一種光穩定的水性液體制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種光穩定的水性液體制劑。具體而言，本發明涉及一種含有(+)?(S)?4?[(4?氯苯基)(2?吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽和選自硼酸、硼砂的賦形劑的水性液體制劑，其對光穩定。
【專利說明】
一種光穩定的水性液體制劑
技術領域
[0001 ]本發明涉及一種光穩定的水性液體制劑，其含有(+ ) - (S) -4- [(4-氯苯基）（2-吡啶 基）甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽、和選自硼酸、硼砂的賦形劑。
【背景技術】
[0002] 苯磺酸貝他斯汀是日本千壽公司和ISTA制藥公司經日本田邊三菱制藥公司許可 聯合開發的組胺H1受體拮抗劑，其1.5%的滴眼液制劑(Bepr eve)2009年9月獲美國FDA批準 上市，用于治療過敏性結膜炎伴隨征象和癥狀的瘙癢。
[0003] EP0335586最早公開了貝他斯汀的結構，其化學名為( + )-(S)-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶子基]丁酸，并確認其具有抗組胺劑作用和抗過敏作用。W09829409公 開了貝他斯汀適于開發的可藥用鹽形式，特別地公開了其苯磺酸鹽，如以下結構式所示：
[0004]
[0005] 貝他斯汀及其藥用酸加成鹽在水溶液中對光不穩定，隨著時間的推移容易變色或 沉淀，這已經使其難以作為水性液體制劑使用。在水性液體制劑如滴眼劑和滴鼻劑等的應 用情形中，可以使用包含通過貯藏在光屏蔽的容器中等的方法，但實際上難以完全光屏蔽。

【發明內容】

[0006] 本發明旨在提供包含穩定的( + )-(S)-4_[(4-氯苯基）（2_吡啶基）甲氧基]哌啶子 基]丁酸或其藥用酸加成鹽的水性液體制劑。
[0007] 在上述情形下，本發明已經進行各種研究，結果發現通過加入硼酸、硼砂可以光 穩定在水中的( + )-(S)-4_[(4-氯苯基）（2_吡啶基）甲氧基]哌啶子基]丁酸及其藥用酸加成 鹽，并通過進一步研究完成本發明。
[0008] 本發明提供了一種水性液體制劑，其含有( + )-(S)-4_[(4-氯苯基）（2_吡啶基）甲 氧基]哌啶子基]丁酸或其可藥用鹽，以及選自硼酸、硼砂中的一種或兩種的光穩定劑。
[0009] 在本發明優選的實施方案中，所述的水性液體制劑中不含甘油。
[0010] 所述( + )-(S)-4-[ (4-氯苯基）（2_啦啶基）甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成 鹽的濃度范圍可以為〇. lw/v%至2.0w/v%之間。
[0011] 為了適于向人體給藥，所述的水性液體制劑應當具有合適的pH值，在本發明優選 的實施方案中，所述水性液體制劑具有6.0-8.0的pH值。
[0012] 本發明的水性液體制劑可以以多種形式存在，例如注射液、滴眼液。
[0013] 在本發明中，作為( + )-(S)-4_[(4-氯苯基）（2_吡啶基）甲氧基]哌啶子基]丁酸的 藥用酸加成鹽，可以提及例如與氫鹵酸的鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽等；與無機酸的鹽如硫酸 鹽，硝酸鹽，磷酸鹽等;與有機酸的鹽如乙酸鹽，丙酸鹽，羥基乙酸鹽，2-羥基丙酸鹽，丙酮酸 鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，二羥基富馬酸鹽，草酸鹽，苯甲酸鹽，肉桂酸 鹽，水楊酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，環已氨基磺酸鹽，4-氨基水楊 酸鹽等;等等。用于本發明的上述化合物通常優選是酸加成鹽，在這些酸加成鹽之中更優選 苯磺酸鹽和苯甲酸鹽，特別優選一苯磺酸鹽。
[0014] 在本發明的水性液體制劑中，（+)-(S)-4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶子 基]丁酸或其作為一苯磺酸鹽的藥用酸加成鹽的含量通常通過約O.lw/v%，優選約0.3w/ v%，更優選約〇.5w/v%的下限和約2.0w/v%，優選約1.5w/v%的上限表示，該上下限根據 使用目的和癥狀程度適當地增加或減少。
[0015] 在本發明中，作為優選的光穩定劑，為硼酸、硼砂，并組合使用。
[0016] 在本發明的水性液體制劑中，其中硼酸含量通常為約O.Olw/v%至10w/v%，優選 0.05w/v%至5w/v%，更優選0 · lw/v%至1 · 5w/v%，最優選約0 · 8w/v% 至1 · 2w/v% ;硼砂也 可選擇相同的含量范圍。
[0017] 可以適當地將通常使用的各種添加劑如防腐劑，螯合劑等加入本發明的水性液體 制劑。
[0018] 作為防腐劑，可以提及例如季銨鹽如苯扎氯銨，葡萄糖酸洗必泰等，對羥基苯甲酸 酯如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯等，山梨酸及其鹽等。作為螯合劑，可以提及乙 二胺四乙酸二鈉，檸檬酸等。
[0019] 在本發明的水性液體制劑中，只要不損害本發明的目的可以適當地加入其它相同 或不同種類的有效成分。
[0020] 在本發明中，通過將硼酸和/或硼砂加入含有( + )-(S)-4_[(4-氯苯基）（2_吡啶基） 甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽的水性液體制劑，可以改善( + )-(S)-4_[(4-氯苯 基）（2_吡啶基）甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽，特別是一苯磺酸鹽的貝他斯汀 苯磺酸鹽的光穩定性，并且可以生產穩定的水性液體制劑。因為通過本發明的光穩定方法 可以獲得對光穩定的水性液體制劑，本發明的水性液體制劑有利地用于治療過敏性結膜 炎，春季結膜炎等。
【具體實施方式】
[0021] 以下結合實施例用于進一步描述本發明，但這些實施例并非限制本發明的范圍。
[0022] 實驗實施例1、硼酸溶液、硼砂溶液和硼酸、硼砂組合溶液對貝他斯汀苯磺酸鹽的 光穩定性的影響
[0023]試驗方法
[0024] 按照常規方法制備表1表示的包含貝他斯汀苯磺酸鹽的水性液體制劑(制劑1-4)， 并且填充到低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶中，5ml/瓶。樣品在45001x光照條件下照射5天、10 天，觀察每個配制的液體制劑的外觀。
[0025] 表 1
[0026]
[0028] 試驗結果：
[0029] 制劑1在光照射后的外觀是黑綠色的，并觀察到沉淀。制劑2-3光照5天后樣品為淺 黃色。制劑4光照10天后溶液外觀為無色澄清，結果顯示加入一定量硼酸-硼砂緩沖對可以 改善貝他斯汀苯磺酸鹽在光照射條件下的穩定性。
[0030] 實驗實施例2、檸檬酸、甘油和甘露醇對貝他斯汀苯磺酸鹽的光穩定性的影響
[0031] 試驗方法
[0032] 按照常規方法制備表2表示的包含貝他斯汀苯磺酸鹽的水性液體制劑，并且以與 實驗實施例1相同的方法處理，觀察每種配制的液體制劑的外觀。
[0033] 表 2
[0034]
[0035] 試驗結果:對于包含硼酸-硼砂緩沖對的制劑5,強光照射10天后外觀并未有改變， 仍然無色澄清無沉淀。制劑6-8在強光照射5天后，溶液顏色均變為黃綠色，在強光照射10天 后，溶液顏色呈黑綠色，并且有沉淀，說明檸檬酸、甘油及甘露醇的加入并未改變貝他斯汀 苯磺酸鹽在光照條件下的穩定性。
[0036]實驗實施例3、貝他斯汀苯磺酸鹽濃度對貝他斯汀苯磺酸鹽的光穩定性的影響 [0037]試驗方法：
[0038]按照常規方法制備表3表示的包含貝他斯汀苯磺酸鹽的水性液體制劑（制劑9-11)，并且以與實驗實施例1相同的方法處理，觀察每種配制的液體制劑的外觀。
[0039] 表 3
[0040]
[0041] 試驗結果：制劑9-制劑11光照條件下放置10天后溶液外觀并未改變，仍然是無色 澄清透明，說明貝他斯汀苯磺酸鹽的光穩定性在一定濃度范圍內能夠被硼硼砂緩沖對所改 善。
[0042]實施例1:滴眼劑 貝他斯汀苯磺酸鹽 75mg 苯扎氯銨 0，15iTig
[0043] 硼砂 50.0mg 硼酸 25.0mg 注射用水 至5 ml
[0044] pH 6.8
[0045] 實施例2:滴眼劑 貝他斯汀苯磺酸鹽 Mmg 苯扎氯銨 〇.丨5mg 硼砂 15 mg
[0046] 硼酸 8mg 注射用水 .午-5ml pH 6,8
[0047] 實施例3:滴眼劑 貝他斯汀苯磺酸鹽 5〇mg 苯扎(??按 0 15mg 硼砂 3Omg
[0048] 硼酸 15mg 注射用水 至5ml pH 6.8
[0049] 實施例4:滴眼劑 貝他斯汀苯磺酸鹽 l〇〇mg 苯扎氯銨 0」5mg 硼砂 60mg
[0050] 硼酸 30mg 注射用水 至5 ml pH 6.8
[0051 ] 實施例5:滴眼劑 貝他斯汀苯磺酸鹽 75mg 葡萄糖酸洗必泰 〇.15nig
[0052] 硼砂 50,0mg 硼酸 25.0mg 注射用水 .電5 ml
[0053] pH 6.8
[0054] 實施例6:滴眼劑 貝他斯汀苯磺酸鹽 75mg 山梨酸鉀 〇.3mg 硼砂 50.0mg
[0055] 硼酸 25.0mg 注射用水 至5ml pH 6,8
[0056] 實施例7:滴眼劑 貝他斯汀苯磺酸鹽 75mg 對羥基苯甲酸甲酯 0.3mg 對羥基苯甲酸乙酯 0.15mg
[0057]硼砂 5(X0nig。 硼酸 25.〇mg 注射用水 中:51111 pH 6.8
【主權項】
1. 一種水性液體制劑，其含有( + )-(S)-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶子基] 丁酸或其可藥用鹽，以及選自硼酸和/或硼砂的光穩定劑。2. 根據權利要求1所述的水性液體制劑，其中所述( + )-(S)-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基） 甲氧基]哌啶子基]丁酸或其藥用酸加成鹽的濃度范圍為〇. lw/v%至2.0w/v%。3. 根據權利要求1所述的水性液體制劑，其中所述硼酸的濃度為0.01 w/v%至1 Ow/v%， 優選0.05w/v%至5w/v%，更優選0· lw/v%至1.5w/v%。4. 根據權利要求1所述的水性液體制劑，其中所述硼砂濃度范圍為0.01 w/v%至1 Ow/ v%，優選CL〇5w/v%至5w/v%，更優選0· lw/v%至 1.5w/v%。5. 根據權利要求1所述的水性液體制劑，其中所述可藥用鹽為苯磺酸鹽。6. 根據權利要求1所述的水性液體制劑，其中所述水性液體制劑具有6.0-8.0的pH值。7. 根據權利要求1所述的水性液體制劑，其是滴眼劑。8. 根據權利要求1所述的水性液體制劑，其中所述光穩定劑由硼酸和硼砂的混合物組 成，優選硼酸和硼砂的重量比為1:0.1至1:10,更優選1:1至1:5,最優選為1:1至1:2。
【文檔編號】A61P27/14GK106038480SQ201610231858
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年4月14日 公開號201610231858.8, CN 106038480 A, CN 106038480A, CN 201610231858, CN-A-106038480, CN106038480 A, CN106038480A, CN201610231858, CN201610231858.8
【發明人】左佼, 黃金昆, 任春娟, 江來
【申請人】江蘇恒瑞醫藥股份有限公司, 成都盛迪醫藥有限公司