含溶菌酶的治療牛皮癬藥物的制作方法
【技術領域】
[0001 ]本發明涉及制藥領域，具體涉及一種治療牛皮癬的藥物。
【背景技術】
[0002] 牛皮癬又稱銀肩病，是主要以鱗肩和紅斑為臨床癥狀的皮膚病，伴有一定瘙癢。牛 皮癬無傳染性，但發病率較高、病程長，且易復發、頑固難根治，對患者的身體健康和精神影 響很大，有皮膚科"不死的癌癥"之稱。
[0003] 牛皮癬病因尚不明確，現代研究認為與遺傳、感染、免疫、精神、內分泌、外傷、飲食 及代謝障礙等因素有關，目前認為免疫介導是主要的發生機制。其臨床表現為紅斑鱗肩性 損害，初起紅斑丘疹，表皮覆蓋一層層銀白鱗肩，皮膚干枯、脫肩、結痂;有的皮膚癥狀連成 一片，狀如地圖，有的瘙癢、流膿流水，血跡斑斑;牛皮癬可分為尋常型、紅皮病型、膿疤型、 關節病型，以尋常型最常見。中醫學的血熱證皮疹以丘疹、斑丘疹為主，新疹不斷出現，基底 皮膚顏色鮮紅，刮去鱗肩見點狀出血，可有不同程度的瘙癢，相當于西醫學牛皮癬進行期。
[0004] 牛皮癬是皮膚的最常見頑癥，通常在自然人群中的發病率大約為0.1 %-3 %，在我 國，患病率北方高以南方，城市高于農村，男性高以女性。據不完全統計，我國牛皮癬的患病 人數在200萬人以上。而由于我國近年來城市人口數量急劇上升，而且加上每年2000萬左右 的新增人口數，根據流行病研究統計，我國每年平均要增加10萬人左右的牛皮癬患者。而根 據這一數據，我國牛皮癬藥物的市場空間在20億元左右。
[0005] 甲氨蝶呤(MTX)是目前治療牛皮癬最有效的藥物之一，對嚴重牛皮癬有效。維A酸 類中，阿維A是第2代口服維A酸類，是阿維A酯的體內代謝產物，療效與阿維A酯相當，但生物 活性更強、半衰期更短，長期體內蓄積不良反應更小。其與維A酸受體結合，通過調節角質形 成細胞的增殖與分化、抗炎作用、抗微血管形成等來發揮治療牛皮癬的作用。環孢素是強效 免疫抑制劑，主要作用于牛皮癬皮損增殖期致病T細胞，對所有類型牛皮癬均有效。
[0006] 隨著牛皮癬發病機制研究的顯著進展及環孢素A在牛皮癬治療中取得了巨大成 功，目前新的研究認為，T細胞是維持牛皮癬疾病活動性的中心環節。近年來發現，在牛皮癬 的發生發展中一些特定的細胞因子起到重要作用，包括輔助性T細胞17(Th-17)分泌的白細 胞介素12、白細胞介素23和腫瘤壞死因子。白細胞介素12和23可激活自然殺傷細胞、T細胞 及CD4淋巴細胞，促進后者向輔助性T細胞7和17的分化。輔助性T細胞1產生炎性細胞因子， 主要為腫瘤壞死因子。輔助性T細胞17產生不同的后續效應和多種前炎性細胞因子，對牛皮 癬皮損的形成及維持具有重要的作用。目前用于牛皮癬的免疫生物制劑主要有以下幾類：
[0007] 1.抑制T細胞活化和抑制活化T細胞增殖的生物制劑:阿法賽特可清除局部和循環 病理性T細胞數量，最早被批準用于治療慢性中重度斑塊型牛皮癬，其作用于T細胞上CD抗 原的人融合蛋白，用以阻斷刺激信號，使其選擇性誘導活化記憶T細胞凋亡，達到治療牛皮 癬的目的。依法利珠是抗CDlla的人源化單抗，其可與T細胞的表面分子LFA.1結合，阻斷T細 胞活化的第二信號以及T細胞迀移到外周皮膚組織，通過阻止T淋巴細胞活化和阻止其從循 環系統進入皮膚來治療牛皮癬。
[0008] 2.調節細胞因子平衡藥物：重組人白細胞介素10(IL-10)是人體多種細胞產生的 重要免疫調節細胞因子，具有廣泛的生物學活性，包括免疫抑制、抗炎及免疫調節特性，主 要生物學功能是限制和終止炎性反應，調節多種免疫細胞的分化和增殖，同時也具有調理 免疫刺激的特性，清除感染和非感染的顆粒。依那西普由人類腫瘤壞死因子(TNF)受體P57 的細胞外部分與IgGl的Fc段連接產生，能與可溶性的TNF-D結合，并使之喪失生物活性。近 年來研究發現，TNF是牛皮癬發病機制中最重要的細胞因子之一。美國食品藥物管理局原先 批準用于類風濕性關節炎，后正式用于牛皮癬性關節炎的治療。該藥適用于中重度斑塊型 牛皮癬，可單獨使用，也可與甲氨蝶呤合用。
[0009] 近代中醫專家根據皮損特點，將尋常型牛皮癬分為血熱型、血虛型、血燥型、血瘀 型4型;特殊型牛皮癬中，膿皰型一般辨證為膿毒型，紅皮病型為毒熱型，關節型為寒濕型或 風濕痹阻型。血熱型:常見于進行期。多表現為皮損發展迅速，不斷有新皮疹出現，皮疹顏色 鮮紅，多呈點滴狀(或斑片狀），鱗肩多，瘙癢重，刮去鱗肩可見點狀出血。治宜清熱涼血為 主，常用白茅根、赤芍、土茯苓、丹皮、生槐花、蒲公英等清熱涼血兼以解毒之藥。血燥型：多 見于靜止期。表現為病程較長，新疹很少出現，皮疹顏色淡紅，呈錢幣狀或大片融合，多浸潤 增厚，鱗肩較少，舌質淡，舌苔薄白或少苔，脈沉細或弦細。治宜涼血潤燥，多用雞血藤、威靈 仙、當歸、生地、丹參等藥。血瘀型：多見于靜止期。臨床可見皮損經久不退，呈大片肥厚暗紅 蠣殼狀，鱗肩色白干燥，常伴腹脹痛經，或關節疼痛、不能伸直，舌質暗，有瘀斑或瘀點，脈 澀。治宜活血化瘀、祛風通絡。用藥多選桃仁、當歸活血養血，三棱、莪術活血化瘀，軟堅散 結，威靈仙、蜈蚣、地龍等祛風通絡散結。血虛型：多見于退行期。皮損長期不愈，則氣陰耗 傷，氣血虧虛。證見皮膚干燥并轉為暗紅色，皮疹雖無新發，但皮損表面有大量銀白色干燥 鱗肩，且層層脫肩，逐漸減少。治宜養血祛風潤燥，常用當歸、熟地、石斛等補益氣血，兼以天 冬、麥冬、玄參、黃精養陰潤燥。
[0010] 牛皮癬為慢性痼疾，病程較長，采用相對固定的方法長期服藥，以控制和緩解病情 的發展。常用的方法是以基本方為主，隨證加減。血熱型者治宜清熱解毒、涼血活血，方用涼 血活血湯（白茅根、紫草、生地黃、板藍根、生石膏、赤茍)加減。血瘀型者治宜活血化瘀、行氣 軟堅，方用活血散瘀湯(丹參、當歸、川芎、桃仁、紅花、三棱、莪術、枳殼、陳皮、黃芪)加減。血 燥型者治宜滋陰養血、活血潤燥，方用養血解毒湯（當歸、何首烏、黃精、丹參、雞血藤、生地、 熟地、天門冬、麥冬)加減。
[0011] 當今，抗牛皮癬藥物已涉及天然藥物、合成藥物和生物制劑。與傳統的治療牛皮癬 藥物相比，以用藥靈活、不良反應小為特點的中藥和以不良反應小、無免疫抑制作用為特點 的生物制劑為牛皮癬的治療提供了有效且安全的方案，臨床應用前景廣闊。在我國，發展天 然藥物，尤其是中草藥活性部位，以及其半合成產物，具有更大的優勢和特色。
[0012] 目前，市面上用于治療牛皮癬的藥物主要為西藥制劑，長期使用容易產生耐藥性。 因此，有必要研發一種來源天然、無毒副作用、無耐藥性的藥物代替西藥制劑使用。
[0013] 溶菌酶（lysozyme)又稱胞壁質酶(muramidase)或N-乙酰胞壁質聚糖水解酶0-acetylmuramide glycanohydrlase)，是一種能水解致病菌中黏多糖的堿性酶。主要通過破 壞細胞壁中的N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡糖之間的0-1，4糖苷鍵，