一種坎格雷洛中間體的合成方法
【專利摘要】本發明屬于藥物化學合成領域，具體涉及一種式(6)所示化合物坎格雷洛中間體的合成方法。本發明提供一種新的坎格雷洛中間體(化合物6)的合成方法，以巰基腺苷為原料，首先與重氮化試劑和鹵代試劑反應，再與2?(甲硫基)乙胺反應，最后水解得到化合物6；該方法使用的原料價格便宜且反應高效、安全易操作，有利于進行工業化生產。
【專利說明】
一種坎格雷洛中間體的合成方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物化學合成領域，具體涉及一種坎格雷洛中間體的合成方法。
【背景技術】
[0002] 血小板在血栓形成過程中發揮著重要的作用，二磷酸腺苷(ADP)存在于血小板細 胞內的高密度顆粒內，當血小板發生凝聚反應時被釋放，ADP通過血小板膜上的ADP受體對 血小板的形狀以及生物學行為產生影響，進一步加速血小板的凝聚過程。P2Y12受體拮抗劑 可抑制血小板聚集而不影響ADP介導的血管反應，P2Y12受體拮抗劑按其化學結構分為噻吩 吡啶類和非噻吩吡啶類，噻吩吡啶類(氯吡格雷和普拉格雷)和非噻吩吡啶類(如諾格雷、替 卡格雷和坎格雷洛）。
[0003] 坎格雷洛的結構中含有三磷酸邊鏈，在體內不經代謝就可以與P2Y12受體直接結 合，迅速抑制血小板的聚集。而且在體內的半衰期短，僅為2.6min，血漿清除率為50L/h。坎 格雷洛成為一種理想的靜脈注射用抗血小板凝聚藥物。Π 期臨床研究顯示，坎格雷洛的抗 血小板凝聚作用強于氯吡格雷，且具有良好的安全性。另外坎格雷洛的抗血小板凝聚效果 與糖蛋白Ρ Π b/ma受體拮抗劑相當，能更好的控制出血時間。因此，坎格雷洛成為一種理想 的靜脈注射用抗血小板凝聚藥物。
[0004] 坎格雷洛由阿斯利康研發，于2015年6月22日獲FDA批準上市，其臨床適應癥是作 為抗血小板藥物應用于經皮冠狀動脈介入治療與急性冠脈綜合征治療，其結構式如下：
[0006]現有文獻中關于坎格雷洛的合成涉及一系列化合物，其中式(6)所示化合物是合 成坎格雷洛的關鍵中間體，其化學名稱為：（21?，35,41?，51〇-2-羥基甲基-5-(6-((2-甲基硫 代乙基)氨基)-2-(3，3，3-三氟丙基硫代)-9H-嘌呤-9-基）四氫呋喃-3，4-二醇，結構式為：
[0008] 文獻J.Med. Chem. 1999，42，213-220中報道了關于化合物(6)的合成，其路線如下：
[0010] 該路線以巰基腺苷為原料，經過取代、酯化、取代、水解反應合成化合物(6)，反應 中用到的2-氯乙基甲基硫醚是一種可燃性液體，有強烈的刺激性氣味，價格昂貴，原料不易 獲得，并且對環境有危害，同時2-氯乙基甲基硫醚與氨基的反應不易進行，收率低，因此不 利于環境維護和工業化生產。
[0011] 此外，專利W02012100654中也公開了關于化合物（6)的合成，該路線以鳥苷為原 料，分別與三氯氧磷、二(三氟丙基)二硫醚(化合物(VII))、2-(甲硫基）乙胺、醋酸鈉反應合 成化合物(6)，具體合成路線如下：
[0013]上述路線中用到的化合物(VII)的利用率只有50%，且其投料量為化合物(III)的 6倍，即化合物(VII)用量大且利用率低，由于制備化合物(VII)的原料三氟碘丙烷是一種非 常昂貴的試劑，在化合物(VII)用量大利用率低的情況下，大大增加了反應成本，不利于工 業化生產;除此之外，反應過程中用到的三氯氧磷有劇毒，操作不安全。

【發明內容】

[0014] 為了克服現有技術中存在的缺陷，本發明提供一種安全、高效、成本低、易操作的 坎格雷洛中間體的合成方法。
[0015] 本發明的目的在于提供一種式(6)所示化合物的合成方法，所述方法包括：
[0016] 1)化合物(4)與重氮化試劑和鹵代試劑反應合成化合物(5);
[0018]其中X是鹵素，R是烷基羰基，優選是甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基，更優選是乙基 幾基。
[0019] 所述重氮化試劑是亞硝酸酯或亞硝酸鹽等常用重氮化試劑，優選亞硝酸酯，更優 選亞硝酸異戊酯或亞硝酸叔丁酯。
[0020] 所述鹵代試劑可以是鹵化銅或者鹵代烷烴等，優選溴化銅、氯化銅，更優選溴化 銅。
[0021] 所述一鍋煮反應的溫度低于或等于50°C，優選是30-50°C。
[0022] 所述反應在常用有機溶劑(如乙醇、丙酮等）中進行即可。
[0023] 2)化合物(5)與2_(甲硫基）乙胺反應合成化合物(5-1);
[0025]其中X是鹵素，R是烷基羰基，優選是甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基，更優選是乙基 幾基。
[0026] 所述反應在堿性條件下進行，所述堿可以是三乙胺、N-甲基嗎啡啉、醋酸鈉、N，N-二異丙基乙胺(DIEA)等弱堿，優選是N，N-二異丙基乙胺(DIEA)。
[0027] 所述反應室溫下在常用有機溶劑進行即可。
[0028] 3)化合物(5-1)經水解反應合成化合物(6)，反應路線如下：
[0030]其中R是烷基羰基，優選是甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基，更優選是乙基羰基。 [0031]所述水解反應為本領域技術人員所熟知的常規反應，例如在強堿或強酸條件下進 行。
[0032]進一步的，上述化合物(6)的合成方法還包括化合物(4)的合成，所述合成包括化 合物(2)通過取代和酯化兩步反應進行：
[0034] 其中R是烷基羰基，優選是甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基，更優選是乙基羰基。
[0035] 所述取代反應在堿金屬氫氧化物等強堿中進行；所述酯化反應在弱堿條件下進 行，所述弱堿包括有機胺類化合物、醋酸鈉、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽等，優選三乙 胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉，更優選三乙胺；
[0036] 所述酯化反應在DMAP(4_二甲氨基吡啶）的參與下進行。
[0037] 所述酯化反應在室溫下進行，例如在0-30 °C下進行，優選在15-30°C下進行，更優 選在20-25 °C下進行;酯化反應時間優選是0.5-2小時，更優選是0.5小時。
[0038] 進一步的，上述化合物（2)可通過市售獲得或者參考文獻Chem · Pharm · Bui 1 ·，25 (8)，1959-1969，（1977)制備獲得。
[0039] 更進一步的，上述化合物(6-2)可通過市售或者專利W02013131465制備獲得。
[0040] 本發明提供的路線中三氟碘丙烷用量小（常規用量即可）、利用率提高，大大降低 了反應成本;此外，本發明通過將化合物(4)的氨基部分用鹵素取代，再與2_(甲硫基）乙胺 反應合成化合物(5-1)，從而避免在反應過程中使用2-氯乙基甲基硫醚，2_(甲硫基）乙胺相 較于2-氯乙基甲基硫醚原料易得、價格便宜，而且2-(甲硫基）乙胺與鹵素的反應更易進行， 從本質上提高了反應收率并降低了生產成本，有利于進行工業化生產。本發明提供一種新 的坎格雷洛中間體(化合物6)的合成方法，以巰基腺苷為原料，首先與重氮化試劑和鹵代試 劑反應，再與2-(甲硫基）乙胺反應，最后水解得到化合物6;該方法使用的原料價格便宜且 反應高效、安全易操作，有利于進行工業化生產。
【具體實施方式】
[0041] 下面結合實施例對本發明作進一步的描述，但本發明的保護內容不僅限于這些實 施例。
[0042] 下列實施例中所用方法如無特別說明，均為常規方法。本發明所述的原料和試劑 都可以通過市售購買獲得。
[0043] 實施例1:
[0045]向21^三口瓶中加入化合物2(5(^，0.167111〇1)、0.5111〇1/1他0田容液（84011^)，攪拌 lOmin。加入三氟碘丙烷(458,0.2111〇1)，室溫攪拌反應4-5小時。加入5001^乙酸乙酯萃取，有 機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干得黃色固體55.5g，產率為84 %。
[0046] 實施例2:
[0048] 向50011^的三口瓶中加入化合物3(25.38,0.064111〇1)，10011^乙腈，268三乙胺， 0.6gDMAP，攪拌下緩慢滴加23g乙酸酐，加完后，控制溫度在20-25°C范圍內反應0.5h。加入 25mL甲醇，攪拌30min，減壓蒸掉溶劑，加入100mL異丙醇打衆，過濾，得化合物4a的白色固體 31.0g，產率為 93%。
[0049] 化合物4a的核磁數據為：? NMR(400MHz，DMS0)S8.24(s，lH)，7.53(s，2H) ,6.17 (d，J = 5.1Hz，lH)，6.04-5.97(m，lH)，5.54(t，J = 5.5Hz，lH) ,4.42-4.34(m，2H)，4.24(td，J =6.9，2·8Ηζ，1Η)，3·29-3.24(m，2H)，2.79-2.64(m，2H),2.11(s，3H)，2.04(s，3H)，2.00(s， 3H)〇
[0050] 實施例3:
[00511按照實施例2的方法制備化合物4a，化合物3的投料量按0.064mol計，分別加入不 同的堿，調整溫度的范圍，并實時監測反應情況；以實施例2中三乙胺為堿，溫度為20-25°C 作為對照，結果如下表所示：當使用強堿或者反應溫度過高時，由于副產物4a'的生成，導致 目標產物收率降低；當溫度過低時，反應時間延長，且反應很難完全。

[0056] 向2501^的三口瓶中加入化合物4&(218,0.04111〇1)，501^1'冊，攪拌下加入亞硝酸 異戊酯（23g，0.2mol)，溴化銅（13.4g，0.06mol)，控制溫度在30-50 °C范圍內，反應兩小時， 減壓蒸干，加入200mL乙酸乙酯和300mLNaH⑶3溶液，萃取，80mL飽和NaCl溶液洗滌有機層， 減壓蒸干，得到粗品，粗品用硅膠柱分離，得白色固體(化合物5a)17.1g，產率為73%。上述 所得的粗品也可不經分離，直接用于下步反應。
[0057] 化合物5a的核磁數據為:4 NMR(400MHz，CDC13)δ8 · 20(s，1H)，6 · 19(d，J = 5 · 0Hz， lH),5.78(t ,J = 5.2Hz,lH),5.50(t ,J = 5.2Hz,lH),4.47(dd ,J = 8.3,3.6Hz,lH),4.39(t ,J =3.2Hz,2H),3.43-3.25(m,2H),2.63(ddd,J=9.3,8.6,4.0Hz,2H),2.14(s,3H),2.13(s, 3H),2.07(s,3H)〇
[0058] 實施例5:
[0060] 向2501^的三口瓶中加入化合物43(218,0.04111〇1)，501^1'冊，攪拌下加入亞硝酸 異戊酯（23〖，0.2111〇1)，溴化銅（13.4〖，0.061]1〇1)，加熱至60<€反應兩小時，減壓蒸干，加入 200mL乙酸乙酯和300mLNaHC03溶液，萃取，80mL飽和NaCl溶液洗滌有機層，減壓蒸干，得到 粗品，粗品用硅膠柱分離，得白色固體(化合物5a)11.4g，產率為49%。
[0061 ] 實施例6:
[0063] 將化合物4a(15.6g，0.03mol)溶解于50mL醋酸和60mL水的混合溶劑中，加熱至65 °C，緩慢加入亞硝酸鈉(4.14g，0.06mol)，室溫攪拌過夜，得黃色固體，水和乙醇洗滌黃色固 體。將黃色固體溶于DMF中，加入溴化銅，加熱至65°C，反應8h，反應完畢后，去除溶劑，用DCM 洗滌兩次，得白色固體7.3g，產率為42 %。
[0064] 實施例7:
[0066] 向250mL的反應瓶中加入化合物4a (21 g，0.04mo 1)，60mLCH2Br2，室溫攪拌，加入亞 硝酸異戊酯（23g，0.2mol)，加熱至45°C反應4h。將反應液倒入單口瓶中，減壓蒸干，得到粗 品，粗品用硅膠柱分離，得白色固體12.6g，產率為54%。
[0067] 實施例8:
[0069] 向2501^的三口瓶中加入化合物4&(218,0.04111〇1)，501^1'冊，攪拌下加入亞硝酸 異戊酯（238,0.2!11〇1)，氯化銅（10.28,0.06111〇1)，控制溫度在30-50°(：范圍內，反應兩小時， 減壓蒸干，加入200mL乙酸乙酯和300mL NaHC03溶液，萃取，80mL飽和NaCl溶液洗滌有機層， 減壓蒸干，得到粗品，粗品用硅膠柱分離，得白色固體14.9g，產率為69%。
[0070] 實施例9:
[0072]向501^反應釜中加入化合物4&(2.11^，4111〇1)，51^1'冊，攪拌下加入亞硝酸異戊酯 (2.3kg，20mol)，溴化銅（1.34kg，6mol)，控制溫度在30-50°C范圍內，反應兩小時，減壓蒸 干，倒入10L乙酸乙酯和15L NaHC03溶液，萃取，8L飽和NaCl溶液洗滌有機層，減壓蒸干，得 到粗品，粗品用硅膠柱分離，得白色固體1.66kg，產率為71%。上述所得粗品也可不經分離， 直接用于下步反應。
[0073] 實施例10:
[0075] 向500mL的三口瓶中加入化合物5a(25g，0 · 043mol)，100mL二氯甲烷溶解，分別加 入化合物6-2(4.6g，0.05mol)，DIEA(1 lg，0.086mol)，室溫攪拌過夜，反應液水洗，減壓蒸 干，得到粗品（可不經分離，直接用于下步反應），粗品用硅膠柱分離，得18.4g白色固體(化 合物5 &-1)，產率為72%。
[0076] 實施例11:
[0078] 向500mL的三口瓶中加入化合物5b(23g，0 · 043mo 1)，1 OOmL二氯甲烷溶解，分別加 入化合物6-2(4 · 6g，0 · 05mol)，DIEA( 1 lg，0 ·086mol)，室溫反應過夜，TLC監控，反應完全后， 用硅膠柱分離，得17. lg白色固體(化合物5a-l)，產率為67%。
[0079] 實施例12:
[0081 ] 向250mL的三口瓶中加入化合物5a-l (20g，0 · 033mol)，15mL甲醇，降溫至5°C，將 15mL氫氧化鈉溶液(其中含氫氧化鈉2g)緩慢滴加至反應液，攪拌15min后過濾，得化合物6 的淺黃色固體13.9g，產率為90%。
[0082] 化合物6的核磁數據為：4 NMR(400MHz，DMS0) δ8 · 27 (s，1H)，8 · 12(t，J = 5 · 5Hz， 1H) ,5.82(d ,J = 6.0Hz,lH) ,5.43(d ,J = 6.2Hz,lH) ,5.18(d ,J = 4.8Hz,lH) ,5.07(t ,J = 5.6Hz,lH) ,4.57(dd ,J=11.3,5.9Hz,lH) ,4.12(dd ,J = 8.2,4.8Hz , 1H), 3.93(dd ,J = 7.2, 3.7Hz,lH),3.74-3.60(m,3H),3.58-3.50(m,lH),3.33-3.18(m,2H),2.82-2.65(m,4H), 2.10(s，3H)〇
[0083] 實施例13:化合物（IV)的合成
[0084]
[0085] 將化合物III (2 · 5g，5 · 85mmol)和化合物VII(29 · 25mmol)分別加入到35mL無水乙 腈中，然后向混合溶液中通氮氣并在室溫下攪拌30min后，立即將亞硝酸異戊酯（4.25g， 36.3mmol)加入到混合溶液中，室溫下繼續攪拌lOmin后，轉移到60°C油浴中加熱4-8小時。 TLC監測原料消失后，減壓蒸掉溶劑，剩余物經硅膠柱分離后得到淡黃色油狀液體，收率 66% 〇
【主權項】
1. 一種式6所示坎格雷洛中間體的合成方法，所述方法包括如下步驟：1)化合物4與重氮化試劑和鹵代試劑反應合成化合物5;2)化 合物5與2-(甲硫基）乙胺反應合成化合物5-1; 3)化合物5-1經水解反應合成化合物6; ?- I? 其中X是鹵素，R是烷基幾基。2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物4由化合物2經取代和酯化反應 制得： 其中R是烷基羰基。3. 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中重氮化試劑是亞硝酸酯。4. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述重氮化試劑是亞硝酸異戊酯或亞硝酸 叔丁酯。5. 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中鹵代試劑是鹵化銅或者 鹵代烷烴。6. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述鹵代試劑是溴化銅。7. 根據權利要求1-5所述的方法，其特征在于，所述步驟1)采用一鍋煮反應，反應溫度 是 30-50 °C。8. 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步驟2)在堿性條件下進行，所述堿 為三乙胺、N-甲基嗎啡啉、醋酸鈉或N，N-二異丙基乙胺(DIEA)。9. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述酯化反應在弱堿參與下進行。10. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述酯化反應在0-30°C進行。
【文檔編號】C07H1/00GK105949258SQ201610301468
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月6日
【發明人】葉天健, 陸修偉, 郁光亮, 何思, 潘鵬, 田嘉慧
【申請人】浙江永寧藥業股份有限公司