAc = 20/1)后得到標題化合物 (464mg)。1H 匪R (300MHz，CDCl3) 5 7. 91(d, 1H, J = 16. 5Hz), 7. 53 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 13 (m, 1H)，7. 06 (s, 1H)，6. 54 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 03 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，3. 77 (s, 3H)， 1. 82 (m, 2H)，1. 48 (m, 2H)，0. 96 (t, 3H, J = 7. 5Hz)6 合成3- (2- 丁氧某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酸
如上所述，3-(2_ 丁氧基-4-三氟甲基-苯基)_丙烯酸甲基酯(464mg)與IN LiOH(IOml)在THF和CH3OH中反應1小時，得到標題化合物。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 8. 05 (d, 1H, J = 16. 2Hz), 7. 60 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 20 (m, 1H)，7. 12 (s, 1H)，6. 62 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 09 (t, 2H, J = 6. OHz)，1. 85 (m, 2H)， 1. 56 (m, 2H)，1. 04 (t, 3H, J = 7. 5Hz)步驟7 合成(R)-3_(2-丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-「l-(3,5-二氟-4-甲磺(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl 鹽(75mg，0. 26mmol) 與 3-(2_ 丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(63mg，0. 230mmol)、NMM (0. 15ml)和 DMTMM(75mg)在室溫下反應過夜，在柱色譜純制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到標題化合物 (52mg，0. IOmmol，43% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 93 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 55 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 18 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，6. 99 (d, 1H, J = 6. 6Hz)，6. 75 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，6. 52 (d, 1H, J =15. 6Hz)，5. 89 (br, 1H)，5. 18 (t, 1H)，4. 10 (d, 2H, J = 6. OHz)，3. 19 (s, 3H)，1. 87 (m, 2H)， 1. 52 (m, 2H)，0. 99 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·ESI[M_Hr:519實施例32 :3-(2-丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N_(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨
基-芐基)_丙烯酰胺 N-(4_氨基甲基-2，6-二氟-苯基)_甲磺酰胺，HCl鹽(65mg，0. 24謹ol)與 3- (2- 丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(57mg，0. 20mmol)、NMM (0. 2ml)和 DMTMM (66mg) 反應，在柱色譜純制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到標題化合物(62mg，012mmol，62% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 96 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7· 56 (d，1H，J = 8. 1Hz)， 7. 20(d，lH，J = 7. 2Hz)，7. 11 (s，1H)，6. 99 (d，1H，J = 8. 1Hz)，6. 75 (d，1H，J = 8. 1Hz)， 6. 52 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，6. 05 (br, 1H)，4. 55 (d, 2H, J = 6. 3Hz)，4. 10 (d, 2H, J = 6. 9Hz)， 3. 20 (s，3H)，1. 88 (m, 2H)，1. 57 (m, 2H)，0. 98 (t, 3H, J = 7. 2Hz).實施例33 (R)-3-(2- 丁氧基_4_氟-苯基)-N_[l_ (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺 步驟1 合成3-(2- 丁氧某-4-氟-苯某)-丙烯酸甲某酯如上所述，3-(4-氟-2-羥基-苯基)_丙烯酸甲基酯(106mg)與K2CO3 (125mg)和丁基碘(0. Iml)在80°C下反應3小時，得到標題化合物(121mg)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7. 90 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，7. 45 (m, 1H) ,6. 64 (m, 2H)， 6. 47 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，4. 00 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，3. 79 (s, 3H)，1. 84 (m, 2H)，1. 53 (m, 2H)， 0. 99(t，3H，J = 7. 2Hz)2 合成3-(2- 丁氧某-4-氟-苯某)-丙烯酸如上所述，3-(2-丁氧基-4-氟-苯基)-丙烯酸甲基酯(12Img)與IN LiOH (5ml) 在THF和CH3OH中反應2小時，得到標題化合物(116mg)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7. 99 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，7. 48 (m, 1H) ,6. 65 (m, 2H)， 6. 49 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 02 (t, 2H, J = 6. 3Hz)，1. 86 (m, 2H)，1. 54 (m, 2H)，1. 00 (t, 3H, J =7. 2Hz).步驟3 合成(R) -3- (2- 丁氧,某~4~氟-苯某)-N-「1_ (3，5- 二氟~4~甲磺酰某氨 基-苯基)-乙基1-丙烯酰胺(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl 鹽(75mg，0. 26mmol)與 3-(2-丁氧基-4-氟-苯基)-丙烯酸(60mg，0. 25mmol)、NMM(0. 15ml)和 DMTMM(82mg)在 室溫下反應過夜，在柱色譜純制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到標題化合物(87mg，0. 19mmol, 74% ) ο1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 85 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7· 42 (m，1H)，6· 94 (d，2H，J =8. 4Ηζ)，6. 62 (m, 2Η)，6. 47 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，6. 23 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，5. 13 (t, 1H)， 4. ll(t，2H，J = 6·3Ηζ)，3· 17 (s，3Η)，1· 81 (m，2Η)，1· 54 (m，2Η)，1· 46 (d，3Η，J = 6. 6Hz)， 0. 90(t，3H，J = 7. 2Hz).ESI[M_Hr:469實施例34 3-(2- 丁氧基_4_氟-苯基)-N_(3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-芐 基)_丙烯酰胺N-(4-氨基甲基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl鹽(73mg，0. 26mmol)與 3_ (4-氟-2-丙氧基-苯基)-丙烯酸(55mg，0. 23mmol)、NMM(0. 15ml)禾Π DMTMM(73mg)在 室溫下反應過夜，在柱色譜純制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到標題化合物(85mg，0. 19mmol, 81% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 89 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7· 45 (m，1H)，6· 94 (d，2H，J =8. 4Ηζ)，6. 98 (m, 1Η)，6. 64 (m, 1H)，6. 50 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，6. 07 (br, 1H)，4. 55 (d, 2H, J =6. OHz)，4. 13 (t, 2H, J = 6. 3Hz)，3. 20 (s, 3H)，1. 83 (m, 2H)，1. 52 (m, 2H)，0. 88 (t, 3H, J = 7. 2Hz).實施例35 :N-(3-乙炔基_5_氟_4_甲磺酰基氨基-芐基)-3_(2_丙基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺 N-(4-氨基甲基-2-乙炔基-6-氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl鹽(14mg，0. 050mmol) 與3-(2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(8mg，0. 031mmol)反應，在柱色譜純制(梯度 由12%至100% EtOAc在Hex中)后得到標題化合物(12mg，80% )。1H 匪R (300MHz，DMSO-d6) δ 8. 79 (t，1H)，7. 69 (m，4H)，7. 74 (m，2H)，7. 60 (m，2H)， 7. 26 (m, 2H)，6. 72 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，4. 45 (s, 1H)，4. 38 (d, 1H, J = 5. 4Hz)，3. 01 (s，3H)， 2. 70 (t, 2H, J = 7. 5Hz)，1. 54 (m, 2H)，1. 23 (m, 2H)，0. 91 (m, 3H) · 實施例36 :(R)-3_(2-丁基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l_(3-氟-4-甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺 (R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 鹽(20mg,0. 074mmol) 與3-(2-丁基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(8mg，0. 031mmol)反應，在柱色譜純制(梯度 由12%至100% EtOAc在Hex中)后得到標題化合物(5mg，35% )。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8. 66 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 66 (m, 3H)，7. 51 (bs, 2H)， 7. 31(t，lH，J = 8. 4Hz)，7. 17 (d, 1H, J = 11. 4Hz), 7. 09 (d, 1H, J = 8. 1Hz) ,6. 70 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，5. 00 (m, 1H)，2. 91 (s，3H)，2. 78 (t, 2H, J = 7. 8Hz)，1. 47 (m, 2H)，1. 40 (d, 3H, J = 7. 2Hz)，1. 32 (m, 2H)，0. 89 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·ESI[M_Hr:485實施例37 :Ν-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_丙基]_3_(2-乙氧 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺向3-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(39mg，0. 151mmol)和N-[4_(l-氨 基-丙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl鹽(50mg，0. 166mmol)在DMF(2mL)中的懸浮 液內添加N-甲基嗎啉(0. 02ml, 0. 018mmol)。該混合物攪拌5分鐘，向其中添加N_(3_ 二甲 氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(33mg，0. 166mmol)。該混合物在室溫下攪拌12小 時，然后用EtOAc (4mL)稀釋。有機層用IN HC1、水和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾， 然后減壓濃縮。粗殘留物用柱色譜(Hex/EtOAc = 1/1)進行純制，得到標題化合物(43mg， 51% )。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9. 50 (bs, 1H)，8. 65 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 74 (d, 1H, J=7. 8Hz)，7. 67 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7. 33 (d, 1H, J = 8. IHz)，7. 31 (s，1H)，7. 15 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，6. 82 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，4. 87-4. 80 (m, 1H)，4. 19 (q, 2H, J = 6. 9Hz)，3. 04 (s, 3H)， 1. 75-1. 70 (m, 2H)，1. 39 (t, 3H, J = 6. 9Hz) · 0. 88 (t, 3H, J = 6. 9Hz) ·實施例38 :3-(2-丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨
基-苯基)-丙基]-丙烯酰胺 N-[4-(1-氨基-丙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 鹽(50mg,0. 166mmol) 與3-(2-丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(43. 5mg，0. 151mmol)反應，柱色譜純制后 得到標題化合物(43mg，54% )。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9. 47 (bs, 1H)，8· 65(d，2H，J = 8. 1Hz)，7. 73 (d, 1H, J =8. 4Hz)，7. 68 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，7. 33 (s, 1H)，7. 15 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，6. 80 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 82 (q, 1H, J = 7. 2Hz)，4. 12 (d, 2H, J = 6. 3Hz)，3. 04 (s, 3H)，1. 83-1. 67 (m, 4H)， 1. 51-1. 41 (m, 2H)，0. 96-0. 86 (m, 6H).實施例39 (R)-3-(2-仲丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺 酰基氨基-苯基)_乙基]_丙烯酰胺 步驟1 合成2-仲丁氧,某-N-甲氧,某-N-甲某三氟甲某-苯甲酰胺向2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸(300mg，1. 45mmol)在DMF中的混合物內添加碳 酸鉀(442mg, 3. 20mmol)，然后添加2-碘丁烷(589mg，3. 2mmol)。該混合物在110°C下攪拌 48小時，然后用EtOAc稀釋。有機層用IN HCl、水和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾， 然后減壓濃縮。粗殘留物溶解在THF(2ml)中，然后加入0.5NLi0H溶液(2eq)。該混合物 在室溫下攪拌2小時，接著用EtOAc稀釋。有機層用1NHC1、水和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂 上干燥，過濾，然后減壓濃縮。向粗殘留物和N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽(316mg，0. 16mmol)在 CH2Cl2 (5mL)中的混合物內添加N-甲基嗎啉(0. 176ml, 0. 160mmol)。該混合物攪拌5分鐘， 向其中添加N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(316mg，0. 160mmol)。該混合 物在室溫下攪拌2小時，用EtOAc稀釋。有機層用IN HC1、水和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上 干燥，過濾，然后減壓濃縮。粗殘留物通過色譜進行純制，得到標題化合物(374mg，84%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 23—7. 19 (m，2H)，7. 09 (s，1H)，4. 40—4. 37 (m，1H)， 3. 42(s，3H)，3. 34(s，3H)，1. 77-1. 67(m，2H)，1. 30(d，3H，J = 3· OHz)，0· 97 (t，3H，J = 7. 2Hz).2 合成3- (2-仲丁氧某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酸甲某酯如上所述。2-仲丁氧基-N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(130mg，
0.425mmol)進行還原以及wittig反應，用柱色譜純制后得到標題化合物(100mg，61% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) :7· 97 (d，1H，J = 16. 2Hz)，7· 58 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7· 17 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 09 (s, 1H)，6. 57 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 48-4. 42 (m, 1H)，3. 81 (s，3H)，
1.86-1. 69 (m, 2H)，1. 35 (d, 3H, J = 6. OHz)，1. 01 (t，3H，J = 7. 2Hz) ·步驟3 合成3-(2-仲丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-「1_(3,5- 二氟_4_甲磺酰N-[4- (1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 鹽(17. 7mg，0. 062mmol) 與3-(2-仲丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(16. 2mg,0. 056mmol)反應，用柱色譜純 制后得到標題化合物(15mg，52% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 93 (d, 1H, J = 15. 9Hz), 7. 56 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. ll(d，lH，J = 8. 1Hz)，7. 09(s，1H)，6. 99(d，2H，J = 8. 1Hz)，6. 53 (d，1H，J = 15. 9Hz)， 5. 96 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，5. 23-5. 14 (m, 1H)，4. 43 (q, 1H, J = 6. 0Hz)，3. 19 (s,3H)， 1. 86-1. 77(m，1H)，1. 73-1. 62(m，1H)，1. 52(d，3H，J = 6. 9Hz)，1. 33 (d，3H，J = 6.0Hz)， 0. 99(t，3H，J = 7. 2Hz).ESI[M_Hr:519實施例40 : (R)-3-(2-仲丁氧基-4-氟-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺 1 合成3-(2-仲丁氧某-4-氟-苯某)-丙烯酸甲某酯如上所述，3-(4-氟-2-羥基-苯基)-丙烯酸甲基酯(120mg)與K2CO3 (165mg)和 2_碘丁烷(0. 12ml)在100°C下反應3小時，得到標題化合物(105mg)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 90 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，7· 45 (m，1H)，6· 63 (m，2H)， 6. 45 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，4. 33 (m, 1H, J = 6. OHz)，3. 79 (s, 3H)，1. 82 (m, 1H)，1. 71 (m, 1H)， 1. 33 (d, 2H, J = 6. OHz)，0. 99 (t, 3H, J = 7. 2Hz)2 合成3-(2-仲丁氧某-4-氟-苯某)-丙烯酸如上所述，3-(2_仲丁氧基-4-氟-苯基)-丙烯酸甲基酯(105mg)與IN LiOH(5ml) 在THF和CH3OH中反應2小時，得到標題化合物(82mg)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7. 97 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，7. 50 (m, 1H) ,6. 62 (m, 2H)， 6. 47 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，4. 02 (m, 1H, J = 6. OHz)，1. 86 (m, 1H)，1. 73 (m, 1H)，1. 34 (d, 3H)， 1. 00(t，3H，J = 7. 2Hz).步驟3 合成(R)-3-(2-仲丁氧基-4-氟-苯基)-N-「1-(3, 5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯基)-甲磺酰胺，HCl 鹽(69mg,0. 24mmol)與 3- (2-仲丁氧基-4-氟-苯基)-丙烯酸(55mg, 0. 23mmol)、NMM (0. 15ml)和 DMTMM (75mg)在 室溫下反應過夜，柱色譜純制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到標題化合物(15mg，14% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 87 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 43 (m, 1H), 6. 99 (d, 1Η, J =8. 7Ηζ)，6. 64(m，2H)，6. 41(d，lH，J = 15. 6Hz) ,6. 11 (s，1Η)，5. 80 (d，1Η，J = 7. 5Hz)， 5. 17 (t, 1H)，4. 33 (m, 1H, J = 6. OHz)，3. 19 (s, 3H)，1. 78 (m, 1H)，1. 67 (m, 1H)，1. 49 (d, 3H, J =7. 2Hz)，1. 32 (d, 3H, J = 6. OHz)，0. 98 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·ESI[M_Hr:469 實施例41 3-(2-仲丁氧基_4_氟-苯基)-N_(3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基-芐 基)_丙烯酰胺N-(4_氨基甲基-2，6-二氟-苯基)_甲磺酰胺，HCl鹽(42mg，0. 15謹ol)與 3_ (4-氟-2-丙氧基-苯基)-丙烯酸(34mg，0. 14mmol)、NMM(0. 15ml)禾Π DMTMM(43mg)在 室溫下反應過夜，柱色譜純制(Hex/EtOAc = 1/1)后得到標題化合物(15mg，23% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 89 (d, 1H, J = 15. 9Hz), 7. 44 (m, 1H), 6. 97 (d, 1Η, J =8. 4Ηζ)，6. 65 (s，1Η)，6. 60 (d, 1Η, J = 9. 3Ηζ)，6. 47 (d, 1Η, J = 15. 6Ηζ)，6. 08 (s, 1Η)，
6.00 (s, 1H, J = 7. 5Hz)，4· 53(d，2H，J = 6. OHz) ,4. 34 (m, 1H, J = 6. 0Hz)，3. 20 (s，3H)， 1. 78 (m, 1H)，1. 67 (m, 1H)，1. 49 (d, 3H, J = 7. 2Hz)，1. 34 (d, 3H, J = 6. OHz)，0. 99 (t, 3H, J =
7.2Hz).實施例42 : (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_乙氨 基-4-氟-苯基)_丙烯酰胺步驟1 合成N-甲氧某-N-甲某-4-氟-2-乙氨某-苯甲酰胺在5°C下向N-甲氧基-N-甲基-2-氨基-4-氟-苯甲酰胺(0. 20g，1. Olmmol)、乙 醛(86yL，1.53mmol)和AcOH(87 μ L，2. Immo 1)在二氯甲烷(20mL)中的溶液內添加三乙酰 氧基硼氫化鈉(430mg，2. 03mmol)。該混合物在相同的溫度下攪拌90分鐘，接著在室溫下再 攪拌40分鐘。添加水，使反應停止。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，在無水硫 酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮，定量地得到N-甲氧基-N-甲基-4-氟-2-乙氨基-苯甲 酰胺。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 43 7. 38 (m, 1H) ,6. 35 6. 25 (m，2H)，3. 58(s，3H)， 3. 33 (s，3H)，3. 16 3. 07 (m, 2H)，1. 27 (t, 3H, J = 6. 9Hz) ·步驟2 合成3-(4-氟-2-乙氨某-苯某)-丙烯酸甲某酯 在-45°C下向N-甲氧基-N-甲基_4_氟_2_乙氨基-苯甲酰胺(0. 23g，1. 02mmol) 在THF(4mL)中的溶液內滴加LiAlH4(1M in THF,0.5ImL) 0該混合物在-35°C下攪拌40分 鐘，然后添加飽和KHSO4水溶液，使反應停止。該混合物用EtOAc稀釋，用3N HCl和鹽水洗 滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮。殘留物用與(三苯基正亞膦基)乙酸甲酯 (375mg, 1. 12mmol)在甲苯(4mL)中于100°C下反應過夜。該混合物用水洗滌，在無水硫酸 鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮，用柱色譜純制(EtOAc 己烷=1 10)后得到標題化合物 (0. 13g,57% )。1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 73 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 32 (t, 1H, J = 7. 2Hz)，
6.42 6. 32 (m, 2H)，6. 27 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，4. 09 (br, 1H)，3. 80 (s, 3H)，3. 19 3. 15 (m, 2H), 1. 31(t，3H，J = 7. 2Hz).步驟3 合成(R)-N-「l_(3,5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基1 (4_氟乙 氨基苯基)丙烯酰胺向3-(4-氟-2-乙氨基-苯基)-丙烯酸甲基酯(128mg，0. 57mmol)在THF(4mL)和 MeOH(2mL)中的溶液內添加IN LiOH(4mL)。該混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮，然后 用3N HCl進行酸化。該混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后 減壓濃縮，通過由EtOAc和己烷中結晶進行純制，得到3-(4_氟-2-乙氨基-苯基)-丙烯 酸(88mg,73% )0 向 3-(4-氟-2-乙氨基-苯基)_ 丙烯酸(40mg，0. 19mmol)、(R)-[l_(3， 5_ 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)-乙胺鹽酸鹽(55mg，0. 19mmol)和N-甲基嗎啉(31 μ L， 0. 28mmol)在THF(4mL)中的混合物內添加4-(4，6-二甲氧基[1,3,5]三嗪-2-基)-4-甲 基氯化嗎啉水合物(DMTMM，58mg，0. 21mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。 殘留物用EtOAc和水稀釋，用2N HCl和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃 縮，柱色譜純制(EtOAc 己烷=1 IOto 2 1)后得到標題化合物(4.9mg，6% )。1H NMR (300MHz，CDCl3+DMS0-d6) δ 9. 05 (br, 1H) ,8. 00 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，
7.62 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，7. 29 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 01 (d, 2H, J = 8. 4Hz)，6. 40 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，6· 37 6. 28 (m, 2Η)，5. 13 (t, 1H, J = 6. 9Hz)，4. 50 (bs, 1H)，3· 20 3. 10 (m, 2H)， 3. 08 (s，3H)，1. 48 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 28 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·ESI[M_Hr:440實施例43 =N- (3，5_ 二氟_4_甲磺酰基氨基芐基)_3_ (4_氟_2_乙氨基苯基)丙 烯酰胺 向4-氟-2-乙氨基肉桂酸(40mg，0. 19mmol)、(3,5- 二氟_4_甲磺酰基氨基)芐 基胺鹽酸鹽(52mg，0. 19mmol)和N-甲基嗎啉(31 μ L，0. 28mmol)在THF (4mL)中的混合物 內添加4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉水合物(DMTMM，58mg， 0.21mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。殘留物用EtOAc和水稀釋，而有 機層用2N HCl和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮用乙醚研磨之后得到 標題化合物(17mg，21% )。
1H NMR (300MHz，CDCl3+DMS0-d6) δ 9. 07 (bs, 1H), 8. 14 (br, 1H), 7. 66 (d, 1H, J =15. 6Hz)，7. 31 (t，1H，J = 7. 2Hz)，6. 98 (d, 2H, J = 8. 1Hz)，6. 40 (d, 1H, J = 15. 3Hz)， 6. 37 6. 29 (m, 2H)，4. 55 (br, 1H)，4. 47 (d, 2H, J = 5. 7Hz)，3. 18 3. 12 (m, 2H)，3. 09 (s, 3H)，1. 29(t，3H，J = 7. 2Hz).實施例44 (R) -N- (2-氟-4- {1- [3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-烯丙基氨 基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 鹽(31mg，0. 12mmol) 與3-(2_丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(25mg，0. 097mmol)反應，通過由Hex/EtOAc 中重結晶進行純制后得到標題化合物(32mg，70% )。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 8. 70 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 66 (m，3H)，7. 33 (t，1H， J = 8. 1Hz)，7· 23 (d, 1H, J = 11. 7Hz)，7. 15 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，6· 70 (d, 1H, J = 15. 6Hz)， 5. 02 (m, 1H)，2. 98 (s, 3H)，2. 75 (t, 2H, J = 6. 9Hz)，1. 50 (m, 2H)，1. 40 (d, 3H, J = 6. 9Hz)， 1. 32 (m, 2H)，0. 89 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·實施例45 (R)-3-(2-丁氨基-4-氟-苯基)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨 基-苯基)_乙基]-丙烯酰胺步驟1 合成N-甲氧某-N-甲某-4-氟-2- if 丁氨某-苯甲酰胺在5°C下向N-甲氧基-N-甲基-2-氨基-4-氟苯甲酰胺(0. 35g，1. 75mmol)、丁醛 (0. 23mL，2. 62mmol)禾ΠAcOH(0. 15mL，2. 62mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液內添加三乙酰 氧基硼氫化鈉(0.74g，3.49mmol)。該混合物在相同的溫度下攪拌5小時，然后在室溫下再 攪拌過夜。添加水使反應停止。有機層用飽和NaHCOyK溶液和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上 干燥，過濾，然后減壓濃縮，定量地得到標題化合物。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 43 7. 38 (m, 1H) ,6. 35 6. 24 (m, 2H), 3. 58(s，3H)， 3. 33 (s，3H)，3. 10 3. 02 (m, 2H)，1. 67 1. 35 (m, 4H)，0. 95 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·步驟2 合成3-(4-氟-2- 丁某氨某-苯某)-丙烯酸甲某酯在-45 °C下向N-甲氧基-N-甲基_4_氟_2_正丁基氨基-苯甲酰胺(0. 5g， 1. 97mmol)在THF (8mL)中的溶液內滴加LiAlH4 (1M THF溶液，1. OmL)。該混合物在-35°C 下攪拌40分鐘，然后添加飽和KHSO4水溶液使反應停止。該混合物用EtOAc稀釋，用3NHC1 和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮。所得的殘留物與(三苯基正亞膦 基)乙酸甲酯(725mg，2. 17mmol)在甲苯(4mL)中于100°C下反應過夜。混合物用水洗滌， 在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮，柱色譜純制(EtOAc 己烷=1 10)后得到標 題化合物(0. 15g，30% )。 1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 71(d, 1Η, J = 15. 9Hz)，7· 31 (t，1H，J = 8. 4Hz)， 6. 42 6. 31 (m, 2H)，6. 26 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，4. 13 (br, 1H)，3· 15 3. 09 (m, 2Η)，1· 71 1. 61 (m, 2H)，1. 49 1. 41 (m, 2H)，0. 98 (t, 3H, J = 7. 2Hz) · ^313 合成(!^-^「卜^力-二氟-彳-甲磺酰某氨某苯某)乙某1-3-(4-氟-2-if 丁基氨基苯基)丙烯酰胺向3-(4-氟-2-丁氨基-苯基)-丙烯酸甲基酯(145mg，0. 58mmol)在 THF(4mL) 和Me0H(2mL)中的溶液內添加IN LiOH(4mL)。該混合物在室溫下攪拌氟小時，減壓濃縮，然 后用3N HCl進行酸化。混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后 減壓濃縮，通過由EtOAc和己烷中結晶進行純制后得到3-(4-氟-2- 丁氨基-苯基)-丙烯 酸(120mg,88%)o 向 3-(4-氟-2-丁氨基-苯基)-丙烯酸(52mg，0. 22mmol)、(R)-[l_(3， 5_ 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙胺鹽酸鹽(64mg，0. 22mmol)和N-甲基嗎啉(36 μ L，
0.33mmol)在THF(5mL)中的混合物內添加4-(4，6-二甲氧基[1,3,5]三嗪-2-基)-4-甲 基氯化嗎啉水合物(DMTMM，68mg，0. 25mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。 殘留物用EtOAc和水稀釋，用2N HCl和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃 縮，用乙醚研磨后得到標題化合物(4. 5mg，4% )。2 1).1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 78 (d, 1H, J = 14. 7Hz), 7. 30 (t, 1H, J = 6. 9Hz)， 6. 95 6. 90(m，3H)，6· 36 6. 30 (m，2Η)，6. 23 (d，1Η，J = 14. 7Hz)，5· 95 (d，1H，J = 6. 6Hz)，5. 11 (t，1H，J = 6. 9Hz)，4. 50 (bs, 1H)，3. 18 (s, 3H)，3. 10 (t, 2H, J = 6. 9Hz), 1. 68 —
1.58 (m, 2H)，1. 48 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1· 43 1. 38 (m, 2H)，0. 95 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·ESI[M_Hr:468實施例46 :3-(2-丁氨基-4-氟-苯基)-N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-芐 基)_丙烯酰胺向3- (4-氟-2- 丁氨基-苯基)-丙烯酸(52mg，0. 22mmol) ,(3,5- 二氟-4-甲磺酰 基氨基)芐基胺鹽酸鹽(61mg，0. 22mmol)和N-甲基嗎啉(36μ L，0. 33mmol)在THF(5mL)中 的混合物內添加4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉水合物(DMTMM， 68mg，0. 25mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。殘留物用EtOAc和水稀釋， 用2N HCl和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮，用乙醚研磨后得到標題 化合物(45mg,45% )01H NMR(300MHz, CDCl3+DMS0_d6) δ 8. 71 (bs, 1Η), 7. 73 (br, 1Η), 7. 68 (d, 1Η, J = 15. 6Ηζ)，7. 30 (t, 1Η, J = 7. 5Ηζ)，6. 97 (d, 2Η, J = 8. 4Ηζ)，6. 40 6. 30 (m, 3Η)，4. 49 (d, 2Η, J = 6Ηζ)，3· 14 3· 09 (m, 5Η)，1· 69 1· 59 (m, 2H)，1· 50 1. 38 (m, 2H)，0. 96 (t, 3H, J = 7. 5Hz).實施例47 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_異丁 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 用實施例21的方法得到3-(2-異丙基-4-三氟甲基-苯基)_丙烯酸。(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)_2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 鹽(55mg，
0.20mmol)與3-(2-異丁基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(40mg，0. 15mmol)反應，用醚重 結晶進行純制后得到標題化合物(18mg，24% )。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8. 74 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7· 67 (m，4H)，7. 17(d，2H，J =8. 7Ηζ)，6. 70 (d, 1Η, J = 15. 6Ηζ)，5. 03 (m, 1Η)，3. 04 (s, 3H)，2. 78 (t, 2H)，2. 67 (m, 1H)，
1.47 (m, 2H)，1. 41 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 31 (m, 2H)，0. 87 (m, 9H) ·實施例48: (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_2_甲 基-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 步驟1 合成2-甲基-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸在-78 °C下向N-甲氧基-N-甲基_2_丙基_4_三氟甲基-苯甲酰胺(150mg， 0. 58mmol)在 THF(IOmL)中的懸浮液內滴加 1. OM LiAlH4 (0. 30mL，0. 30mmol)。該混合物溫 熱至-20°C，然后攪拌30分鐘。向該反應混合物內添加酒石酸鉀鈉水溶液(10%w/v)，所得 的化合物劇烈攪拌30分鐘，向其中添加Et20。兩相分離后，含水層用醚萃取3次，而合并的 有機層用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮。該產物進行真空干燥，得到 2-丙基-4-三氟甲基-苯甲醛。向妝!1(60%在礦物油中，4511^，1. 13mmol)在THF (2mL)中的冰冷懸浮液內添加三 乙基-2-膦酰基丙酸酯(0. 16mL, 0. 75mmol)，而所得的混合物在室溫下攪拌10分鐘。將如 上得到的醛在THF中的溶液添加至所述反應混合物中，而所得的混合物在室溫下攪拌3小 時。反應混合物用水和EtOAc進行稀釋，而含水層用EtOAc萃取3次。合并的有機層在無水 硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物通過柱色譜進行純制(梯度由12%至100% EtOAc在Hex中)，得到2-甲基_3_ (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸乙基酯(68mg， 39% )。向2-甲基-3-(2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸乙基酯(68mg，0. 23mmol) 在THF(ImL)中的懸浮液內添加IN LiOH(IOml)，該混合物在室溫下攪拌3小時。所得的殘 留物溶解在H2O中，接著用EtOAc洗滌3次，用IN HCl酸化至pH 1 2。該溶液用二氯甲 烷萃取3次，接著在無水硫酸鎂上干燥，然后真空濃縮，得到標題化合物(60mg，96% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 91 (s, 1H), 7. 48 (bs, 2H), 7. 30 (d, 1Η, J = 8· 7Hz)， 步驟2:合成(R)-N-「1-(3, 5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基1_2_甲 某-3- (2-丙某-4-三氟甲某-苯某)-丙烯酰胺向(R)-N-[4_(l-氨基-乙基)-2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl鹽(30mg， 0. llmmol)在THF(2mL)中的懸浮液內添加N-甲基嗎啉(231,0. 21mmol)。該混合物攪拌5 分鐘，向其中添加2-甲基-3-(2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(22mg，0. 081mmol) 和4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4_甲基氯化嗎啉水合物(DMTMM，27mg，
0.098mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。該殘留物用EtOAc和水稀釋。有 機層用飽和碳酸氫鈉溶液、IN HCl和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓濃縮。 粗殘留物通過柱色譜進行純制(梯度由12%至100% EtOAc在Hex中)，得到標題化合物 (18mg,44% )。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8. 41 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 58 (m, 2H)，7. 41 (m, 2H)， 7. 13 (d, 2H, J = 8. 4Hz)，5. 04 (m, 1H)，2. 97 (s, 3H)，2. 62 (t, 2H)，1. 86 (s, 3H)，1. 52 (m, 2H)，
1.43 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，0. 87 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ·實施例49 (R) -N- [1- (3_氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]_2_甲基_3_ (2_丙 基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(R)-N-[4-(1-氨基-乙基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 鹽(52mg，0. 19mmol) 與2-甲基-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(40mg，0. 15mmol)反應，柱色譜純制 (梯度由12%至100% EtOAc在Hex中)后得到標題化合物(68mg，93% )。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 9· 51 (bs，1H)，8· 41 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. 58 (m，2H)， 7. 29 (m, 5H)，5. 06 (m, 1H)，3. 00 (s, 3H)，2. 60 (t, 2H)，1. 86 (s, 3H)，1. 50 (m, 2H)，1. 44 (d, 3H, J =7. 2Hz)，0. 87 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·實施例50 :(R)-3_(2-環己基甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l_(3，5-二
氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺
步驟4步驟1 合成2-環己基甲氧基-4-三氟甲基_苯甲酸環己基甲基酯如上所述，2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸(246mg，l. 19mmol)與甲苯_4_磺酸環己 基甲基酯(640mg，2. 34mmol)反應，柱色譜純制后得到標題化合物(470mg，99%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 83 (d, 1H, J = 7. 8Hz) ,7. 20 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 13(s，1H)，4. 13(d，2H，J = 6. 6Hz)，3. 84 (d，2H，J = 5. 7Hz)，2. 04—1. 74 (m，12H)， 1. 33-1. 02 (m, 10H).步驟2 合成2-環己基甲氧基-N-甲氧基-N-甲基三氟甲基-苯甲酰胺如上所述，2-環己基甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸環己基甲基酯(528mg， 1. 33mmol)與IN LiOH(2. 65mg,2. 65mmol)反應，真空干燥后得到2-環己基甲氧基-4-三氟 甲基-苯甲酸(361mg,90% )0如上所述，2-環己基甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(361mg，l. 19mmol)與N，0_ 二 甲基羥胺，HCl鹽(128mg，1.31mm0l)反應，真空干燥純制后得到標題化合物(363mg，88%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 36 (s, 1H), 7. 23 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，7· 10 (s，1H)， 3. 83 (d, 2H, J = 5. 7Hz)，3. 42 (s, 3H)，3. 37 (s, 3H)，1. 84-1. 73 (m, 6H)，1. 49-1. 05 (m, 5H) ·步驟3 合成3- (2-環己基甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯如上所述，2-環己基甲氧基-N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(363mg， 1. 05mmol)進行LAH還原以及wittig反應，柱色譜純制(n-Hex/EtOAc = 20/1)后得到標題 化合物(250mg,69% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 97 (d, 1H, J = 16. 2Hz), 7. 58 (d, 1H, J = 7. 8Hz)， 7. 19 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 09 (s, 1H)，6. 60 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，3. 86 (d, 2H, J = 5. 7Hz)， 3. 82 (s，3H)，1. 91-1. 77 (m, 6H)，1. 43-1. 05 (m, 5H).步驟4 合成3-(2_環己基甲氧基-4-三氟甲基-苯基)_N_「1_(3，5~ 二氟_4_甲 石黃酉先基氨基丙《希酉糾安 N-[4-(1-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 鹽(28. 8mg，0. IOlmmol) 與3-(2-環己基甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(30mg，0.091mmol)反應，柱色譜純 制后得到標題化合物(33mg，65% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 88 (d, 1H, J = 15. 6Hz), 7. 50 (d, 1H, J = 8. 1Hz)， 7. 12 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，7. 03 (s, 1H)，6. 94 (d, 2H, J = 8. 4Hz)，6. 51 (d, 1H, J = 15. 9Hz)，6. 04 (s，1H)，5. 82 (d, 1H, J = 7. 2Hz)，5. 17-5. 10 (m, 1H)，3. 80 (d, 1H, J = 5. 7Hz)，3. 15 (s, 3H)，1. 86-1. 65 (m, 6H)，1. 47 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 28-1. 02 (m, 5H) ·實施例51 :N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)_3_ (2_哌啶基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺 N-(4_氨基甲基_3，5-二氟-苯基)_甲磺酰胺，HCl鹽(59mg，0. 217謹ol)與 3-(2_哌啶-1-基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(65mg，0. 217mmol)反應，通過由Hex/EtOAc 中結晶進行純制后得到標題化合物(25mg，22% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 98 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，7· 60 (m，2H)，6· 99 (m，2H)， 6. 79 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，6. 46 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，6. 00 (s, 1H)，4. 37 (d, 2H, J = 6. 3Hz)， 3. 21 (s，3H)，2. 92 (m, 4H)，1. 77 (m, H)，1. 61 (m, 4H) 實施例52 (R)-N-[1-(3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)-3_(2_哌 啶-1-基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(R)-N-[4-(1_氨基-乙基)-2，6_ 二氟-苯基]-甲磺酰胺，HCl 鹽(129mg， 0. 451mmol)與3-(2-哌啶-1-基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(135mg，0. 451mmol)反應， 通過由Hex/EtOAc中結晶進行純制后得到標題化合物(65mg，27% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 94 (d, 1H, J = 15. 9Hz), 7. 55 (d, 1H, J = 8. 4Hz)， 7. 23 (m, 2H)，7. 01 (m, 2H)，6. 43 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，5. 99 (s, 1H)，5. 83 (s, 1H)，5. 20 (m, 1H)， 3. 21 (s，3H)，2. 92 (m, 4H)，1. 76 (m, 4H)，1. 59 (m, 2H)，1. 53 (d, 3H, J = 6. 6Hz).實施例53 (R)-N-[1-(3，5- 二氟_4_甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-3- (4-氟-2-丙基-苯基)-丙烯酰胺如上制備3-(4-氟-2-丙基-苯基)_丙烯酸。(R)-N-(4-氨基乙基-2，6-二氟-苯 基)_甲磺酰胺HCl鹽(28mg，0.097mmol)與3_(4_氟-2-丙基-苯基)-丙烯酸(15mg， 0. 072mmol)、NMM(0. 20ml)和 DMI￥M(36mg)在室溫下反應過夜，柱色譜純制(Hex/EtOAc = 3/2)后得到標題化合物(12mg，38% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) 5 7. 91(d, 1H, J = 15. 3Hz), 7. 00 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，
7. 48 (m, 1H)，6. 92 (m, 2H)，6. 25 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，6. 05 (br, 1H) ,5,82 (d, 1H, J = 6. 9Hz)， 5. 17 (t, 1H, J = 7. IHz)，3. 20 (s, 1H)，2. 72 (t, 2H, J = 7. 5Hz)，1. 60 (m, 2H)，0. 95 (t, 3H, J = 7. 2Hz)實施例54 =N- (3-氟_4_甲磺酰基氨基_5_乙烯基-芐基)_3_ (2_異丙氨基_4_三
氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 N-(4-氨基甲基-2，5-二氟-苯基)_ 甲磺酰胺，HCl 鹽(43mg，0. 154mmol)與 3_ (2-異丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(42mg，0. 154mmol)反應，通過由Hex/EtOAc 中結晶進行純制后得到標題化合物(34mg，42% )。1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 8· 71 (s，1H)，7· 70 (d，1H，J = 15. 3Hz)，7. 50 (m，2H)， 7. 10 (m, 3H)，6. 83 (s, 1H)，6. 57 (d, 1H, J = 15. 3Hz)，5. 85 (m, 1H)，5. 70 (m, 1H)，5. 42 (m, 1H)， 4. 42 (d, 2H, J = 5. 4Hz)，3. 58 (m, 1H)，2. 98 (s, 3H)，1. 18 (d, 6H, J = 6. OHz) ·ESI[M-H]-498實施例55 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3-(2_丙氨 基-4-三氟甲基-苯基)_丙酰胺 (R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]_3_ (2_丙氨基_4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺(12mg)在氫氣氛下用Pd/C(15mg)還原，得到標題化合物(7mg， 60% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 02 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，6. 95 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，6· 87 6. 71 (m, 3H)，6. 17 (br, 1H)，5. 62 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，4. 96 (t, 1H, J = 7. 2Hz)，3. 15 (s, 3H)， 3. 00 (m, 2H)，2. 83 (m, 2H)，2. 47 (m, 2H)，1. 32 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 96 (t, 3H, J = 7. 5Hz) ·實施例56 :N-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3_(2_丙氨基_4_三氟甲
基-苯基)-丙酰胺 N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)_3_ (2_丙氨基_4_三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺(20mg，0. (Mlmmol)在氫氣氛下用Pd/C(15mg)還原，得到標題化合物(12mg，59% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 08 (d, 1H, J = 7. 5Hz) ,6. 95 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，36. 87 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，6. 78 (s, 1H)，6. 76 (m, 1H)，6. 29 (s, 1H)，5. 93 (t, 1H)，4. 36 (d, 2H, J = 6. 3Hz)，3. 19 (s，3H)，3. 09 (m, 2H)，2. 91 (m, 2H)，2. 55 (m, 2H)，1. 70 (m, 2H)，1. 02 (t, 3H, J =7. 5Hz)實驗例生物效力測試L45Ca內向通量測試1)分離新生大鼠中的脊神經節(DRG)及其原代培養物將新生(2-3天或少于2-3天齡)SD大鼠放入冰中5分鐘進行麻醉，然后用70% 酒精進行消毒。分割脊髓所有部分的DRG(Wood等人，1988，J. Neurosci. 8，pp3208_3220)， 并收集在DME/F12培養基中，該培養基中已加入1. 2g/l的碳酸氫鈉和50mg/l的慶大霉素。 DRG隨后在37°C下分別于200U/ml的膠原酶和2. 5mg/ml的胰蛋白酶中培養30分鐘。這些 神經節添加有10%馬血清的DME/F12培養基清洗2次，通過火燒光滑的Pasteur吸管進行 研磨，由Nitex 80膜過濾，得到單細胞懸浮液，然后再洗滌該懸浮液1次。該懸浮液進行離 心，接著以特定的細胞密度水平重新懸浮細胞培養基中。作為細胞培養基，添加有10%馬 血清的DME/F12培養基用在融合單層(1 1)上用C6神經膠質瘤細胞調節2天的相同培 養基稀釋，然后添加NGF(神經生長因子)以調節至200ng/ml的最終濃度。細胞在添加有 阿糖胞苷(Ara-C，100yM)以殺死分化的非神經元細胞的培養基中生長2天后，將培養基 換成不含Ara-C的培養基。該重新懸浮的細胞在預先涂覆有10 μ g/ml poly-D-鳥氨酸的 Terasaki板上以1500-2000個神經元/孔的密度進行鋪板。2) 45Ca內向通量實驗來自2天原代培養物的DRG神經細胞用由HEPES (IOmM, pH 7. 4)緩沖的、無Ca2+， Mg2+的HBSS(H-HBSS)洗滌4次，由此進行平衡。由每個單獨的孔中除去該孔中的溶液。向 每個孔中添加包含測試化合物以及在H-HBSS中的辣椒堿(最終濃度0. 5 μ M)和45Ca (最終 濃度10 μ Ci/ml)，然后在室溫下溫育10分鐘。Terasaki板用H-HBSS洗滌5次，接著在室 溫下干燥。向每個孔中添加0.3%505(1(^1)，以洗脫45&。在每個孔中添加閃爍雞尾酒 后，通過計數放射活性來測量45Ca向神經元內向流入的量。測試化合物對香草酸受體的拮 抗活性以抑制濃度為0.5μ M的辣椒堿的最大應答的百分數來計算。結果示于表1中。表1鈣內向通量測試的結果 2.鎮痛活性測試由苯基-ρ-醌誘發的小鼠扭曲測試雄性ICR小鼠(平均體重25g)保持在受控照明環境(12小時開/12小時關)中 用于實驗。給動物腹膜注射0. 3ml的化學刺激劑苯基-ρ-醌(溶解在包含5%乙醇的鹽水 中，劑量為4.5mg/kg)并在6分鐘后，計數在隨后6分鐘的時間內腹部縊縮的數量。在注射 苯基-P-醌之前30分鐘時，向動物(10只動物/組)腹膜給藥0. 2ml測試化合物在載體乙 Il /Tween 80/鹽水(10/10/80)中的溶液。如果是口服給藥，則在注射0. 2ml的0. 02%苯 基-P-醌之前54分鐘時給藥0. 2ml測試化合物在載體乙醇/Tween 80/鹽水(5/5/90)中 的溶液。相對于鹽水對照組中的應答數量，應答測試藥物化合物時扭曲數量的減少被視作 鎮痛效果的指示。鎮痛效果根據％抑制等式(％抑制=(C-T)/CxlOO)來計算，其中C和T 分別代表對照組和化合物治療組中扭曲的數量。本發明大多數具有良好體外活性的實施例 化合物在各種濃度(范圍0. 3-3mg/kg)下進行測試，并且體內測試的所有化合物在各劑量 下分別表現出8-59%抑制作用的鎮痛效果。3. PK 研究使用以下實驗分析化合物在大鼠中的藥代動力學。在給藥之前，大鼠禁食一夜，并 直至給藥后大約4小時。大鼠以相同的劑量單次口服給藥化合物。給藥體積為10ml/kg。 在隨后的7小時過程中，在各時間點時由retro-orbital竇收集血樣。每次收集之后，立即通過離心由血細胞中分離血漿并在-20°C下儲存至進行分析。用反相高效色譜(HPLC)法分 析血漿樣品。[表2]帶有具有間位取代基的CF3-苯基的化合物的PK結果 4.對比實施例如表2和3所示，與具有叔丁基苯基部分結構、在苯基上有或沒有其他的取代基的 化合物(它們至少部分地披露于現有技術中，如WO 06/101318或WO 06/101321)相比，本 發明之式(I)化合物令人驚奇地具有優異的PK性質(亦參考表3)。用F-苯基或CF3-苯 基替代叔丁基苯基可以觀察到吸收作用以及表觀半衰期的顯著增加(見表2vs 3)。表3具有叔丁基_苯基的化合物的PK結果 aWO 06/101318中的實施例號b由于血漿濃度低不能測定(檢測限0. 100mcg/ml).cWO 06/101321中的實施例號如表2和4所示，與至少在例如WO 06/101318或WO 06/101321的現有技術中公 開的具有CF3-苯基部分結構但在該苯基上沒有其他取代基的化合物相比，本發明的式(I) 化合物具有優異的IC5tl值，而且在一些情況下還具有更好的PK特性。令人驚奇的是，在苯 基之與肉桂酰基骨架連接的位置的鄰位引入其他的取代基可賦予化合物更高的VRl活性。 例如，對比化合物“G”的IC50值高于ΙΟμΜ，而本發明的化合物1、3、5-7、10、16-18、21、24、 26、31、39、47、50和52的IC50值都在0. 019-0. 34 μ M范圍之內，它們與化合物“G”的區別 僅在于在苯基上都有額外的一個或多個取代基。另外，化合物“G”僅表現出差的PK性質， 而本發明的所有測試化合物都表現出更好的PK性質(以Tmax和AUC論)。同樣，對比化 合物“F”的IC5tl值為0. 57 μ Μ,而本發明化合物相應實施例的IC5tl值(實施例12 (0. 15 μ Μ) 和實施例54 (0. 027 μ Μ))顯著提高。表4具有CF3-苯基的化合物的PK結果 aWO 06/101318 中的實施例b由于血漿濃度低不能測定(檢測限0. 100mcg/ml).總之，與現有技術中公開的化合物相比，本發明的式(I)化合物在VRl活性與PK 性質之間表現出顯著提高的“平衡”。工業實用性如上所述，根據本發明的化合物可用于預防或治療疼痛、關節的炎性疾病、神經 病、HIV相關的神經病、神經損傷、神經變性、中風、包括尿失禁的尿道膀胱過敏、膀胱炎、胃 十二指腸潰瘍、腸易激綜合征(IBS)和炎性腸疾病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、 克羅恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神經性/變應性/炎性皮膚病、牛皮癬、瘙癢、癢疹、 對皮膚、眼或粘膜的刺激、聽覺過敏、耳鳴、前庭過敏、偶發性眩暈、心臟病如心肌缺血、有關 毛發生長的疾病如脫發、禿發、鼻炎、以及胰腺炎，該方法包括向有此需要的哺乳動物包括 人給藥治療有效量的式(Ia)或(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽。更具體而言，本發明的化合物可用于預防和治療疼痛，所述疼痛是選自以下組中 的病癥或者與之有關骨關節炎、類風濕關節炎、強直性脊柱炎、糖尿病性神經痛、術后疼 痛、牙疼、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纖維肌肉痛、肌筋膜疼痛綜合征和背部疼痛)、內臟 痛、偏頭痛、和其他類型的頭痛。
權利要求
式(I)的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽式(I)其中，R1是氫、甲基或乙基；R2和R3獨立地是氫、鹵素、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；R4是三氟甲基或氟；R5是C2 C5烷基、C2 C5烷氧基、C1 C2烷氧基(C1 C3)烷氧基、C1 C2烷氧基(C1 C3)烷基氨基、C2 C5烷基氨基、二(C1 C3烷基)氨基、C3 C6環烷基氨基、C3 C6環烷氧基或(C3 C6)環烷基(C1 C3)烷基氧基；以及R6是氫、C1 C5烷基、C1 C5烷氧基或C1 C5烷基氨基。FPA000011.tif
2.根據權利要求1的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，其中如果R5是乙氧基、丁 氧基、戊氧基、(C3-C6)環烷氧基或(C3-C6)環烷基(C1-C3)烷基氧基，則R1是甲基。
3.根據權利要求1的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，其中R1是氫；R2是鹵素； 以及R5是C2-C4烷基或C2-C4烷基氨基。
4.根據權利要求1的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，其中R1是氫；R2是氟；R3 是氫、氟、氰基、甲基、乙烯基或乙炔基；R4是三氟甲基；R5是C2-C4烷基或C2-C4烷基氨基； 以及R6是氫。
5.根據權利要求1的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，其中R1是甲基。
6.根據權利要求1的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，其中R1是甲基；R2是鹵 素；以及R5是C2-C4烷基、C2-C4烷基氧基或C2-C4烷基氨基。
7.根據權利要求1的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，其中R1是甲基；R2是氟； R3是氫、氟、乙烯基、甲基或乙炔基；R5是C2-C4烷基、C2-C4烷基氧基或C2-C4烷基氨基；以 及&是氫或C1-C3烷基。
8.根據權利要求1-7之一的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，其中R2和R3都是風ο
9.根據權利要求1-8之一的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，其中R6是氫。
10.根據權利要求1-9之一的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，其中R5是乙基、 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁 氧基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基或環己基甲 氧基，條件是如果R5為乙氧基、丁氧基、戊氧基或環己基甲氧基，則R1是甲基。
11.根據權利要求1-10之一的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，其中R5是丙基、 丁基、異丁基、乙基氨基、丙基氨基或異丙基氨基。
12.根據權利要求1、2和5-11之一的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，其中如果 R1是甲基或乙基，則R1所連接的原子為(R)構型。
13.根據權利要求1的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，其中所述化合物選自以下組中(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-丙氨基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-3-(2-丁氨基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-丙氧基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R) -N-[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3- (2,6- 二丙基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-乙氧基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-乙氨基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-芐基)-3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-芐基)-3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，N- (3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，N- (3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3- (2-丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，(R) -3- (2,6- 二丁基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2，6- 二乙基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3- (2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，3- (2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-芐基)-丙 烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3- (2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯 酰胺，(R) -N- [1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-芐基)-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯 酰胺，(R) -3- (2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-N- [ 1 - (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙 基]-丙烯酰胺，(R) -N- [1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-丙基]-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，(R) -N- [1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3- (2-異丙氧基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(4_氟-2-丙氧基-苯 基)_丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(4-氟-2-丙氨基-苯 基)_丙烯酰胺，(R)-3-(2-丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R)-3-(2- 丁氧基-4-氟-苯基)-Ν-[1-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，N- (3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，(R) -3- (2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-N- [1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙 基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2-仲丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2-仲丁氧基-4-氟-苯基)-N- [1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-乙氨基_4_氟-苯 基)_丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3- (2-乙氨基-4-氟-苯基)-丙烯酰胺， (R)-N-(2-氟-4-{l-[3-(2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-烯丙基氨基]-乙基}-苯 基)_甲磺酰胺，(R)-3-(2- 丁氨基-4-氟-苯基)-Ν-[1-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，3- (2- 丁氨基-4-氟-苯基)-N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)_丙烯酰胺， (R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-異丁基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-3-(2-環己基甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-Ν-[1-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨 基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -N- [ 1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3- (4-氟-2-丙基-苯基)-丙 烯酰胺，N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-芐基)-3-(2-異丙氨基-4-三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，以及(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2_丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺。
14.根據權利要求1的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，其中所述化合物選自以 下組中(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-丙氨基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-3-(2-丁氨基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-丙氧基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R) -N-[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3- (2,6- 二丙基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-乙氧基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2_乙氨基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-甲基-芐基)-3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，N- (3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-芐基)-3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，N- (3-氰基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3- (2-丙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，(R) -3- (2,6- 二乙基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3- (2-乙氨基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，N- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3- (2-異丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-丙烯 酰胺，(R) -N- [1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺，(R) -3- (2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-N- [ 1 - (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙 基]-丙烯酰胺，(R) -N- [1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3- (2-異丙氧基_4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，(R)-3-(2-丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[l-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R)-3-(2- 丁氧基-4-氟-苯基)-Ν-[1-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，N- (3-乙炔基-5-氟-4-甲磺酰基氨基-芐基)-3- (2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-丙 烯酰胺，(R)-3-(2- 丁基-4-三氟甲基-苯基)-Ν-[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2-仲丁氧基-4-三氟甲基-苯基)-N-[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯 基)-乙基]-丙烯酰胺，(R) -3- (2-仲丁氧基-4-氟-苯基)-N- [1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-乙氨基_4_氟-苯 基)_丙烯酰胺，(R)-N-(2-氟-4-{l-[3-(2-丙基-4-三氟甲基-苯基)-烯丙基氨基]-乙基}-苯 基)_甲磺酰胺，(R)-3-(2- 丁氨基-4-氟-苯基)-Ν-[1-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙 基]-丙烯酰胺，(R)-N-[l-(3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)_乙基]-3-(2-異丁基-4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺，以及N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基-芐基)-3-(2_異丙氨基-4-三氟甲基-苯 基)_丙烯酰胺。
15.根據權利要求1-14之一的化合物，其是用作藥物。
16.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據權利要求1-14之一的化合物、其異構體 或藥物學可接受的鹽以及藥物學可接受的載體。
17.根據權利要求16的藥物組合物，其是用于預防或治療與香草酸受體的病理性刺激 和/或異常表達有關的病癥。
18.根據權利要求16或17的藥物組合物，其是用于治療選自以下組中的病癥疼痛、 關節的炎性疾病、神經病、HIV相關的神經病、神經損傷、神經變性、中風、包括尿失禁的尿道 膀胱過敏、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、腸易激綜合征(IBS)和炎性腸疾病(IBD)、便急、胃-食 管回流疾病(GERD)、克羅恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神經性/變應性/炎性皮膚病、 牛皮癬、瘙癢、癢疹、對皮膚、眼或粘膜的刺激、聽覺過敏、耳鳴、前庭過敏、偶發性眩暈、心臟 病如心肌缺血、有關毛發生長的疾病如脫發、禿發、鼻炎、以及胰腺炎。
19.根據權利要求18的藥物組合物，其中所述疼痛是選自以下組中的病癥或者與之有 關骨關節炎、類風濕關節炎、強直性脊柱炎、糖尿病性神經痛、術后疼痛、牙疼、非炎性肌肉 骨骼疼痛(包括纖維肌肉痛、肌筋膜疼痛綜合征和背部疼痛)、內臟痛、偏頭痛、和其他類型 的頭痛。
20.根據權利要求1-14之一的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽在制備藥物中的應用。
21.根據權利要求1-14之一的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽在制備用于預防 或治療與香草酸受體的異常表達和/或異常激活有關的病癥的藥物中的應用。
22.根據權利要求1-14之一的化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽在制備用于預防 或治療選自以下組中的病癥的藥物中的應用疼痛、關節的炎性疾病、神經病、HIV相關的 神經病、神經損傷、神經變性、中風、包括尿失禁的尿道膀胱過敏、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、 腸易激綜合征(IBS)和炎性腸疾病(IBD)、便急、胃-食管回流疾病(GERD)、克羅恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神經性/變應性/炎性皮膚病、牛皮癬、瘙癢、癢疹、對皮膚、目艮或 粘膜的刺激、聽覺過敏、耳鳴、前庭過敏、偶發性眩暈、心臟病如心肌缺血、有關毛發生長的 疾病如脫發、禿發、鼻炎、以及胰腺炎。
23.根據權利要求22的應用，其中所述病癥是疼痛，而所述疼痛是選自以下組中的病 癥或者與之有關骨關節炎、類風濕關節炎、強直性脊柱炎、糖尿病性神經痛、術后疼痛、牙 疼、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纖維肌肉痛、肌筋膜疼痛綜合征和背部疼痛)、內臟痛、偏頭 痛、和其他類型的頭痛。
全文摘要
本發明涉及作為香草酸受體(香草酸受體1，VR1，TRPV1)拮抗劑的新化合物、其異構體或藥物學可接受的鹽，以及包含這些化合物的藥物組合物。本發明的組合物可用于預防或治療諸如疼痛、偏頭痛、關節痛、神經痛、神經病、神經損傷、皮膚疾病、尿道膀胱過敏、腸易激綜合征、便急、呼吸疾病、對皮膚、眼或粘膜的刺激、胃-十二指腸潰瘍、炎性疾病、耳病、心臟病等的疾病。
文檔編號C07C311/45GK101925575SQ200980103367
公開日2010年12月22日 申請日期2009年1月28日 優先權日2008年1月28日
發明者崔鎮圭, 樸永鎬, 李玘和, 林慶珉, 牟周炫, 申松錫, 禹柄英, 鄭然守, 金善暎, 金鎮官, 高現珠 申請人:株式會社愛茉莉太平洋