一種[3?(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種[3?(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于其步驟如下：（1）反應釜中泵打入甲苯180?220kg，人工加入三苯基磷80?100kg，高位槽較快滴加1，3?二溴丙烷50?70kg，常壓80℃回流5?6小時，冷卻、過濾烘干得P?I；（2）反應釜中泵打入甲醇350?420kg，將P?I 150kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二甲胺80?120kg水溶液，加完后常壓50℃反應10?14小時；（3）反應完后常壓蒸干甲醇，泵打入乙醇360?450kg，加熱溶解后冷卻過濾烘干即得[3?（二甲基氨基）丙基]三苯磷溴化物氫溴酸鹽物。
【專利說明】
一種[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽的制備 方法
技術領域
[0001]本發明涉及化工領域，特別是一種改進的[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物 氫溴酸鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002] 組胺(Histamine)是機體自身存在的一種活性物質，主要與多糖硫酸鹽、肝素或軟 骨素硫酸鹽以及酸性蛋白形成復合物存在于肥大細胞和嗜堿性粒細胞的顆粒中，尤其是 肺、皮膚黏膜、支氣管黏膜、胃黏膜和胃壁細胞含量較高。當組織受到免疫反應或物理、化學 等刺激后，可引起肥大細胞脫顆粒釋放組胺，釋放的組胺與組胺受體結合，產生病理生理學 反應。鹽酸奧洛他定是一種安全有效的新型的組胺H1受體拮抗劑，能高選擇性阻斷組胺與 H1受體結合，沒有其他抗組胺藥物帶來的心臟毒性、中樞神經系統作用等副作用，是一種臨 床效果較為優異的藥物。目前已在世界各國上市和批準了多種劑型和適應癥，包括:鹽酸奧 洛他定片(商品名：阿洛刻，規格5mg)用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹、皮膚病伴隨的瘙癢(濕 疹、皮膚炎、癢疹、皮膚瘙癢癥、尋常性干癬、多型性滲出性紅斑）。鹽酸奧洛他定滴眼液(商 品名帕坦洛，規格0.1%)用于治療過敏性結膜炎的眼癢、眼紅、結膜水腫流淚和眼瞼腫脹等 癥狀和體征。鹽酸奧洛他定鼻噴劑(規格0.6%)用于減輕6歲以上患者的季節性過敏性鼻炎 癥狀。可適用于多種人群，滿足各種醫療臨床所需。
[0003] [ 3-(二甲基氨基）丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽，CAS: 27710-82-3，是一種鹽酸 奧洛他定中間體，用于生產鹽酸奧洛他定，又叫三苯基磷氫溴酸鹽，分子式：C23H28Br2NP 分子量：509.2569，。傳統的合成工藝中是將P-Ι與乙醇在回流條件下反應，反應成本高， 能耗高。本發明旨在wittig反應的基礎上進行反應條件的探索和改進，以追求低成本高效 率的改進的制備工藝。

【發明內容】

[0004] 基于【背景技術】存在的技術問題，本發明針對目前制備[3_(二甲基氨基)丙基]三苯 基磷溴化物氫溴酸鹽存在的高成本、高能耗以及低效率的問題，提供了一種新的[3_(二甲 基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽的制備方法，通過優化工藝的條件，直接用更為廉 價的甲醇為溶劑常溫反應即可，這樣降低了原料成本和減少了能耗，而且反應效率高，收率 尚。
[0005] 本發明的技術方案如下： 反應原理為：
制備步驟為： (1)反應釜中栗打入甲苯180-220kg，人工加入三苯基磷80-100kg，高位槽較快滴加1， 3_二溴丙烷50-70kg，常壓80°C回流5-6小時，冷卻、過濾烘干得P-I; (2 )反應釜中栗打入甲醇350-420kg，將P-I 150kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二甲 胺80-120kg水溶液，加完后常壓50°C反應10-14小時； (3)反應完后常壓蒸干甲醇，栗打入乙醇360-450kg，加熱溶解后冷卻過濾烘干即得[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氫溴酸鹽物； 步驟（1)優選為反應釜中栗打入甲苯200kg，人工加入三苯基磷90 kg，高位槽較快滴加 1，3-二溴丙烷60 kg，常壓80°C回流5小時。冷卻、過濾烘干得P-Ι。
[0006] 步驟(2)優選為反應釜中栗打入甲醇400 kg，將P-I 150 kg人工加入到甲醇中，高 位槽滴加二甲胺水溶液l〇〇kg。加完后常壓50°C反應12小時。
[0007] 步驟(3)優選為反應完后常壓蒸干甲醇，栗打入乙醇400 kg，加熱溶解后冷卻過濾 烘干即得[3_(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氫溴酸鹽物。
[0008] 本發明的有益之處在于： 1、 直接用更為廉價的甲醇為溶劑常溫反應即可，這樣降低了原料成本和減少了能耗； 2、 反應效率高，收率高； 3、 本發明簡單易操作，適合大規模生產。
【具體實施方式】
[0009] 下面通過實施例來說明本發明的技術方案，對于本領域的技術人員而言，這些實 施例不構成對本發明保護范圍的限制。另一方面，在本發明的教導下，根據現有技術對于這 些實施例進行優化和等同替換，仍屬于本發明的保護范圍。
[0010] 實施例1:
[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽的制備
步驟如下： (1)反應釜中栗打入甲苯200kg，人工加入三苯基磷90 kg，高位槽較快滴加1，3-二溴丙 烷60 kg，常壓80°C回流5小時。冷卻、過濾烘干得白色固體溴化3-溴丙基三苯基磷(P-I); (2) 反應釜中繼續栗打入甲醇400 kg，將P-I 150 kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二 甲胺水溶液l〇〇kg。加完后常壓50°C反應12小時； (3) 反應完后常壓蒸干甲醇，栗打入乙醇400 kg，加熱溶解后冷卻過濾烘干，得到白色 固體[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氫溴酸鹽物211.5kg，收率68.3%。
[0011] 對比試驗： 常規乙醇法制備[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氫溴酸鹽物。
[0012] 在反應瓶中加入二甲苯100 rnL，氮氣保護下加入三苯基磷（PPh3 ) 35. 0 g和1， 32二溴丙烷38. 5 g，攪拌下于130 °C反應20 h。冷卻，過濾，濾餅用二甲苯（100 mL)洗 滌，真空干燥得白色固體P1。
[0013] 在冰浴冷卻下向反應瓶中依次加入無水乙醇100 mL,二甲胺14. 9 g和544. 0 g ，攪拌下升溫至70 °C，完全溶解后于室溫反應20 h。減壓蒸出乙醇和二甲胺，加入熱乙醇 (75 mL)溶解殘余物，于65 °C通入溴化氫氣體至溶液呈酸性，保溫40 min后趁熱過濾，濾液 濃縮后放置析晶。
[0014] 抽濾，濾餅用乙醇重結晶得白色固體[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氫溴酸 鹽物26. 7 g，收率56. 1%。
[0015] 由此可見，本發明的工藝使用成本更為低廉的甲醇代替乙醇，節約了成本;此外， 只需要常溫反應，節省了能耗。
[0016] 而且收率相對現有技術的工藝也有提高。
[0017] 實施例2:
[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽的制備
步驟如下： (1) 反應釜中栗打入甲苯220kg，人工加入三苯基磷80 kg，高位槽較快滴加1，3-二溴丙 烷70 kg，常壓80°C回流6小時。冷卻、過濾烘干得白色固體溴化3-溴丙基三苯基磷(P-I); (2) 反應釜中繼續栗打入甲醇420 kg，將P-I 150 kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二 甲胺水溶液120kg。加完后常壓50°C反應13小時； (3) 反應完后常壓蒸干甲醇，栗打入乙醇420 kg，加熱溶解后冷卻過濾烘干，得到白色 固體[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氫溴酸鹽物221.8kg，收率63.8%。
[0018] 和實施例1的對比試驗對比可見，本實施例的工藝使用成本更為低廉的甲醇代替 乙醇，節約了成本;此外，只需要常溫反應，節省了能耗。
[0019] 而且收率相對現有技術的工藝也有提高。
[0020] 實施例3:
[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽的制備 步驟如下：
(1) 反應釜中栗打入甲苯180kg，人工加入三苯基磷100kg，高位槽較快滴加1，3-二溴丙 烷50kg，常壓80°C回流6小時，冷卻、過濾烘干得P-I; (2) 反應釜中栗打入甲醇350kg，將P-I 150kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二甲胺 80kg水溶液，加完后常壓50°C反應14小時； (3) 反應完后常壓蒸干甲醇，栗打入乙醇390 kg，加熱溶解后冷卻過濾烘干，得到白色 固體[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氫溴酸鹽物151.2kg，收率62.7%。
[0021] 和實施例1的對比試驗對比可見，本實施例的工藝使用成本更為低廉的甲醇代替 乙醇，節約了成本;此外，只需要常溫反應，節省了能耗。
[0022] 而且收率相對現有技術的工藝也有提高。
[0023] 實施例4:
[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽的制備
步驟如下： (1) 反應釜中栗打入甲苯210kg，人工加入三苯基磷100kg，高位槽較快滴加1，3-二溴丙 烷70kg，常壓80°C回流6小時，冷卻、過濾烘干得P-I; (2) 反應釜中栗打入甲醇410kg，將P-I 150kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二甲胺 110kg水溶液，加完后常壓50°C反應10小時； (3) 反應完后常壓蒸干甲醇，栗打入乙醇450 kg，加熱溶解后冷卻過濾烘干，得到白色 固體[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氫溴酸鹽物200. lkg，收率62.9%。
[0024] 和實施例1的對比試驗對比可見，本實施例的工藝使用成本更為低廉的甲醇代替 乙醇，節約了成本;此外，只需要常溫反應，節省了能耗。
[0025] 而且收率相對現有技術的工藝也有提高。
[0026] 實施例5:
[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽的制備
步驟如下： (1) 反應釜中栗打入甲苯220kg，人工加入三苯基磷110kg，高位槽較快滴加1，3-二溴丙 烷60kg，常壓80°C回流5小時，冷卻、過濾烘干得P-I; (2) 反應釜中栗打入甲醇420kg，將P-I 150kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二甲胺 120kg水溶液，加完后常壓50°C反應13小時； (3) 反應完后常壓蒸干甲醇，栗打入乙醇440 kg，加熱溶解后冷卻過濾烘干，得到白色 固體[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氫溴酸鹽物213.9kg，收率61.9%。
[0027] 和實施例1的對比試驗對比可見，本實施例的工藝使用成本更為低廉的甲醇代替 乙醇，節約了成本;此外，只需要常溫反應，節省了能耗。
[0028] 而且收率相對現有技術的工藝也有提高。
[0029]綜上所述，本發明的改進的[3_(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽的制 備方法步驟簡單，成本低廉，節省能耗，并且收率高，效率高，顯著優于現有技術。
[0030] 尤其是實施例1的最優化條件下，收率高達68.3%。
[0031] 以上所述，僅為本發明較佳的【具體實施方式】，但本發明的保護范圍并不局限于此， 任何熟悉本技術領域的技術人員在本發明揭露的技術范圍內，根據本發明的技術方案及其 發明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于其步 驟如下： (1) 反應釜中栗打入甲苯180-220kg，人工加入三苯基磷80-100kg，高位槽較快滴加1， 3_二溴丙烷50-70kg，常壓80°C回流5-6小時，冷卻、過濾烘干得P-I; (2) 反應釜中栗打入甲醇350-420kg，將P-I 150kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二甲 胺80-120kg水溶液，加完后常壓50°C反應10-14小時； (3) 反應完后常壓蒸干甲醇，栗打入乙醇360-450kg，加熱溶解后冷卻過濾烘干即得[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氫溴酸鹽物。2. 權利要求1所述的[3-(二甲基氨基）丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽的制備方法，其 特征在于其步驟如下： (1) 反應釜中栗打入甲苯200kg，人工加入三苯基磷90 kg，高位槽較快滴加1，3-二溴丙 烷60 kg，常壓80°C回流5小時。冷卻、過濾烘干得P-Ι。 (2) 反應釜中栗打入甲醇400 kg，將P-I 150 kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二甲胺 水溶液l〇〇kg。加完后常壓50°C反應12小時。 (3) 反應完后常壓蒸干甲醇，栗打入乙醇400 kg，加熱溶解后冷卻過濾烘干即得[3-(二 甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氫溴酸鹽物。
【文檔編號】C07F9/54GK106046053SQ201610400225
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月8日
【發明人】馬維恒, 謝何青, 包建輝
【申請人】湖州恒遠生物化學技術有限公司