Nmda受體拮抗劑的醫藥用途及其藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種NMDA受體拮抗劑的醫藥用途，以及包含 NMDA受體拮抗劑的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 抑郁癥是一種精神障礙性疾病，以顯著而持久的情緒低落為主要臨床特征，是情 感障礙的主要類型。臨床可見情緒低落與其處境不相稱，情緒的消沉可以從悶悶不樂到悲 痛欲絕，自卑抑郁，甚至悲觀厭世，可有自殺企圖或行為；甚至發生木僵；部分病例有明顯 的焦慮和運動性激越；嚴重者可出現幻覺、妄想等精神病性癥狀。每次發作持續至少2周以 上、長者甚或數年，多數病例有反復發作的傾向，每次發作大多數可以緩解，部分可有殘留 癥狀或轉為慢性。
[0003] 全球約有1. 2億人罹患抑郁癥。WHO預測至2020年抑郁是導致傷殘的主要原因。 從2005年6月由中華醫學會精神病學分會主辦的亞洲精神科學高峰會（APNS)上獲悉：目 前中國有超過2600萬人患有抑郁癥，但只有不到10%的患者接受了相關的藥物治療，抑郁 癥帶給中國的總經濟負擔達到622億元人民幣。
[0004] 目前，主要通過藥物療法和非藥物療法兩種策略來治療抑郁癥。非藥物療法包括 電磁療法、休克療法和心理療法等。藥物療法使用的藥物品種較多，主要分為三大類，5-羥 色胺再攝取抑制劑（SSRI)、5_羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI)和三環類抗抑 郁藥物。目前臨床上一線的抗抑郁藥主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI，代表 藥物氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭）、5_羥色胺和去甲腎 上腺素再攝取抑制劑（SNRI，代表藥物文拉法辛和度洛西汀）、去甲腎上腺素和特異性5-羥 色胺能抗抑郁藥（NaSSA，代表藥物米氮平）等。傳統的三環類、四環類抗抑郁藥和單胺氧化 酶抑制劑由于不良反應較大，應用明顯減少。這些藥物雖然具有一定的抗抑郁療效，但是還 有巨大的空間有待改進。比如，這些藥物具有較多的毒副作用，如惡心、增加體重、失眠等； 再如，只有少部分患者對其有反應，很多病人對這些藥反應差或產生耐受抵抗；另外，目前 使用的這些抗抑郁藥物起效時間都比較慢，甚至增加自殺的風險。因此，市場急需開發安 全、有效、而且起效快的抗抑郁藥物。
[0005] N-甲基-D天冬氨酸受體（NMDAR)是一類離子型谷氨酸受體，其功能主要參與發育 過程中神經回路的細化及觸發多種形式的突觸可塑性。在學習、記憶和情感調控過程中發 揮重要生理作用。越來越多的研究發現，NMDAR參與了多種病理過程，包括中風導致的腦細 胞死亡、神經推行性疾病和精神分裂、抑郁等神經/精神疾病。NMDA受體具有兩個調控位 點：谷氨酸鹽（glutamate)和甘氨酸（glycine)調控位點。在體內，NMDAR的活性受谷氨酸 和甘氨酸同時調節。
[0006] 越來越多的的證據顯示NMDARs調節劑（modulator)在抗抑郁癥方面顯示出巨大 潛力。最主要和直接的證據來源于對氯胺酮（ketamine)也被稱為K粉的研究。氯胺酮是 NMDA受體的通道抑制劑（channel blocker),最初是作為麻醉藥物在臨床上使用的。后來 大量的研究發現，低劑量的氯胺酮具有快速抗抑郁的作用（服藥數小時后起效），而且抗抑 郁的作用能夠持續較長時間（1-3周）。氯胺酮快速長效的抗抑郁功能引起了大家廣泛的興 趣和研究。但氯胺酮引起的副作用包括幻覺和精神分裂的癥狀以及成癮性限制了其在抑郁 癥的應用。
[0007] GLYX-13是由四個氨基酸組成的小肽（結構式如下），GLYX-13也具有快速持久的 抗抑郁作用。與氯胺酮不同的是，GLYX-13與NMDA受體的甘氨酸位點結合，通過調節NMDA 受體的活性起作用。另外，GLYX-13避免了像氯胺酮的嚴重毒副作用和使用上的管制。臨 床前的研究提示，除抗抑郁外，GLYX-13還對其它神經性疾病也具有輔助治療作用。這些疾 病包括自閉癥、精神分裂癥、雙相情感障礙、焦慮和阿爾茲海默癥、神經痛和戒毒等。由于 GLYX-13在抗抑郁方面的優越表現，2013年被評為神經領域的10個頂級（T0P10)藥物之 一，并于2014年被美國FDA推為快速開發通道藥物。
[0008] GLYX-13是由四個氨基酸組成的小肽（結構式如下）在體內容易被消除。臨 床實驗數據表明（Moskal JR, Bruch R, Burgdorf JS, et al. GLYX-13, an NMDA receptor glycine site functional partial agonist enhances cognition and produces antidepressant effects without the psychotomimetic side effects of NMDA receptor antagonists.ExpertOpin.Investig.Drugs (2014) 23 (2): 243-254)，人體對 GLYX-13 的消除速率很快，靜脈給藥血漿半衰期為10分鐘或更短。而據報道（Moskal JR，Kuo AGjWeiss Cj et al. GLYX-13: a monoclonal antibody-derived peptide that acts as an N-methyl-D-aspartate receptor modulator. Neuropharmacology 2005 ；49(7) : 1077-87), GLYX-13在大鼠腦組織勻漿中是相對穩定的，半衰期在18個小時左右，推斷該藥物在腦組 中可能相對穩定的。研究還表明GLYX-13易于透過血腦屏障。因此，GLYX-13進入大腦的 主要瓶頸在于體循環中的高清除率。目前GLYX-13主要給藥方式為靜脈注射給藥，但該給 藥方式無法降低（人或動物）機體對藥物的快速消除，從而使得到達腦組織的藥物顯著降 低。
[0010] 目前NMDA受體拮抗劑例如GYLX-13主要是通過靜脈注射給藥，另外， TO201104089A2公開了 GLYX-13的多種可能的給藥方式：1、通過口服給藥，比如將該藥物制 成片劑、膠囊、顆粒劑、粉劑和糖漿劑。2、通過非腸道給藥，如注射包括，靜脈注射、肌肉注 射、皮下注射、靜脈滴注。3、通過眼部給藥方式，如制成眼膏劑和眼藥水。4、通過局部給藥 方式包括，口頰給藥，舌下給藥，直腸給藥，陰道給藥。5、通過透皮吸收給藥，制成軟膏劑等。 [0011] 值得注意的是，上述給藥方式都是將藥物傳遞到血液再通過體循環到達中樞神經 系統，所以GLYX-13在到達腦部之前，會被機體大部分消除而無法到達腦部組織。另外，靜 脈注射給藥方式本身還存在患者順從性問題，因為患者無法自行靜脈注射，必須去醫療機 構才能完成給藥，給患者帶來極大的不便。
[0012] 因此十分有必要通過新的給藥方式和制劑來解決目前給藥方法造成的藥物消除 率高和給藥順從性差的問題。

【發明內容】

[0013] 為了克服現有技術的不足之處，發明人經過深入研究發現一種NMDA受體拮抗劑 例如GYLX-13新的應用，即將NMDA受體拮抗劑、其藥學上可接受鹽或其藥物組合物靶向傳 遞到哺乳動物的中樞神經系統，而不經過體循環，用于治療或預防中樞神經系統疾病和/ 或精神疾病。該應用提高了 NMDA受體拮抗劑在腦組織中的濃度，大幅降低了藥物的用量以 及減少了全身性的副作用。
[0014] 本發明涉及的第一個方面是提供NMDA受體拮抗劑用于制備治療或預防中樞神經 系統疾病和/或精神疾病藥物的用途，NMDA受體拮抗劑、其藥學上可接受鹽或其藥物組合 物通過靶向給藥傳遞到哺乳動物（例如人）的中樞神經系統；所述的中樞神經系統和/或 精神疾病選自抑郁癥、老年癡呆癥、阿爾茲海默癥、癲癇發作、神經痛或戒毒癥狀。
[0015] 作為進一步優選的方案，所述靶向給藥方法不經過體循環或血腦屏障而直接進入 哺乳動物（例如人）的中樞神經系統。
[0016] 作為進一步優選的方案，所述靶向給藥方法為腦室注射給藥、鼻腔給藥。
[0017] 其他靶向給藥方式還包括頸動脈注射，其和直接腦室注射給藥一樣，給藥方式是 入侵性的，可能存在病人順從性差，易感染風險。鼻腔給藥，使被吸收的藥物繞過血腦屏障， 直接進入中樞神經系統，有利于提高NMDA受體拮抗劑例如GLYX-13在腦組織中的濃度，大 幅降低藥物的用量以及減少全身性的副作用。
[0018] 鼻腔給藥后藥物分子滯留于嗅部黏膜而易吸收進入腦脊液，因而可繞過血腦屏障 進入中樞神經系統，發揮治療作用。鼻腔給藥途徑是具有腦靶向性的給藥途徑，該給藥方法 腦內生物利用度高，使用方便，可避免對胃腸道的刺激及肝臟首過效應，藥物能夠透過血腦 屏障快速進入中樞神經系統。
[0019] 本發明中靶向給藥方式是指將藥物的大部分直接輸送到中樞神經系統，而不需要 使藥物經過體循環和透過血