本(ben)發明涉(she)及(ji)藥物制(zhi)備領(ling)域，具體而言，涉(she)及(ji)一種鹽酸依匹斯汀透皮貼劑及(ji)其制(zhi)備方(fang)法。
背景技術：
鹽酸(suan)依匹斯(si)汀為一種抗(kang)組胺h1受體(ti)拮抗(kang)劑，適用(yong)于(yu)過敏性(xing)鼻炎(yan)、蕁(qian)麻疹(zhen)、濕疹(zhen)、皮炎(yan)、皮膚瘙癢、癢疹(zhen)、伴有瘙癢的尋常性(xing)銀(yin)屑病(bing)及(ji)過敏性(xing)支氣管(guan)哮喘的防治。由(you)于(yu)其效果良好、安全性(xing)高、適應(ying)癥范圍(wei)廣(guang)、藥物相(xiang)互作用(yong)少以(yi)及(ji)心臟毒性(xing)低(di)等特點(dian)，是口服抗(kang)變態(tai)反(fan)應(ying)藥物中的主導(dao)產(chan)品之一。
目(mu)前現有技術中，鹽酸(suan)(suan)依匹(pi)斯(si)汀最主要的(de)的(de)給(gei)藥(yao)途徑為口服給(gei)藥(yao)，但是鹽酸(suan)(suan)鹽酸(suan)(suan)依匹(pi)斯(si)汀味道極苦，患者(zhe)順應性差，對于(yu)比較敏感的(de)患者(zhe)可能選(xuan)擇其他替代藥(yao)物，不(bu)使(shi)用鹽酸(suan)(suan)依匹(pi)斯(si)汀，這樣一來，一定程度上限制了藥(yao)物的(de)使(shi)用，不(bu)利(li)(li)于(yu)擴大推廣(guang)利(li)(li)用。
因此，如何尋找一(yi)種(zhong)使用方便(bian)、依(yi)從性高、毒副作用小、可維持(chi)穩態血漿濃(nong)度的新型種(zhong)類(lei)的鹽酸依(yi)匹斯(si)汀(ting)藥物，成為現有技(ji)術中亟待解決的技(ji)術問題。
有鑒于此，特提出本發(fa)明。
技術實現要素：
本發明(ming)的第一目的在于提供(gong)一種(zhong)鹽(yan)酸依(yi)匹斯汀透皮(pi)(pi)貼劑(ji)，該透皮(pi)(pi)貼劑(ji)通(tong)過采(cai)用親水(shui)溶(rong)性聚合(he)物材(cai)料與主藥(yao)劑(ji)進行混合(he)搭配制(zhi)備，用量少，可(ke)制(zhi)備成薄的貼片，性質穩定(ding)、安全無刺激、皮(pi)(pi)膚耐受性好，本身藥(yao)效(xiao)較傳統的口服(fu)藥(yao)效(xiao)果(guo)好，更利于患者吸收，可(ke)避免肝(gan)臟的首過效(xiao)應。
本(ben)發明的(de)(de)第(di)二目的(de)(de)在于提供上述鹽酸(suan)依匹斯汀(ting)透皮貼劑的(de)(de)制備方(fang)法(fa)，制備方(fang)法(fa)相對(dui)簡單、操(cao)作方(fang)便，操(cao)作條件也(ye)比較溫和，前后步驟銜接(jie)緊(jin)密，無(wu)三廢產(chan)生，安(an)全環保，屬于較優的(de)(de)一(yi)種制備方(fang)法(fa)，制成藥物貼片(pian)均一(yi)性良好。
為了(le)實現本發明的(de)上述目的(de)，特采用以下(xia)技術方案：
本(ben)發明提供(gong)了一種鹽酸(suan)依匹(pi)斯汀(ting)透(tou)皮貼劑(ji)，主要(yao)由(you)背(bei)襯層、儲藥層和防粘層組(zu)成，所述儲藥層包括(kuo)如下組(zu)分：以質量百分比(bi)計，鹽酸(suan)依匹(pi)斯汀(ting)0.5-10％，壓敏膠60-90％，增塑劑(ji)5-20％，透(tou)皮促進劑(ji)4-30％。
現有技術中，鹽酸(suan)依匹斯汀為一(yi)種抗(kang)組胺h1受(shou)體拮抗(kang)劑，適用(yong)于(yu)過敏性鼻炎(yan)、蕁麻(ma)疹、濕疹、皮炎(yan)、皮膚瘙癢、癢疹、伴(ban)有瘙癢的(de)尋常(chang)性銀屑病(bing)及過敏性支氣管哮(xiao)喘的(de)防治。由(you)于(yu)其效(xiao)果(guo)良(liang)好、安全性高、適應(ying)癥范圍廣、藥(yao)物(wu)相(xiang)互作(zuo)用(yong)少以(yi)及心臟(zang)毒性低(di)等特點，是(shi)口服抗(kang)變態反應(ying)藥(yao)物(wu)中的(de)主導(dao)產品之(zhi)一(yi)。
另外，目前鹽(yan)(yan)酸(suan)依(yi)匹(pi)斯(si)(si)汀最主要的(de)(de)(de)的(de)(de)(de)給藥(yao)途(tu)徑為口(kou)服給藥(yao)，但(dan)是鹽(yan)(yan)酸(suan)鹽(yan)(yan)酸(suan)依(yi)匹(pi)斯(si)(si)汀味道極(ji)苦，患者(zhe)(zhe)順(shun)應(ying)性差，對于比(bi)較敏感的(de)(de)(de)患者(zhe)(zhe)可(ke)能選擇其他替代藥(yao)物，不使(shi)用(yong)鹽(yan)(yan)酸(suan)依(yi)匹(pi)斯(si)(si)汀，這樣一來(lai)，一定(ding)程度上限制了藥(yao)物的(de)(de)(de)使(shi)用(yong)，不利(li)于擴大推廣(guang)利(li)用(yong)。
本發明為了(le)解決(jue)以(yi)上技(ji)術問題(ti)，提(ti)供了(le)一種無需(xu)口服，直接經(jing)皮(pi)滲透即可達到治療效(xiao)果的(de)(de)鹽(yan)酸(suan)依匹(pi)(pi)斯汀(ting)給藥(yao)(yao)劑(ji)型(xing)，該透皮(pi)貼劑(ji)本身具有合適的(de)(de)經(jing)皮(pi)滲透速率和穩定性，解決(jue)口服原料藥(yao)(yao)極苦的(de)(de)問題(ti)，提(ti)高(gao)了(le)用藥(yao)(yao)的(de)(de)順應性，更有利于鹽(yan)酸(suan)依匹(pi)(pi)斯汀(ting)的(de)(de)市場(chang)擴大(da)化，在與口服藥(yao)(yao)同樣的(de)(de)給藥(yao)(yao)劑(ji)量(liang)下，具有更好的(de)(de)藥(yao)(yao)效(xiao)，人(ren)體更容易吸收。
在本發明(ming)中，最重要的(de)(de)是儲藥(yao)層的(de)(de)幾種成分的(de)(de)種類以及(ji)配比關(guan)系，鹽酸(suan)依(yi)匹斯汀(ting)作為主劑(ji)(ji)，其他三(san)種物(wu)質主要作為輔劑(ji)(ji)，壓敏膠是一類具有對壓力有敏感性(xing)(xing)的(de)(de)膠粘(zhan)劑(ji)(ji)。主要用(yong)(yong)于制備(bei)壓敏膠帶，增塑劑(ji)(ji)是工業上(shang)被廣泛使(shi)用(yong)(yong)的(de)(de)高分子材料(liao)助劑(ji)(ji)，在塑料(liao)加工中添加這種物(wu)質，可以使(shi)其柔(rou)韌性(xing)(xing)增強，容易加工，可合法用(yong)(yong)于工業用(yong)(yong)途(tu)，透皮促進(jin)劑(ji)(ji)在損容性(xing)(xing)皮膚病的(de)(de)治療中起到(dao)了改變皮膚屏(ping)障層結構，使(shi)得(de)藥(yao)物(wu)有效成分更(geng)好(hao)地滲(shen)透和促進(jin)藥(yao)物(wu)更(geng)好(hao)發揮(hui)等(deng)作用(yong)(yong)。
本發(fa)明通(tong)(tong)過(guo)將(jiang)這(zhe)(zhe)三種(zhong)輔料與主劑(ji)鹽酸依(yi)匹(pi)斯(si)汀進行搭(da)配，以合理的(de)(de)(de)配比(bi)(bi)來制備鹽酸依(yi)匹(pi)斯(si)汀透(tou)皮(pi)貼劑(ji)，這(zhe)(zhe)里需要說(shuo)明的(de)(de)(de)是(shi)(shi)，雖然(ran)透(tou)皮(pi)貼劑(ji)屬于本領域中比(bi)(bi)較常見的(de)(de)(de)一種(zhong)劑(ji)型，但(dan)是(shi)(shi)針對鹽酸依(yi)匹(pi)斯(si)汀這(zhe)(zhe)種(zhong)藥物來制備透(tou)皮(pi)貼劑(ji)還是(shi)(shi)首次，而且發(fa)明人通(tong)(tong)過(guo)大(da)量的(de)(de)(de)創造性(xing)試驗設(she)計(ji)出比(bi)(bi)較優異的(de)(de)(de)配方(fang)，四(si)種(zhong)組分之間之所以需要限定在(zai)上述方(fang)案的(de)(de)(de)配比(bi)(bi)之中，是(shi)(shi)基(ji)于一定的(de)(de)(de)理論基(ji)礎(chu)的(de)(de)(de)：
其中，鹽酸依匹斯汀(ting)作為活性成分(fen)，其用(yong)量(liang)根據藥(yao)理性質，血藥(yao)濃度滲透(tou)率(lv)，以及處方載藥(yao)量(liang)來確定。
丙(bing)烯酸丁酯為(wei)軟單體，是(shi)壓敏(min)膠(jiao)(jiao)中的黏(nian)性(xing)成(cheng)分，其用(yong)(yong)量對壓敏(min)膠(jiao)(jiao)共聚(ju)(ju)(ju)物(wu)的柔韌(ren)性(xing)及初黏(nian)力(li)(li)(li)有較(jiao)大影(ying)響，一般控制在60％以(yi)上。甲(jia)基丙(bing)烯酸甲(jia)酯，由于(yu)α位有甲(jia)基存在，干擾了碳(tan)碳(tan)主(zhu)鏈的旋轉(zhuan)運動(dong)，玻璃化(hua)溫度(du)(du)較(jiao)高(gao)，是(shi)硬單體，可以(yi)提高(gao)聚(ju)(ju)(ju)合(he)物(wu)的硬度(du)(du)和拉伸強(qiang)度(du)(du)，增強(qiang)聚(ju)(ju)(ju)合(he)物(wu)內(nei)聚(ju)(ju)(ju)力(li)(li)(li)。其用(yong)(yong)量根據(ju)持黏(nian)力(li)(li)(li)調整。含(han)羥基的丙(bing)烯酸酯，形成(cheng)氫鍵，可以(yi)提供交聯位點(dian)。在一定范圍內(nei)，隨著(zhu)用(yong)(yong)量的增加，聚(ju)(ju)(ju)合(he)物(wu)的剛性(xing)逐漸增強(qiang)，壓敏(min)膠(jiao)(jiao)的剝離強(qiang)度(du)(du)與內(nei)聚(ju)(ju)(ju)強(qiang)度(du)(du)也隨之提高(gao)。壓敏(min)膠(jiao)(jiao)強(qiang)度(du)(du)出現最大值后，內(nei)聚(ju)(ju)(ju)強(qiang)度(du)(du)會隨交聯劑用(yong)(yong)量的增加而急劇下(xia)降。
增塑劑對黏膠(jiao)儲庫外觀、黏性(xing)以(yi)(yi)及(ji)藥物(wu)釋(shi)放和透皮(pi)速率(lv)均有一定影響，最(zui)終用(yong)量根據(ju)處方持黏力、初(chu)黏力、以(yi)(yi)及(ji)藥物(wu)釋(shi)放和透皮(pi)速率(lv)等(deng)因素(su)要求確定。
透(tou)皮(pi)促(cu)進(jin)(jin)劑能(neng)夠促(cu)進(jin)(jin)藥(yao)物制(zhi)劑中的主要更(geng)快更(geng)多地滲透(tou)入(ru)皮(pi)膚內或(huo)(huo)透(tou)過(guo)皮(pi)膚進(jin)(jin)入(ru)循(xun)環(huan)系統，從而(er)發揮局部或(huo)(huo)全身治療作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)，其(qi)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)在(zai)一(yi)定范圍內具有(you)濃(nong)度(du)依賴(lai)性，但超(chao)過(guo)最優濃(nong)度(du)后(hou)不繼續隨(sui)濃(nong)度(du)提高而(er)促(cu)滲作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)增強，因(yin)此其(qi)濃(nong)度(du)優選控制(zhi)在(zai)2％-20％之間。
為(wei)了更加(jia)優(you)化配比，儲藥(yao)層的(de)各(ge)組分(fen)的(de)配比最好為(wei)：以質量百分(fen)比計，鹽酸(suan)依匹斯(si)汀(ting)1-8％，壓敏(min)膠70-80％，增(zeng)塑劑(ji)7-10％，透皮促進(jin)劑(ji)8-20％。
更優地，以質量百分比計，鹽(yan)酸依匹斯(si)汀(ting)7％，壓敏膠75％，增塑劑(ji)8％，透皮促進劑(ji)10％。
其中，壓敏(min)膠可以(yi)主(zhu)要由丙(bing)(bing)烯(xi)酸丁酯(zhi)、甲基(ji)(ji)丙(bing)(bing)烯(xi)酸甲酯(zhi)和(he)含羥基(ji)(ji)的丙(bing)(bing)烯(xi)酸酯(zhi)共聚而成，除了上述三(san)種物質(zhi)以(yi)外只要是可以(yi)制備壓敏(min)膠的物質(zhi)均在本(ben)發明的保護范圍(wei)之內(nei)，三(san)種物質(zhi)的優選配比(bi)為：以(yi)質(zhi)量份數計，丙(bing)(bing)烯(xi)酸丁酯(zhi)30-80份、甲基(ji)(ji)丙(bing)(bing)烯(xi)酸甲酯(zhi)5-20份、含羥基(ji)(ji)的丙(bing)(bing)烯(xi)酸酯(zhi)5-20份。
另外(wai)，增(zeng)塑劑的類型(xing)可以包括鄰苯二甲酸(suan)二丁酯、檸檬酸(suan)三乙酯、琥(hu)珀酸(suan)中的一種或幾種的結合。
優選地，透皮(pi)促進(jin)劑(ji)包(bao)括薄荷醇、氮(dan)酮(tong)、n-甲(jia)基吡咯烷酮(tong)、肉豆蔻異丙酯中的(de)(de)(de)一種(zhong)或(huo)幾種(zhong)的(de)(de)(de)組合。以(yi)上透皮(pi)促進(jin)劑(ji)以(yi)及(ji)增塑劑(ji)的(de)(de)(de)具體類型(xing)均(jun)屬于(yu)市面上常見物質，可以(yi)通過(guo)市售獲得，發明(ming)人是(shi)基于(yu)顯(xian)著的(de)(de)(de)藥效為目的(de)(de)(de)從(cong)而選擇了效果較(jiao)優的(de)(de)(de)幾種(zhong)類型(xing)。
本發(fa)明除(chu)了(le)提供了(le)一種鹽(yan)酸(suan)依匹斯汀透(tou)皮貼劑(ji)的(de)配方，還提供了(le)該鹽(yan)酸(suan)依匹斯汀透(tou)皮貼劑(ji)的(de)制備方法(fa)，具體包括如下(xia)步(bu)驟：
將增塑(su)劑(ji)、透皮促(cu)進(jin)劑(ji)攪(jiao)拌溶解，依次(ci)加入鹽(yan)酸依匹斯汀(ting)、壓敏(min)膠攪(jiao)拌均勻，除氣、干燥(zao)，涂覆防(fang)黏(nian)材料形成防(fang)粘層干燥(zao)，覆蓋背襯(chen)層，即可。
本發明(ming)實施例的(de)(de)制(zhi)(zhi)備方(fang)(fang)法相對簡(jian)單(dan)、操作方(fang)(fang)便(bian)，操作條(tiao)件(jian)也(ye)比較(jiao)溫(wen)和(he)，前后步驟銜接緊密，無三廢產生，安全(quan)環保，屬于較(jiao)優(you)的(de)(de)一種制(zhi)(zhi)備方(fang)(fang)法，但是并(bing)不代表沒有其他(ta)的(de)(de)制(zhi)(zhi)備方(fang)(fang)法，只要能夠(gou)以本發明(ming)的(de)(de)原(yuan)料配方(fang)(fang)制(zhi)(zhi)備出鹽酸(suan)依匹斯汀透皮貼劑的(de)(de)方(fang)(fang)法均在本發明(ming)的(de)(de)保護范圍之內。
優選地(di)，攪拌(ban)溶(rong)解時一般采用乙(yi)醇作為溶(rong)劑，可以(yi)使得各原料混合的(de)更加均勻，形成(cheng)均一的(de)物質。
優選地(di)，加入鹽(yan)酸依(yi)匹(pi)斯(si)汀、壓敏膠后攪(jiao)拌的速(su)率控制(zhi)在300-700rpm之間。
優選地，加(jia)入鹽酸(suan)依(yi)匹(pi)斯汀、壓敏(min)膠后(hou)攪(jiao)(jiao)拌(ban)的溫度(du)控(kong)制在60-70℃之間(jian)。通過控(kong)制在比較適宜(yi)的溫度(du)、攪(jiao)(jiao)拌(ban)速率(lv)條件下，能夠得到質量更優的鹽酸(suan)依(yi)匹(pi)斯汀透皮(pi)貼(tie)劑。
攪拌的時間一般(ban)控(kong)制在4h左(zuo)右(you)。
優選地，干燥(zao)在烘箱中進行，干燥(zao)的溫度控制在100-150℃，通過干燥(zao)步(bu)驟可以使得(de)水氣蒸發掉，從而不會影響到藥效的發揮(hui)。
最后，覆蓋背襯(chen)層后最好還包(bao)括如下步驟(zou)：切割定量、檢測、包(bao)裝、密封保存的步驟(zou)，然(ran)后就可以形成(cheng)成(cheng)品(pin)進行銷售使(shi)用。
本發明的制備(bei)方法(fa)既可保證(zheng)各物料(liao)混合(he)(he)均勻，分別發揮作用，又(you)能保證(zheng)物料(liao)之間緊(jin)密結(jie)合(he)(he)，制備(bei)工藝簡單(dan)，適合(he)(he)工業化生產要求(qiu)。
與現有(you)(you)技術(shu)相比，本發(fa)明的有(you)(you)益(yi)效果為：
(1)本(ben)發明的鹽(yan)酸依匹斯汀透皮貼劑(ji)通(tong)過(guo)采用親水溶性(xing)聚合(he)物材料與主藥(yao)劑(ji)進行混合(he)搭(da)配制備，用量少，可(ke)制備成薄的貼片，性(xing)質穩定、安(an)全無刺激、皮膚(fu)耐受性(xing)好，本(ben)身(shen)藥(yao)效較傳統的口(kou)服藥(yao)效果好，更(geng)利于患者吸(xi)收(shou)，可(ke)避免患者肝(gan)臟的首(shou)過(guo)效應；
(2)本(ben)發明(ming)還(huan)提供(gong)了(le)一(yi)種(zhong)較(jiao)優異的(de)鹽酸依匹斯汀透皮貼劑的(de)制(zhi)備方(fang)法，制(zhi)備方(fang)法相對簡單、操(cao)作方(fang)便，操(cao)作條件(jian)也比(bi)較(jiao)溫和，前后步驟銜接緊密，無三廢產生，安全環保，屬于較(jiao)優的(de)一(yi)種(zhong)制(zhi)備方(fang)法，制(zhi)成藥物貼片(pian)均一(yi)性良好。
具體實施方式
下(xia)面將結合實(shi)施例(li)對本發(fa)明(ming)的實(shi)施方案進(jin)(jin)行(xing)詳(xiang)細(xi)描述，但是(shi)本領域技術人員將會理解(jie)，下(xia)列實(shi)施例(li)僅(jin)用(yong)于說明(ming)本發(fa)明(ming)，而不應視為限制(zhi)本發(fa)明(ming)的范圍。實(shi)施例(li)中(zhong)未注明(ming)具體條件(jian)(jian)者，按照常(chang)規條件(jian)(jian)或(huo)制(zhi)造商建議的條件(jian)(jian)進(jin)(jin)行(xing)。所用(yong)試(shi)劑或(huo)儀器未注明(ming)生產(chan)(chan)廠商者，均為可以通過市售購買(mai)獲得的常(chang)規產(chan)(chan)品。
實施例1
鹽酸(suan)依匹斯汀貼劑(ji)儲藥層的處方如下表1：
表1各(ge)組分用量(總(zong)量1000g計(ji))
制備方(fang)法：按處方(fang)量(liang)稱取各(ge)物料，將鄰苯二甲酸(suan)甲酯(zhi)(zhi)、氮酮加入乙醇中充分(fen)攪(jiao)(jiao)拌(ban)均勻(yun)(yun)，再加入鹽酸(suan)依匹斯(si)汀、甲基(ji)丙烯酸(suan)甲酯(zhi)(zhi)、丙烯酸(suan)丁酯(zhi)(zhi)、甲基(ji)丙烯酸(suan)酯(zhi)(zhi)，60℃水浴攪(jiao)(jiao)拌(ban)4h至完全混合均勻(yun)(yun)，攪(jiao)(jiao)拌(ban)均勻(yun)(yun)后除氣(qi)，置于烘箱(xiang)中干燥(zao)，涂于防黏材料上(shang)干燥(zao)，覆(fu)蓋被襯層，切(qie)割分(fen)計量(liang)，檢測、包裝(zhuang)、密封保存(cun)。
實施例2
鹽(yan)酸依匹斯汀(ting)貼(tie)劑儲藥層(ceng)的處方如下表2：
表(biao)2各組分(fen)用量(liang)(總量(liang)1000g計)
制備(bei)方法(fa)：按處方量稱取各物料(liao)，將(jiang)鄰苯二甲(jia)(jia)酸(suan)甲(jia)(jia)酯(zhi)、琥珀酸(suan)、氮酮(tong)、n-甲(jia)(jia)基(ji)吡咯烷酮(tong)加(jia)入(ru)乙醇(chun)中充分攪拌(ban)均勻(yun)，再加(jia)入(ru)鹽酸(suan)依匹斯汀(ting)、甲(jia)(jia)基(ji)丙烯(xi)酸(suan)甲(jia)(jia)酯(zhi)、丙烯(xi)酸(suan)丁酯(zhi)、含(han)羥基(ji)丙烯(xi)酸(suan)酯(zhi)，70℃水浴攪拌(ban)4h至完全混合(he)均勻(yun)，速(su)率為(wei)300rpm，攪拌(ban)均勻(yun)后除氣，置于烘箱中干燥，干燥溫度150℃，涂于防黏材料(liao)上干燥，覆蓋被襯層(ceng)，切割分計量，檢測、包裝、密封保存。
實施例3
鹽酸(suan)依匹斯汀(ting)貼(tie)劑儲藥(yao)層的處方如下表3：
表3各組分用量(liang)(總(zong)量(liang)1000g計)
制備(bei)方(fang)法：按處方(fang)量(liang)稱取各物料，將鄰苯二甲(jia)酸(suan)甲(jia)酯(zhi)、琥珀(po)酸(suan)、氮酮(tong)、n-甲(jia)基(ji)吡咯烷酮(tong)加(jia)入乙醇中(zhong)充分(fen)攪(jiao)拌(ban)均(jun)(jun)勻(yun)，再加(jia)入鹽酸(suan)依(yi)匹斯汀、甲(jia)基(ji)丙(bing)(bing)烯(xi)酸(suan)甲(jia)酯(zhi)、丙(bing)(bing)烯(xi)酸(suan)丁酯(zhi)、甲(jia)基(ji)丙(bing)(bing)烯(xi)酸(suan)酯(zhi)，70℃水浴攪(jiao)拌(ban)4h至(zhi)完全(quan)混合均(jun)(jun)勻(yun)，速率(lv)為700rpm，攪(jiao)拌(ban)均(jun)(jun)勻(yun)后除氣(qi)，置(zhi)于烘(hong)箱中(zhong)干燥，干燥溫度100℃，涂于防黏(nian)材料上干燥，覆蓋(gai)被襯(chen)層，切割分(fen)計量(liang)，檢測、包裝、密(mi)封保存。
實施例4
鹽(yan)酸依匹(pi)斯汀貼劑(ji)儲藥(yao)層的處方如下表4：
表(biao)4各組分(fen)用量(總量1000g計)
具體制備(bei)方法與實(shi)施(shi)例3一(yi)致。
實施例5
鹽酸依匹斯汀(ting)貼(tie)劑(ji)儲(chu)藥層(ceng)的處(chu)方如(ru)下表(biao)5：
表(biao)5各組分(fen)用量(liang)(總量(liang)1000g計)
具(ju)體制備方法與實施(shi)例(li)3一致。
實施例6
鹽酸依匹斯汀(ting)貼劑儲(chu)藥(yao)層(ceng)的處(chu)方如下表(biao)6：
表6各組分用量(總量1000g計(ji))
具體制備方法與實施例3一(yi)致。
實驗例1
皮膚(fu)刺激(ji)性(xing)試(shi)驗(yan)：健康豚(tun)鼠(shu)32只，雌雄各半，隨機分成四組(zu)，背部脫毛(mao)。第(di)一組(zu)為(wei)(wei)(wei)(wei)陰性(xing)對照組(zu)，動(dong)(dong)物(wu)8只，給(gei)予(yu)(yu)不含鹽(yan)酸依匹(pi)斯汀(ting)的(de)空白(bai)透(tou)(tou)皮貼劑(ji)(ji)。第(di)二(er)(er)組(zu)為(wei)(wei)(wei)(wei)受試(shi)組(zu)，動(dong)(dong)物(wu)8只，給(gei)予(yu)(yu)實施例(li)(li)1的(de)透(tou)(tou)皮貼劑(ji)(ji)。第(di)三組(zu)為(wei)(wei)(wei)(wei)受試(shi)組(zu)，動(dong)(dong)物(wu)8只，給(gei)予(yu)(yu)實施例(li)(li)2的(de)透(tou)(tou)明貼劑(ji)(ji)。第(di)四組(zu)為(wei)(wei)(wei)(wei)陽性(xing)對照組(zu)，動(dong)(dong)物(wu)8只，給(gei)陽性(xing)致(zhi)(zhi)(zhi)敏(min)物(wu)0.12％2,4-二(er)(er)硝基氯代苯(ben)。在第(di)一次(ci)(ci)給(gei)藥(yao)后第(di)7天和(he)第(di)14天以(yi)同樣方(fang)式重復(fu)給(gei)藥(yao)1次(ci)(ci)，給(gei)藥(yao)前24h脫毛(mao)，于末次(ci)(ci)受試(shi)物(wu)致(zhi)(zhi)(zhi)敏(min)后14天，在豚(tun)鼠(shu)右(you)側脫毛(mao)區以(yi)同樣方(fang)式分別給(gei)藥(yao)一次(ci)(ci)，6h后去(qu)掉貼劑(ji)(ji)，于0、24、48、72h后觀察(cha)皮膚(fu)過敏(min)情況。結果表(biao)明陽性(xing)致(zhi)(zhi)(zhi)敏(min)物(wu)致(zhi)(zhi)(zhi)敏(min)率為(wei)(wei)(wei)(wei)100％，而(er)鹽(yan)酸依匹(pi)斯汀(ting)貼劑(ji)(ji)和(he)空白(bai)透(tou)(tou)皮貼劑(ji)(ji)致(zhi)(zhi)(zhi)敏(min)率為(wei)(wei)(wei)(wei)0，表(biao)明鹽(yan)酸依匹(pi)斯汀(ting)貼劑(ji)(ji)用于皮膚(fu)無致(zhi)(zhi)(zhi)敏(min)性(xing)。
將(jiang)本發明的(de)(de)實施例(li)3-6的(de)(de)透明貼劑進行試驗，也(ye)得到(dao)相同的(de)(de)結果。
實驗例2
體外透皮實驗：取健康雄性sd大鼠，按0.1ml/100g腹腔注射20％水合氯醛麻醉，除去背部鼠毛，以8％硫化鈉溶液涂布背部皮膚，30s后以鹽水洗凈，飼養24h后活體剝取背部皮膚，除去粘連物，用生物鹽水反復沖洗干凈后保存至-20℃備用。采用體外透皮吸收裝置為衡式擴散池，有效擴散面積為0.524cm2，使用上述sd大鼠(shu)皮膚，實驗(yan)時將貼劑貼于皮膚的(de)角(jiao)質層一側，真皮層朝向接收池，接收池體(ti)積5.0ml，透過(guo)過(guo)程中進行持(chi)(chi)續(xu)磁(ci)力攪(jiao)拌(ban)，攪(jiao)拌(ban)速度為(wei)700-800rpm，外循環水(shui)浴維持(chi)(chi)接收池溫度為(wei)32℃±0.5℃。
選擇實施例3和實施例4所制備的透皮貼劑，對其進行體外透皮實驗，計算得到48h累積透皮量，其性能結果分別為817.47μg/cm2、794.55μg/cm2。
通過(guo)實驗(yan)例1-2的(de)實驗(yan)結果表明，本發明透(tou)皮(pi)貼劑在皮(pi)膚刺(ci)激性、透(tou)皮(pi)性能(neng)等方(fang)面獲(huo)得(de)了較(jiao)好的(de)技術(shu)效果。
實驗例3
取健康雄(xiong)性sd大鼠(shu)(shu)，腹腔注(zhu)射含有0.6mg卵蛋白(bai)和10mg氫(qing)氧化鋁(lv)的生(sheng)理鹽水(shui)(shui)1ml進(jin)行全(quan)身致敏，隔天重(zhong)復(fu)操作(zuo)，共進(jin)行7次。第(di)15天后，于每側鼻(bi)孔(kong)各(ge)滴入(ru)含2％卵蛋白(bai)的生(sheng)理鹽水(shui)(shui)溶液50μl進(jin)行局(ju)部抗(kang)原攻擊，連續7天。于最(zui)后一次滴鼻(bi)后觀察30min內大鼠(shu)(shu)抓鼻(bi)和噴(pen)嚏(ti)次數。選擇抓鼻(bi)、噴(pen)嚏(ti)累積超過20次的模(mo)型組大鼠(shu)(shu)。
取造模成(cheng)功的(de)(de)(de)(de)大鼠40只(zhi)，分(fen)成(cheng)4組(zu)，每組(zu)10只(zhi)，分(fen)別為：①模型(xing)組(zu)：生理鹽(yan)水灌胃；②口服組(zu)：以api劑(ji)量(liang)0.4mg/kg進行灌胃；③貼劑(ji)組(zu)：除(chu)去背(bei)部鼠毛，以api劑(ji)量(liang)0.4mg/kg的(de)(de)(de)(de)實施(shi)例2的(de)(de)(de)(de)貼劑(ji)；④空(kong)白貼劑(ji)組(zu)：除(chu)去背(bei)部鼠毛，使用不含(han)api的(de)(de)(de)(de)空(kong)白貼劑(ji)。(其中(zhong)，api劑(ji)量(liang)是根(gen)據大鼠的(de)(de)(de)(de)體重以及制劑(ji)處(chu)方(fang)中(zhong)api含(han)量(liang)來確定的(de)(de)(de)(de))。
每天給藥(yao)一(yi)次(ci)，重復5天，同時(shi)隔天以卵(luan)蛋(dan)(dan)白滴(di)鼻(bi)(bi)維持過敏狀態(tai)。于(yu)最后一(yi)次(ci)給藥(yao)12h后以卵(luan)蛋(dan)(dan)白滴(di)鼻(bi)(bi)觀察(cha)30min內抓鼻(bi)(bi)和噴嚏(ti)平均次(ci)數。采(cai)用spss17.0軟件，進行分(fen)析(xi)，組間比(bi)較(jiao)采(cai)用單因素方差(cha)分(fen)析(xi)lsd檢驗法，p＜0.05為差(cha)異具有(you)統(tong)計學意(yi)義。
表7鹽酸(suan)依匹(pi)斯(si)汀透皮貼(tie)劑對過敏性大鼠癥(zheng)狀(zhuang)的(de)影(ying)響(xiang)(x±s，n＝10)
結果(guo)表(biao)明，經(jing)口服(fu)鹽酸依(yi)匹斯(si)(si)汀和使用鹽酸依(yi)匹斯(si)(si)汀組合(he)物貼(tie)(tie)劑(ji)(ji)后(hou)，口服(fu)組合(he)貼(tie)(tie)劑(ji)(ji)組大鼠鼻部癥狀均減(jian)輕，與模型組比較，均具有(you)極顯著性差異。通過采用其他實施例的透皮貼(tie)(tie)劑(ji)(ji)進行試(shi)驗后(hou)，也呈現(xian)出上述類似的試(shi)驗結果(guo)。
盡管已用具體實施例來說明(ming)和描述了本(ben)發(fa)明(ming)，然而應意識到，在不背離本(ben)發(fa)明(ming)的精神和范(fan)(fan)圍的情況下(xia)可以作出許多其它(ta)的更改(gai)(gai)和修改(gai)(gai)。因此，這意味著(zhu)在所附(fu)權利要求中(zhong)包括屬于本(ben)發(fa)明(ming)范(fan)(fan)圍內的所有這些變化和修改(gai)(gai)。