受體調節劑的環烷基氧基吡啶化合物和雜環烷基氧基吡啶化合物的制作方法
【專利說明】作為組胺H3受體調節劑的環烷基氧基吡啶化合物和雜環烷基 氧基吡啶化合物
[0001 ] 本申請是申請日為2008年11月17日，申請號為200880117055.3(國際申請號為 PCT/US2008/083764)，發明名稱為"作為組胺H3受體調節劑的環烷基氧基吡啶化合物和雜 環烷基氧基吡啶化合物"的發明專利申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發明涉及某些環烷基氧基吡啶化合物和雜環烷基氧基吡啶化合物、包含它們的 藥物組合物以及將它們用于治療由組胺H3受體介導的疾病狀態、障礙和病癥的方法。
【背景技術】
[0003] 組胺H3受體最初被描述為中樞神經系統(CNS)中控制組胺的合成和釋放的突觸前 自身受體(Arrang，J ? -M ?等，Nature 1983，302，832-837)。組胺H3受體主要在哺乳動物中樞 神經系統(CNS)中表達，在外周組織例如血管平滑肌中有一些微量表達。
[0004] 因此，基于使用已知的組胺H3拮抗劑(例如噻普酰胺）的動物藥理學實驗和其他實 驗已提出了組胺H3詰抗劑和反向激動劑的若干適應癥（參見:Krause等人和Phil lips等人 的"The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs"，Leurs，R?和Timmerman，H. (編輯），Elsevier，1998,第 175-196頁和第 197-222頁；Morisset，S.等人，Nature 2000， 408,860-864)。這些適應癥包括諸如認知障礙、睡眠障礙、精神障礙及其他障礙之類的病 癥。
[0005] 例如，組胺H3拮抗劑已顯示具有與抑郁的若干主要癥狀包括如上所述的睡眠障礙 (如睡眠紊亂、疲勞和嗜睡）和認知障礙（如記憶和注意力缺陷）相關的藥理學活性。綜述可 參見：Bonaventure，P ?等人，Biochem. Pharm. 2007，73，1084-1096; Letavic，M ? A ?等人， Prog.Med. Chem. 1996，44,181-206。仍然存在對具有所需藥學性質的有效組胺H3受體調節 劑的需求。
[0006] 各種文獻出版物描述了小分子組胺H3受體抑制劑：PCT國際專利申請公開W0 2005/040144(二氮雜環庚烷基衍生物）；美國專利申請公開US 2007/0167435(苯氧基哌啶 類）；美國專利申請公開US 2005/222151(非咪唑雜環化合物）；美國專利申請公開US 2007/ 219240(N-取代的氮雜環胺類）；美國專利申請公開US 2006/0052597(芳氧基烷基胺衍生 物）；美國專利申請公開US 2006/0178375(雜芳氧基含氮衍生物）；美國專利申請11/753， 607(代理人案卷號PRD2678);和美國專利申請11/766，144(代理人案卷號PRD2686)。

【發明內容】

[0007] 現已發現某些環烷基氧基吡啶衍生物和雜環烷基氧基吡啶衍生物具有組胺H3受 體調節活性。因此，本發明涉及分別由獨立權利要求和附屬于獨立權利要求的從屬權利要 求所定義的一般實施例和優選實施例，將其以引用的方式并于本文。
[0008] 在一個一般方面，本發明涉及下式（I)的化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥學 活性代謝物：
[0010] 其中
[0011] R1是_&-5烷基或飽和環烷基基團；
[0012] m為 1 或 2;
[0013] R2 為-H 或-0CHR3R4;
[0014] 其中R3為-H;并且
[0015] R4為環烷基或雜環烷基環，其未經取代或被_&-4烷基或乙酰基取代；
[0016] 或者，R3和R4與它們所連接的碳合在一起形成環烷基或雜環烷基環，其未經取代或 被_&-4烷基或乙酰基取代；
[0017] X 為 N或 CH;且
[0018] Y 為 N或 CRa;
[0019] 其中 RaS-H、-0CHR3R4、-CH2NR bRc、-CN、-CO2C14 烷基、-CO2H 或-C0NRbRc;
[0020] R$PR。各自獨立地為-H或_&-4烷基；
[0021 ] 前提條件是X和Y之一為N并且妒和!^之一為-0CHR3R4。
[0022] 在另一個一般方面，本發明涉及藥物組合物，其各自包含：（a)有效量的式(I)化合 物，或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥學活性代謝物;和(b)可藥用賦形劑。
[0023] 在另一個一般方面，本發明涉及治療患有或診斷有由組胺H3受體活性介導的疾 病、障礙或醫學病癥的受試者的方法，包括給需要該治療的受試者施用有效量的式(I)化合 物，或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥學活性代謝物。
[0024] 在本發明方法的某些優選實施例中，該疾病、障礙或醫學病癥選自：認知障礙、睡 眠障礙、精神障礙和其他障礙。
[0025]通過以下【具體實施方式】和本發明實踐，本發明的其他實施例、特征和優點將會是 顯而易見的。
【具體實施方式】
[0026] 通過參考以下描述(包括下面的術語表和最后的實例）可更全面地理解本發明。為 簡單起見，將本說明書所引用的公開出版物(包括專利)的公開內容以引用的方式并入本文 中。
[0027] 如本文所用，術語"包括"、"含有"和"包含"在本文中是以其開放的、非限制性的意 思使用。
[0028]術語"烷基"指鏈中具有1至12個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的例子包括甲基 (Me，在結構上其也可用鍵"/"描述）、乙基(Et)、正丙基、異丙基（iPr)、丁基(Bu或n-Bu)、異 丁基（iBu)、仲丁基、叔丁基（t-Bu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基以及根據本領域技 術人員和本文提供的教導而將被視為等同于任何一種上述例子的基團。
[0029]術語"環烷基"指每個碳環具有3至10個環原子的飽和的或部分飽和的單環碳環。 示例性的環烷基例子包括采取適當鍵合部分形式的下述實體：
[0031] "雜環烷基"指每個環結構具有4至7個環原子的飽和或部分飽和的單環環狀結構， 其中環原子選自碳原子以及最多兩個選自氮、氧和硫的雜原子。環結構可在硫環元上任選 含有最多兩個氧代基。適當鍵合部分形式的例示性實體包括：
[0033]術語"雜芳基"指每個雜環具有3至12個環原子的單環、稠合雙環或稠合多環的芳 族雜環(環結構具有選自碳原子和最多四個選自氮、氧和硫的雜原子的環原子）。雜芳基的 示例性例子包括采取適當鍵合部分形式的以下實體：
[0036] 本領域技術人員將認識到，上文列出或舉例說明的環烷基、雜環烷基和雜芳基物 種并非窮舉性的，并且還可選擇在這些限定術語范圍內的其它物種。
[0037] 術語"鹵素"表示氯、氟、溴或碘。術語"鹵代"表示氯代、氟代、溴代或碘代。
[0038]術語"取代的"表示特定基團或部分帶有一個或多個取代基。術語"未被取代的"表 示特定基團不攜帶取代基。術語"任選取代的"表示特定基團是未被取代的或被一個或多個 取代基取代。當術語"取代的"用于描述結構體系時，該取代意指發生在體系中任何化合價 允許的位點。在未明確標注特定部分或基團被任選取代或被任意特定取代基取代的情況 下，應理解為該部分或基團傾向于未被取代。
[0039]本文給出的任何式子旨在表示具有由該結構式所描述的結構的化合物以及某些 變體和形式。具體地講，本文給出的任何式子的化合物均可具有不對稱中心并因此存在不 同的對映體形式。通式化合物的所有光學異構體和立體異構體及它們的混合物被認為是在 該式的范圍內。因此，本文給出的任何式子旨在表示外消旋體、一種或多種對映體形式、一 種或多種非對映體形式、一種或多種阻轉異構體形式以及它們的混合物。此外，某些結構可 以幾何異構體(例如，順式或反式異構體）、互變異構體或阻轉異構體存在。另外，本文給出 的任何式子旨在包括該類化合物的水合物、溶劑化物和多晶型物以及它們的混合物。
[0040]本文給定的任何結構式還旨在表示化合物的未標記形式以及同位素標記形式。同 位素標記的化合物具有本文給定的式子所描繪的結構，不同的是一個或多個原子被具有所 選原子量或質量數的原子所代替。可摻入本發明化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、 氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分別是 2H、3H、nC、13C、14C、 15N、180、170、31P、32P、 35S、18F、36Cl 、1251。此類同位素標記的化合物可用于代謝研究(優選使用14C)、反應動力學研究（例如使 用 2H或3H)、檢測或成像技術[例如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電子計算機斷 層掃描術(SPECT)]，包括藥物或底物的組織分布測定法，或可用于患者的放射治療。具體來 講， 18F或nC標記的化合物尤其可優選用于PET或SPECT研究。此外，用較重的同位素例如氘 (BP2H)進行置換可提供因更高代謝穩定性所帶來的某些治療優勢，例如體內半衰期延長或 需要的劑量減少。同位素標記的本發明化合物及其前藥通常可通過用容易獲得的同位素標 記試劑取代非同位素標記試劑，完成"方案"或"實例"中所公開的程序和下面描述的制備法 來制備。
[0041 ]當提及本文給出的任何結構式時，對于指定的變量，從可能的物種的列表中選擇 具體的部分并非意圖限定該變量在其它地方出現時的物種。換句話講，當變量不止一次出 現時，從指定列表中選擇物種獨立于相同變量在式中其它地方出現時對種類的選擇。
[0042]在式(I)的優選實施例中，R1為異丙基、環丙基、環丁基或環戊基。在另一優選的實 施例中，R1為環丙基或環丁基。
[0043] 在一些實施例中，m為1。在其他實施例中，m為2。
[0044] 在一些實施例中，X為N。在其他實施例中，Y為N。
[0045] 在一些實施例中，R2為-H且R%-0CHR3R 4。在其他實施例中，R2為-〇CHR3R$Ra不為-0CHR 3R4〇
[0046] 在一些實施例中，R3為-H且R4為環丙基、環丁基或3-甲基-氧雜環丁-3-基。在其他 實施例中，R 3和R4與它們所連接的碳合在一起形成環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四 氫吡喃基、氧雜環庚烷基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、吡咯烷基、硫雜環庚烷基、哌啶基或氮 雜環庚烷基，其未經取代或被甲基、乙基、異丙基或乙酰基取代。
[0047] 在另外的實施例中，-0CHR3R4為四氫-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧雜環丁-3-基甲氧 基、環戊基氧基、環己基氧基、四氫-吡喃-4-基氧基、四氫-吡喃-3-基氧基、環丁氧基、氧雜 環庚烷烷-4-基氧基、氧雜環庚烷-3-基氧基、環丁基甲氧基、環丙基甲氧基、四氫-噻吩-3-基氧基、四氛 _噻喃_4_基氧基、1_甲基-R比略燒_3_基氧基、1_乙醜基-R比略燒_3_基氧基、硫 雜環庚烷-3-基氧基、硫雜環庚烷-4-基氧基、1-甲基-哌啶-4-基氧基、1-乙酰基-哌啶-4-基 氧基、1-異丙基-氮雜環庚烷-4-基氧基、1-乙酰基-氮雜環庚烷-4-基氧基、1-乙基-氮雜環 庚烷-3-基氧基或1 -乙酰基-氮雜環庚烷-3-基氧基。在另外的實施例中，-0CHR3R4為四氫-呋 喃-3-基氧基、3-甲基-氧雜環丁基-3-基甲氧基、環戊基氧基、環己基氧基或四氫-吡喃-4-基氧基。
[0048] 在另外的優選實施例中，-0CHR3R4為四氫-吡喃-4-基氧基且m為2。
[0049] 在某些優選的實施例中，式(I)化合物選自以下化合物及其可藥用鹽：
[0051]
[0052]本發明還包括式（I)化合物的可藥用鹽，優選上文描述的那些和本文例示的具體 化合物的可藥用鹽，以及使用此類鹽的方法。
[0053] "可藥用鹽"旨在表示式（I)表示的化合物的游離酸或堿的鹽，其是無毒的、生物學 耐受的或換句話說是在生物學上適于施用給受試者。一般參見S.M.Berge等人， "Pharmaceutical Salts"，J.Pha