本申請(qing)(qing)是申請(qing)(qing)號為201210186522.6，申請(qing)(qing)日(ri)為2012年6月(yue)2日(ri)，發明(ming)名稱為“帕洛諾司瓊的固(gu)體藥物組合(he)物”的分(fen)案申請(qing)(qing)。
本發明涉及(ji)藥物組(zu)合(he)物，具體地(di)說(shuo)，本發明涉及(ji)一種治療癌癥化療藥物引(yin)起的惡心、嘔(ou)吐的含(han)有(you)5-ht3受體拮抗劑的口(kou)服藥物組(zu)合(he)物及(ji)其(qi)(qi)制備方法(fa)及(ji)其(qi)(qi)在醫(yi)藥領(ling)域的用途(tu)。
背景技術：
帕洛(luo)諾(nuo)司瓊(palonosetron)具(ju)有如(ru)式(shi)ⅰ所示(shi)的結構(gou)式(shi)，化學(xue)名為(3as)-2-[(3s)-1-氮(dan)雜雙環[2.2.2]辛烷(wan)基-2,3,3a,4,5,6-六氫-1-氧代-1h-苯并(bing)[de]異喹啉，是由helsinn公司開發的選擇性5-ht3受(shou)體拮(jie)抗(kang)劑。帕洛(luo)諾(nuo)司瓊鹽酸(suan)鹽注射(she)液于2003年(nian)獲得美國食(shi)品與(yu)藥(yao)物管理局(fda)批準，用于治(zhi)療中度或(huo)高(gao)度致嘔(ou)性化療引(yin)發的急性和遲發行惡心嘔(ou)吐。
治療惡心嘔吐的(de)藥物(wu)在(zai)(zai)用(yong)(yong)藥時需要起效快并具有(you)高的(de)生物(wu)利(li)用(yong)(yong)度，因此(ci)現(xian)有(you)技術(shu)(shu)常將(jiang)帕洛諾司(si)瓊(qiong)制備成注射劑(ji)，但注射劑(ji)存在(zai)(zai)穩定(ding)性(xing)等問題，現(xian)有(you)技術(shu)(shu)有(you)公(gong)開通(tong)過調節ph范圍為(wei)4.0-6.0并添加甘露醇和螯合(he)劑(ji)來提高注射劑(ji)的(de)穩定(ding)性(xing)(cn1758911)。
為了進一步提高帕洛諾司瓊注射劑的穩定性，現有技術還公開了軟膠囊制劑，如cn101573106公開了一種帕洛諾司瓊軟膠囊制劑，該發明通過采用氧的滲透率小于約1.0×10-3ml·cm/(cm2·24hr.atm)的(de)(de)明膠軟(ruan)外(wai)殼、以(yi)及選擇性(xing)地(di)加入抗(kang)氧化(hua)劑以(yi)獲(huo)得高穩定性(xing)的(de)(de)帕洛(luo)諾司瓊口(kou)服(fu)制劑。
wo2010077669公開了(le)(le)一(yi)(yi)種穩定的(de)(de)帕(pa)洛諾(nuo)司(si)(si)瓊(qiong)固(gu)體制(zhi)劑(ji)。在優選的(de)(de)方(fang)式中固(gu)體制(zhi)劑(ji)是一(yi)(yi)種硬膠囊劑(ji)，包括(kuo)帕(pa)洛諾(nuo)司(si)(si)瓊(qiong)或其鹽、稀釋劑(ji)、粘合劑(ji)、崩解(jie)劑(ji)、潤(run)滑劑(ji)，優選的(de)(de)制(zhi)劑(ji)中不包含抗(kang)氧(yang)劑(ji)。該(gai)發明解(jie)決(jue)了(le)(le)一(yi)(yi)定的(de)(de)處(chu)分分散均(jun)勻度(du)(du)、藥物(wu)溶(rong)出及生物(wu)利用度(du)(du)的(de)(de)問題，但處(chu)方(fang)復(fu)雜(za)，為了(le)(le)進一(yi)(yi)步達到(dao)帕(pa)洛諾(nuo)司(si)(si)瓊(qiong)起效快、生物(wu)利用度(du)(du)高的(de)(de)要(yao)求，需要(yao)開發一(yi)(yi)種具有更快溶(rong)出速(su)度(du)(du)和(he)高生物(wu)利用度(du)(du)的(de)(de)穩定的(de)(de)帕(pa)洛諾(nuo)司(si)(si)瓊(qiong)固(gu)體制(zhi)劑(ji)。
技術實現要素：
本(ben)發明提供一種帕(pa)洛諾司瓊的固體藥物組合(he)物，其(qi)包括帕(pa)洛諾司瓊或其(qi)可藥用鹽(yan)和(he)藥學上(shang)可接受(shou)的賦形劑，其(qi)中(zhong)不含粘(zhan)合(he)劑。
本發明還提(ti)供(gong)一種帕洛諾司(si)瓊(qiong)的固體藥(yao)(yao)物(wu)組合物(wu)，其由帕洛諾司(si)瓊(qiong)或其可藥(yao)(yao)用(yong)鹽、稀釋劑(ji)、崩(beng)解劑(ji)和潤滑劑(ji)組成。
帕洛(luo)諾司(si)瓊可(ke)(ke)藥用鹽(yan)(yan)包括無機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)和有(you)(you)機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)，無機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)例如可(ke)(ke)以(yi)是(shi)鹽(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、氫溴(xiu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、硫(liu)(liu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、硝酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)等，有(you)(you)機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)例如可(ke)(ke)以(yi)是(shi)乙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、丙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、丁酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、戊酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、己酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、庚酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、環(huan)(huan)戊酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、環(huan)(huan)己酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、乙二(er)(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、丙酮酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、乳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、丙二(er)(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、琥珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、蘋果酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、馬來(lai)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、富馬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、酒(jiu)石酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、苯甲酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、肉桂酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、苯基乙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、甲磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、乙磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、月桂硫(liu)(liu)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、葡(pu)萄糖(tang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、谷氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、水楊(yang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、硬脂(zhi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、己二(er)(er)(er)烯二(er)(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)等。其(qi)中優選為帕洛(luo)諾司(si)瓊鹽(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)。
本發明所述的(de)稀釋劑選自(zi)乳糖(tang)、微晶纖(xian)維(wei)素(su)、淀粉、預膠(jiao)化淀粉、蔗糖(tang)、葡(pu)萄(tao)糖(tang)、甘露(lu)醇、山(shan)梨醇、木(mu)糖(tang)醇、糊精、硫酸鈣(gai)、磷(lin)酸氫鈣(gai)、磷(lin)酸二(er)鈣(gai)、一(yi)水(shui)磷(lin)酸鈣(gai)、纖(xian)維(wei)素(su)、乙基纖(xian)維(wei)素(su)、白陶土(tu)、碳(tan)酸鈣(gai)、碳(tan)酸鎂、輕質氧(yang)化鎂中(zhong)的(de)任(ren)意(yi)一(yi)種(zhong)或多種(zhong)的(de)混合(he)物(wu)，優(you)選為乳糖(tang)、微晶纖(xian)維(wei)素(su)中(zhong)任(ren)意(yi)一(yi)種(zhong)或兩種(zhong)的(de)混合(he)物(wu)。
本發明所述的稀釋劑與帕洛諾(nuo)司瓊或其可藥用鹽(以(yi)帕洛諾(nuo)司瓊計)的重量(liang)比(bi)為50～1000:1，優選(xuan)為100～500:1，更(geng)優選(xuan)為100～400:1。
本發明所述的崩解劑選(xuan)(xuan)(xuan)自羧甲(jia)基纖(xian)維素鈉(na)(na)(na)、羧甲(jia)基纖(xian)維素鈣、交(jiao)聯(lian)羧甲(jia)基纖(xian)維素鈉(na)(na)(na)、交(jiao)聯(lian)聚維酮、淀(dian)粉、羧甲(jia)基淀(dian)粉納、羥丙(bing)基淀(dian)粉、低取代(dai)羥丙(bing)基纖(xian)維素、硅酸(suan)(suan)(suan)鎂鋁(lv)、重碳酸(suan)(suan)(suan)鈉(na)(na)(na)、乙醇(chun)酸(suan)(suan)(suan)淀(dian)粉鈉(na)(na)(na)、海(hai)藻(zao)酸(suan)(suan)(suan)、海(hai)藻(zao)酸(suan)(suan)(suan)鈉(na)(na)(na)、酒石(shi)酸(suan)(suan)(suan)、檸檬(meng)酸(suan)(suan)(suan)、碳酸(suan)(suan)(suan)氫鈉(na)(na)(na)、碳酸(suan)(suan)(suan)鈉(na)(na)(na)、聚山梨醇(chun)酯(zhi)80、十二烷基硫酸(suan)(suan)(suan)鈉(na)(na)(na)中(zhong)的任意一種或多種的混合物(wu)，優(you)選(xuan)(xuan)(xuan)為羧甲(jia)基淀(dian)粉納、交(jiao)聯(lian)聚維酮，更優(you)選(xuan)(xuan)(xuan)為羧甲(jia)基淀(dian)粉納。
本發明所(suo)述(shu)的崩解(jie)劑(ji)與(yu)帕洛(luo)諾(nuo)司瓊(qiong)或其可藥用鹽(以帕洛(luo)諾(nuo)司瓊(qiong)計)的重量比為5～30:1，優選為5～20:1，更優選為10～15:1。
本發明(ming)所述的潤滑(hua)劑為硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)、硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)鈣、硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)鎂(mei)、滑(hua)石粉、微粉硅(gui)膠、聚乙二(er)醇、單硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)甘油酯、十二(er)烷基(ji)硫酸(suan)(suan)鎂(mei)、十二(er)烷基(ji)硫酸(suan)(suan)鈉(na)、苯甲酸(suan)(suan)鈉(na)中的任意一(yi)種或多種的混合物，優選為硬(ying)脂(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)鎂(mei)。
本發明所(suo)述的潤滑劑與帕(pa)(pa)洛諾司(si)瓊(qiong)(qiong)或其可藥用鹽(以帕(pa)(pa)洛諾司(si)瓊(qiong)(qiong)計(ji))的重量比為0.1～10:1，優選為0.5～5:1，更優選為1～2:1。
本發明的固(gu)體(ti)藥物組合物可(ke)以為膠囊劑(ji)、片(pian)劑(ji)、顆粒劑(ji)，優選為硬膠囊制劑(ji)。
作為另(ling)一(yi)種優選的方式，本發明的固體藥(yao)物(wu)組(zu)合物(wu)是由帕洛諾司瓊或其可(ke)藥(yao)用鹽(yan)、乳糖(tang)、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和硬(ying)脂酸鎂(mei)組(zu)成(cheng)的硬(ying)膠囊劑。
含有(you)本發明的固體藥(yao)物(wu)組合物(wu)的制(zhi)劑規格為0.25mg、0.5mg、0.75mg，即(ji)每單位制(zhi)劑中可以含有(you)0.25mg、0.5mg或0.75mg的帕洛諾司瓊(qiong)。
同時，本發(fa)明還提供一種帕(pa)洛諾司瓊的(de)固體藥物(wu)組合(he)(he)(he)物(wu)的(de)制備方(fang)法，該方(fang)法包括將帕(pa)洛諾司瓊或(huo)其可(ke)藥用鹽和(he)藥學上可(ke)接受的(de)賦形劑(ji)均勻混(hun)合(he)(he)(he)，然后使用公知的(de)制劑(ji)方(fang)法制成顆(ke)粒劑(ji)、片劑(ji)或(huo)膠囊，其中藥學上可(ke)接受的(de)賦形劑(ji)不含粘(zhan)合(he)(he)(he)劑(ji)。
本(ben)發明還提供一種帕洛(luo)諾(nuo)司(si)瓊的(de)固體藥(yao)物組合(he)物的(de)制(zhi)備方法，該方法包括將帕洛(luo)諾(nuo)司(si)瓊或其可藥(yao)用鹽(yan)、稀釋劑(ji)(ji)(ji)、崩解劑(ji)(ji)(ji)和(he)潤滑劑(ji)(ji)(ji)均勻混合(he)，然后(hou)使用公知的(de)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)方法制(zhi)成(cheng)顆粒劑(ji)(ji)(ji)、片劑(ji)(ji)(ji)或膠囊。
本發明還提(ti)供(gong)一(yi)種帕(pa)(pa)洛諾(nuo)司瓊(qiong)的固體藥(yao)(yao)物(wu)組合物(wu)的制備方法，該方法包括將帕(pa)(pa)洛諾(nuo)司瓊(qiong)或(huo)其可(ke)藥(yao)(yao)用鹽(yan)與乳糖、微晶(jing)纖維素、羧甲基淀粉鈉(na)、硬脂酸鎂均勻(yun)混合，作(zuo)為中(zhong)間體，然后取中(zhong)間體樣品適量，檢測水分(fen)、藥(yao)(yao)物(wu)含(han)量，根據中(zhong)間體的藥(yao)(yao)物(wu)含(han)量填充硬膠(jiao)囊，并(bing)檢驗、包裝。
以上制備(bei)方法(fa)中的(de)混(hun)合(he)(he)(he)(he)可(ke)以是直接(jie)混(hun)合(he)(he)(he)(he)、濕法(fa)制粒混(hun)合(he)(he)(he)(he)、干法(fa)制粒混(hun)合(he)(he)(he)(he)、等量遞加混(hun)合(he)(he)(he)(he)等本領域人(ren)員公知的(de)混(hun)合(he)(he)(he)(he)方式，或者是將原料(liao)藥和/或賦形劑粉碎后再(zai)混(hun)合(he)(he)(he)(he)均(jun)勻。
另外，本發明還提供(gong)帕洛諾司瓊的(de)固體藥(yao)物(wu)組合物(wu)在制(zhi)備預防和治療嘔吐的(de)藥(yao)物(wu)中的(de)應(ying)用。
本發明提供的洛諾司瓊的固體藥(yao)物組(zu)合(he)物，處方工藝(yi)簡(jian)單，穩定性好，對(dui)氧含量和氧滲透(tou)率無(wu)過高要求(qiu)，適合(he)工業化大生(sheng)產。而且本發明的帕洛諾司瓊固體藥(yao)物組(zu)合(he)物，不(bu)僅具有與液體制劑如注射液相當(dang)的高生(sheng)物利用度，而且溶(rong)出速(su)度更(geng)快，在(zai)對(dui)患者(zhe)用藥(yao)時起效更(geng)快，能更(geng)快更(geng)好地發揮療效。
具體實施方式
以下通過實施例進一步闡述本(ben)發(fa)明，但本(ben)發(fa)明并不局(ju)限(xian)于這些實施例。
實施例1帕洛(luo)諾司(si)瓊硬膠囊的制(zhi)備
取處(chu)方量(liang)(liang)鹽酸(suan)帕洛諾司(si)瓊(qiong)，加(jia)入(ru)5倍(bei)量(liang)(liang)乳(ru)糖混(hun)(hun)合(he)后(hou)進行(xing)氣流粉(fen)(fen)碎(sui)，再向所得混(hun)(hun)合(he)粉(fen)(fen)末中加(jia)入(ru)5倍(bei)乳(ru)糖混(hun)(hun)合(he)均勻(yun)，然(ran)后(hou)再將剩余乳(ru)糖及(ji)處(chu)方量(liang)(liang)的(de)微晶纖維素、羧(suo)甲淀粉(fen)(fen)鈉加(jia)入(ru)混(hun)(hun)勻(yun)，最(zui)后(hou)加(jia)入(ru)硬脂酸(suan)鎂混(hun)(hun)勻(yun)。對所得粉(fen)(fen)末于(yu)10個不同位置取樣，稱取各取樣點粉(fen)(fen)末適量(liang)(liang)(相當(dang)于(yu)0.5mg帕洛諾司(si)瓊(qiong))，檢測水(shui)分、測定各點百分含(han)量(liang)(liang)。據中間(jian)體含(han)量(liang)(liang)檢測結果(guo)進行(xing)膠囊(nang)填充、檢驗、包裝，即(ji)得。
實施例2帕洛諾(nuo)司瓊(qiong)硬膠囊的制備
取處方(fang)量(liang)鹽酸帕(pa)洛諾司(si)瓊，加(jia)入(ru)5倍(bei)量(liang)乳糖混合(he)(he)后(hou)進(jin)行氣流粉碎，再向所(suo)得(de)混合(he)(he)粉末中加(jia)入(ru)5倍(bei)乳糖混合(he)(he)均勻，然后(hou)再將剩余乳糖及處方(fang)量(liang)的微(wei)晶纖維素、羧甲(jia)淀粉鈉加(jia)入(ru)混勻，最后(hou)加(jia)入(ru)硬脂酸鎂混勻。對所(suo)得(de)粉末于10個不同(tong)位置取樣，稱取各(ge)(ge)取樣點(dian)粉末適量(liang)(相當(dang)于0.25mg帕(pa)洛諾司(si)瓊)，檢(jian)測水分、測定各(ge)(ge)點(dian)百分含量(liang)。據中間體含量(liang)檢(jian)測結果進(jin)行膠囊填充(chong)、檢(jian)驗、包裝(zhuang)，即(ji)得(de)。
實施例3帕洛諾司瓊硬(ying)膠囊的制備(bei)
取(qu)(qu)處(chu)方(fang)量鹽酸帕洛諾司(si)瓊，加(jia)(jia)入(ru)5倍量乳(ru)(ru)糖(tang)混合(he)后進行(xing)氣流(liu)粉碎(sui)，再向所(suo)得混合(he)粉末(mo)(mo)中(zhong)加(jia)(jia)入(ru)5倍乳(ru)(ru)糖(tang)混合(he)均勻(yun)，然后再將剩余乳(ru)(ru)糖(tang)及處(chu)方(fang)量的微(wei)晶(jing)纖維素、羧甲(jia)淀粉鈉加(jia)(jia)入(ru)混勻(yun)，最(zui)后加(jia)(jia)入(ru)硬脂酸鎂混勻(yun)。對所(suo)得粉末(mo)(mo)于10個不同(tong)位(wei)置取(qu)(qu)樣，稱(cheng)取(qu)(qu)各(ge)取(qu)(qu)樣點(dian)粉末(mo)(mo)適(shi)量(相當于0.75mg帕洛諾司(si)瓊)，檢(jian)(jian)測水分、測定各(ge)點(dian)百(bai)分含量。據(ju)中(zhong)間體含量檢(jian)(jian)測結果進行(xing)膠囊填充、檢(jian)(jian)驗、包裝，即得。
實施例4帕洛諾(nuo)司瓊硬膠囊的制備(bei)
取(qu)處方量(liang)(liang)鹽酸(suan)帕(pa)洛(luo)諾司瓊，加入(ru)5倍量(liang)(liang)乳糖混(hun)合后進行氣流粉碎，再向所得(de)混(hun)合粉末(mo)中加入(ru)5倍乳糖混(hun)合均勻，然后再將剩余乳糖及處方量(liang)(liang)的微晶纖(xian)維(wei)素、羧甲淀粉鈉加入(ru)混(hun)勻，最后加入(ru)硬脂酸(suan)鎂混(hun)勻。對所得(de)粉末(mo)于10個不同位置取(qu)樣，稱取(qu)各取(qu)樣點(dian)粉末(mo)適量(liang)(liang)(相(xiang)當于0.5mg帕(pa)洛(luo)諾司瓊)，檢(jian)測(ce)水分、測(ce)定各點(dian)百分含(han)量(liang)(liang)。據中間體含(han)量(liang)(liang)檢(jian)測(ce)結果(guo)進行膠囊填充(chong)、檢(jian)驗、包(bao)裝，即得(de)。
實施(shi)例(li)5帕洛諾司瓊硬膠囊的制備
取(qu)(qu)處方量鹽酸(suan)帕(pa)洛諾(nuo)司(si)瓊，加(jia)(jia)入5倍量乳(ru)糖混合(he)后進行氣流粉(fen)碎，再向所(suo)得(de)混合(he)粉(fen)末中(zhong)加(jia)(jia)入5倍乳(ru)糖混合(he)均勻(yun)，然(ran)后再將剩(sheng)余乳(ru)糖及處方量的微晶纖維素、羧(suo)甲淀粉(fen)鈉加(jia)(jia)入混勻(yun)，最后加(jia)(jia)入硬脂酸(suan)鎂混勻(yun)。對(dui)所(suo)得(de)粉(fen)末于(yu)10個不同(tong)位置取(qu)(qu)樣(yang)，稱取(qu)(qu)各(ge)取(qu)(qu)樣(yang)點(dian)粉(fen)末適量(相當(dang)于(yu)0.5mg帕(pa)洛諾(nuo)司(si)瓊)，檢測(ce)(ce)水分、測(ce)(ce)定各(ge)點(dian)百(bai)分含量。據中(zhong)間體含量檢測(ce)(ce)結果進行膠囊填充(chong)、檢驗、包裝，即得(de)。
實施例6帕洛諾司瓊硬膠囊(nang)的(de)制備
取(qu)(qu)處(chu)方量(liang)(liang)鹽酸(suan)帕洛諾司瓊，加(jia)入(ru)5倍(bei)量(liang)(liang)乳糖混(hun)合(he)后(hou)進行氣(qi)流粉(fen)碎，再向所(suo)得混(hun)合(he)粉(fen)末中加(jia)入(ru)5倍(bei)乳糖混(hun)合(he)均勻(yun)，然后(hou)再將(jiang)剩余乳糖及處(chu)方量(liang)(liang)的交聯羧甲基纖(xian)維素鈉加(jia)入(ru)混(hun)勻(yun)。對所(suo)得粉(fen)末于10個不同位置(zhi)取(qu)(qu)樣(yang)，稱取(qu)(qu)各取(qu)(qu)樣(yang)點粉(fen)末適量(liang)(liang)(相當于0.75mg帕洛諾司瓊)，檢測(ce)水(shui)分、測(ce)定各點百分含量(liang)(liang)。據中間體含量(liang)(liang)檢測(ce)結果進行膠囊填(tian)充、檢驗、包裝，即(ji)得。
實施例7帕(pa)洛諾司瓊硬膠囊的制備
取處(chu)方(fang)量(liang)(liang)(liang)鹽酸(suan)帕洛諾(nuo)司(si)(si)瓊、甘露醇、蔗糖(tang)、乙醇酸(suan)淀粉鈉、微粉硅膠，混合均勻。對所得(de)粉末(mo)于10個不同位置取樣，稱取各取樣點粉末(mo)適量(liang)(liang)(liang)(相(xiang)當于0.5mg帕洛諾(nuo)司(si)(si)瓊)，檢(jian)測(ce)水分、測(ce)定各點百分含量(liang)(liang)(liang)。據中間體(ti)含量(liang)(liang)(liang)檢(jian)測(ce)結果進行膠囊填充、檢(jian)驗、包裝，即得(de)。
實施(shi)例(li)8帕洛諾(nuo)司瓊硬膠囊的制備
取(qu)(qu)處方(fang)量鹽酸帕(pa)洛(luo)諾司瓊、葡萄糖、糊精、交(jiao)聯聚維酮、硬脂酸鈣，混合均勻。對所得粉(fen)末于(yu)10個不同位置取(qu)(qu)樣，稱取(qu)(qu)各取(qu)(qu)樣點粉(fen)末適量(相當于(yu)0.5mg帕(pa)洛(luo)諾司瓊)，檢(jian)測水分(fen)、測定各點百(bai)分(fen)含量。據中間體含量檢(jian)測結果(guo)進行膠囊填充(chong)、檢(jian)驗、包裝，即得。
實施例9帕洛諾(nuo)司瓊硬膠囊的加速(su)穩(wen)定性(xing)測試(shi)
依據《原料藥(yao)與(yu)藥(yao)物(wu)制劑(ji)穩(wen)定(ding)性試(shi)驗(yan)指導(dao)原則》(中(zhong)國(guo)藥(yao)典(dian)2005版(ban)二部附(fu)錄?ⅹc)，考察鹽酸帕(pa)洛諾(nuo)司瓊膠囊在加速試(shi)驗(yan)(40℃±2℃、rh75％±5％)條件下的(de)穩(wen)定(ding)性。
以市售包裝形式(鋁塑包裝)將實施例1制(zhi)備(bei)的三批樣品(pin)置于溫(wen)度40℃±2℃，相(xiang)對濕(shi)度75％±5％的恒(heng)溫(wen)恒(heng)濕(shi)箱中(zhong)及避光條件下進(jin)行(xing)加(jia)速試驗，并分別于第1、2、3、6月(yue)取樣檢測(ce)，檢測(ce)結(jie)果(guo)與(yu)0月(yue)的初始(shi)結(jie)果(guo)進(jin)行(xing)比較，結(jie)果(guo)見表1。
表1：
實施例10帕(pa)洛諾司(si)瓊硬膠囊劑生物(wu)利用度測試
依據(ju)《藥物制劑(ji)(ji)人體生(sheng)(sheng)(sheng)物利用度和生(sheng)(sheng)(sheng)物等效(xiao)性試驗指導原則》(中國藥典2005版二部附錄xixb)，進行帕洛諾司瓊硬膠囊劑(ji)(ji)生(sheng)(sheng)(sheng)物利用度測試。
選(xuan)擇12名健康受試者，男女(nv)各半(ban)，對實施例1制(zhi)備(bei)的鹽酸(suan)(suan)帕洛諾(nuo)(nuo)司瓊硬膠囊劑(0.5mg)進行口服，與單(dan)劑量(liang)靜脈注射鹽酸(suan)(suan)帕洛諾(nuo)(nuo)司瓊注射液0.5mg的比較，測(ce)定(ding)口服鹽酸(suan)(suan)帕洛諾(nuo)(nuo)司瓊膠囊的絕對生物利用度。
試驗結果(guo)：口(kou)服鹽酸帕洛諾司瓊膠囊(nang)的絕對生物(wu)利(li)用(yong)度(f為109.9±26.1％)與靜脈注(zhu)射(she)相當。
實施例11溶(rong)出(chu)試驗對比
取實施例1制備的鹽酸帕洛諾(nuo)司瓊硬膠囊劑，參照專利申(shen)請wo2010/077669中的溶(rong)(rong)出(chu)(chu)度試(shi)驗條件，以0.01m鹽酸溶(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)500ml為(wei)(wei)(wei)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)介質，轉速(su)為(wei)(wei)(wei)每分鐘(zhong)75轉，依法操作(zuo)，并于(yu)第15、30、45、60分鐘(zhong)取溶(rong)(rong)出(chu)(chu)液(ye)(ye)(ye)適量(liang)(liang)(各時間(jian)點的溶(rong)(rong)出(chu)(chu)液(ye)(ye)(ye)取樣體(ti)(ti)積(ji)均為(wei)(wei)(wei)3ml，并及時在溶(rong)(rong)出(chu)(chu)杯(bei)中補(bu)充(chong)相(xiang)同體(ti)(ti)積(ji)、相(xiang)同溫度的溶(rong)(rong)出(chu)(chu)介質)，濾過，取續(xu)濾液(ye)(ye)(ye)作(zuo)為(wei)(wei)(wei)供試(shi)品溶(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)；另(ling)精(jing)密稱取鹽酸帕洛諾(nuo)司瓊對(dui)照品適量(liang)(liang)，用0.01m鹽酸溶(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)溶(rong)(rong)解并稀釋制成每1ml中約含(han)帕洛諾(nuo)司瓊1ug的溶(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)，搖(yao)勻，作(zuo)為(wei)(wei)(wei)對(dui)照品溶(rong)(rong)液(ye)(ye)(ye)。按外標(biao)法計算每粒膠囊于(yu)各時間(jian)點的藥物累(lei)積(ji)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)量(liang)(liang)。檢測結(jie)果見(jian)下表2。
表2：