G蛋白偶聯受體(GPCRs)參與多種生理過程，是藥物開發中主要的藥物靶標。超過40％的上市藥物通過調節GPCRs來起作用。1以往，GPCR藥物的發現主要基于傳統的藥物化學方法，這制約了GPCR藥物至有限的骨架空間。最近，針對GPCR晶體結構的分子對接篩選被成功地應用于新型高效配體的發現。2-45-HT2B受體是一個最近解析出晶體結構的GPCR。5，6它屬于5-HT2受體家族，該家族由三個亞型組成：5-HT2A，5-HT2B和5-HT2C。盡管5-HT2A和5-HT2C受體作為藥物靶點被廣泛研究，但是針對5-HT2B的研究卻有限。5-HT2B激動活性被認為是有害的脫靶效應，因為它的激活與心臟肥大和肺動脈高血壓相關。7，8很多最近的研究集中在5-HT2B拮抗劑可能的應用上。9一些化合物已經發展到臨床試驗或臨床前的研究，用于治療偏頭痛障礙、腸易激綜合征(IBS)11，12、動脈性肺動脈高壓(PAH)13，14和纖維化15。此外，一些研究結果表明5羥色胺(5-HT)可以通過激活5-HT2B受體來促進肝細胞癌(HCC)細胞的生存和生長。16，17并且我們最近的研究也發現索拉菲尼，一種被批準用于治療肝細胞癌的激酶藥物，也與5-HT2B受體結合，這表明與5-HT2B受體的結合可能有助于索拉菲尼產生的抗癌效果。18由于與相近成員的高度同源性，目前只有少數高度選擇性的5-HT2B拮抗劑被報道，這阻礙了對5-HT2B受體作用的進一步了解。19因此，發現新型的和選擇性5-HT2B拮抗劑對于進一步探索5-HT2B受體的功能和治療應用將非常重要。Ma等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.19，2009，5644-7)公開了2，4-二氨基-1，3，5-三嗪類的衍生物，包括相關的化合物5a-5j，“可被用作控制中樞神經系統相關障礙的神經元鈉通道阻滯劑發現的先導”(摘要)并提供了“對神經元鈉通道的結合活性進行進一步研究和優化的一個先導分子，其治療效益仍有待證實”(最后一句)。US2009/0226422A1公開了表3，一個包括相關化合物82和320(N-4-(4-甲氧苯基)-1，3，5-三氮雜螺[5.5]十一-1，3二烯-2，4-二氨基和N-4-(3-甲氧苯基)-1，3，5-三氮雜螺[5.5]十一-1，3二烯-2，4-二氨基)的數百個化合物列表，“被E47-ID1作用圖認定為潛在抑制E47-Id1相互作用”，其中Id1是一個分化蛋白的抑制劑，且E47是一個廣泛表達的轉錄因子，其可以結合Id1并被其分離。除了可能潛在地抑制E47-Id1的相互作用，關于這兩個化合物US2009/0226422A1沒有進一步教授，并且這些化合物并不包含在聲稱對治療增殖性障礙有用的化合物之中，即通式I-IV。W02010024225和W02012149266也公開了相關的化合物。技術實現要素：本發明提供用于治療具有以增強、或不希望的5-HT2B受體信號傳遞為特征的障礙的人的方法和組合物，包括給人施用式I的5-HT2B拮抗劑，或其鹽：其中：R1和R2獨立地為氫或甲基；R3和R4獨立地為C1-C4烷基，或者R3和R4一起形成C3-C8環烷基；和R5-R9獨立地為氫或任選取代的雜原子(尤其是鹵素或羥基)，或C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羰基、羧基、或胺，其中每一部分是任選取代的且可以任選包含1-3個雜原子。在實施方案中：R1和R2獨立地為氫或甲基；R3和R4獨立地為C1-C3烷基，或者R3和R4一起形成C4-C7環烷基；R5-R9獨立地為氫、鹵素、甲基或甲氧基；和/或R6-R8獨立地為氫、鹵素、甲基、-OR10、COR10、COOR10或CONR10R10，其中每個R10獨立地為氫或C1-C4烷基。在進一步的實施方案中：R1和R2獨立地為氫或甲基；R3和R4為甲基或者R3和R4一起形成環戊基或環己基；R5為氫、鹵素、甲基或甲氧基；R6為氫、鹵素(氟、氯、溴、碘)、甲基、甲氧基、或-OR10、COR10、COOR10或C0NR10R10，其中每個R10獨立地為氫或C1-C4烷基；R7為氫、鹵素、甲基、-OR10或COOR10，其中每個R10獨立地為氫或C1-C3烷基；和/或R8為氫、鹵素、甲基或甲氧基；R9是氫或甲基。在進一步的實施方案中，拮抗劑為下式：在實施方案中，障礙是偏頭痛、腸易激綜合征(IBS)、動脈性肺動脈高壓(PAH)、纖維化、肝細胞癌、小腸神經內分泌腫瘤、心血管障礙或胃腸(GI)道障礙。在實施方案中，該方法進一步包含檢測障礙的改善結果的后續步驟和/或診斷障礙的前期步驟，尤其當所述障礙是偏頭痛、腸易激綜合征(IBS)、動脈性肺動脈高壓(PAH)、纖維化、肝細胞癌、小腸神經內分泌腫瘤、心血管障礙或胃腸(GI)道障礙。本發明也提供了包含一種目標5-HT2B拮抗劑和第二種用于治療具有以增強、或不希望的5-HT2B受體信號傳遞為特征的障礙的不同藥物的藥物組合物，尤其是偏頭痛、腸易激綜合征(IBS)、動脈性肺動脈高壓(PAH)、纖維化、肝細胞癌、小腸神經內分泌腫瘤、心血管障礙或胃腸(GI)道障礙。本發明也提供新型化合物、組合物和相關方法，其中化合物為式I的5-HT2B拮抗劑，或其鹽：其中：R1和R2是氫或甲基；R3和R4形成環己基；R5是氫；R6是COR10、COOR10或CONR10R10，其中每個R10獨立地為氫或C1-C3烷基；R7是氫或甲基；R8是氫或鹵素；和R9是氫。在實施方案中：(3-e1)R1為氫，R2為氫，R6為氯，R7為氫，R8為氫；(3-e2)R1為氫，R2為氫，R6為溴，R7為氫，R8為氫；(3-f)R1為氫，R2為氫，R6為碘，R7為氫，R8為氫；(3-j)R1為氫，R2為氫，R6為CONHEt，R7為氫，R8為氫；(3-k)R1為氫，R2為氫，R6為COOPr，R7為氫，R8為氫；(3-v)R1為氫，R2為氫，R6為COOEt，R7為甲基，R8為氫；(3-w)R1為氫，R2為氫，R6為COOEt，R7為甲基，R8為溴；(3-x)R1為甲基，R2為氫，R6為COOEt，R7為氫，R8為氫；(3-y)R1為甲基，R2為甲基，R6為COOEt，R7為氫，R8為氫；(3-z)R1為氫，R2為氫，R6為COPr，R7為氫，R8為氫。在進一步的實施方案中，新型化合物為下式：本發明也提供一種單位劑量的、尤其是治療有效單位劑量的包含目標化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，其中，所述化合物任選的與第二種用于治療具有以增強、或不希望的5-HT2B受體信號傳遞為特征的障礙的不同藥物混合、聯合制劑或聯合包裝，尤其是偏頭痛、腸易激綜合征(IBS)、動脈性肺動脈高壓(PAH)、纖維化、肝細胞癌、小腸神經內分泌腫瘤、心血管障礙或胃腸(GI)道障礙。本發明包含所述具體實施方案的所有組合。本發明具體實施方案的描述以下具體實施方案和實施例的描述以說明而非限制方式提供。本領域技術人員將容易地認識到可以被改變或更改以產生基本上類似的結果的各種非關鍵性參數。本發明提供用于治療具有以增強、或不希望的5-HT2B受體信號傳遞為特征的障礙的人的方法和組合物，如偏頭痛、腸易激綜合征(IBS)、動脈性肺動脈高壓(PAH)、纖維化，包括肝纖維化、肺纖維化、肝細胞癌、小腸神經內分泌腫瘤、心血管障礙，如慢性心臟疾病、充血性心力衰竭和高血壓，以及胃腸(GI)道障礙，尤其是涉及動力改變的障礙、高滲性下食管括約肌和特別是腸易激綜合征(IBS)(WO01/08668，WO2003035646)；胃動力障礙、消化不良、胃食管返流疾病(GERD)、胃動過速等。另外有記錄過的適應癥包括偏頭痛/神經性疼痛(WO97/44326)；疼痛(US5,958,934)；焦慮癥(WO97/44326)；抑郁癥(WO97/44326)；良性前列腺增生(US5,952,331)；睡眠障礙(WO97/44326)；驚恐障礙、強迫癥、酗酒、高血壓、神經性厭食和陰莖持續勃起癥(WO96/24351)；失禁和膀胱功能障礙(WO96/24351)；子宮障礙，如痛經、早產、產后重塑、再狹窄、哮喘和呼吸道阻塞性疾病(WO2003035646)。這些適應癥都有方便的功能的、臨床的和/或動物活性模型的支持，例如：偏頭痛(如Johnsonetal.，Cephalalgia，2003，23，117-123)，肺動脈高血壓(如Launayetal.2002，NatMed8(10)，1129-35)；腸易激綜合征(如Bormanetal.BritishJPharmacol(2002)135，1144-51)，纖維化(如Svejdaetal.Cancer(Jun15，2010)，2902-12)，肺動脈高血壓(如Blanpainetal.，CardiovascularRes60(2003)，518-528)，肝纖維化(如Rudelletal.AmerJPathol，Sep2006，169(3)，861-76)；動脈性肺動脈高壓和心室肥大(如Porvasniketal.，2010，JPharmacolandExperimentalTherapeutics，334(2)364-72)，和慢性肝病(如Ebrahimkhanietal.，Dec2011，NatureMed17(12)，1668-74)。在實施方案中，目標化合物與第二種用于治療具有以增強、或不希望的5-HT2B受體傳遞為特征的障礙的不同藥物一起給藥或混合、聯合制劑或聯合包裝：示范性的聯合給藥/聯合制劑除非有相反提示或另外說明，在這些描述和整個說明書中，術語“一個”指一個或者多個，術語“或”意味著和/或，并且多核苷酸序列被理解為包括相對鏈和本文所述的可選擇骨架。此外，種類是該種類所有成員列舉的引述簡寫；例如，(C1-C3)烷基的引述是所有C1-C3烷基引述的簡寫：甲基、乙基和丙基，包括其異構體。本文所述術語“雜原子”通常是指碳或氫以外的任何原子。優選的雜原子包括氧(0)、磷(P)、硫(S)、氮(N)和鹵素，優選的雜原子官能團是鹵甲酰基、羥基、醛基、胺、偶氮基、羧基、氰基、硫氰基、羰基、鹵素、過氧氫基、亞胺、醛亞胺、異氰、異氰酸鹽、硝酸鹽、腈、亞硝酸鹽、硝基、亞硝基、磷酸鹽、磷酰基，硫化物、磺酰基、磺基和巰基。除另有說明外，，術語“烷基”，單獨地或作為另一取代基的一部分，指完全飽和的、具有指定碳原子數目(即C1-C8指1至8個碳原子)的直鏈、支鏈、或環狀烴基或其組合。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基，其同系物和異構體，如，正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。術語“烯基”，單獨地或作為另一取代基的一部分，指可能為單不飽和或多不飽和的、具有指定碳原子數目(即C2-C8指2至8個碳原子)和一個或多個雙鍵的直鏈、支鏈、或環狀烴基或其組合。烯基的實例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯)基、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)及其高級同系物和異構體。術語“炔基”，單獨地或作為另一取代基的一部分，指可能為單不飽和或多不飽和的、具有指定碳原子數目(即C2-C8指2至8個碳原子)和一個或多個三鍵的直鏈或支鏈烴基或其組合。炔基的實例包括乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基及其高級同系物和異構體。術語“亞烷基”，單獨地或作為另一取代基的一部分，指衍生自烷基的二價基團，如通過-CH2-CH2-CH2-CH2-所例證。通常，烷基(或亞烷基)有1至24個碳原子，那些有10個或更少碳原子的基團為本發明優選。“低級烷基”或“低級亞烷基”指更短鏈的烷基或亞烷基，通常有八個或更少的碳原子。術語“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常規含義使用，并且分別指通過氧原子、氨基或硫原子與分子的其他部分連接的那些烷基。除另有說明外，術語“雜烷基”，單獨地或與另一術語組合，指穩定的直鏈、支鏈或環狀烴基或其組合，由所述數目的碳原子和一至三個選自由O、N、P、Si和S組成的基團的雜原子組成，其中氮、硫和磷原子可任選地被氧化，且氮雜原子可任選地被季銨化。雜原子O、N、P和S可被置于雜烷基的任何內部位置。雜原子Si可被置于雜烷基的任何位置，包括烷基與分子的其他部分連接的位置。實例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3以及-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以是連續的，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。類似地，術語“雜亞烷基”，單獨地或作為另一取代基的一部分，指衍生自雜烷基的二價基團，如通過-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-所例證。對于雜亞烷基團，雜原子也可占據鏈的一端或兩端(例如，亞烷氧基、亞烷二氧基、亞烷氨基、亞烷二氨基等)。此外，對于亞烷基和雜亞烷基連接基團，不指明連接基團的取向。除另有說明外，術語“環烷基”和“雜環烷基”，單獨地或與其他術語組合，分別表示“烷基”和“雜烷基”的環狀形式。相應地，一個環烷基團有指定數目的碳原子(即C3-C8指3至8個碳原子)，且也可有一個或二個雙鍵。一個雜環烷基團由指定數目的碳原子和1至3個選自O、N、Si和S的雜原子組成，并且其中氮和硫原子可任選地被氧化，且氮原子可以任選地被季銨化。此外，對于雜環烷基，雜原子可以占據雜環與分子其他部分連接的位置。環烷基的實例包括環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環烷基的實例包括1-(1，2，5，6四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。除另有說明外，術語“鹵代”或“鹵素”，單獨地或作為另一取代基的一部分，指氟、氯、溴或碘原子。此外，術語例如“鹵代烷基”指包括被鹵素原子取代的烷基，鹵素原子可以相同或不同，數目為1至(2m′+1)個，其中m′為烷基中碳原子的總數。例如，術語“鹵代(C1-C4)烷基”指包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。因此，術語“鹵代烷基”包括單鹵代烷基(被一個鹵素原子取代的烷基)和多鹵代烷基(被2至(2m′+1)個鹵素原子取代的烷基，其中m′為烷基中碳原子的總數)。除另有說明外，術語“全鹵代烷基”指被(2m′+1)個鹵素原子取代的烷基，其中m′為烷基中碳原子的總數。例如，術語“全鹵代(C1-C4)烷基”指包括三氟甲基、五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2氯乙基等。術語“酰基”指通過去除酸中的羥基部分而衍生自有機酸的那些基團。相應地，酰基是指包括例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、癸酰基、新戊酰基、苯甲酰基等。除另有說明外，術語“芳基”指多不飽和的、通常為芳香族的烴取代基，其可以是單環或多環(至多三個環)，環之間是稠合在一起或經共價連接。芳基的非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基和1，2，3，4-四氫萘基。術語“雜芳基”指含有0至4個選自N、O和S的雜原子的芳基(或環)，其中氮和硫原子可任選地被氧化，且氮原子可任選地被季銨化。雜芳基團可以通過雜原子與分子的其他部分相連接。雜芳基的非限制性實例包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。為簡明起見，術語“芳基”當與其他術語聯合使用時(例如，芳氧基、芳硫氧基、芳基烷基)，包括以上定義的芳基和雜芳基環。因此，術語“芳烷基”意指包括其中芳基與烷基連接的那些基團(例如，芐基、苯乙基、吡啶甲基等)，該烷基基團包括其中碳原子(例如，亞甲基)已被例如氧原子取代的那些烷基(例如，甲氧基苯、2-甲氧基吡啶、3-(1-萘氧基)丙基等)。以上術語(例如，“烷基”、“雜烷基”、“芳基”和“雜芳基”)中的每一個意指包括指定基團的取代和未取代的形式。每種基團類型的優選取代基提供如下。烷基和雜烷基(以及被稱為亞烷基、稀基、雜亞烷基、雜稀基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基和雜環烯基的那些基團)的取代基可以是選自以下的多種基團：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、鹵素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR′-SO2NR″′、-NR″CO2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-CN和-NO2，取代基的數目為0至3個，其中具有0、1或2個取代基的那些基團是特別優選的。R′、R′和R″′各自獨立地指氫、未取代的(C1--C8)烷基和雜烷基、未取代的芳基、被1至3個鹵素原子取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基-(C1-C4)烷基。當R′和R″與相同的氮原子連接時，它們可與氮原子組合形成5元、6元或7元環。例如，-NR′R″意指包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。通常，烷基或雜烷基將具有0至3個取代基，那些具有2個或更少取代基的基團為本發明優選。更優選地，烷基或雜烷基是未被取代或被單取代的。最優選地，烷基或雜烷基是未被取代的。根據取代基的以上討論，本領域技術人員應理解，術語“烷基”意指包括如三鹵代烷基的基團(如，-CF3和-CH2CF3)。烷基和雜烷基的優選取代基選自：-OR′、＝O、-NR′R″、-SR′、鹵素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-SO2NR″R′″、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-CN和-NO2，其中R′和R″如上定義。進一步優選的取代基選自：-OR′、＝O、-NR′R″、鹵素、-OC(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-SO2NR″R′″、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-CN和-NO2。類似地，芳基和雜芳基的取代基種類多樣，并且選自：鹵素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR′-SO2NR″R′″、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-N3、-CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基，和全氟代(C1-C4)烷基，取代基的數目為0至芳環體系中未成鍵化合價的總數；并且其中R′、R″和R″′獨立地選自氫、(C1-C8)烷基和雜烷基、未取代的芳基和雜芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。當該芳基為1，2，3，4-四氫化萘時，它可以被取代或非取代的(C3-C7)螺環烷基取代。(C3-C7)螺環烷基可以被與本文中對“環烷基”定義的相同方式取代。通常，芳基或雜芳基將具有0至3個取代基，那些具有2個或更少取代基的基團為本文優選。在本發明一個實施方案中，芳基或雜芳基未被取代或被單取代。在另一個實施方案中，芳基或雜芳基未被取代。芳基和雜芳基的優選取代基選自：鹵素、-OR′-、OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′，-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-N3、-CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基，和全氟代(C1-C4)烷基，其中R′和R″如上定義。更優選的取代基選自：鹵素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-NR″C(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、全氟代(C1-C4)烷氧基，和全氟代(C1-C4)烷基。本文使用的取代基-CO2H，包括其生物電子等排置換，參見例如：ThePracticeofMedicinalChemistry；Wermuth，C.G.，Ed.；AcademicPress：NewYork，1996；p.203。芳基或雜芳基環中相鄰原子上的兩個取代基可任選地被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替代，其中T和U獨立地為-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，且q為從0至2的整數。可選地，芳基或雜芳基環中相鄰原子上的兩個取代基可任選地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B獨立地為-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或單鍵，且r為從1至3的整數。如此形成的新環中的一個單鍵可任選地被雙鍵替代。可選地，芳基或雜芳基環中相鄰原子上的兩個取代基可任選地被式-(CH2)S-X-(CH2)t-的取代基替代，其中s和t獨立地為從0至3的整數，且X為-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′選自氫或未取代的(C1-C6)烷基。優選的取代基在本文中公開，在表格、結構、實施例和權利要求中例示，并且可以交叉應用于本發明的不同化合物，即任意給定化合物的取代基均可與其它化合物組合使用。在具體實施方案中，可適用的取代基獨立地為取代或非取代的雜原子、取代或非取代的任選地雜原子C1-C6烷基、取代或非取代的任選地雜原子C2-C6烯基、取代或非取代的任選地雜原子C2-C6炔基，或取代或非取代的任選地雜原子C6-C14芳基，其中每個雜原子獨立地為氧、磷、硫或氮。在更具體的實施方案中，可適用的取代基獨立地為醛基、醛亞胺、烷酰氧基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧基、烷基、胺、偶氮基、鹵素、氨基甲酰基、羰基、甲酰胺基、羧基、氰基、酯、鹵素、鹵代甲酰基、過氧羥基、羥基、亞胺、異氰基、異氰酸鹽、N-叔丁氧羰基、硝酸鹽、腈、亞硝酸鹽、硝基、亞硝基、磷酸鹽、磷酰基、硫化物、磺酰基、磺基、巰基、硫醇、硫氰基、三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)。術語“藥學上可接受的鹽”，意味著包括用相對無毒的酸或堿，制備的活性化合物的鹽，視本文所述化合物上存在的具體取代基而定。當本發明的化合物含有相對酸性的官能團時，通過在純反應物中或合適的惰性溶劑中使該化合物的中性形式與足量的所需堿接觸，可以獲得堿加成鹽。藥學上可接受的堿加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺鹽、或鎂鹽、或類似的鹽。當本發明的化合物含有相對堿性的官能團時，通過在純反應物中或合適的惰性溶劑中使該化合物的中性形式與足夠量的所需酸接觸，可以獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括從無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及類似物，以及從相對無毒的有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、草酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸，富馬酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及類似物，衍生得到的鹽。還包括氨基酸如精氨酸等的鹽，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的有機酸的鹽。本發明某些特定的化合物同時含有堿性和酸性官能團，使得該化合物可以被轉化成堿或酸加成鹽。通過使鹽與堿或酸接觸，并按通常的方式分離母體化合物而再生成化合物的中性形式。化合物的母體形式在某些物理特性，例如在極性溶劑中的溶解度等方面，不同于各種鹽的形式，但對于本發明的目的而言這些鹽與化合物的母體形式是等同的。除鹽形式外，本發明提供了前藥形式的化合物。本文所述化合物的前藥是在生理條件下經歷化學改變以提供本發明化合物的那些化合物。此外，前藥可以在離體環境下通過化學或生物化學方法轉化成本發明的化合物。例如，當前藥與合適的酶或化學試劑一起置于透皮貼劑貯存器中時，可緩慢地轉化為本發明的化合物。前藥通常是有用的，因為它們可能比母體藥物更容易給藥、可能比母體藥物有更好的口服生物利用度、并可能在藥物組合物中有超過母體藥物的提高的溶解度。本領域已知各種各樣的前藥衍生物，例如依賴于其水解分裂或氧化活化的那些前藥。前藥的一個不受限制的實例，是本發明的化合物作為酯(“前藥”)給藥，但是然后被水解代謝成羧酸活性體。本發明的某些化合物可以以非溶劑化以及溶劑化的形式存在，包括水合物形式。一般來說，溶劑化形式與非溶劑化形式等同，且包括在本發明的范圍內。本發明的某些化合物可以以多晶型或無定形的形式存在。一般來說，所有物理形式對于本發明所考慮的用途都是等價的，均包含在本發明的范圍內。一些目標化合物具有不對稱的碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映體、幾何異構體，和特殊設計或描述的手性是優選的且在很多情況下對最佳活性是決定性的；然而，所有這些異構體均包含在本發明的范圍內。本發明化合物也可以在構成此化合物的一個或多個原子中含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可被放射性同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-H(14C))進行放射性標記。本發明化合物的所有同位素變型，無論是否有放射性，均包含在本發明范圍內。術語“治療有效量”指引起組織、系統、動物或者人的生物學或醫學反應至一定顯著程度的目標化合物的量，這些反應是研究者、獸醫、醫生或其它臨床醫生所尋求的，例如給藥時，足以阻止其發展、或某種程度上減輕所治療病癥或障礙中的一個或多個癥狀。這個治療有效量會根據化合物、疾病及其嚴重程度，以及被治療哺乳動物的年齡、體重等的不同而變化。本發明也提供包含目標化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，尤其是該組合物包含單位劑量的目標化合物，尤其是該組合物與描述該組合物治療適用疾病或病癥(本文中)的用法的說明書一起包裝。服用的組合物可制成散裝溶液、懸浮液或散裝粉末。然而，更常見的是組合物以單位劑型呈現，以便于精確計量。術語“單位劑型”，是指物理上分離的單位，其適用于人類受治療者和其他哺乳動物的單位劑量，每個單位包括預定量的活性材料，其經計算以產生所期望的治療效應，以及合適的藥物賦形劑。典型的單位劑型包括預填充或預測量的液體組合物的安瓿或注射器或者在固體組合物的情況下包括丸劑、片劑、膠囊劑、囊片劑等。在這些組合物中，化合物通常是少量組分(占重量約0.1％到50％或優選占重量約1％到40％)，其余為各種賦形劑或載體和處理助劑，有助形成所需的劑量形式。制備可施藥組分的合適賦形劑或載體和方法為本領域的技術人員了解或掌握，在一些出版物中有詳盡描述，例如Remington’sPharmaceuticalScience，MackPublishingCo，NJ(1991)。此外，該化合物可有利地與其它本文中描述或其它本領域所知的治療試劑結合使用，尤其是其它抗壞死藥劑。因此這些組合物可以單獨、聯合，或組合在一個單獨的劑量單位里給藥。給藥量取決于化合物的配方、給藥方式等，通常在常規實驗中經驗性地確定，并且根據目標、宿主和給藥方式等，各種修改對本領域技術人員是顯而易見的。通常地，根據具體的應用，活性化合物在單位劑量的制劑中的量可以從約1、3、10或30到約30、100、300或1000毫克之間變化或調節。在具體的實施方案中，單位劑型可以包裝在適合于先后使用的一包多件的包裝中，例如氣泡包裝，包含至少6、9或12個單位劑型的藥片。實際使用的劑量可根據患者的需求和所治療病癥的嚴重程度而變化。確定特定情況下的正確劑量屬于本領域的技術范疇。通常，治療是從較小的劑量開始，該劑量少于該化合物最佳劑量。然后，小量地增加劑量直到獲得在該情況下的最佳效果。如果需要，為方便起見，總的每日劑量可以分開，在當天內分次給藥。化合物可以通過多種方式給藥，包括但不限于腸胃外、局部、口服或局部給藥，如通過氣溶膠或經皮地，用于預防和/或治療。另外，根據有經驗臨床醫師的知識，治療方案(例如，給藥劑量和給藥次數)會視觀察到的所給予的治療劑對患者的效果，和觀察到的該疾病對所給治療劑的反應而變化。本發明中的治療法可以在對患者實施治療有效方案的過程中，給藥治療有效的劑量和量。對于更加有效的化合物，患者微克(μg)每公斤的量可能已足夠，例如，按照病人體重，從約1、10或100μg/kg到約0.01、0.1、1、10或100mg/kg，盡管最佳劑量是化合物特有的，且通常被經驗性地決定。通常，臨床試驗中的常規實驗可以確定達到最佳療效的特定范圍，每一次治療、每一個給藥方案以及特定患者的給藥也會根據患者的病癥和對首次給藥的反應，在有效并且安全的范圍內調整。然而，最終的給藥方案會根據參與的臨床醫生的判斷調整，考慮到諸如患者的年齡、病情和體重，以及化合物的效力和被治療疾病的嚴重程度等因素。例如，化合物的給藥方案可以為從10毫克到2000毫克/天的劑量口服，優選地從10到1000毫克/天，更優選地從50到600毫克/天，分成2-4個(優選2個)分劑量施用。還可以使用間歇療法(例如，三周中的一周或四周中的三周)治療。應理解，本文描述的實施例和實施方案僅是為了說明的目的，其各種修改和變化將是本領域所屬技術人員所能預見到的，并包含在本申請的精神和范圍，以及所附的權利要求的保護范圍內。本文引用的所有出版物、專利和專利申請，包括其中引用的，在此以其全文并入作為參考用于所有目的。實施例我們著手針對5-HT2B的晶體結構，對大型的化合物數據庫通過基于結構的虛擬篩選，去確定具有全新母核結構和高度選擇性的新的有效的5-HT2B拮抗劑。首先，我們優化了結合位點的構象，以綜合拮抗劑結合的誘導契合效應的知識，并用回顧性虛擬篩選的方法評價這些模型的質量。我們也分析了結合位點的溶液性質以獲得一些作用模式作為結構篩選器。然后我們采用一套整合了不同計算方法的分級策略從我們內部的化合物庫中篩選5-HT2B拮抗劑。結果，在超過100,000個不同的類藥化合物中，有169個符合結構和能量標準的候選化合物。從中我們識別出具有富集母核結構并采用一種相同結合模式的分子。我們通過生物測定驗證被識別的小分子。我們進一步改進結合模式，并通過測試一系列的結構修飾系統探測結合特性。獲得的構效關系(SAR)結果與我們的結合模型一致。我們的母核結構還顯示超過其它5-HT受體的高度選擇性。我們的全新母核結構提供了具有改進效力和高度選擇性的5-HT2B拮抗劑。合成：步驟1：乙基3-(2，4-二氨基-1，3，5-三氮雜螺[5.5]十一碳-2，4-二烯-1-基)苯甲酸甲酯(1)的合成3-氨基苯甲酸乙酯(1.65克，10毫摩爾)、氰基胍(925毫克，11毫摩爾)、濃鹽酸(0.83毫升，10毫摩爾)和環己酮(981毫克，10毫摩爾)的混合物在乙醇(1.5毫升)中回流。待反應完成后，將固體過濾得到化合物1(1.2克，36％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.12(s，1H)，8.12-8.06(m，1H)，7.81(s，1H)，7.74-7.56(m，4H)，6.43(s，1H)，4.45-4.26(m，2H)，1.91(d，J＝12.6Hz，2H)，1.81-1.43(m，5H)，1.43-1.12(m，5H)，1.12-0.85(m，1H)；對于C17H24N502，MS[MH]+計算值為330.19，實測值為330.20。步驟2：乙基3-(4-氨基-1，3，5-三氮雜螺[5.5]十一碳-2，4二烯-2-基氨基)苯甲酸甲酯(2)的合成取化合物1(500毫克，1.5毫摩爾)溶于吡啶(2毫升)和乙醇(3毫升)中，然后混合物加熱至120℃過夜。然后在真空中濃縮至干燥。加入水(10毫升)后，混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后固體在真空中過濾并干燥，得到目標產物(220毫克，44％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.40(s，1H)，9.03(d，J＝7.2Hz，2H)，8.02(d，J＝9.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27(s，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，1.76-1.62(m，8H)，1.50-1.27(m，5H)；對于C17H24N502，MS[MH]+計算值為330.19，實測值為330.20。步驟1：3-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸(1)的合成3-氨基苯甲酸(4.4克，32.1毫摩爾)和二碳酸二叔丁酯(10.5克，48.2毫摩爾)溶于無水THF(60毫升)中。然后加入N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(8.3克，64.2毫摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌。待反應完成后在真空中濃縮，殘渣用乙酸乙酯萃取。將有機相濃縮，殘渣經柱層析色譜純化，得到目標產物(6.2克，82％)；對于C12H14NO4，MS[MH]-計算值為236.10，實測值為236.10。步驟2：3-(乙基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(2)的合成化合物1(2克，8.43毫摩爾)、HATU(6.4克，16.9毫摩爾)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.27克，25.3毫摩爾)的混合物，溶于DMF(40毫升)中，然后混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后加入乙胺鹽酸鹽(2.1克，25.3毫摩爾)。待反應完成后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物三次。將有機相濃縮得到未進一步純化的粗產物(3.4克，100％)用于下一步反應。步驟3：3-氨基-N-乙基苯甲酰胺(3)的合成化合物2(3.24克，12.3毫摩爾)溶于二惡烷(40毫升)中，然后加入濃HCl(10毫升)。混合物在室溫下攪拌8小時。待反應完成后在真空中濃縮，殘渣經柱層析色譜(硅膠，PE∶EA＝4∶1)純化得到目標產物(1.4克，70％)；對于C9H13N2O，MS[MH]+計算值為165.09，實測值為165.10。步驟4：3-(2，4-二氨基-1，3，5-三氮雜螺[5.5]十一碳-2，4-二烯-1-基)-N-乙基苯甲酰胺(4)的合成化合物3(1克，6.1毫摩爾)、氰基胍(563毫克，6.7毫摩爾)、濃鹽酸(0.51毫升，6.1毫摩爾)和環己酮(599毫克，6.1毫摩爾)在乙醇(2毫升)中回流。待反應完成后，將固體過濾得到白色固體的目標產物(1.18克，59％)；對于C17H25N60，MS[MH]+計算值為329.20，實測值為329.20。步驟5：3-(4-氨基-1，3，5-三氮雜螺[5.5]十一碳-2，4-二烯2基氨基)-N-乙基苯甲酰胺的合成將中間體4的化合物(300毫克，0.91毫摩爾)溶于吡啶(3毫升)中，將混合物加熱至120℃過夜，然后在真空中濃縮得到呈鹽形式的粗產物。然后將固體用碳酸氫鈉鹽中和至pH＝8。將固體在真空中過濾并干燥得到淺粉色的固體目標化合物(232毫克，77％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.17(s，1H)，8.96(d，J＝14.2Hz，2H)，8.48(t，J＝5.3Hz，1H)，7.78(d，J＝9.3Hz，2H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，3.32-3.23(m，2H)，1.79-1.33(m，10H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)；對于C17H25N60，MS[MH]+的計算值為329.20，實測值為329.20。步驟1：1-氰基-3-甲基-胍(1)的合成二氰胺鈉(5克，56.2毫摩爾)和甲胺鹽酸鹽(3.8克，56.2毫摩爾)的溶于正丁醇(25毫升)和水(10毫升)中。然后將混合物回流。待反應完成后，將混合物真空濃縮，殘渣經柱層析色譜(硅膠，DCM∶MeOH＝10∶1)純化得到目標產物化合物1(1.7克，31％)；對于C3H7N4，MS[MH]+計算值為99.06，實測值為99.10。步驟2：乙基(3-(N-甲基甲脒基)胍基)苯甲酸甲酯(2)的合成化合物1(500毫克，5.1毫摩爾)、3-氨基苯甲酸乙酯(765毫克，4.63毫摩爾)、濃鹽酸(0.39毫升，4.63毫摩爾)的混合物，在乙醇(2毫升)中回流6小時。然后過濾得到目標產物化合物2(510毫克，37％)；對于C12H18N502，MS[MH]+計算值為264.14，實測值為264.14。步驟3：乙基3-(4-(甲基氨基)-1，3，5-三氮雜螺[5.5]十一碳-2，4-二烯-2-基氨基)苯甲酸甲酯的合成中間體2的化合物(510毫克，1.7毫摩爾)在環己酮(15毫升)和乙醇(5毫升)中回流過夜。然后冷卻至室溫，加入碳酸氫鈉鹽溶液(25毫升)。將混合物用DCM(50毫升*3)萃取三次，并用鹽水(30毫升*1)洗滌。將有機相在真空中結合并濃縮得到粗產物，經柱層析色譜(硅膠，DCM∶MeOH＝30∶1到20∶1)純化得到目標產物化合物3(230毫克，39％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.90(s，1H)，7.97(s，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.42(s，1H)，5.77(s，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，2.73(d，J＝4.2Hz，3H)，1.81-1.26(m，12H)；對于C18H26N502，MS[MH]+的計算值為344.20，實測值為344.20。拮抗活性實驗穩定細胞系，CHO-K1/5-HT2B，應用于在采用FLIPR的方法對5-HT2B拮抗劑實驗中呈現顯著活性的化合物的細胞篩選中。簡單的說，將表達5-HT2B受體的CHO-K1細胞在實驗日前18小時以20,000個細胞/孔的密度接種于黑色透底的384孔平板中，每孔中加有20μL培養基(10％透析胎牛血清+90％F12)，維持在37℃/5％CO2的條件下。在每孔細胞中加入20μL的上樣緩沖液和10μL待測化合物溶液(濃度5倍于最終試驗濃度)。接著將細胞板置于37℃恒溫箱中1小時，然后常溫15分鐘。最后，加入12.5μL的對照激動劑(濃度5倍于EC80濃度)。對照激動劑在20秒時加入讀數板，然后對熒光信號監測另外的100秒(21秒到120秒)。在篩選中，用包含0.1％DMSO的檢測緩沖液(HBSS-HEPES)刺激的細胞被選作背景；用12nM(細胞系的EC80值)的5-HT刺激的細胞被選作激動劑對照；用SB206553處理的細胞被選作篩選的陽性對照。用ScreenWorks(版本3.1)軟件對數據進行采集和分析。1-20秒內的熒光強度的平均值計算為基值讀數。相對熒光單位(ΔRFU)用最大熒光單位(21秒到120秒)減去基值讀數的平均值計算。測試物品的抑制率用以下公式計算：％抑制＝[1-(ΔRFU化合物-ΔRFU背景)/(ΔRFU激動劑對照-ΔRFU背景)]*100對5-HT2B受體拮抗活性的檢測參考文獻1.OveringtonJP，Al-LazikaniB，HopkinsAL.Howmanydrugtargetsarethere？NatRevDrugDiscov2006；5(12)：993-996.2.KolbP，RosenbaumDM，IrwinJJ，FungJJ，KobilkaBK，ShoichetBK.Structure-baseddiscoveryofbeta2-adrenergicreceptorligands.ProcNatlAcadSciUSA2009；106(16)：6843-6848.3.CarlssonJ，YooL，GaoZG，IrwinJJ，ShoichetBK，JacobsonKA.Structure-baseddiscoveryofA2Aadenosinereceptorligands.JMedChem2010；53(9)：3748-3755.4.CarlssonJ，ColemanRG，SetolaV，IrwinJJ，FanH，SchlessingerA，SaliA，RothBL，ShoichetBK.LiganddiscoveryfromadopamineD3receptorhomologymodelandcrystalstructure.NatChemBiol2011；7(11)：769-778.5.WackerD，WangC，KatritchV，HahGW，HuangXP，VardyE，McCorvyJD，JiangY，ChuM，SiuFY，LiuW，XuHE，CherezovV，RothBL，StevensRC.Structuralfeaturesforfunctionalselectivityatserotoninreceptors.Science2013；340(6132)：615-619.6.LiuW，WackerD，GatiC，HahGW，JamesD，WangD，NelsonG，WeierstallU，KatritchV，BartyA，ZatsepinNA，LiD，MesserschmidtM，BoutetS，WilliamsGJ，KoglinJE，SeibertMM，WangC，ShahST，BasuS，FrommeR，KupitzC，RendekKN，GrotjohannI，FrommeP，KirianRA，BeyerleinKR，WhiteTA，ChapmanHN，CaffreyM，SpenceJC，StevensRC，CherezovV.SerialfemtosecondcrystallographyofGprotein-coupledreceptors.Science2013；342(6165)：1521-1524.7.RothmanRB，BaumannMH，SavageJE，RauserL，McBrideA，HufeisenSJ，RothBL.Evidenceforpossibleinvolvementof5-HT(2B)receptorsinthecardiacvalvulopathyassociatedwithfenfluramineandotherserotonergicmedications.Circulation2000；102(23)：2836-2841.8.HutchesonJD，SetolaV，RothBL，MerrymanWD.Serotoninreceptorsandheartvalvedisease--itwasmeant2B.PharmacolTher2011；132(2)：146-157.9.BreaJ，Castro-PalominoJ，YesteS，CuberoE，ParragaA，DominguezE，LozaMI.Emergingopportunitiesandconcernsfordrugdiscoveryatserotonin5-HT2Breceptors.CurtTopMedChem2010；10(5)：493-503.10.PanconesiA，SicuteriR.Headacheinducedbyserotonergicagonists--akeytotheinterpretationofmigrainepathogenesis？Cephalalgia1997；17(1)：3-14.11.BormanRA，TilfordNS，HarmerDW，DayN，EllisES，SheldrickRL，CareyJ，ColemanRA，BaxterGS.5-HT(2B)receptorsplayakeyroleinmediatingtheexcitatoryeffectsof5-HTinhumancoloninvitro.BrJPharmacol2002；135(5)：1144-1151.12.SpillerR.Serotonergicagentsandtheirritablebowelsyndrome：whatgoeswrong？CurtOpinPharmacol2008；8(6)：709-714.13.LaunayJM，HerveP，Peoc’hK，TournoisC，CallebertJ，NebigilCG，EtienneN，DrouetL，HumbertM，SimonneauG，MaroteauxL.Functionoftheserotonin5-hydroxytryptamine2Breceptorinpulmonaryhypertension.NatMed2002；8(10)：1129-1135.14.PorvasnikSL，GermainS，EmburyJ，GannonKS，JacquesV，MurrayJ，ByrneBJ，ShachamS，Al-MousilyF.PRX-08066，anovel5-hydroxytryptaminereceptor2Bantagonist，reducesmonocrotaline-inducedpulmonaryarterialhypertensionandrightventricularhypertrophyinrats.JPharmacolExpTher2010；334(2)：364-372.15.EbrahimkhaniMR，OakleyF，MurphyLB，MannJ，MolesA，PerugorriaMJ，EllisE，LakeyAF，BurtAD，DouglassA，WrightMC，WhiteSA，JaffreF，MaroteauxL，MannDA.Stimulatinghealthytissueregenerationbytargetingthe5-HT(2)Breceptorinchronicliverdisease.NatMed2011；17(12)：1668-1673.16.SollC，JangJH，RienerMO，MoritzW，WildPJ，GrafR，ClavienPA.Serotoninpromotestumorgrowthinhumanhepatocellularcancer.Hepatology2010；51(4)：1244-1254.17.SollC，RieherMO，OberkoflerCE，HellerbrandC，WildPJ，DeOliveiraML，ClavienPA.Expressionofserotoninreceptorsinhumanhepatocellularcancer.ClinCancerRes2012；18(21)：5902-5910.18.LinX，HuangXP，ChenG，WhaleyR，PengS，WangY，ZhangG，WangSX，WangS，RothBL，HuangN.Lifebeyondkinases：structure-baseddiscoveryofsorafenibasnanomolarantagonistof5-HTreceptors.JMedChem2012；55(12)：5749-5759.19.PoissonnetG，ParmentierJG，BoutinJA，GoldsteinS.Theemergenceofselective5-HT2Bantagonistsstructures，activitiesandpotentialtherapeuticapplications.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