氯苯那敏的手性拆分方法和復方氨酚烷胺制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及藥物技術領域，特別涉及氯苯那敏的手性拆分方法和復方氨酚烷胺制劑。該手性拆分方法采用制備型高效液相色譜技術對氯苯那敏進行手性拆分，制備型高效液相色譜的條件為：色譜柱：C18色譜柱；流動相水相：含磺丁基醚?β?環糊精聚合物的無機鹽緩沖液；流動相有機相：乙腈。本發明提供的手性拆分方法具有較好的拆分效果，分離度較現有文獻資料報道的分離度有了很大的提高；本發明提供的包含右旋氯苯那敏的復方氨酚烷胺制劑具有良好的穩定性和溶出度等性能，其10min的溶出度高達94.0％以上，可以很好地治療感冒并緩解其癥狀。
【專利說明】
氯苯那敏的手性拆分方法和復方氨酚烷胺制劑
技術領域
[0001] 本發明涉及藥物技術領域，特別涉及氯苯那敏的手性拆分方法和復方氨酚烷胺制 劑。
【背景技術】
[0002] 馬來酸氯苯那敏，英文名：Chlorpheniramine maleate，化學名稱：1-對氯苯基-1-(2-吡啶基)_3_二甲胺基丙烷，分子式為C2QH23CIN2O4,分子量為390.86，化學結構式如式I所 示。理化性質：白色結晶性粉末，熔點131~135°C，易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、無臭、 味苦。
[0004] 馬來酸氯苯那敏作為組胺H1受體拮抗劑，能對抗過敏反應(組胺)所致的毛細血管 擴張，降低毛細血管的通透性，緩解支氣管平滑肌收縮所致的喘息，抗組胺作用較持久，也 具有明顯的中樞抑制作用，能增加麻醉藥、鎮痛藥、催眠藥和局麻藥的作用。主要在肝臟代 謝。適用于皮膚過敏癥:蕁麻疹、濕疹、皮炎、藥疹、皮膚瘙癢癥、神經性皮炎、蟲咬癥、日光性 皮炎。也可用于過敏性鼻炎、血管舒縮性鼻炎、藥物及食物過敏。
[0005] 近20年以來隨著藥學研究工作的深入，已表明藥物對映體的立體選擇性的不同， 使其與各受體的親和力不同而導致藥理作用的極大差異。如熟知的DL-(+_)合霉素的療效 僅為D(_)氯霉素的一半;普萘洛爾L-異構體的藥物活性比D-異構體大100倍。利用"手性"技 術，人們可以有效地將藥物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，生產出具有單一定向結 構的純手性藥物，從而讓藥物成分更純，在治療疾病時療效更快、療程更短。因此，手性藥物 的研究目前已成為國際新藥研究的新方之一。因為右旋體氯苯那敏雖然與消旋體氯苯那敏 具有相同的作用機制，但是其效能則更強。因此，在采用右旋氯苯那敏與其它的藥物進行組 方形成新的復方制劑時，可以獲得更好的協同作用。
[0006] 然而，采用現有文獻資料中報道的方法對右旋馬來酸氯苯那敏手性藥物進行拆分 的分離度較低。因此，需要提供一種分離度較高的右旋馬來酸氯苯那敏手性藥物的拆分方 法。

【發明內容】

[0007] 有鑒于此，本發明提供了氯苯那敏的手性拆分方法和復方氨酚烷胺制劑。該手性 拆分方法具有較好的拆分效果，分離度較現有文獻資料報道的分離度有了很大的提高。
[0008] 為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：
[0009] 本發明提供了一種氯苯那敏的手性拆分方法，包括：
[0010] 采用制備型高效液相色譜技術對氯苯那敏進行手性拆分，該制備型高效液相色譜 的條件為：
[0011] 色譜柱:Ci8色譜柱；
[0012] 流動相水相:含磺丁基醚-β-環糊精聚合物的無機鹽緩沖液；
[0013] 流動相有機相：乙腈。
[0014] 環糊精及其衍生物是手性分離分析中常用的手性添加劑。環糊精具有杯狀結構， 一般認為，環糊精對手性對映體的分離作用主要來自于兩個方面：（1)環糊精內腔尺寸大小 與手性分子D、L兩種構型的空間匹配效應；（2)環糊精外腔緣端的-0Η與分離對象中-0!1或-NH 2的氫鍵作用。環糊精分子內7個葡萄糖單元通過1，4_糖苷鍵連接而成，呈錐狀結構，并且 具有疏水的內空腔和親水的外表面，空腔高度約為〇. 78nm，空腔底部直徑大約1. Onm，頂部 大約0.6nm。這種結構（圖1)為帶有芳香環的手性化合物提供了一個很好的拆分環境。
[0015]磺丁基醚-β_環糊精(SBE-β-⑶)為修飾后帶負電的環糊精衍生物，除疏水作用外， 其帶負電荷，與在酸性條件下含Ν堿性手性藥物的帶正電荷Ν原子上發生靜電相互作用，并 且衍生化后其水溶性得以增強。SBE-β-Ο)作為手性流動相添加劑對手性藥物，特別是含Ν堿 性藥物，有良好的拆分效果。
[0016] 本發明采用制備型高效液相色譜技術對氯苯那敏進行手性拆分，制備型高效液相 色譜較常用高效液相色譜上樣量增加5~10倍基礎上，分離效果更好。
[0017] 為了保證手性藥物的拆分效果，作為優選，水相的pH值為2.0~4.0。
[0018] 優選地，水相的pH值為3.0。
[0019] 在本發明提供的實施例中，調節水相的pH值的試劑為磷酸。
[0020] 作為優選，磺丁基醚-β-環糊精聚合物在水相中的濃度<20mmol/L。
[0021] 優選地，磺丁基醚-β-環糊精聚合物在水相中的濃度為lOmmol/L。在此條件下，對 映體保留時間較好，分離效果最佳。
[0022]作為優選，制備型高效液相色譜的柱溫為15~35°C。
[0023]優選地，制備型高效液相色譜的柱溫為25°C，對映體分離效果最佳。
[0024]作為優選，乙腈在流動相中的體積比例為5%~20%。
[0025]優選地，乙腈在流動相中的體積比例為8%，峰值保留時間最佳，分離效果最好。
[0026] 作為優選，無機鹽緩沖液的濃度彡20mmol/L。
[0027] 優選地，無機鹽緩沖液的濃度為10mm〇l/L。
[0028] 無機鹽緩沖液通過改變溶液中的離子強度來影響分離效果，無機鹽存在下，不僅 可以增加 SBE-i3-CD的溶解度，還能穩定藥物與SBE-i3-CD所形成的包合物，增強手性識別能 力。
[0029] 在本發明提供的實施例中，無機鹽緩沖液為磷酸鹽緩沖液或醋酸鹽緩沖液，磷酸 鹽緩沖液為磷酸二氫鉀緩沖液或磷酸二氫鈉緩沖液，所述醋酸鹽緩沖液為醋酸鈉緩沖液或 醋酸銨緩沖液。
[0030] 作為優選，Ci8色譜柱為Kromasil Ci8色譜柱，其內徑為50mm，長度為250mm。它的柱 體積比一般文獻中C18柱(4.6mmX250mm)提高了十多倍，上樣量大幅提升了，拆分分離度也 有很大提尚。
[0031] 在本發明中，氯苯那敏為氯苯那敏或其藥用鹽。
[0032] 在本發明提供的實施例中，氯苯那敏藥用鹽為馬來酸氯苯那敏。
[0033] 本發明還提供了該手性拆分方法獲得的右旋氯苯那敏環糊精包合物。
[0034] 本發明還提供了一種復方氨酚烷胺制劑，包括本發明提供的拆分方法獲得的右旋 氯苯那敏環糊精包合物。
[0035] 因為右旋體氯苯那敏雖然與消旋體氯苯那敏具有相同的作用機制，但是其效能則 更強。因此，在采用右旋氯苯那敏與其它的藥物進行組方形成新的復方制劑時，可以獲得更 好的協同作用。
[0036] 作為優選，以重量份計，復方氨酚烷胺制劑的配方為： 右旋氯苯那敏壞糊精包合物：2份： 對乙酰氨基酴： 250份; 鹽酸金剛烷胺： 100份;
[0037] 人工牛黃： 10份； 咖哪_因:_ 15份； 藥學上可接受的輔料： 〇~70份。
[0038] 作為優選，以重量份計，復方氨酚烷胺制劑的配方為： 右旋氯苯那敏環糊精包合物：2份； 對乙酰氨基酴： 250份； 鹽酸金剛烷胺: 100份; 人工牛黃： 10份；
[0039] 咖難因： 15份; 蔗糖： 1~20份; 淀粉： 卜40紛： 硬脂酸鎂: 1~10份。
[0040] 作為優選，以右旋氯苯那敏計，右旋氯苯那敏環糊精包合物在每個制劑單位中的 用量為0.2~10mg。
[0041 ]優選地，以右旋氯苯那敏計，右旋氯苯那敏環糊精包合物在每個制劑單位中的用 量為1~2mg。
[0042] 作為優選，復方氨酚烷胺制劑的劑型為口服制劑。
[0043] 本發明還提供了本發明復方氨酚烷胺制劑在制備治療感冒或緩解感冒癥狀藥物 中的應用。
[0044] 本發明提供了氯苯那敏的手性拆分方法和復方氨酚烷胺制劑。該手性拆分方法采 用制備型高效液相色譜技術對氯苯那敏進行手性拆分，制備型高效液相色譜的條件為:色 譜柱:C 18色譜柱;流動相水相:含磺丁基醚-β-環糊精聚合物的無機鹽緩沖液;流動相有機 相:乙腈。本發明至少具有如下優勢之一：
[0045] 1、本發明提供的手性拆分方法具有較好的拆分效果，pH、不同手性添加劑濃度、柱 溫、流動有機相比例等等均會影響拆分效果，分離度較現有文獻資料報道的分離度有了很 大的提尚；
[0046] 2、本發明提供的包含右旋氯苯那敏的復方氨酚烷胺制劑具有良好的穩定性和溶 出度等性能，其l〇min的溶出度高達94.0%以上，可以很好地治療感冒并緩解其癥狀。
【附圖說明】
[0047] 圖1示環糊精的結構對手性藥物拆分的影響；
[0048]圖2示pH對分離度Rs的影響；
[0049]圖3示SBE-β-⑶濃度對分離度Rs的影響；
[0050]圖4示柱溫對分離度Rs的影響；
[00511圖5示乙腈比例對分離度Rs的影響；
[0052]圖6示磷酸二氫鈉濃度對分離度Rs的影響；
[0053]圖7示右旋馬來酸氯苯那敏的手性拆分部分HPLC色譜圖；
[0054]圖8示復方氨酚烷氨制劑的制備工藝流程圖；
[0055] 圖9~12為制成的復方氨酚烷胺制劑用于動物實驗組織切片圖：圖9示用藥前大鼠 脂肪細胞圖；圖10示用藥后大鼠脂肪細胞圖；圖11示用藥前大鼠肝臟組織切片圖；圖12示用 藥后大鼠肝臟組織切片圖。
【具體實施方式】
[0056] 本發明公開了氯苯那敏的手性拆分方法和復方氨酚烷胺制劑，本領域技術人員可 以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本 領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的方法及應用已經 通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本
【發明內容】
、精神和范圍內對本文 所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。
[0057] 本發明提供的氯苯那敏的手性拆分方法和復方氨酚烷胺制劑中所用試劑、儀器、 原料或輔料均可由市場購得。
[0058]下面結合實施例，進一步闡述本發明：
[0059] 實施例1影響因素試驗
[0060] 本實施例對馬來酸氯苯那敏進行手性拆分，具體方法如下：
[0061] ( - )pH對分離度的影響
[0062] 取5g市售馬來酸氯苯那敏，加入50ml純化水，并用磷酸將含lOmmol/LSBEKD的 10mm〇l/L NaH2P〇4水溶液調至所需pH值，常溫攪拌（100轉/分鐘）至完全溶解配制溶液，過 〇.45μπι濾膜，待制備型高效液相色譜基線平穩后，按歸零，開始通過進樣器將馬來酸氯苯那 敏溶液吸入液相，柱溫25°C，乙腈比例為8 %作為有機相進行分離，系統運行58min后開始出 第一個峰為右旋氯苯那敏，58.5min開始收集，60.5min分鐘處結束收集，將收集液進行分段 收集。測定條件：
[0063] 1、色譜柱：Kromasil C18色譜柱50X250mm。
[0064] 2、流動相:A、水相：10mmol/L NaH2P〇4,內含 10mmol/L SBE-0-CD;
[0065] B、有機相:8%乙腈。
[0066] 3、柱溫：25 Γ。
[0067] 用磷酸將水相調至不同的值:2.0、2.5、3、3.5、4.0，分離馬來酸氯苯那敏的對映 體，檢測分離度，結果見圖2。由圖2可知，最佳分離pH值為3.0。
[0068](二)不同手性添加劑濃度對分離度的影響
[0069] 取5g市售馬來酸氯苯那敏，加入50ml純化水，并用磷酸將含不同濃度的SBE-β-⑶ 的10mm〇l/L NaH2P〇4水溶液調至pH值3.0，常溫攪拌（100轉/分鐘）至完全溶解配制溶液，過 〇.45μπι濾膜，待制備型高效液相色譜基線平穩后，按歸零，開始通過進樣器將馬來酸氯苯那 敏溶液吸入液相，柱溫25°C，乙腈比例為8 %作為有機相進行分離，系統運行58min后開始出 第一個峰為右旋氯苯那敏，58.5min開始收集，60.5min分鐘處結束收集，將收集液進行分段 收集。測定條件：
[0070] 1、色譜柱：Kromasil C18 色譜柱 50 X 250mm。
[0071] 2、流動相:A、水相(pH3 · 0): 1 Ommo 1 /LNaH2P〇4，內含SBE-β-Ο);
[0072] B、有機相:8%乙腈。
[0073] 3、柱溫：25Γ。
[0074] 在乙腈-10mm〇l/L的NaH2P〇4 添加 SBE-0-CD，使其濃度范圍為0、5、10、15、20mmol/L， 檢測分離度，結果見圖3。由圖3可知，10mmol/L SBE-f3-CD添加劑，對映體保留時間較好，分 離效果最佳。
[0075](三)柱溫對分離度的影響
[0076] 取5g市售馬來酸氯苯那敏，加入50ml純化水，并用磷酸將含不同濃度的SBE-β-⑶ 的lOmmol/L醋酸鈉緩沖液調至pH值3.0,常溫攪拌（100轉/分鐘）至完全溶解配制溶液，過 〇.45μπι濾膜，待制備型高效液相色譜基線平穩后，按歸零，開始通過進樣器將馬來酸氯苯那 敏溶液吸入液相，柱溫分別設置為15、20、25、30或35°C，乙腈比例為8%作為有機相進行分 離，系統運行58min后開始出第一個峰為右旋氯苯那敏，58.5min開始收集，60.5min分鐘處 結束收集，將收集液進行分段收集。測定條件：
[0077] 1、色譜柱：Kromasil C18色譜柱50X250mm;
[0078] 2、流動相:A、水相(pH3.0): 10mmol/L醋酸鈉緩沖液，內含lOmmol/LSBE-0-CD;
[0079] B、有機相:8%乙腈。
[0080] 3、柱溫：15、20、25、30或35。(：。
[0081] 在柱溫為15~35°C溫度范圍內，考察各對映體的分離情況，檢測分離度，結果見圖 4。由圖4可知，溫度為25 °C時，對映體分離效果最佳。
[0082](四）乙腈比例對分離度的影響
[0083] 取5g市售馬來酸氯苯那敏，加入50ml純化水，并用磷酸將含不同濃度的SBE-β-⑶ 的10mm〇l/L NaH2P〇4水溶液調至pH值3.0，常溫攪拌（100轉/分鐘）至完全溶解配制溶液，過 〇.45μπι濾膜，待制備型高效液相色譜基線平穩后，按歸零，開始通過進樣器將馬來酸氯苯那 敏溶液吸入液相，柱溫25°C，乙腈比例分別設置為5%、8%或10%作為有機相進行分離，系 統運行58min后開始出第一個峰為右旋氯苯那敏，58.5min開始收集，60.5min分鐘處結束收 集，將收集液進行分段收集。測定條件：
[0084] 1、色譜柱：Kromasil C18色譜柱50X250mm。
[0085] 2、流動相:A、水相(pH3 · 0): 1 Ommo 1 /L NaH2P〇4，內含 1 Ommo 1 /LSBEKD;
[0086] B、有機相:5%、8%或10%乙腈。
[0087] 3、柱溫：25 Γ。
[0088] 使用乙腈比例分別為5%、8%、10%作為有機相進行分離，檢測分離度，結果見圖 5。由圖5可知，當有機相的比例為8 %時，峰值保留時間最佳，分離效果最好。
[0089](五)緩沖鹽濃度對分離的影響
[0090] 緩沖鹽通過改變溶液中的離子強度來影響分離，無機鹽存在下，不僅可以增加 SBE-β-⑶的溶解度，還能穩定藥物與SBE-β-⑶所形成的包合物，增強手性識別能力。
[0091] 測定條件：
[0092] 1、色譜柱：Kromasil C18色譜柱50X250mm。
[0093] 2、流動相:A、水相(pH3.0):NaH2P〇4,內含 10mmol/L SBE-0-CD;
[0094] B、有機相:8%乙腈。
[0095] 3、柱溫：25 Γ。
[0096] 流動相配制NaH2P〇4含量分別為0、5、10、15mmol/L四個濃度范圍，檢測分離度，結果 見圖6。由圖6可知，1 Ommo 1 /L NaH2P〇4添加劑，對映體保留時間較好，分離效果最佳。
[0097] 由上述試驗結果可以確定pH為3、SBE-0-CD濃度為10mmol/L、柱溫25°C、流動相乙 腈比例為8%、NaH2P〇4濃度為10mmol/L時分離度最高，分離效果最好。
[0098]實施例2復方氨酚烷氨制劑的制備
[0099] 取5g市售馬來酸氯苯那敏，加入50ml純化水，并用磷酸將含lOmmol/LSBEKD的 10mm〇l/L NaH2P〇4水溶液調至pH值為3,常溫攪拌（100轉/分鐘）至完全溶解配制溶液，過 〇.45μπι濾膜，待制備型高效液相色譜基線平穩后，按歸零，開始通過進樣器將馬來酸氯苯那 敏溶液吸入液相，色譜柱為Kromasil C18色譜柱50X250mm，柱溫25°C，乙腈比例為8%作為 有機相進行分離，系統運行58min后開始出第一個峰為右旋氯苯那敏，58.5min開始收集， 60.5min分鐘處結束收集，將收集液進行分段收集，并進行液相檢測，見圖7。將純度高、雜質 少的分段液進旋蒸濃縮、抽濾干燥至恒重、結晶、得到產物白色細微顆粒狀右旋馬來酸氯苯 那敏SBE-i3-CD包合物，其中右旋馬來酸氯苯那敏量為2.4g，分離度Rs為2.4。按下述配方和 制備方法制備復方氨酚烷氨制劑。
[0100]表1復方氨酚烷胺制劑配方
[0102] 制備工藝(見圖8):取本實施例制備的右旋馬來酸氯苯那敏包合物和市售鹽酸金 剛烷胺、對乙酰氨基酚、右旋馬來酸氯苯那敏、咖啡因混合均勻過100目篩;再將人工牛黃與 填充劑、內加輔料混合均勻，過100目篩;再將前兩步混合粉，混合均勻，加入高效濕法混合 制粒機中，用淀粉漿制粒、沸騰干燥器進行干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包 衣，制備出外觀均勻，無花斑的產品約1 〇〇〇片。
[0103] 比較例1復方氨酚烷氨制劑的制備
[0104] 表2胷方氛酚烷胺制劑配方
[0107] 制備工藝如下:將市售右旋馬來酸氯苯那敏和鹽酸金剛烷胺、對乙酰氨基酚、右旋 馬來酸氯苯那敏、咖啡因混合均勻過1〇〇目篩;再將人工牛黃與填充劑、內加輔料混合均勻， 過100目篩;再將前兩步混合粉，混合均勻，加入高效濕法混合制粒機中，用淀粉漿制粒、沸 騰干燥器進行干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包衣，制備出外觀均勻，無花斑的 產品約1000片。
[0108] 比較例2復方氨酚烷氨制劑的制備
[0109] 文獻中報道，以反相高效液相色譜技術(RP-HPLC)，建立了馬來酸氯苯那敏含N堿 性藥典品種對映體在RP-HPLC系統中的拆分方法并探討其機制。方法：色譜柱為Al 11ima C18(4 · 6mm X 250mm，5μπι);流動相：乙腈-水(含磺丁基醚-β-環糊精、磷酸二氫鈉，用磷酸調 pH值至2.5)，檢測波長:264nm;流速:0.8mL · mirT1;柱溫:25°C。結果:采用上述方法對與實 施例2中相同的樣品進行手性拆分。
[0110] 上述方法對于右旋馬來酸氯苯那敏的分離度Rs為1.0。將拆分得到的右旋馬來酸 氯苯那敏按如下配方和制備方法制備復方氨酚烷氨制劑。
[0111] 表3復方氨酚烷胺制劑配方
[0114] 制備工藝如下:將右旋馬來酸氯苯那敏和鹽酸金剛烷胺、對乙酰氨基酚、右旋馬來 酸氯苯那敏、咖啡因混合均勻過1〇〇目篩;再將人工牛黃與填充劑、內加輔料混合均勻，過 100目篩;再將前兩步混合粉，混合均勻，加入高效濕法混合制粒機中，用淀粉漿制粒、沸騰 干燥器進行干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包衣，制備出外觀均勻，無花斑的產 品約1000片。
[0115] 實施例3復方氨酚烷氨制劑的檢測
[0116] ( - )溶出度試驗
[0117] 對實施例2制備的復方氨酚烷胺片按照以下方法檢測其溶出度：
[0118] 取5批樣品，照溶出度測定法(《中國藥典》2010年版二部附錄XC第一法），以濃鹽 酸溶液9mL加水至1000mL為溶劑，轉速100轉/分鐘，依法操作，于10分鐘時分別對本發明中 右旋馬來酸氯苯那敏制備的復方氨酚烷胺片(B1~B3)與市售某復方氨酚烷胺片(A1~A3) 取樣5ml (用上述鹽酸溶液補足），濾過，精密量取續濾液適量，用0.04 %氫氧化鈉溶液稀釋 成每lmL中含對乙酰氨基酚5-10yg的溶液，照紫外-可見分光光度法(《中國藥典》2015年版 通則0401)，在257nm的波長處測定吸光度，按對乙酰氨基酚(C 8H9N02)吸收系數計 算溶出度。結果參見表4。
[0119] 表4不同批次溶出度檢測結果

[0121] 由表4可知，在本發明中使用右旋馬來酸氯苯那敏制備的復方氨酚烷胺片(B1~ B3)與市售某復方氨酚烷胺片(A1~A3)相比，藥品的性狀、有關物質、含量沒有明顯變化，藥 品的溶出度明顯升高。試驗結果表明，本發明產品的質量是穩定可控的。
[0122] (二)穩定性試驗
[0123] 對實施例2制備的三批復方氨酚烷胺片進行加速試驗，加速試驗的條件為加速條 件為溫度40 °C ± 2 °C、相對濕度75 % ± 5 %。結果參見表5。
[0124] 表5復方氨酚烷胺片的穩定性加速試驗結果
[0126] 由表5可知，本發明實施例2制備的復方氨酚烷胺片的穩定性較好。
[0127] (三)含量檢測試驗
[0128] 將實施例2、比較例1和比較例2的各三批樣品溶解lOmin，取樣，分別精密吸取對照 品溶液與各批次供試品溶液各20yL，按照液相色譜條件：色譜柱為C18硅膠柱（250mm X 4.6mm，5μπι);流動相：0.5%三乙胺溶液(磷酸調pH至4.5)-乙腈-甲醇（275:184:41);流速： 1. OmL/min;柱溫:25°C ;檢測波長:264nm。分別測定實施例2、對比例1和對比例2中右旋馬來 酸氯苯那敏含量。試驗結果見表6。
[0129] 表6復方氨酚烷氨制劑樣品含量測定結果
[0131]測定結果顯示，實施例2中右旋馬來酸氯苯那敏溶出的更完全，含量最高。
[0132](四）動物試驗
[0133] 將實施例2制成的復方氨酚烷胺制劑用于動物實驗，治療感冒及緩解其癥狀，用藥 后大鼠的肝臟細胞間隙變小、肝小葉結構完整、界限清楚，感冒癥狀得到了明顯的改善，見 圖9~12。
[0134] 以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人 員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應 視為本發明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種氯苯那敏的手性拆分方法，其特征在于，包括： 采用制備型高效液相色譜技術對氯苯那敏進行手性拆分，所述制備型高效液相色譜的 條件為： 色譜柱:Cl8色譜柱； 流動相水相:含磺丁基醚-0-環糊精聚合物的無機鹽緩沖液； 流動相有機相：乙腈。2. 根據權利要求1所述的手性拆分方法，其特征在于，所述水相的pH值為2.0~4.0。3. 根據權利要求1或2所述的手性拆分方法，其特征在于，所述磺丁基醚-0-環糊精聚合 物在水相中的濃度彡20mmo 1 /L。4. 根據權利要求1至3中任一項所述的手性拆分方法，其特征在于，所述制備型高效液 相色譜的柱溫為15~35°C。5. 根據權利要求1至4中任一項所述的手性拆分方法，其特征在于，所述乙腈在流動相 中的體積比例為5 %~20 %。6. 根據權利要求1至5中任一項所述的手性拆分方法，其特征在于，所述無機鹽緩沖液 為磷酸鹽緩沖液或醋酸鹽緩沖液，且濃度<20mmol/L，所述磷酸鹽緩沖液為磷酸二氫鉀緩 沖液或磷酸二氫鈉緩沖液，所述醋酸鹽緩沖液為醋酸鈉緩沖液或醋酸銨緩沖液。7. 如權利要求1至6中任一項所述手性拆分方法獲得的右旋氯苯那敏環糊精包合物。8. -種復方氨酚烷胺制劑，其特征在于，包括如權利要求1至6中任一項所述手性拆分 方法獲得的右旋氯苯那敏環糊精包合物或權利要求7所述的右旋氯苯那敏環糊精包合物； 以重量份計，所述復方氨酚烷胺制劑的配方為： 右旋氯苯那敏環糊精包合物：2份； 對乙酰氨基酚: 250份; 鹽酸金剛烷胺： 100份； 人工牛黃： 10扮； 咖徘.因： 15份； 藥學上可接受的輔料： 0~70份。9. 根據權利要求8所述的復方氨酚烷胺制劑，其特征在于，所述復方氨酚烷胺制劑的劑 型為口服制劑。10. 如權利要求8或9所述的復方氨酚烷胺制劑在制備治療感冒或緩解感冒癥狀藥物中 的應用。
【文檔編號】C07D213/38GK106045901SQ201610463792
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月23日
【發明人】邢福濤
【申請人】吉林省吳太感康藥業有限公司