本發明涉及一種替米沙坦片劑制備方法。
背景技術：
：替米沙坦是一種口服非肽類血管緊張素ⅱ受體拮抗劑，其脂溶性強、難溶于水，導致替米沙坦片的制備過程復雜化或替米沙坦片的溶解度較低、療效差，導致片劑難以滿足《中國藥典2015年版》的要求。現有主要有以下制備方法來解決上述問題：1.向替米沙坦中加入氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液得到替米沙坦鹽溶液，使難溶的替米沙坦變為易溶于水的堿金屬鹽，然后，將上述溶液經制粒和干燥制成主藥顆粒，但得到的替米沙坦鹽顆粒的吸濕性較強，要求制作過程中嚴格控制干燥條件，加大了成本投入。2.在制備過程中，將替米沙坦、助溶劑和填充劑微粉化，減小藥物顆粒的粒徑，以提高藥物的溶出度，但該制備方法采取微粉化措施，使得制備工藝復雜化，同時加大了能耗和增加了生產時間。上述兩種制備方法，均使替米沙坦片的制備工藝復雜化，提高了替米沙坦片的制備成本。技術實現要素：為解決上述問題，本發明提供一種替米沙坦片劑制備方法，該方法工藝簡單、成本較低，產品合格率高。本發明提供的替米沙坦片劑制備方法，該替米沙坦片劑由替米沙坦、崩解劑、助溶劑、乳糖、硬脂酸鎂、粘合劑和包衣劑組成；采用將替米沙坦與助溶劑混合分散后再與其他組分混合，并且，崩解劑在制粒前后分兩次加入；所述制粒前加入崩解劑是指將替米沙坦和助溶劑的混合物料與乳糖和粘合劑混合制粒前加入部分崩解劑；所述制粒后加入崩解劑是指將替米沙坦和葡甲胺的混合物料與乳糖和部分崩解劑混合制粒并整粒后加入余下的崩解劑。進一步的，所述替米沙坦片劑的組分為：替米沙坦10～30份，崩解劑3～10份，助溶劑5～10份，乳糖50～70份，硬脂酸鎂1～2份，粘合劑1～3份，包衣3～5份。進一步的，所述助溶劑為助溶劑為聚乙二醇6000、葡甲胺、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、聚維酮/共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、環糊精、吐溫‐80中的一種或幾種。進一步的，所述崩解劑為低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、波拉克林鉀、預膠化淀粉、玉米淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種。進一步的，所述崩解劑為低取代羥丙纖維素，按重量計，替米沙坦∶低取代羥丙纖維素＝1∶1～5。進一步的，所述粘合劑為重量比為5～10％的羥丙甲纖維素乙醇水溶液；所述乙醇水溶液的質量分數為95％，即乙醇的質量比為95％，水的質量比為5％。進一步的，本發明替米沙坦片劑制備方法，包括以下步驟：s1、按配比稱取替米沙坦、助溶劑、乳糖、崩解劑、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素和包衣劑，其中，所述助溶劑為助溶劑為聚乙二醇6000、葡甲胺、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、聚維酮/共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、環糊精、吐溫‐80中的一種或幾種；所述崩解劑為低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、波拉克林鉀、預膠化淀粉、玉米淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種；所述粘合劑為重量比為5～10％的羥丙甲纖維素乙醇水溶液；所述乙醇水溶液的質量分數為95％，即乙醇的質量比為95％，水的質量比為5％；并且，各成分重量配比為：替米沙坦10～30份，崩解劑3～10份，助溶劑5～10份，乳糖50～70份，硬脂酸鎂1～2份，粘合劑1～3份，包衣3～5份；s2、配制粘合劑，按比例將羥丙甲纖維素加入到重量分數為95％的乙醇水溶液中，配制成重量比為5～10％的羥丙甲纖維素乙醇水溶液，攪拌均勻備用；s3、將替米沙坦和助溶劑混合均勻，過篩得混合物料；s4、將步驟s3制得的混合物料與乳糖和總加入量50‐80％的崩解劑攪拌混合均勻，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，沸騰干燥，將干燥后的顆粒進行整粒；s5、將整粒后的顆粒與余下的崩解劑和硬脂酸鎂混合均勻，半成品檢驗；s6、壓片，檢驗，包衣；s7、成品檢驗，包裝即得。進一步的，在步驟s3中，替米沙坦和葡甲胺混勻后過18～25目篩得混合物料，制粒過18～25目篩。進一步的，在步驟s4中，整粒過10～18目篩，沸騰干燥的熱風溫度為30℃～50℃，干燥至顆粒水分含量為0.5％～4％。本發明對步驟3、4中對不同物料過篩的篩孔大小的選定具有特定的技術要求。物料篩篩孔過小，對設備的要求和能耗較高，物料篩篩孔過大，將會影響片劑的重差和脆碎度，本發明對篩孔大小選定，既能滿足對片劑重差和脆碎度的要求，同時也能最大限度的降低能耗和制劑工藝對設備的要求。同樣，本發明對沸騰干燥后的水分含量也具有特定的技術要求。如果水分含量過低，將降低物料的可壓性，降低產品的合格率，控制水分含量為0.5％～4％能夠進一步提高產品的合格率。進一步的，在步驟s4中，混合物料、潤滑劑、部分崩解劑的攪拌均勻后，粘合劑分兩次加入，首次加入部分粘合劑后，攪拌均勻，開鍋整理粘附物料后，再加入余下的粘合劑，攪拌制得軟材。進一步的，在步驟s1中，各成分重量配比為：替米沙坦20份，低取代羥丙纖維素7份，葡甲胺8份，乳糖60份，硬脂酸鎂1份，羥丙甲纖維素1份，包衣劑3份。本發明的有益效果在于：將替米沙坦和助溶劑進行預混，使替米沙坦與助溶劑混合更加均勻，有助于替米沙坦的溶解和均勻的分散；其次，在崩解劑的添加環節，先添加填充劑和部分崩解劑，制粒后添加另一部分崩解劑和潤滑劑，其中僅崩解劑分為兩次添加，其他輔料均選擇一次性添加，在保證產品溶出度的同時，降低了工藝的復雜度，降低生產成本。本發明的進一步的有益效果在于，選用5-10％的羥丙基甲纖維素的乙醇/水溶液作為粘合劑，采用95％的乙醇/水作為溶劑，能夠提高混合物料的流動性，消除其粘性，減少粘沖和卡沖現象，提高產品合格率，降低成本。同時在制軟材時，分兩次加入粘合劑，能夠減少壓片過程中的裂片和缺邊現象，提高產品合格率，降低成本。使用本發明制備方法制備的替米沙坦片的溶出度大于95％，相比市面上的替米沙坦片溶出度較高。同時使用本方案生產的替米沙坦片劑，生產過程中，產品合格率能達到99.5％-99.8％，并且能夠降低能耗和時間成本。具體實施方式結合具體實施例進一步說明本發明，但不限制本發明的范圍。實施例1(100萬片)：一種替米沙坦片劑的制備方法為：s1、將替米沙坦、葡甲胺、乳糖、崩解劑、硬脂酸鎂、粘合劑、包衣劑按配比稱取；s2、將稱取的羥丙基甲纖維素在攪拌下加入95％的乙醇/水溶液中，攪拌成均勻的懸濁液時，停止攪拌，即得質量濃度為5％的羥丙基甲纖維素作為粘合劑，備用；s3、將替米沙坦和葡甲胺攪拌混合均勻，過22目篩得混合物料；s4、將步驟s3所得的混合物料、乳糖、50％的崩解劑攪拌混合均勻，分兩次加入粘合劑，第一次加入50％粘合劑，攪拌30秒，然后加入剩余的粘合劑，攪拌均勻制得適宜的軟材，軟材過22目篩制粒、在沸騰干燥機內干燥，干燥溫度為30℃～50℃，干燥至顆粒水分為1％，將干燥后的顆粒進行整粒過15目篩；s5、將整粒后的顆粒與剩余的崩解劑和硬脂酸鎂混合25分鐘，半成品檢驗；s6、壓片，壓片機的壓力控制在40牛頓，檢驗，包衣；s7、成品檢驗，包裝即得。100萬片替米沙坦(規格40mg)的各組分含量見表1：表1100萬片替米沙坦中各組分含量組分重量(kg)替米沙坦40葡甲胺16乳糖120低取代羥丙纖維素14硬脂酸鎂2羥丙基甲纖維素2胃溶型包衣劑6實施例2(100萬片)：一種替米沙坦片劑的制備方法為：s1、將替米沙坦、葡甲胺、乳糖、崩解劑、硬脂酸鎂、粘合劑、包衣劑按配比稱取；s2、將稱取的羥丙基甲纖維素在攪拌下加入95％的乙醇/水溶液中，攪拌成均勻的懸濁液時，停止攪拌，即得質量濃度為5％的羥丙基甲纖維素作為粘合劑，備用；s3、將替米沙坦、葡甲胺、乳糖、崩解劑攪拌混合均勻，分兩次加入粘合劑，第一次加入50％粘合劑，攪拌30秒，然后加入剩余的粘合劑，攪拌均勻制得適宜的軟材，軟材過22目篩制粒、在沸騰干燥機內干燥，干燥溫度為30℃～50℃，干燥至顆粒水分為1％，將干燥后的顆粒進行整粒過15目篩；s5、將整粒后的顆粒與硬脂酸鎂攪拌混合25分鐘，半成品檢驗；s6、壓片，壓片機的壓力控制在40牛頓，檢驗，包衣；s7、成品檢驗，包裝即得。實施例2各組分含量與實施例1相同。實施例3(100萬片)：一種替米沙坦片的制備方法為：s1、將替米沙坦、葡甲胺、乳糖、崩解劑、硬脂酸鎂、粘合劑、包衣劑按配比稱取；s2、將稱取的羥丙基甲纖維素在攪拌下加入95％的乙醇/水溶液中，攪拌成均勻的懸濁液時，停止攪拌，即得質量濃度為5％的羥丙基甲纖維素作為粘合劑，備用；s3、將替米沙坦和葡甲胺攪拌混合均勻，過22目篩得混合物料；s4、將步驟s3所得的混合物料、乳糖、50％的崩解劑攪拌混合均勻，一次性加入粘合劑，攪拌30秒，攪拌均勻制得適宜的軟材，軟材過22目篩制粒、在沸騰干燥機內干燥，干燥溫度為30℃～50℃，干燥至顆粒水分為1％，將干燥后的顆粒進行整粒過15目篩；s5、將整粒后的顆粒與剩余的崩解劑和硬脂酸鎂攪拌混合25分鐘，半成品檢驗；s6、壓片，壓片機的壓力控制在40牛頓，檢驗，包衣；s7、成品檢驗，包裝即得。實施例3各組分含量與實施例1相同。實施例4(100萬片)：一種替米沙坦片的制備方法為：s1、將替米沙坦、葡甲胺、乳糖、崩解劑、硬脂酸鎂、粘合劑、包衣劑按配比稱取；s2、將稱取的羥丙基甲纖維素在攪拌下加入75％的乙醇/水溶液中，攪拌成均勻的懸濁液時，停止攪拌，即得質量濃度為5％的羥丙基甲纖維素作為粘合劑，備用；s3、將替米沙坦和葡甲胺攪拌混合均勻，過22目篩得混合物料；s4、將步驟s3所得的混合物料、乳糖、50％的崩解劑攪拌混合均勻，分兩次加入粘合劑，第一次加入50％粘合劑，攪拌30秒，然后加入剩余的粘合劑，攪拌均勻制得適宜的軟材，軟材過22目篩制粒、在沸騰干燥機內干燥，干燥溫度為30℃～50℃，干燥至顆粒水分為1％，將干燥后的顆粒進行整粒過15目篩；s5、將整粒后的顆粒與剩余的崩解劑和硬脂酸鎂攪拌混合25分鐘，半成品檢驗；s6、壓片，壓片機的壓力控制在40牛頓，檢驗，包衣；s7、成品檢驗，包裝即得。實施例4各組分含量與實施例1相同。對比例1：一種替米沙坦片的制備方法(參考專利cn200710173431.8)為：s1將替米沙坦、葡甲胺、乳糖、低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂、羥丙基甲纖維素、胃溶型包衣劑按配比稱取，備用。a、主藥顆粒制備：將葡甲胺、替米沙坦、50％的羥丙基甲纖維素依次加入到適量的95％乙醇溶液中，使之完全溶解，混勻后，100目篩網過濾，將過濾溶液于噴霧干燥器中噴霧干燥后得固體顆粒，為主藥顆粒。b、將乳糖、硬脂酸鎂、低取代羥丙纖維素依次混合均勻后，邊攪邊加入5％羥丙甲纖維素的95％乙醇/水溶液制成均勻的軟材，用30目篩制粒，50～60℃干燥至水分為0.5％-4％，30目篩整粒，得輔料混合物顆粒；s2將按配方稱取的硬脂酸鎂加入到上述得到的主藥顆粒和輔料顆粒中，將顆粒料混合均勻，即得半成品；s3半成品檢驗后，壓片，包衣、鋁塑、包裝，即得成品。對比例1中各組分含量與實施例1相同對比例2一種替米沙坦片的制備方法(參考專利為：cn201310232556.9)為：s1：將替米沙坦、葡甲胺、乳糖、低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂、羥丙基甲纖維素、胃溶型包衣劑按配比稱取，備用，將稱取的羥丙基甲纖維素在攪拌下加入95％的乙醇/水溶液中，攪拌成均勻的懸濁液時，停止攪拌，即得質量濃度為5％的羥丙基甲纖維素作為粘合劑，備用；s2：將替米沙坦和葡甲胺混勻后過篩，氣流粉碎，得微粉a，d90＝13.5微米，將乳糖氣流粉碎，得微粉b，d90＝13.0微米；s3：將微粉a與微粉b混合均勻，加入適量粘合劑，制粒，50℃干燥至水分為0.5％-4％，20目篩整粒，得含藥顆粒；s4：將含藥顆粒與低取代羥丙纖維素，硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片，得素片，包衣。對比例2各組分含量與實施例1相同采用上述實施例和對比例的制備方法，共生產6批產品，之后我們對這6批產品的由裂片、缺邊導致的不合格率、產品的總合格率、生產成本，耗時進行了統計，并對產品的溶出度進行了測定，其結果見表2：從表2的結果可以看出，本發明的實施例1與對比例1、2相對比，生產成本更低，耗時更短，同時產品溶出度能夠保持在99.5％，產品合格率為99.6％。主要由于對比例1中制備主藥顆粒的步驟和對比例2中將替米沙坦、葡甲胺、乳糖微粉化的步驟提高了生產成本，加大了時間成本的投入。本發明的實施例1與實施例2對比，實施例2未采用混合分散法，將替米沙坦和葡甲胺與崩解劑同時混合，并且未采用內外添加法將崩解劑分為兩部分在制粒前后加入，故實施例2溶解度較低，不能滿足藥典要求。本發明的實施例1與實施例3對比，僅粘合劑添加次數不同，實施例2按一次添加，實施例1按兩次添加，實施例在壓片環節的裂片和缺邊的不合格由1.5％降低為0.3％，將合格率提升為99.6％，降低了生產成本。本發明的實施例1與實施例4對比，僅配置粘合劑的乙醇/水溶液中的乙醇含量不同，實施例中乙醇/水溶液中乙醇含量為95％，實施例3中乙醇/水溶液中乙醇的含量為75％。其中乙醇含量的升高使得實施例1中的溶出度比實施例3的溶出高出9％。同時水含量的增高，也增加了干燥顆粒步驟的成本投入和時間。由以上結果可知，本發明將替米沙坦和助溶劑進行預混，使替米沙坦與助溶劑混合更加均勻，有助于替米沙坦的溶解和均勻的分散；其次，在崩解劑的添加環節，先添加填充劑和部分崩解劑，制粒后添加另一部分崩解劑和潤滑劑，其中僅崩解劑分為兩次添加，其他輔料均選擇一次性添加，在保證產品溶出度的同時，降低了工藝的復雜度，降低生產成本。另外，本發明選用5-10％的羥丙基甲纖維素的乙醇/水溶液作為粘合劑，采用95％的乙醇/水作為溶劑，能夠提高混合物料的流動性，消除其粘性，減少粘沖和卡沖現象，提高產品合格率，降低成本。同時在制軟材時，分兩次加入粘合劑，能夠減少壓片過程中的裂片和缺邊現象，提高產品合格率，降低成本。當前第1頁12