本發明屬于有機合成(cheng)技術領域(yu)，具體涉及一(yi)種非肽(tai)類速激肽(tai)受體拮抗劑的制(zhi)備方法。
背景技術：
P物(wu)(wu)質(zhi)是(shi)(shi)屬于(yu)(yu)速(su)(su)激(ji)(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)家(jia)族肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)類的(de)(de)(de)(de)天然十一肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)，速(su)(su)激(ji)(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)的(de)(de)(de)(de)命(ming)名(ming)來(lai)源于(yu)(yu)它(ta)們對于(yu)(yu)血(xue)管外(wai)平滑(hua)肌的(de)(de)(de)(de)快(kuai)速(su)(su)收縮作用。速(su)(su)激(ji)(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)根(gen)據其保守的(de)(de)(de)(de)羧(suo)基末端序列而加(jia)以(yi)區分(fen)。除了P物(wu)(wu)質(zhi)以(yi)外(wai)，已知的(de)(de)(de)(de)哺乳動物(wu)(wu)速(su)(su)激(ji)(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)包括神(shen)經(jing)激(ji)(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)A和(he)(he)神(shen)經(jing)激(ji)(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)B。目前(qian)的(de)(de)(de)(de)命(ming)名(ming)法將(jiang)P物(wu)(wu)質(zhi)、神(shen)經(jing)激(ji)(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)A和(he)(he)神(shen)經(jing)激(ji)(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)B的(de)(de)(de)(de)受(shou)體(ti)分(fen)別命(ming)名(ming)為神(shen)經(jing)激(ji)(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)-1(NK-1)、神(shen)經(jing)激(ji)(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)-2(NK-2)和(he)(he)神(shen)經(jing)激(ji)(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)-3(NK-3)。速(su)(su)激(ji)(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)，特別是(shi)(shi)P物(wu)(wu)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)拮(jie)(jie)抗劑可用于(yu)(yu)治療(liao)以(yi)速(su)(su)激(ji)(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)特別是(shi)(shi)P物(wu)(wu)質(zhi)存在過(guo)量為特征的(de)(de)(de)(de)臨床病(bing)癥(zheng)，包括中樞神(shen)經(jing)系統病(bing)癥(zheng)、傷害感(gan)受(shou)和(he)(he)疼痛(tong)、胃腸道病(bing)癥(zheng)、膀胱功(gong)能病(bing)癥(zheng)和(he)(he)呼吸道疾病(bing)。已嘗試提供P物(wu)(wu)質(zhi)和(he)(he)其它(ta)速(su)(su)激(ji)(ji)(ji)肽(tai)(tai)(tai)(tai)(tai)受(shou)體(ti)的(de)(de)(de)(de)拮(jie)(jie)抗劑以(yi)更有效地治療(liao)上述各種(zhong)疾病(bing)和(he)(he)病(bing)癥(zheng)。
1-(1H-吲(yin)哚-3-基(ji)(ji))-2-酰(xian)胺-5-[3,5-二(三(san)氟甲(jia)基(ji)(ji))苯基(ji)(ji)]-3-酮是一類(lei)P物質(zhi)的(de)(de)拮(jie)抗(kang)劑，世界(jie)專利WO 9318023公開(kai)了(le)1-(1H-吲(yin)哚-3-基(ji)(ji))-2-酰(xian)胺-5-[3,5-二(三(san)氟甲(jia)基(ji)(ji))苯基(ji)(ji)]-3-酮的(de)(de)制備方(fang)法(fa)(fa)及其在中(zhong)樞神經系(xi)統病癥(zheng)、傷害(hai)感受和(he)疼痛、胃(wei)腸(chang)道(dao)病癥(zheng)、膀胱功能病癥(zheng)和(he)呼(hu)吸道(dao)等疾(ji)病中(zhong)的(de)(de)應用，但存在收率低(di)、反應路(lu)線復雜、成本高等缺點(dian)，因(yin)此本發明提(ti)供了(le)一種(zhong)原(yuan)料(liao)廉(lian)價易得、路(lu)線操作簡單、收率較高的(de)(de)1-(1H-吲(yin)哚-3-基(ji)(ji))-2-酰(xian)胺-5-[3,5-二(三(san)氟甲(jia)基(ji)(ji))苯基(ji)(ji)]-3-酮類(lei)化合(he)物的(de)(de)合(he)成方(fang)法(fa)(fa)。
技術實現要素：
本(ben)發(fa)明解決(jue)的技(ji)術(shu)問題是提(ti)供(gong)了一種非(fei)肽類速激肽受體(ti)拮抗劑的制備方法。
本(ben)發明為(wei)解決(jue)上(shang)述技術問(wen)題(ti)采用如下技術方(fang)案，一種(zhong)非(fei)肽(tai)類速激肽(tai)受體拮抗劑的制備方(fang)法，其(qi)特征在于(yu)合成路(lu)線為(wei)：
其中R為或
本發(fa)明所述的(de)非肽(tai)類速激肽(tai)受體拮抗劑的(de)制備方法，其特征在于合成過程的(de)具體步驟為：
(1)將色氨酸溶解在HCl/CH3OH混合體(ti)系(xi)中(zhong)，室溫下攪拌過夜，TLC檢測反應完(wan)畢后(hou)，減壓濃(nong)縮得到色氨酸甲酯鹽酸鹽；
(2)將色氨酸甲酯鹽酸鹽溶解在CH3OH中，再依次加入TEA和Boc2O，然后在室溫下攪拌過夜，TLC檢測反應完畢后減壓濃縮，所得粗產物溶于EtOAc中，依次用水洗滌1次，氫氧化鈉溶液洗滌2次，有機相用無水Na2SO4干(gan)燥，過濾(lv)、濃縮得(de)到N-叔丁(ding)氧羰基色氨(an)酸甲(jia)酯；
(3)將N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯溶解在CH3OH/H2O混合體系中，然后加入氫氧化鈉，室溫下攪拌過夜，將反應混合物濃縮后將其用EtOAc萃取，用HCl調節混合體系的pH值為6，乙酸乙酯萃取兩次，有機相用無水Na2SO4干(gan)燥，減壓濃縮得(de)到N-叔(shu)丁氧羰基色(se)氨(an)酸；
(4)將N-叔丁氧羰基色氨酸溶解在DMF中，再加入HATU、TEA和O,N-二甲基羥胺，室溫攪拌反應過夜，加入水后用EtOAc萃取3次，有機相用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得到(dao)1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧(yang)羰基)-2-(N,N-甲(jia)基甲(jia)氧(yang)基酰(xian)胺)；
(5)將二甲基甲烷膦酸酯溶解在THF中，冷卻至-70℃，在N2保護下滴加正丁基鋰，保持反應體系溫度低于-55℃，滴加完畢后在-70℃繼續反應1h，然后在-70℃下加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)，攪拌反應0.5h，然后加入NH4Cl溶液，用EtOAc萃取2次，有機相用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，所得(de)粗產(chan)品經(jing)柱(zhu)層(ceng)析純化得(de)到1-(1H-吲哚(duo)-3-基(ji))-2-(N-叔丁氧羰基(ji))-4-磷酸二甲酯]-3-酮(tong)；
(6)將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮和LiCl溶解在乙腈中，然后滴加DIPEA，室溫條件下反應0.5h后加入3,5-雙三氟甲基苯甲醛的THF溶液，攪拌反應0.5h，反應完成后加水并用EtOAc萃取2次，有機相用無水Na2SO4干燥，減(jian)壓濃(nong)縮，所得(de)粗(cu)產品經(jing)柱層析純化得(de)到1-(1H-吲(yin)哚(duo)-3-基(ji))-2-(N-叔丁氧(yang)羰基(ji))-4-烯(xi)-5-[3,5-二(三氟甲基(ji))苯(ben)基(ji)]-3-酮；
(7)將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮溶解在甲苯中，再加入三正丁基氫化錫，在N2保護下回流反應過夜，減(jian)壓濃(nong)縮，所(suo)得粗產品經(jing)柱層析純(chun)化得到1-(1H-吲(yin)哚-3-基)-2-(N-叔(shu)丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟(fu)甲基)苯(ben)基]-3-酮；
(8)將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮溶解在HCl/CH3OH混合(he)體系中，在室溫下攪拌2h，減壓濃縮得(de)到1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三(san)氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽；
(9)將(jiang)1-(1H-吲哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji))-2-(N-叔丁氧(yang)羰基(ji)(ji)(ji))-5-[3,5-二(er)(er)(三氟甲(jia)基(ji)(ji)(ji))苯基(ji)(ji)(ji)]-3-酮(tong)鹽酸鹽、取(qu)代羧酸類化合(he)物(wu)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四(si)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)脲四(si)氟硼酸、三乙胺溶于二(er)(er)氯甲(jia)烷(wan)中，在(zai)室溫下(xia)攪拌(ban)反應直至TLC檢測原料反應完全，加水后(hou)用二(er)(er)氯甲(jia)烷(wan)萃取(qu)，有(you)機相分出后(hou)旋(xuan)干，粗品經柱層(ceng)析分離提純(chun)得到目標產(chan)物(wu)1-(1H-吲哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji))-2-酰(xian)胺-5-[3,5-二(er)(er)(三氟甲(jia)基(ji)(ji)(ji))苯基(ji)(ji)(ji)]-3-酮(tong)類化合(he)物(wu)。
進一步優選(xuan)，所述的取(qu)代羧(suo)酸(suan)(suan)類(lei)化(hua)合(he)物為氨基(ji)乙(yi)酸(suan)(suan)、3-吡啶基(ji)乙(yi)酸(suan)(suan)、哌嗪基(ji)乙(yi)酸(suan)(suan)或N,N-二乙(yi)基(ji)-3-丙酸(suan)(suan)。
本發明與現有技(ji)術相比具有以下有益效(xiao)果：操作簡單(dan)易行，原料廉(lian)價易得，反應效(xiao)率較高且重復性較好。
具體實施方式
以下通過實施例(li)對(dui)本(ben)發明(ming)(ming)的(de)(de)上(shang)述(shu)內容做(zuo)進一步詳細說明(ming)(ming)，但不應該(gai)將此理(li)解為本(ben)發明(ming)(ming)上(shang)述(shu)主題的(de)(de)范圍(wei)僅限于(yu)以下的(de)(de)實施例(li)，凡基于(yu)本(ben)發明(ming)(ming)上(shang)述(shu)內容實現的(de)(de)技術均屬于(yu)本(ben)發明(ming)(ming)的(de)(de)范圍(wei)。
實施例1
色(se)氨(an)酸甲酯鹽(yan)酸鹽(yan)的合(he)成
將色氨酸(15g,73.5mmol)溶解在HCl/CH3OH(4N)混合體系(200mL)中，室溫下攪拌過夜，TLC檢測反應完成后，減壓濃縮得到色氨酸甲酯鹽酸鹽粗產物18.2g，產率97.6％，粉色固體。MS(ESI)m/z:319.3(M+H+)。
實施例2
N-叔丁(ding)氧羰基色氨酸甲酯的(de)合成
將色氨酸甲酯鹽酸鹽(18.2g,71.5mmol)溶解在CH3OH(200mL)中，再依次加入TEA(29.8mL,214.5mmol,3eq)和Boc2O(23.4g,107.3mmol,1.5eq)，然后在室溫攪拌過夜，TLC檢測反應完全后減壓濃縮，所得粗產物溶于EtOAc(200mL)中，依次用水(100mL)洗滌1次，氫氧化鈉溶液(0.5N,100mL)洗滌2次，有機相用無水Na2SO4干燥，過濾、濃縮得到N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯9.7g，產率42.7％。MS(ESI)m/z:319.3(M+H+)。
實施例3
N-叔丁氧(yang)羰基色氨酸的合成(cheng)
將N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯(9.7g,30.5mmol)溶于CH3OH/H2O(100mL/50mL)混合體系中，然后加入氫氧化鈉(1.8g,45.8mmol)。室溫下攪拌過夜，將反應混合物濃縮至100mL，然后將其用EtOAc(50mL)萃取。用HCl(1N)(aq)調節反應體系的pH值為6，然后用100mL乙酸乙酯萃取5次，有機相用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得到N-叔丁氧羰基色氨酸7.3g，產率78.7％。MS(ESI)m/z:305.3(M+H+)。
實施例4
1-(1H-吲哚-3-基(ji)(ji))-2-(N-叔(shu)丁(ding)氧羰(tang)基(ji)(ji))-2-(N,N-甲基(ji)(ji)甲氧基(ji)(ji)酰胺)的合成
將N-叔丁氧羰基色氨酸(7.3g,24.0mmol)溶解在DMF(100mL)中，再加入HATU(36.0mmol,1.5eq)、TEA(13.3mL,96.0mmol,4eq)和O,N-二甲基羥胺(4.6g,48.0mmol,2eq)，室溫攪拌反應過夜，加入200mL水后用150mL EtOAc萃取3次，有機相用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，粗產物經柱層析(PE：EtOAc＝7:1-5:1,v/v)純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)7.2g，產率86.5％。MS(ESI)m/z:348.2(M+H+)。
實施例5
1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔(shu)丁氧羰基)-4-磷酸(suan)二甲酯]-3-酮的(de)合(he)成(cheng)
將二甲基甲烷膦酸酯(6.4g,51.9mmol,6eq)溶于THF(32mL)中，冷卻至-70℃，然后在N2保護下逐滴滴加正丁基鋰(17.2mL,43.0mmol,5eq)并保持反應溫度低于-55℃。將反應混合物在-70℃繼續反應1h，然后在-70℃下加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)(3.0g,8.6mmol)，攪拌反應0.5h，然后加入飽和NH4Cl溶液100mL，用100mL EtOAc萃取2次，有機相用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，所得粗產品用柱層析(PE:EA＝10:1-7:1,v/v)純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮2.6g，產率73.7％。MS(ESI)m/z:411.2(M+H+)。
實施例6
1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的(de)合成
將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮(2.6g,6.3mmol)和LiCl(0.5g,12.6mmol,2eq)溶解在乙腈中，然后逐滴滴加DIPEA(1.6g,34.5mmol,2eq)，室溫反應0.5h后加入3,5-雙三氟甲基苯甲醛(2.1g,8.8mmol,1.4eq)的THF(23mL)溶液，反應完成后加入150mL水，然后用80mL EtOAc萃取2次，有機相用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，所得粗產品用柱層析(PE:EtOAc＝20:1-10:1,v/v)純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮2.2g，產率66.4％。MS(ESI)m/z:527.2(M+H+)。
實施例7
1-(1H-吲哚-3-基(ji))-2-(N-叔丁氧羰基(ji))-5-[3,5-二(三(san)氟甲基(ji))苯基(ji)]-3-酮的合成
將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮(2.2g,4.2mmol)溶解在甲苯中，再加入三正丁基氫化錫(1.4g,5mmol,1.2eq)，在N2保護下回流反應過夜，減壓濃縮，所得粗產品用柱層析(PE:EtOAc＝20:1-10:1,v/v)純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮1.5g，產率62.9％。MS(ESI)m/z:529.2(M+H+)。
實施例8
1-(1H-吲哚-3-基(ji)(ji))-2-氨基(ji)(ji)-5-[3,5-二(er)(三氟甲基(ji)(ji))苯(ben)基(ji)(ji)]-3-酮鹽酸(suan)鹽的合成(cheng)
將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮(1.0g,1.8mmol)溶解在HCl/CH3OH混合體系(15mL)中，在室溫下攪拌2h，減壓濃縮得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽0.8g，產率88.1％。MS(ESI)m/z:429.2(M+H+)。
實施例9
1-(1H-吲哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji))-2-氨基(ji)(ji)(ji)乙酰胺-5-[3,5-二(三(san)氟(fu)甲基(ji)(ji)(ji))苯(ben)基(ji)(ji)(ji)]-3-酮化合(he)物的(de)合(he)成(cheng)
在反應瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、氨基乙酸8.2g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室溫攪拌反應過夜，TLC監控原料反應完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合并有機相，有機相蒸出后得到的粗產品經柱層析分離提純后(洗脫劑：PE:EA＝2:3,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基乙酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮21g，收率43％。MS(ESI)m/z:486.1(M+H+)。
實施例10
1-(1H-吲哚-3-基)-2-(3-吡啶基乙酰胺)-5-[3,5-二(三(san)氟(fu)甲基)苯基]-3-酮化合物的合成
在反應瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、3-吡啶基乙酸15g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室溫攪拌反應過夜，TLC監控原料反應完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合并有機相，有機相蒸出后得到的粗產品經柱層析分離提純后(洗脫劑：PE:EA＝1:1,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(3-吡啶基乙酰胺)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮26g，收率48％。MS(ESI)m/z:548.2(M+H+)。
實施例11
1-(1H-吲哚(duo)-3-基(ji))-2-哌(pai)嗪基(ji)乙酰胺-5-[3,5-二(三(san)氟甲基(ji))苯基(ji)]-3-酮的合(he)成
在反應瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、哌嗪基乙酸15.8g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室溫攪拌反應過夜，TLC監控原料反應完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合并有機相，有機相蒸出后得到的粗產品經柱層析分離提純后(洗脫劑：PE:EA＝2:3,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪基乙酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮22g，收率39％。MS(ESI)m/z:555.5(M+H+)。
實施例12
1-(1H-吲哚-3-基(ji))-2-(N,N-二乙基(ji)-3-丙酰胺)-5-[3,5-二(三氟甲基(ji))苯基(ji)]-3-酮的合成
在反應瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、N,N-二乙基-3-丙酸15.8g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室溫攪拌反應過夜，TLC監控原料反應完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合并有機相，有機相蒸出后得到的粗產品經柱層析分離提純后(洗脫劑：PE:EA＝1:1,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N,N-二乙基-3-丙酰胺)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮28g，收率51％。MS(ESI)m/z:556.2(M+H+)。
以(yi)上實施例描述(shu)了(le)本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)的(de)(de)基本(ben)(ben)原(yuan)理、主要特征及優點(dian)，本(ben)(ben)行業的(de)(de)技術人員應該了(le)解(jie)，本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)不受上述(shu)實施例的(de)(de)限制，上述(shu)實施例和說(shuo)明(ming)(ming)書中描述(shu)的(de)(de)只是(shi)說(shuo)明(ming)(ming)本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)的(de)(de)原(yuan)理，在(zai)不脫離本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)原(yuan)理的(de)(de)范(fan)圍(wei)下，本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)還會(hui)有各種變化和改(gai)進，這些變化和改(gai)進均(jun)落入本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)保護的(de)(de)范(fan)圍(wei)內。