重組人白細胞介素-1受體拮抗劑及其組合物及藥物用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及生物制藥領域，具體涉及重組人白細胞介素-1受體拮抗劑及其組合 物以及在制藥領域中的新用途。
【背景技術】
[0002] 干眼癥是指由于淚管堵塞導致的淚液質或量異常或動力學異常，導致淚膜穩定性 下降，并伴有眼部不適和眼表組織病變特征的多種疾病的總稱，又稱角結膜干燥癥。常見癥 狀包括眼部干澀、容易疲倦、眼癢、有異物感、灼熱痛感、分泌物黏稠、怕風、畏光及對外界刺 激敏感；有時因基本淚液不足，眼部過度干澀，反而刺激反射性淚液分泌，而造成經常流淚； 較嚴重者眼睛會出現紅腫、充血及角質化，角膜上皮剝脫而有絲狀物粘附，這種損傷日久則 可造成角結膜病變，并會影響視力。多項研究發現干眼癥的發病機制很復雜，與免疫、細胞 凋亡以、性激素水平、勞累過度以及用眼習慣不良等多種因素有關，但對其發病機制目前尚 無定論。
[0003] 目前治療干眼癥使用的藥物主要分為：人工淚液、中藥滴眼液、激素以及免疫抑制 劑和抗炎藥物。其中，人工淚液可以提高眼表濕度和潤滑能力，然而人工淚液不可能與自 然淚液的成分完全相同，不能形成淚膜的正常結構，人工淚液常含有防腐劑，特別是苯扎氯 胺，當點藥頻繁時，眼表面炎性反應較重，并且人工淚液只適用于輕癥患者。中藥滴眼液起 效慢，激素有不同程度的副作用，而且副作用還相當嚴重。并且中藥滴眼液和激素的治療效 果不是很理想，受眾有效率不足50%。中重度干眼癥患者的癥狀會伴有一定的炎癥，此時往 往使用免疫抑制劑和抗炎藥物，主要有環抱素A、FK506、糖皮質激素、非留體抗炎藥。這些 藥物因為有一定的副作用只能短期使用，如糖皮質激素能引起眼內壓升高、白內障；雙氯芬 酸等非留體抗炎藥對眼睛的刺激作用，且其抗炎效力也比糖皮質激素要低得多。
[0004]人白細胞介素-1受體拮抗劑（IL-lra)可以特異性地與IL-1受體結合，阻斷IL-1 的生物學活性，因此在有IL-1參與的炎性疾病的發生、發展過程中，IL-lra都可能發揮其 治療作用。90年代初期，成功地克隆出人IL-lracDNA，為使用基因重組手段大規模制備重 組人白細胞介素-1受體拮抗劑（rhlL-lra)成為可能。
[0005] 中國專利文獻CN1471969A公開了重組人白細胞介素-1受體拮抗劑在制備治療 眼部疾病藥物中的用途，并公開了一種含有重組人白細胞介素-1受體拮抗劑的滴眼劑，其 組成為每 1000 毫升中包括：80.0gNaCl;14. 4gNa2HP04;2. 4gKH2P04;2. 0gKC1 ;甘露醇 60.Og;人血白蛋白1.Og;rhlL_lra50.Omg;滅菌注射用水至1000ml。上述公開的藥物中甘 露醇遇冷易結晶，制劑不穩定，作為等滲劑活性不高，并且其在與磷酸緩沖溶液的作用下， 重組人白細胞介素-1受體詰抗劑活性不易保持。
[0006] 中國專利文獻CN102210864A公開了 一種以rhlL-lra為主要活性成分的藥物 組合物，其組成為：重組人白細胞介素-1受體拮抗劑20-80mg甘油10-120g，緩沖調節劑 50_140g;蛋白保護劑0. 4-8g;pH調節劑50-120g，用無菌水配制為1000毫升，滲透壓在 250-450m0sm，PH值在5-9范圍。并且上述藥物組合物還包括重組人白細胞介素-8受體拮 抗劑或趨化素樣因子1。所述的緩沖調節劑為磷酸鹽緩沖劑、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、組氨酸鹽緩 沖劑、蘋果酸鹽緩沖劑、酒石酸鹽緩沖劑、硼酸鈉、琥珀酸鹽緩沖劑及乙酸鹽緩沖劑，使用時 一種或一種以上的混合物；所述的蛋白保護劑為甘氨酸類，組氨酸、谷氨酸和賴氨酸等、及 白蛋白、膜聯蛋白V、膠原蛋白中的一種或幾種組合；所述的pH調節劑為氫氧化鈉、鹽酸、硼 酸、三乙醇胺、乙酸、檸檬酸、磷酸鹽中的一種或幾種組合。上述公開的組合物將甘露醇替換 為甘油增加了等滲劑的活性，并增加了重組人白細胞介素-8受體拮抗劑或趨化素樣因子 1，提高了重組人白細胞介素-1受體拮抗劑的活性。但是也因此含有的較多的蛋白質大分 子：蛋白保護劑中的膜聯蛋白V和膠原蛋白，重組人白細胞介素-8受體拮抗劑和趨化素樣 因子I，易引起眼部滲透壓的改變和對眼部的的刺激，并且原料難得、成本較高、副作用大。
[0007] 上述公開的兩種組合物或藥物具有抗非感染性炎癥的效果，在具有炎癥癥狀存在 下使用，但是干眼癥的癥狀不止是炎癥，炎癥只是中重度干眼癥患者可能伴隨的癥狀，但是 早期干眼癥患者的淚管堵塞，淚腺無法正常分泌淚液，未表現出炎癥作用。對于早期輕度或 者中重度無炎癥的干眼癥患者，上述兩種組合物或藥物長期使用會產生副作用。
[0008] 綜上所述，目前由于不清楚治療干眼癥的作用機制，無法為該病治療提供理論依 據，雖然臨床用藥和在研的藥物很多，但是效果非常有限，且作用機理單一，往往僅能針對 部分受眾暫時起效，目前為止沒有一種藥物得到廣泛的認可，因此亟需一種治療干眼癥的 有效藥物。

【發明內容】

[0009] 因此，本發明要解決的技術問題在于克服現有技術中的治療干眼癥的藥物效果非 常有限，作用機理單一，往往僅能針對部分受眾暫時起效的缺陷，從而提供一種效果良好、 利用多種機理，適用范圍廣的用于治療干眼癥的藥物組合物。
[0010] 本發明要解決的另一個技術問題在于克服現有技術中的用于治療干眼癥的藥物 組合物長期使用具有一定的副作用的缺陷，從而提供一種用于治療干眼癥的副作用小的藥 物組合物。
[0011] 因此，本發明的技術方案如下：
[0012] -種用于治療干眼癥的藥物組合物，其每1000毫升中包括原料：
[0013] 重組人白細胞介素-1受體拮抗劑40_120mg;
[0014] 殼聚糖季銨鹽50_250g;
[0015]聚乙二醇 5-20g;
[0016] 緩沖溶液 80_200g;
[0017] 用無菌水配制為1000毫升，滲透壓在300-400m0sm，pH值在6. 5-8范圍。
[0018] 上述用于治療干眼癥的藥物組合物中，優選的，其每1000毫升中包括原料：
[0019] 重組人白細胞介素-1受體拮抗劑50-100mg;
[0020] 殼聚糖季銨鹽100_150g;
[0021] 聚乙二醇 5-10g;
[0022] 緩沖溶液 100_150g;
[0023] 用無菌水配制為1000毫升，滲透壓在300-400m0sm，pH值在6. 5-8范圍。
[0024] 上述用于治療干眼癥的藥物組合物中，最優的，其每1000毫升中包括原料：
[0025] 重組人白細胞介素-1受體拮抗劑50mg ;
[0026] 殼聚糖季銨鹽120g ;
[0027]聚乙二醇10g ;
[0028] 緩沖溶液120g ;
[0029] 用無菌水配制為1000毫升，滲透壓在300-400m0sm，pH值在6. 5-8范圍。
[0030] 上述用于治療干眼癥的藥物組合物中，所述緩沖溶液為磷酸緩沖溶液。
[0031] 上述用于治療干眼癥的藥物組合物中，其制備過程包括步驟如下：
[0032] 按一定配比將殼聚糖季銨鹽和聚乙二醇溶解于緩沖溶液中，并加入與磷酸緩沖溶 液等體積的水，冷卻至4-8°C，攪拌調節溶液pH值至7. 0 ;將該溶液加熱至37°C保溫，形成 殼聚糖季銨鹽水凝膠溶液；
[0033] 在配制的上述殼聚糖季銨鹽水凝膠溶液中按比例加入重組人白細胞介素-1受體 拮抗劑，用無菌水定容，調節溶液的pH值為6.5-8. 0。
[0034] 上述用于治療干眼癥的藥物組合物在制備用于治療干眼癥藥物中的用途。
[0035] 本發明還提供了上述的重組人白細胞介素-1受體拮抗劑在制備用于治療干眼癥 藥物中的應用
[0036] 本發明技術方案，具有如下優點：
[0037]1.本發明提供的用于治療干眼癥的藥物組合物，加入水溶性的高分子殼聚糖季銨 鹽，增加了組合物的粘性，更好的潤滑眼表；其與重組人白細胞介素-1受體拮抗劑進行一 定程度的結合，在一定程度上保護了重組人白細胞介素-受體拮抗劑的活性，并且殼聚糖 季銨鹽具有一定的抗菌性和組織相容性，能夠使重組人白細胞介素-1受體拮抗劑得到更 好、更長時間的保存。
[0038] 2.本發明提供的用于治療干眼癥的藥物組合物，通過水溶性殼聚糖季銨鹽和聚乙 二醇相互作用，制備得到殼聚糖季銨鹽水凝膠，季銨鹽殼聚糖水凝膠能夠與上皮細胞及其 粘液層發生作用，以保證重組人白細胞介素-1受體拮抗劑在有效的時間內發揮作用，可以 控制在較小用量的情況下達到較好的效果。
[0039] 3.本發明提供的用于治療干眼癥的藥物組合物，減少了保護蛋白的使用，組合物 的原料易得、成本較低，副作用小。
[0040]4.本發明提供的重組人白細胞介素-1受體拮抗劑的新用途，重組人白細胞介 素-1受體拮抗劑對于各種程度的干眼癥具有一定的效果，與現有的抗炎藥物和人工淚液 相比，效果顯著，為重組人白細胞介素-1受體拮抗劑找到了新的適應癥，且治療干眼癥時 副作用小。
【具體實施方式】
[0041] 下面將結合【具體實施方式】對本發明的技術方案作進一步說明。
[0042] 用于實現本發明目的的rhlL-lra可以來自任何已知技術的不同制備過程或者市 售。
[0043] 實施例1
[0044] 本申請用于治療干眼癥的藥物組合物的制備。
[0045]組合物A
[0046] 每1000毫升含有：
[0047] 重組人白細胞介素-1受體拮抗劑50mg ;
[0048] 0. 2M、pH為7. 0磷酸緩沖溶液120g;
[0049] 將重組人白細胞介素-1受體拮抗劑50mg溶于120g，0. 2M、pH為7. 0磷酸緩沖溶 液，用無菌水定容至l〇〇〇ml，調節溶液的pH值為7. 0。
[0050] 組合物B
[0051] 每1000毫升含有：
[0052] 重組人白細胞介素-1受體拮抗劑50mg ;
[0053] 殼聚糖季銨鹽120g;
[0054] 0. 2M、pH為7. 0的磷酸緩沖溶液120g;
[0055] 將120g殼聚糖季銨鹽溶解于120g，0. 2M、pH為7. 0的磷酸緩沖溶液中，并加入與 磷酸緩沖溶液等體積的水，冷卻至4°C，攪拌調節溶液pH值至7. 0 ;將該溶液加熱至37°C保 溫，形成殼聚糖季銨鹽水凝膠溶液；
[0056] 在配制的上述殼聚糖季銨鹽水凝膠溶液中加入重組人白細胞介素-1受體拮抗劑 50mg，用無菌水定容至1000ml，