L-薄荷醇類p2y12受體拮抗劑、制備方法及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及心血管疾病治療的藥物領域。具體地講，本發明涉及對心血管疾病尤 其是血栓栓塞性疾病具有治療作用的一類含L-薄荷醇結構的P2Y12受體拮抗劑、其制備方 法，以及在制藥上的用途。
【背景技術】
[0002] 與發生血栓形成有關的醫學并發癥代表一種主要的致死原因。一些與發展血栓 形成有關的病理學實例包括急性心肌梗塞、不穩定型心絞痛和慢性穩定型心絞痛、短暫性 缺血發作、腦血管意外、周圍性血管疾病、先兆子癇和子癇、深部靜脈血栓形成、栓塞（腦栓 塞、肺栓塞、冠狀動脈栓塞、腎栓塞等等）、彌散性血管內凝血或血栓性血小板減少性紫癜。 在侵入性外科手術期間和之后仍有發生血栓形成和再狹窄并發癥的危險，所述侵入性外科 手術如血管成形術、頸動脈內膜切除術、主動脈冠狀動脈旁路移植術或支架或血管內假體 的安置。
[0003] 動脈血栓形成可在血管壁損傷或動脈粥樣化斑塊破裂后發生。血小板在這些血栓 形成中發揮著必要的作用。血小板可通過以下物質激活：血流中循環細胞或沿血管壁呈現 的損害性內皮細胞所釋放的介體，或者在血管損傷期間所暴露的內皮下基質（如膠原）的 血栓形成分子。此外，血小板還可在具有高剪切應力的血流條件下如在狹窄血管中所觀察 到的那樣激活。激活后，所述循環血小板粘附并積聚在血管損傷處，形成血栓。在該過程中， 血管中所產生的血栓對血流是體積足夠大的，從而使其被部分或完全堵塞。
[0004] 在靜脈中，血栓還可在阻塞或血流慢處形成。由于這些靜脈血栓的性質，其可產生 在血管系統中移動的栓子。這些栓子因而可堵塞更遠距離的血管中的血流，所述血管如肺 動脈或冠狀動脈。
[0005] 許多研究已經證明5'_二磷酸腺苷（ADP)是血小板激活和聚集的主要 介體，在血栓形成的啟動和進展中發揮著決定性作用（Maffrandetal.，Thromb. Haemostas.，1988, 59, 225-230)。ADP通過損害的紅細胞和動脈粥樣硬化壁的內皮細胞釋 放到循環中，更具體而言，由以密集顆粒在非常高濃度儲存ADP之處的激活血小板所分泌。 ADP-誘導的血小板聚集由其與在人血小板的細胞膜表達的兩種特異性嘌呤能受體P2Y1 和P2Y12的結合所觸發。所述P2Y1受體，與經Gaq的PLCP刺激聯合，負責內部鈣儲存 的動員、血小板形狀的改變和在ADP上的瞬間聚集。所述P2Y12,與經Gai2的腺苷酸環 化酶的抑制和PI-3激酶的激活聯合，負責響應的放大和聚集的穩定化。P2Y1-/-轉基因 小鼠（Gachetetal.，J.Clin.Invest.，1999, 104, 1731-1737)和P2Y12-/-小鼠（Conley etal.，Nature, 2001，409, 202-207)的使用證明了所述兩種受體在體內血栓發展中的重要 性。在人類中，已經描述P2Y12基因缺陷與出血表型和ADP-誘導的血小板聚集的顯著衰 退有關。在人類臨床實踐中使用氯吡格雷已經證明，由拮抗劑阻斷P2Y12受體代表著治療 心血管疾病的關鍵治療策略。氯吡格雷為噻吩并吡啶家族的前藥，其活性代謝物共價結合 至P2Y12受體，導致體內血小板活性的不可逆抑制（Savietal.，Biochem.Biophys.Res. Commun.，2001，283, 379-383)，該藥物在若干臨床試驗中顯示其效能，即降低有危險的患者 發生心血管意外的危險。
[0006] 本發明公開了一類含L-薄荷醇結構的P2Y12受體拮抗劑，這些化合物可用于制備 治療心血管疾病尤其是血栓栓塞性疾病的藥物。

【發明內容】

[0007] 本發明的一個目的是提供一種具有通式I的良好活性的P2Y12受體拮抗劑。
[0008] 本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0009] 本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分及其在治療心血 管疾病尤其是血栓栓塞性疾病方面的應用。
[0010] 現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0011] 本發明具有通式I的化合物具有下述結構式：
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[0013] 其中，R選自H，C「CS的烷基，C3_CS的環烷基。
[0014] 優選以下通式I化合物，
[0015] 其中，R選自H，C「C3的烷基，C3_C6的環烷基。
[0016] 更優選通式I的化合物具有以下結構，
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[0018] 本發明所述通式I化合物可以通過以下路線合成：
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[0020] 化合物II和化合物III在堿存在下加熱反應生成化合物IV;化合物IV用還原劑 還原得到化合物V;化合物V在堿存在下與氯乙酰氯反應，得到化合物VI;化合物VI在堿存 在下與巰基化合物VII反應，得到對應的I;R的定義如前所述。
[0021] 本發明所述通式I化合物具有P2Y12受體的拮抗作用，可作為有效成分用于制備 心血管疾病尤其是血栓栓塞性疾病治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過體外 人血血小板聚集的抑制試驗來驗證的。本發明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有 效的。例如每天服用的劑量約在lmg-700mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本 發明通式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。
【具體實施方式】
[0022] 下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于 說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應 在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。
[0023] 實施例1化合物1-1的合成
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[0025] 步驟1.化合物IV的合成1. 56g(lOmmol)化合物II溶于15mLDMF中，冰水 浴冷卻下攪拌，分批加入〇. 48g(12mmol，60 % )固體NaH，室溫下攪拌30分鐘。加入 1.868(1〇111111〇1)2,4-二硝基化合物111，而后室溫下攪拌3小時，11(：顯示反應完成。反應 混合物小心傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mLX3CH2C12萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無 水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉蒸發儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化， 得到化合物IV，白色固體，ESI-MS，m/z= 323([M+H]+)。
[0026] 步驟2.化合物V的合成2. 26g(7mmol)化合物IV溶于20mL無水乙醇中，攪拌，加 入0.lg10%Pd/C，然后按照標準操作進行常溫常壓下加氫，12小時后完成。反應混合物小 心傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mLX3CH2C12萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉 干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉蒸發儀上蒸干，殘余物使用硅膠